KR100243933B1 - 과량의 음전하를 지니는 리포솜 - Google Patents
과량의 음전하를 지니는 리포솜 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100243933B1 KR100243933B1 KR1019940703257A KR19940703257A KR100243933B1 KR 100243933 B1 KR100243933 B1 KR 100243933B1 KR 1019940703257 A KR1019940703257 A KR 1019940703257A KR 19940703257 A KR19940703257 A KR 19940703257A KR 100243933 B1 KR100243933 B1 KR 100243933B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- liposomes
- liposome
- compound
- mol
- lipid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 121
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 76
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 38
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 6
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 6
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims 2
- YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 0.000 claims 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 18
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 13
- ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M sodium;[(2r)-2,3-di(octadecanoyloxy)propyl] hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)([O-])=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC ALPWRKFXEOAUDR-GKEJWYBXSA-M 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 2
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- -1 lipid lipid Chemical class 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본원은 과량의 음전하를 지니는 리포솜과 그를 사용해 얻은 제약조성물에 관한다.
Description
본원은 과량의 음전하를 지니는 리포솜, 특히, 정세포와 시토킨을 투여하는 방법에 관한다.
리포솜은 수성내부공간을 지니는 1개 또는 수개의 지질 2중층으로 구성된 구형 구조이다(지질소포). 그같은 소포는 수성매질에 인지질(예컨데, 레시틴)을 기계적으로 매우 미세하게 분산시켜 얻는다.
Bangham 등 [J. Mol. Biol. 13 (1965), 238 - 252]은 인지질이 물에서 초구조(superstructure)를 형성함을 관찰하였다. 압력, 온도 및 이온농도와 같은 물리적 파라메터의 조건에 따라 미셀, 유니라멜라 또는 멀티라멜라 리포솜 또는 심지어 간단한 지질 2 중층이 형성된다 [cf. Liposomes : From physical structure to therapeutic application (1981), knight, C. G. (ed), Elsevier, North Holland Biomedical press, chapter 2 : H. Eibl, phopholip id synthesis, 19 - 50 ; chapter 3 : F. Szoka and D. Papahadjo poulos, Liposomes ; preparation and characterization, 51 - 104].
작은 유니라멜라 리포솜들은 20 내지 200nm의 직경을 지니는 구형구조이다 [cf. Barenholtz등, PEBB Let. 99 (1979) 210 - 214]. 그들의 내부볼륨은 외측이 지질 2중층과 접하는 수성매질로 구성된다. 활설물질은 친지성을 지니는가 또는 친수성을 지니는가에 따라 2 중층 또는 수성내부 볼륨 또는 리포솜중 어느 한곳에 포획되게 되고, 포획된후에는 체액에 의해 생물체내로 운반되어 배포되게 된다.
리포솜은 그들의 구조적 특성으로 인하여 생화학과 분자생물학 분야의 막모델로서 사용되었다. 또한, 수년간 리포솜의 특성 및 의약제제의 담체로서의 당해 리포솜의 사용에 관한 수많은 논문이 발표된바 있다 [cf. 예컨대, H. Schreinel and M. Raeder Schikorr, "Pharmazie in unserer zeit" 11 (1982), 97 - 108]. 이전에 발표된 동물에 관한 실험은 간과 비장이 다른기관에 비해 보다 더 많은 리포솜을 흡수한다는 사실을 보여주었다. 간에서는 1시간 뒤에 약 8%의 리포솜이, 그리고 24시간 뒤엔 약 15%의 리포솜이 발견되었다.
의료분야에서 리포솜은 주로 선택적 질병치료에 사용될 수 있을 것이다. 리포솜에 포획된 활설물질의 바람직한 효과는 증진시켜야 하지만 바람직하지 아니한 효과는 감소시켜야만 한다. 이같은 방법은 치료지수의 향상을 이루어내기 위함이다.
DE - OS 제 40 13 632 - 9 호에는 과량의 양전하를 지니는 화합물을 최소한 1 몰 % 함유하는 리포솜이 기재되어 있다.
하지만, 공지의 리포솜 투여방법은 간의 리포솜 흡수가 비교적 제한받고, 장기간 동안 리포솜이 혈액에서 순환케되는 단점을 보여준다. 이와같은 현상은 특히 레시틴 및 콜레스테롤과 같은 인지지질로 구성되는 리포솜에서 두드러진다. 당해 방법이 사용되면 체내에 배포된 리포솜에 함유된 활성물질에 의한 바람직스럽지 아니한 부작용이 증가케 된다. 따라서, 본원목적은 공지의 리포솜에 비해 증대된 간 흡수를 보여주는 새로운 리포솜을 제공함에 있다.
당해목적은 콜레스테롤, 인지질 및 1 내지 14 몰 % (당해 리포솜의 총지질 성분에 상대적인 양)의 1개 또는 수개의 하기 일반식(I)화합물 또는 그의 염을 함유함을 특징으로 하는 리포솜을 제공함으로서 이루어진다.
식중, R1과 R2는 같거나 다를 수 있고, 수소, 필요한 경우 분지되거나 또는/및 치환될 수 있는 포화 C8-C24아실그룹 또는 불포화 C8-C24아실그룹 또는 C1-C4알킬그룹이 됨(단, R1과 R2잔기중 최소한 1개가 정의된 바와같은 아실그룹일 것을 조건으로함).
생리학적 조건하에서는 상기 화합물(I)이 부분 양성자 첨가된 음이온이 됨으로서 본원 리포솜은 과량의 음전하를 지니게 된다. 음전하를 지닌 일반식(I)의 캐리어 물질의 양은 리포솜의 총지질 성분에 상대적인 양으로서 1 내지 14몰%, 바람직하기로는 3 내지 10몰%가 되게 된다. 일반식(I)화합물의 양이 15%를 넘게되면 용해도에 문제가 생겨 침전하는 상태에 까지 이르게 된다. 따라서 상기 범위는 지켜지는 것이 바람직한 것으로 사료된다.
일반식(I)의 상기 화합물이 지니는 잔기는 양잔기모두가 C8-C24아실그룹이 되든가 또는 잔기 1개는 수소가 되고, 나머지 잔기 1개는 C8-C24아실그룹이 되는 것이 바람직하다.
상기 화합물은 R1이 C14-C24아실그룹이 되고, R2가 수소가 되는 것이 특히 바람직하다. 당해 그룹의 바람직예로는 1 - 스티어로일 - sn - 글로세로 - 3- 인산, 1 - 팔미토일 - sn - 글로세로 - 3- 인산, 1 - 미리스토일 - sn - 글로세로 - 3- 인산, 1 - 에루코일 - sn - 글로세로 - 3- 인산 및 이들의 염을 들 수 있다. 당해 포스파티드산들은 예컨대, 모노알칼리 금속염 형태, 특히, 모노소듐 염형태와 같은 염형태로 사용되는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 상기 화합물의 종류는 R1과 R2가 C14-C24아실그룹인 화합물이다. 그같은 종류의 화합물의 바람직한 예로는 1, 2 - 디스티어로일 - sn - 글리세로 - 3 - 인산, 1, 2 - 디팔미토일 - sn - 글리세로 - 3 - 인산, 1, 2 - 디미리스토일 - sn - 글리세로 - 3 - 인산, 1, 2 - 디에루코일 - sn - 글리세로 - 3 - 인산 및 이들의 염을 들 수 있다. 당해 포스파티드산들 역시 예컨데, 모노알칼리 금속염 형태, 특히, 모노소듐염형태와 같은 염형태로 사용되는 것이 바람직하다.
놀랍게도 우리는 음전하를 지닌 일반식(I)의 캐리어 물질을 함유하는 리포솜이 일반식(I)의 화합물이 사용되지아니한 공지 리포솜에 비해 상당히 뛰어난 잇점을 지니고 있음을 발견하였다.
투여된 공지의 리포솜은 간에 제한적으로 흡수되고, 그에 따라 상당히 오랜동안 혈액에서 순환케되는데 반해, 본원 리포솜은 놀라울 정도로 간에 의해 잘 흡수되어 본원 리포솜에 의한 타기관의 부작용이 현저히 감소됨을 볼 수 있었다.
본원은 특히 안트라사이클린계 항생물질인 독소루비신(anthracyclin antibiotic doxorubicin)에 관해 조사하였다. 당해 물질은 이미 약 25년 동안 임상적으로 사용되어 온 물질이다. 하지만, 당해 물질은 심장독성이 강하여 충실성 종양인 백혈병과 임파종 치료시의 항암제로서의 사용 [Bonadonna 등, Cancer Res. 30 (1970), 2572 - 2582 ; Middleman 등, Cancer 28 (1971), 844 - 850 ; ian 등, Cancer 32 (1973), 9 - 17]이 극히 제한받았다 [Lefrak 등, Cancer 32 (1973), 302 - 314 ; Rinehart 등, Ann. Internal. Med. 81 (1974), 475 - 478 ; Von Hoff 등, Ann. Internal, Med. 91 (1979), 710 - 7170].
본원의 토대가된 마이스에 대한 실험을 통하여 활성물질로서 독소루비신을 함유한 본원 리포솜이 공지의 리포솜에 필적하는 혈장안정성을 지니면서도 공지의 리포솜과는 놀라울 정도로 전혀다른 약물동태학적면을 지닌다는 사실을 밝혀내었다. 본원 리포솜 사용시엔 매우 소량의 독소루비신만이 혈장, 폐, 신장 및 특히 심장에서 발견되었다. 반면에, 간 (본원 리포솜의 바람직한 타겟기관)에서는 유리독소루비신 또는 공지의 리포솜을 사용했을때 보다도 훨씬 높은 고농도의 독소루비신을 발견할 수 있었다.
본원 리포솜의 또다른 놀라운 잇점은 본원 리포솜에 함유된 활성물질의 대사가 리포솜 없이 투여된 활성물질의 대사와는 전혀 다르게 된다는데 있다. 시판되는 제품(리포솜 없는) 형태의 독소루비신을 투여한 경우 투여후 1시간후에는 간에 20%의 독소루비신이 남았고, 나머지는 그 이전에 벌써 대사되어 버렸음을 볼 수 있었음에 반해, 본원 리포솜내의 동일한 활성물질은 동일조건하에서 투여후 1시간 뒤에도 대사되지 않은채, 즉, 당해 활성물질의 97%가 그대로 잔존하였다 (단 3%만이 대사될 뿐임). 이에 반해 시판되는 제품 (리포솜 없는) 형태의 활성물질은 투여후 1시간이 채되기도전에 약 80%가 대사되어 버렸음을 볼 수 있었다.
본원 리포솜은 일반식(I)의 화합물외의 지질성분으로서 콜레스테롤과 인지질을 함유한다. 리포솜은 바람직하기로 30 내지 50 몰 %의 콜레스테롤과 49 내지 56 몰%의 인지질을 함유한다. 전하를 지니지 않은 인지질이 특히 바람직하다. "전하를 지니지 않은 인지질" (uncharged phophlipids) 이라는 용어는 외부적으로 전하를 지니지 않은 인지질 (즉, 당해용어는 본자간 쯔비터 이온인 인지질을 포함하는)을 가리키는 것으로 이해해야 한다. 본원 리포솜내의 인지질의 바람직한 종류로는 포스포글리세라이드 즉, 2개의 하이드록실 그룹이 지방산 그룹(바람직하기로 C8-C24아실그룹)과 에스테르화 되었고, 세번째 그룹이 인산화된 알콜과 에스테르화 되어있는 글리세롤 그룹을 함유하는 화합물을 들 수 있다. 특히 적합한 알콜의 예로는 에탄올아민 및 콜린과 같은 양전하를 나르는 것을 들 수 있다. 인지질은 하기 일반식(II)의 레시틴이 특히 바람직하다.
식중, R3와 R4는 같거나 다를 수 있고, 필요한 경우 분지되거나 또는/및 치환될 수 있는 포화 C8-C24아실그룹 또는 불포화 C8-C24아실그룹이 됨.
R3와 R4는 C8-C24아실그룹인 것이 바람직하며, 특히 스티아로일, 팔미토일, 미리스토일 또는 에루코일잔기인 것이 더욱 바람직하다.
본원 리포솜의 성분들은 구입해 사용하거나 또는 공지의 방법으로 제조해 사용 할 수 있다. 일반식(II)의 레시틴은 예컨대, Woolley와 Eibl의 방법 [woolley and Eibl, chem, phys. Lipids 47 (1988), 55 - 62 and Eibl and woolley, chem phys. Lipids 41 (1986), 53 - 63]으로 제조할 수 있다. 본원 인용문헌인 DE - OS 제 32 25 213.7 호에는 포스포글리세라이드의 또다른 생산방법이 기재되어 있다. 일반식(I)의 화합물들은 예컨데, 각 레시틴들의 콜린잔기를 포스포리파제 D로 절단시켜 얻을 수 있다[Eibl and woolley, Methods Enzymol. 72 (1981), 632 - 639]
본원 리포솜을 얻는 방법은 다음과 같다. 리포솜의 개개 지질성분들, 즉 일반식(I)의 화합물 1 내지 14 몰 %와 당해 일반식(I)화합물과의 합량이 100 몰%가 되는 다른 지질성분들을 적당한 용매에 녹여 바람직하기로는 가열하며 균일하게 혼합한다. 용매를 진공하에서 제거한후, 미세하게 분산된 지질필름을 수성완충용액(당해 수성완충용액은 생리학적으로 사용될 수 있는 용매이면 어느것이든 사용이 가능함)과 혼합한다. 다음에는, 당해 혼합물을 지질의 주전이온도 (예컨데, 50℃)보다 약 5℃가 높은온도에 약 1시간 동안 서서히 교반하며 안치시켜 둔다.
다음에는, 상기 예열시킨 지질현탁액을 공지방법의 적당한 수단(예컨데, 프렌치 프렌스의 압력셀내에서) (Aminco Company, silverspring, USA)을 이용하여 리포솜으로 전환 시킨다. 프렌치프레스(French press)는 수압 프레스와 강철제의 표준압력 셀로 구성되어 있다. 압력셀을 폐쇄시켜 압력을 증가시킨후, 결과의 리포솜 분산액이 작은 출구를 빠져나가면서 일정한 압력을 받아 압착되도록 한다. 당해 단계를 최소한 3회 반복한다. 리포솜 분산액을 원심분리법을 통해 상청액과 침전물로 분리, 상청액을 얻는다. 당해 상청액은 다양한 응용분야와 연구조사, 예컨데, 1개 또는 수개의 제약학적 활성물질을 함유하는 리포솜 생산에 사용될 수 있는 리포솜을 함유한다. 하지만 본원 리포솜은 또한 다른방법으로도 생산할 수 있다.
따라서, 본원은 일반식(I)의 화합물 1 내지 14 몰 % 와 당해 일반식(I) 화합물과의 합량이 100 몰 %가 되는 다른 지질성분들을 예열하는 단계, 예열시킨 당해지질 현탁액을 공지방법의 적당한 수단을 사용하여 리포솜으로 전환시키는 단계로 구성되는 리포솜 생산방법을 제공한다.
본원은 또한 본원 리포솜, 당해 본원 리포솜에 포획된 1개 또는 수개의 제약학적 활성물질 및 필요한 경우, 일반적인 희석제, 보조물질, 캐리어 물질 및 충전제를 함유하는 제약제제를 제공한다.
리포솜에 의해 혈장에 도입될 수 있는 활성물질이라면 어느것이든 불문하고 본원 활성물로서 사용될 수 있다. 바람직한 활성물질 그룹으로는 정세포제로서, 특히, 독소루비신, 에피루비신 또는 다우노마이신과 같은 안트라싸이클린게 항생물질을 들 수 있는데, 그중에서도 독소루비신이 특히 바람직하다. 또다른 바람직한 정세포제로는 카보플라틴 및 노반트론과 같은 시스 - 플라티넘, 5 - 플루오르우라실, 1 - 옥타데실 - 2 - 메틸 - 락 - 글리세로 - 3 - 포스포콜린, 헥사데실포스포콜린, 이다루비신을 들 수 있다.
또다른 바람직한 활성물질 그룹으로는 시토킨과 같은 면역조절 물질(이들 가운데 인터페론, 특히, α- 인터페론이 바람직함), 항진균성 활성물질(예컨데, 암포테리신 B) 및 원생동물 질병(말라리아, 트리파노소말성감염증, 레이쉬마니아성 감염증)에 대해 활성을 지니는 물질을 들 수 있다. 탁솔은 바람직한 활성물질이다.
본원은 또한 본원 리포솜을 항종양제제(특히, 바람직하기로, 활성물질이 독소루비신이 되는)생산에 사용하는 방법을 제공한다.
본원은 또한 본원 리포솜을 세포증식에 영향을 주는 제제(활성물질이 시토킨, 특히 바람직하기로 α- 인터페론이 되는) 생산에 사용하는 방법을 제공한다.
본원 리포솜에 포획된 1 개 또는 수개의 활성물질을 함유하는 본원 제약 조성물을 제조하는 방법은 다음과 같다.
수불용성 활성물질의 경우에는 수불용성 활성물질을 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 적당한 용매내에서 지질과 함께 녹여 지질에 포획시킨뒤, 상술한 바와 같은 방법으로 본원 리포솜을 얻는다.
수용성 활성물질의 경우에는 수용성 활성물질을 함유한 상술한 용액을 지질필름과 혼합하여 당해 수용성 활성물질을 지질필름에 포획시킨뒤, 상기 후속단계를 밟는다. 원심분리후 얻어진 상청액은 충전된 리포솜외에도 포획되지 않은 수용성 활성물질을 함유한다. 이같은 활성물질의 유리된 부분은 예컨대 한외여과법(diafiltration)과 같은 방법을 사용하여 리포솜에 포획된 부분으로 부터 분리시킨다. 리포솜은 사용에 앞서 막여과기(Sartorius Company, 공극직경 0.2 ㎛)로 살균여과시키는 것이 바람직하다.
따라서, 본원은 상기 리포솜 제조방법과 함께 수불용성 활성물질의 포획을 위해, 당해 활성물질을 지질성분과 함께 녹이는 단계 및 수용성 활성물질의 포획을 위해, 지질필름을 당해 활성물질을 함유하는 수성용액과 혼합하는 단계가 사용되는 제약조성물 제조방법에 관한다.
하기실시예는 본원을 보다 더 상세히 명료하게 설명해줄 것이다.
[리포솜의 제조]
1, 2 - 디팔미토일 - sn - 글리세로 - 3 - 포스포콜린(DPPC)와 콜레스테롤(ch)은 Sygena LTD(Liestal, CH)와 Fluka(Buchs, CH)로 부터 각각 얻었다. 1, 2 - 디스티아로일 - sn - 글리세로 - 3 - 포스포콜린(DSPC)은 1, 2 - 디스티아로일 - sn - 글리세롤을 사용해 제조하였다 [Eibl and woolley, chem. phys. Lipids 42 (1986), 53 - 63]. 1, 2 - 디스티아로일 - sn - 글리세로 - 3 - 포스페이트(DSPA)는 1, 2 - 디스티아로일 - sn - 글리세로 - 3 - 포스포콜린을 포스포리파제 D로 가수분해시켜 제조하였다[Eibl and woolley, Mthods Enzymol. 72 (1981), 632 - 639]. 수소첨가된 간장 포스패티딜이노시톨(HPI)은 "sigma chemie GmbH (steinheim, Germany)"에서 구입한 간장 레시틴(P 5638)로 부터 얻었다. 간장 레시틴(soya lecithin)은 약 10%의 포스패티딜이노시톨을 함유하였다 [실리카겔 크로마토 그래피법으로 단리함(woolley and Eibl, chem. phys. Lipids 47 (1988), 55 - 62)]. 결과의 생성물을 CHCl3/CH3OH(1 : 1, v/v) 100 ml 내에서 10 % pd/c 촉매를 사용하여 수소첨가시켰다. DPPC/ch (6 : 4) ; DSPA/ch (5 : 1 : 4) ; DPPC/HPI/ch (5 : 1 : 4)와 같은 조성 (몰 기준)을 지니는 작은 유니라멜라 리포솜을 얻었다. 당해 리포솜 제조를 목적으로 가장높은 TM을 지니는 인지질의 상전이온도(TM)보다 5℃가 높은 온도를 지니는 회전증발기내의 시트르산 완충용액 (300 mmol/l, pH 4)에 지질 현탁액 5 밀리몰을 3시간 동안 현탁시켰다. 20,000 psi의 프렌치프레스를 이용하여 균질용액으로 부터 리포솜을 얻었다. 결과의 리포솜을 30분간 30,000g로 원심분리시킨후, 여기에 분상의 독소루비신을 부가하여 Mayer등의 로슁법으로 당해 독소루비신을 pH 8에서 포획시켰다 [Biochim, Biophys Acta 57 (1986), 123 - 126]. 리포솜에 포획되지 아니한 유리 독소루비신은 한외여과법으로 여과시켜 제거하였다 (Polysulfone Ultrasart Module, exclusion limit 20KD, Sartocon Mini SM 17521, Sartorius Germany). 모든 리포솜을 사용전에 여과법으로 살균시켰다.
[실시예 2]
독소루비신을 함유한 리포솜으로의 마이스처리.
독일 하노버소재 동물 교배소로 부터 여성 NMR - I 마우스들 (28 - 32 g, 6 - 8 주)을 얻었다. 각 마우스의 심근정맥에 동일 복용량(5.7 mg/kg)을 주사하였다. 각 처리구는 3마리로 구성하였다. 1시간, 24시간 및 72시간째에, 각 마우스를 CO2로 마취시켰다. 각 마우스의 심장을 뚫어 혈액을 수거한뒤, 당해 혈액을 헤파린처리한 Eppedorf관에 저장하였다. 각 마우스로 부터 얻은 조직샘플(간, 심장등)을 0.9 % Nacl로 세척하여 -70℃에 저장하였다.
혈장샘플은 Mross등의 방법으로 분석하였다 (J. chromatograph. 530 (1990), 192 - 199). 혈장분석을 위해 혈장 100 μl을 활성화시킨 Bond Elut C18 컬럼 (ICT, Frankfrut, Germany)에 로딩시키고 완충용액(0.02 mol/l Na 포스페이트, pH 3.9) 4 ml로 세척하였다. 당해 컬럼을 10 밀리바에서 10분 동안 건조시켰다. 4 메탄올클로로포름 (1 : 1, v/v)으로 독소루비신과 기의 대사살물을 용출시켰다. 용출물을 질소하에서 증발건조시켰다. 잔류물을 50μl (0.02 mol/l Na 포스페이트/아세토니트릴, pH 3.9 ; 7 : 3, v/v)에 취해넣은뒤 HPLC법(4.6 mm ×25 cm Merk Lichrocart c 18 RP 5㎛ 컬럼)으로 분석하였다. 유속은 1.5 ml/분이었다. 들뜸파장은 480 non였고, 방출파장은 580 nm였다.
각 기관내의 독소루비신과 그의 대사산물을 검촉키위해, 조직 샘플들(각, 약 200 mg)을 마이크로 해체기(Braun Melsungen AG, Germany)로 균질화시켰다. 독소루비신과 그의 대사신물을 pH 3의 추출용액(아세토니트릴/물내 16.5% v/v AgNO3; 6 : 4 v/v)으로 처리하여 DNA와 컴플렉스를 이룬 안트리 - 사이클린을 방출시키고, 단백질을 침전시켰다. 내부 스탠다드(에피루비신)를 부가한후 원심분리시킨 상청액을 HPLC 컬럼에 실었다.
DPPC/ch 리포솜은 64 nm의 평균직경을, DPPC/HPI/ch 리포솜은 91 nm의 평균직경을 그리고 본원 DSPC/DSPA/ch 리포솜은 88 nm의 평균직경을 각기 지녔다.
독소루비신대 인지질의 평균비는 DPPC/ch 리포솜에 있어 170 ㎍/㎛ol (95% 포획), DSPC/DSPA/ch 리포솜은 78 ㎍/㎛ol (65% 포획) 그리고 DPPC/HPI/ch 리포솜은 65 ㎍/㎛ol (71% 포획) 이었다. 3개의 리포솜 타입들은 최소한 24시간동안 혈장에서 안정하였다. 심지어는 4℃에서 3개월의 저장기간이 경료한후에는 리포솜으로 부터는 여하한 독소루비신도 방출되지 아니하였다.
제제타입에 따른 독소루비신의 약물동태학은 다음결과와 같았다 : 유리독소루비신(리포솜 없는)을 부가했을때는 부가후 1시간뒤의 혈장값이 0.5 ㎍/ml 였고, 24시간 뒤에는 단재 미량의 독소루비신만이 존재함을 볼 수 있었다. DPPC/ch와 DPPC/HPI/ch 리포솜의 경우에는 1시간후의 혈장값이 매우 높았고 (각각, 59.3 ㎍/ml 와 42.96 ㎍/ml 였던), 24시간대의 혈장값 역시 비교적 높은 레벨(각각, 5.5 ㎍/ml와 4.9 ㎍/ml였던) 이었다. 이와는 반대로, 본원 DSPC/DSPA/ch 리포솜의 경우에는 1시간 후의 혈장 독소루비신 값이 7.7 ㎍/ml 이었으며, 24시간후에는 단지 미량의 독소루비신만이 존재함을 볼 수 있었다.
1시간뒤의 유리 독소루비신의 심장레벨은 13 ㎍/ml이었던데 반하여 본원 DSPC/DSPA/ch 리포솜의 심장레벨은 1.0 ㎍/g이었다. DPPC/ch와 DPPC/HPI/ch 리포솜들의 심장레벨은 심장조직 그램당 약 3.5 ㎍이었다. 활성물질인 독소루비신을 다른 투여형태로 투여했을때 보다도 DPPC/DSPA/ch 리포솜 형태로 투여했을때가 훨씬 낮았다.
투여형태에 따른 독소루비신 농도의 차이는 간에서도 또한 볼 수 있었다. 1ㅣ시간 후의 간 독소루비신 값은 유리독소루비신의 경우가 11.0 ㎍/g, 본원 DSPC/DSPA/ch 리포솜의 경우가 42.8 ㎍/g DPPC/HDI/ch 리포솜의 경우가 30 ㎍/g 그리고 DPPC/ch 리포솜의 경우가 12.2 ㎍/g이었다. 본원 리포솜은 또한 24시간후에 조차도 25.1 ㎍/g이라는 높은 간 독소루비신값을 보여주었다. 72시간후에 조차도 간 조직 독소루비신 농도는 여전히 매우 높았다.
간에서의 독수루비신 대사결과는 다음과 같았다 : 즉, 1시간후 간내 활성 독소루비신의 잔류 %는 유리 독소루비신의 경우가 23% [77%는 불활성 대사산물로 전환된(아글리콘)], 본원 DSPC/DSPA/ch의 경우가 97% (3%가 불활성 아글리콘으로 전환된), DPPC/ch 리포솜의 경우가 96% (4%가 불활성 상태로 전환된), DPPC/ch 리포솜의 경우가 90% (10%가 불활성 상태로 전환된)였다.
DPPC/DSPA/ch 리포솜을 사용했을때는 1시간뒤에 간에서와 같이 비장에서는 독소루비신의 흡수가 증대됨을 볼 수 있었다.
요약하면, 본원 리포솜을 이용한 독소루비신투여방법은 유리형태의 당해 활성물질 투여 방법이나 다른 리포솜을 이용한 당해 활성물질 투여방법에 비해 매우 우수한 면모를 보여주었는바, 이는 높은조직 특이성에 기인하는 것으로 사료된다.
Claims (14)
- 일반식(I) 화합물 1 내지 14 몰 %와 당해 일반식(I) 화합물과의 합량이 100 몰 %가 되는 당해 리포솜의 다른 지질성분들을 적당한 용매에 녹인뒤, 용매를 진공하에서 제거하고, 용매제거후 남은 미세하게 분산된 지질필름을 수성완충용액과 지질 현탁액을 만들어 예열시키며 (당해 지질현탁액제조시 수불용성 활성물질은 지질성분과 함께 녹여포획시키고, 수용성 활성물질은 당해 수용성 활성물질의 용액을 지질 필름과 혼합하여 포획시킴), 예열시킨 당해 현탁액을 압력을 증가시킨 압력셀에서 압착시켜 리포솜 현탁액으로 전환시킨, 당해 리포솜 현탁액을 여과살균시켜 얻은, 리포솜의 총지질 성분을 기준으로 30 내지 50 몰 %의 콜레스테롤, 49 내지 56 몰%의 인지질 및 1 내지 14 몰 %의 1개 또는 수개의 하기일반식(I)화합물을 함유하는 제약학적 활성물질 함유 리포솜.식중, R1과 R2는 같거나 다를 수 있고, 수소, 포화 C8-C24아실그룹 또는 불포화 C8-C24아실그룹 또는 C1-C4알킬그룹이 됨(단, R1과 R2잔기중 최소한 1개가 정의된 바와같은 아실그룹일 것을 조건으로 함).
- 제1항에 있어서, 3 내지 10 몰 %의 일반식(I) 화합물 또는 그의 염을 함유하는 리포솜.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 C14-C24아실그룹 이고, R2가 수소인 리포솜.
- 제3항에 있어서, 일반식(I) 화합물의 1 - 스티아로일 - Sn - 글리세로 - 3 - 인산, 1 - 팔미토일 - Sn - 글리세로 - 3 - 인산, 1 - 미리스토일 - Sn - 글리세로 - 3 - 인산, 1 - 에루코일 - Sn - 글리세로 - 3 - 인산 및 그들의 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 리포솜.
- 제4항에 있어서, 화합물이 상기 포스패티딕산의 모노소듐염인 리포솜.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1과 R2가 C14-C24아실그룹인 리포솜.
- 제6항에 있어서, 일반식(I) 화합물이 1, 2 - 디스티아로일 - Sn - 글리세로 - 3 - 인산, 1, 2 - 디팔미토일 - Sn - 글리세로 - 3 - 인산, 1, 2 - 디미리스토일 - Sn - 3 - 인산, 1, 2 - 디에루코일 - Sn - 글리세로 - 3 - 인산 및 그들의 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 리포솜.
- 제7항에 있어서, 화합물이 상기 포스패티딕산의 모노소듐염인 리포솜.
- 제1항에 있어서, 지질성분외에 30 내지 50 몰 %의 콜레스테롤과 49 내지 56 몰%의 인지질을 추가로 함유하는 리포솜.
- 제1항에 있어서, 인지질이 포스포 글리세라이드인 리포솜.
- 제1항에 있어서, 인지질로서 하기일반식(Ⅱ)의 레시틴을 함유하는 리포솜.식중, R3와 R4같거나 다를 수 있고, 포화 C8-C24아실그룹 또는 불포화 C8-C24아실그룹이 됨.
- 제11항에 있어서, R3와 R4가 C14-C24아실그룹인 리포솜.
- 제1항에 있어서, 일반식(I) 화합물이 디스테아로일 포스패티딕산 이고, 인지질이 디스테아로일 포스포콜린인 리포솜.
- 제1항에 있어서, 활성물질이 독소루비신, 안트라싸이클린 계 항생제, 이다루비신, 카보플라틴, 탁솔 및 시토킨으로된 그룹으로부터 선택되는 리포솜.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4208527A DE4208527A1 (de) | 1992-03-17 | 1992-03-17 | Liposomen mit negativer ueberschussladung |
| DEP4208527.6 | 1992-03-17 | ||
| PCT/EP1993/000605 WO1993018749A1 (de) | 1992-03-17 | 1993-03-16 | Liposomen mit negativer überschussladung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR100243933B1 true KR100243933B1 (ko) | 2000-03-02 |
Family
ID=6454285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019940703257A Expired - Fee Related KR100243933B1 (ko) | 1992-03-17 | 1993-03-16 | 과량의 음전하를 지니는 리포솜 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5626867A (ko) |
| EP (1) | EP0630231B1 (ko) |
| JP (1) | JPH07507542A (ko) |
| KR (1) | KR100243933B1 (ko) |
| AT (1) | ATE134872T1 (ko) |
| AU (1) | AU672600B2 (ko) |
| BR (1) | BR9306117A (ko) |
| CA (1) | CA2132347C (ko) |
| DE (2) | DE4208527A1 (ko) |
| DK (1) | DK0630231T3 (ko) |
| ES (1) | ES2085793T3 (ko) |
| GR (1) | GR3019546T3 (ko) |
| NZ (1) | NZ249852A (ko) |
| WO (1) | WO1993018749A1 (ko) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5439686A (en) * | 1993-02-22 | 1995-08-08 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor |
| JP2852127B2 (ja) * | 1993-10-06 | 1999-01-27 | アムジエン・インコーポレーテツド | 安定なタンパク質：リン脂質組成物及び方法 |
| US5851510A (en) * | 1994-05-16 | 1998-12-22 | The Board Of Regents Of The University Of Michigan | Hepatocyte-selective oil-in-water emulsion |
| US8853260B2 (en) * | 1997-06-27 | 2014-10-07 | Abraxis Bioscience, Llc | Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof |
| WO1999027940A1 (en) * | 1997-12-01 | 1999-06-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Formulations for topical treatment of skin infections |
| US6726925B1 (en) * | 1998-06-18 | 2004-04-27 | Duke University | Temperature-sensitive liposomal formulation |
| JP4670083B2 (ja) | 2003-02-04 | 2011-04-13 | ブラッコ・シュイス・ソシエテ・アノニム | 超音波造影剤およびその製造方法 |
| EP1701745B1 (en) * | 2003-12-22 | 2014-12-10 | Bracco Suisse S.A. | Gas-filled microvesicle assembly for contrast imaging |
| WO2006018433A1 (en) | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Bracco Research Sa | Gas-filled microvesicles composition for contrast imaging |
| US20100129430A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Stavroula Sofou | Liposome drug carriers with ph-sensitivity |
| TWI438009B (zh) * | 2010-02-19 | 2014-05-21 | Teikoku Pharma Usa Inc | 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法 |
| BR112012028037A2 (pt) | 2010-05-03 | 2016-08-02 | Teikoku Pharma Usa Inc | formulação de pró-emulsão líquida de taxano não aquosa, métodos para administrar um taxano a um paciente e para fabricar uma formulação de pró-emulsão de taxano, composição de emulsão de taxano, e, kit |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102324C (ko) * | ||||
| US4186183A (en) * | 1978-03-29 | 1980-01-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in chemotherapy of leishmaniasis |
| US4917897A (en) * | 1982-01-22 | 1990-04-17 | Fisons Plc | Pharmaceutical compositions |
| DE3239817A1 (de) * | 1982-07-06 | 1984-01-12 | Max Planck Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Neue glycerinderivate zur synthese von phospholipiden |
| EP0102324A3 (de) * | 1982-07-29 | 1984-11-07 | Ciba-Geigy Ag | Lipide und Tenside in wässriger Phase |
| EP0113508A1 (en) * | 1982-11-04 | 1984-07-18 | Inco Research & Development Center, Inc. | Hydrophobic platinum compounds and their preparation |
| US5387410A (en) * | 1983-03-18 | 1995-02-07 | Mallinckrodt, Inc. | Method for enhancing magnetic resonance with compositions containing paramagnetic elements carried by liposomes |
| US5169637A (en) * | 1983-03-24 | 1992-12-08 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles |
| DE3328667A1 (de) * | 1983-08-09 | 1985-02-21 | Bomoro Bocklenberg & Motte Gmbh & Co Kg, 5600 Wuppertal | Kraftfahrzeug-tuerschloss, -haubenschloss od. dgl. mit motorischer schliesshilfe |
| US5204112A (en) * | 1986-06-16 | 1993-04-20 | The Liposome Company, Inc. | Induction of asymmetry in vesicles |
| DE3872875T2 (de) * | 1987-02-27 | 1993-02-25 | Terumo Corp | Verfahren zur herstellung von liposomen. |
| US4828837A (en) * | 1987-03-30 | 1989-05-09 | Liposome Technology, Inc. | Non-crystalline minoxidil composition, its production and application |
| US4938965A (en) * | 1987-07-22 | 1990-07-03 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada, As Represented By The Minister Of National Defence Of Her Majesty's Canadian Government | Ocular delivery of prophylactic agents |
| US5169636A (en) * | 1988-03-17 | 1992-12-08 | Nippon Fine Chemical Co., Ltd. | Liposomes |
| DE3825374A1 (de) * | 1988-07-26 | 1990-02-01 | Schwendener Reto Dipl Apotheke | Komplex aus mindestens einer lipophilen saeure und mitoxantron und/oder bisantren |
| IL91664A (en) * | 1988-09-28 | 1993-05-13 | Yissum Res Dev Co | Ammonium transmembrane gradient system for efficient loading of liposomes with amphipathic drugs and their controlled release |
| US5043165A (en) * | 1988-12-14 | 1991-08-27 | Liposome Technology, Inc. | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs |
| US5049392A (en) * | 1989-01-18 | 1991-09-17 | The Liposome Company, Inc. | Osmotically dependent vesicles |
| DE4013632A1 (de) * | 1990-04-27 | 1991-10-31 | Max Planck Gesellschaft | Liposomen mit positiver ueberschussladung |
-
1992
- 1992-03-17 DE DE4208527A patent/DE4208527A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-03-16 AT AT93920536T patent/ATE134872T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-03-16 NZ NZ249852A patent/NZ249852A/en unknown
- 1993-03-16 US US08/295,797 patent/US5626867A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-16 JP JP5516242A patent/JPH07507542A/ja active Pending
- 1993-03-16 ES ES93920536T patent/ES2085793T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-16 WO PCT/EP1993/000605 patent/WO1993018749A1/de active IP Right Grant
- 1993-03-16 BR BR9306117A patent/BR9306117A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-16 EP EP93920536A patent/EP0630231B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-03-16 AU AU37487/93A patent/AU672600B2/en not_active Ceased
- 1993-03-16 CA CA002132347A patent/CA2132347C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-16 DK DK93920536.5T patent/DK0630231T3/da active
- 1993-03-16 DE DE59301805T patent/DE59301805D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-03-16 KR KR1019940703257A patent/KR100243933B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-04-03 GR GR960400937T patent/GR3019546T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4208527A1 (de) | 1993-09-23 |
| DE59301805D1 (de) | 1996-04-11 |
| ES2085793T3 (es) | 1996-06-01 |
| BR9306117A (pt) | 1998-01-13 |
| ATE134872T1 (de) | 1996-03-15 |
| EP0630231B1 (de) | 1996-03-06 |
| AU672600B2 (en) | 1996-10-10 |
| JPH07507542A (ja) | 1995-08-24 |
| DK0630231T3 (da) | 1996-07-22 |
| GR3019546T3 (en) | 1996-07-31 |
| NZ249852A (en) | 1995-11-27 |
| EP0630231A1 (de) | 1994-12-28 |
| CA2132347C (en) | 1999-02-02 |
| AU3748793A (en) | 1993-10-21 |
| WO1993018749A1 (de) | 1993-09-30 |
| CA2132347A1 (en) | 1994-09-17 |
| US5626867A (en) | 1997-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4797285A (en) | Lipsome/anthraquinone drug composition and method | |
| US4898735A (en) | Liposome/doxorubicin composition and method | |
| FI105151B (fi) | Menetelmä kasvaimen kuvantamisaineen tai kasvaimen vastaisen aineen paikantamiseksi käytettävän liposomikoostumuksen valmistamiseksi | |
| KR890004689B1 (ko) | 인지질 및 미셀 입자 중에서 피포시킨 안트라사이클린 항악성종양제 | |
| US5043166A (en) | Liposome/anthraquinone drug composition and method | |
| KR100243933B1 (ko) | 과량의 음전하를 지니는 리포솜 | |
| Rubas et al. | Treatment of murine L1210 lymphoid leukemia and melanoma B16 with lipophilic cytosine arabinoside prodrugs incorporated into unilamellar liposomes | |
| JPH09508900A (ja) | 薬理学的に活性な化合物及びリポソーム並びにそれらの使用方法 | |
| JP2001501173A (ja) | シスプラチン化合物を含有するリポソーム | |
| JPH0526767B2 (ko) | ||
| EP0358719B1 (en) | Liposome compositions of anthracycline derivatives | |
| CN105287383A (zh) | 新型米托蒽醌脂质体联合化疗药物在抗肿瘤治疗中的应用 | |
| WO1994014470A1 (en) | Stable liposomal formulations of lipophilic platinum compounds | |
| JP2870657B2 (ja) | 多段階包括／負荷方法による親油性薬物を含有するリポソームの調製方法 | |
| KR101171045B1 (ko) | 장기간 순환성 비-페길레이테드 리포좀을 함유하는 조성물 및 그의 제조방법 | |
| KR102708349B1 (ko) | 씨 알지디 에이씨피 케이로 변형된 장시간 순환 리포솜 | |
| EP0611303B1 (de) | Carboplatin oder Lobaplatin ENTHALTENDE ZUBEREITUNGEN ZUR ANTITUMORTHERAPIE UND/ODER STIMULIERUNG DES HÄMATOPOETISCHEN SYSTEMS | |
| NO870299L (no) | Liposom/antrakinon-legemiddelpreparat og fremgangsmaate for dets fremstilling. | |
| KR20070050195A (ko) | 혈액내 순환시간을 향상시키기 위한 헤파린이 수식된리포솜 및 이의 제조방법 | |
| PL197938B1 (pl) | Liposomowy preparat zawierający przeciwnowotworową substancję aktywną, sposób jego wytwarzania i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0105 | International application |
Patent event date: 19940917 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 19970829 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19990617 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19990825 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 19991119 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 19991120 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee | ||
| PC1903 | Unpaid annual fee |
Termination category: Default of registration fee Termination date: 20030809 |