KR100237948B1 - 인슐린 활성을 지닌 단쇄 펩타이드, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
인슐린 활성을 지닌 단쇄 펩타이드, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100237948B1 KR100237948B1 KR1019910023282A KR910023282A KR100237948B1 KR 100237948 B1 KR100237948 B1 KR 100237948B1 KR 1019910023282 A KR1019910023282 A KR 1019910023282A KR 910023282 A KR910023282 A KR 910023282A KR 100237948 B1 KR100237948 B1 KR 100237948B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- asn
- tyr
- aryl
- peptide
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 40
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 65
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims description 33
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims description 33
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 10
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 5
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBWKCYFGRXKWGO-SRVKXCTJSA-N Tyr-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XBWKCYFGRXKWGO-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N D-Asparagine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical class O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 20
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 19
- -1 substituted amino acids Chemical class 0.000 abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 17
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 9
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical group OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 JAUKCFULLJFBFN-VWLOTQADSA-N 0.000 description 3
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- VRYALKFFQXWPIH-PPNYQRBUSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-tritiohexanal Chemical compound O=C[C@H]([3H])[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO VRYALKFFQXWPIH-PPNYQRBUSA-N 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076181 Proinsulin Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical group CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001944 cysteine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019138 food restriction Nutrition 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 108010066381 preproinsulin Proteins 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N (2s)-2-azaniumyl-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C=C1 SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YUGBZNJSGOBFOV-INIZCTEOSA-N (2s)-4-amino-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 YUGBZNJSGOBFOV-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N (2s,3r)-2-azaniumyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-DWWMMBOOSA-N (2s,3r,4s,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[14CH]=O GZCGUPFRVQAUEE-DWWMMBOOSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azaniumylacetyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAJCBQIULNRTRJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutanoic acid;2,4-diaminobutanoic acid Chemical compound CCC(N)C(O)=O.NCCC(N)C(O)=O SAJCBQIULNRTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXUPIYCDVRJAJD-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanedioic acid;3-aminopropanoic acid Chemical compound NCCC(O)=O.OC(=O)C(N)CCCCC(O)=O LXUPIYCDVRJAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REJWXDPXDLSFGP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoheptanoic acid;2-(ethylamino)acetic acid Chemical compound CCNCC(O)=O.CCCCCC(N)C(O)=O REJWXDPXDLSFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMSKXASROPJNG-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CS1 XLMSKXASROPJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZCOYHCYNIAEOL-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound CC(=O)C1CC(=O)N(O)C1=O HZCOYHCYNIAEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIDWBIUNXWYSOB-UHFFFAOYSA-N 3-aminohexanedioic acid 3-amino-2-methylpropanoic acid Chemical compound NCC(C(=O)O)C.NC(CC(=O)O)CCC(=O)O VIDWBIUNXWYSOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- JYVJDZHOBLNWGO-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid 2,3-diaminopropanoic acid Chemical compound NC(C(=O)O)CN.NCCCCCC(=O)O JYVJDZHOBLNWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 1
- NJUQRAODKMESNU-UHFFFAOYSA-N CC(C)(N)C(O)=O.NC(CCCC(O)=O)C(O)=O Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O.NC(CCCC(O)=O)C(O)=O NJUQRAODKMESNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZOQWRZTANGECG-VQRFQTNVSA-N CN[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O.N[C@@H](CC[C@@H](O)CN)C(=O)O Chemical compound CN[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O.N[C@@H](CC[C@@H](O)CN)C(=O)O GZOQWRZTANGECG-VQRFQTNVSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 1
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 108010001483 Glycogen Synthase Proteins 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- 125000000010 L-asparaginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 1
- VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N L-aspartic acid beta-benzyl ester Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 101500021084 Locusta migratoria 5 kDa peptide Proteins 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N N-ethylasparagine Chemical compound CCNC(C(O)=O)CC(N)=O OLNLSTNFRUFTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N O-Benzyl-L-tyrosine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DAHHIVLIAYHOOT-UHFFFAOYSA-N OC(=O)N1CCCCC1.NC(N)(CCCCC(O)=O)C(O)=O Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1.NC(N)(CCCCC(O)=O)C(O)=O DAHHIVLIAYHOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVWDBRZGSXPEN-KAJBOZBZSA-N OC1[C@H](NCC1)C(=O)O.CN[C@@H](C(C)C)C(=O)O Chemical compound OC1[C@H](NCC1)C(=O)O.CN[C@@H](C(C)C)C(=O)O CRVWDBRZGSXPEN-KAJBOZBZSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001105 Phosphofructokinases Human genes 0.000 description 1
- 108010069341 Phosphofructokinases Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010053763 Pyruvate Carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 102100039895 Pyruvate carboxylase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKJJGXZRHDNTN-UWVGGRQHSA-N Tyr-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 WJKJJGXZRHDNTN-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004108 pentose phosphate pathway Effects 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000003608 radiolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 108700022737 rat Fat1 Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N threo-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/62—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
일반식(I)의 짧은 펩타이드, 이량체화 성분으로서 시스틴을 갖는 일반식(I)의 펩타이드의 이량체, 필요한 경우, 이의 입체이성체 형태 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조방법 및 진성 당뇨병을 치료하기 위한 이의 용도가 기술되어 있다.
X-Y-A-B-C-Cys-D-E (I)
상기식에서,
A 및 B는 아미노산 또는 공유결합이고;
C 및 D는 아미노산 또는 치환된 아미노산이며;
E는 변성 또는 비변성 아미노산 또는 공유결합이고;
X는 라디칼 또는 수소이며;
Y를 루신 또는 공유결합이다.
Description
본 발명은 인슐린 활성을 지니며 진성 당뇨병의 치료에 적합한 신규한 펩타이드에 관한 것이다.
인슐린은 2개의 폴리펩타이드 쇄, 즉 아미노산 잔기를 21개 함유하는 A쇄 및 아미노산 잔기를 30개 함유하는 B쇄로 이루어져 있다. A쇄와 B쇄는 2개의 디설파이드 브리지에 의해 함께 연결되어 있는데, 여기서 A7 및 B7과 A20 및 B19 위치에서 시스테인 잔기와 함께 결합되어 있다. 제3의 디설파이드 브리지는 A6과 A11 사이에 존재한다. 동물과 사람의 인슐린은 췌장 속에서 프리프로인슐린(preproinsulin)형태로 생성된다. 예를 들어, 사람의 프리프로인슐린은 다음과 같은 배열, 즉 프리펩타이드-B-Arg-Arg-C-Lys-Arg-A(여기서, C는 잔기가 31개인 아미노산 쇄이다)의 배열로 86개의 아미노산 잔기를 함유하는 프로인슐린(proinsulin)에 결합된, 아미노산 잔기를 24개 함유하는 프리펩타이드(prepeptide)로 이루어져 있다. 랑게르 한스섬(islet of Langerhans)으로부터 분비되는 동안, 프리펩타이드는 분리되어 프로인슐린을 제공한다. 최종적으로, C쇄는 단백질 분해되어 사람의 활성 인슐린을 제공한다.
인슐인은 인슐린-민감성 조직에 상당한 영향을 끼친다. 한가지 주목할만한 효과는 인슐린이 사용될 경우, 포유동물의 글루코즈 농도가 급속하게 감소된다는 것이다. 이는 근세포와 지방세포에 의해 혈액으로부터 글루코즈가 급속하게 흡수되는 것에 기인한다. 또한, 인슐린은 글리코겐 신테타제(synthetase)를 활성화시키고 지방분해를 억제한다. 인슐린은 아미노산으로부터 단백질 합성을 촉진하고 글루코키나제와 포스포프럭토키나제의 유도를 증가시키며 특정한 포도당신생 효소(예: 피루베이트 카복실라제 및 프럭토즈 디포스파타제)의 형성을 억제한다.
인슐린-비의존성 당뇨병인 타입 II 당뇨병은 말초 조직(예: 근육 또는 지방 보직)의 인슐린 내성과 연관이 있다. 글루코즈 운반의 인슐린 자극의 결핍 및 후속 대사 과정에 의해 결과적으로 글루코즈 사용이 감소된다. 이러한 여러 가지 내성은 수용체 또는 후-수용체 수준에서, 즉 제2 메신저 생성전의 결점을 암시한다[참조: Garvey, Diabetes/Metabolism Reviews, 5, (1989), 727-724].
놀랍게도, 단쇄 펩타이트가 인슐린 활성을 지닐 수 있으며 진성 당뇨병이 치료에 적합하다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 H-Try-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH 또는 H-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH를 제외한 서열식(I)의 펩타이드, 또는 이량체화 성분으로서 시스틴을 갖는 서열식(I)의 펩타이드의 이량체, 이의 입체이성체 형태 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
X-Y-Z-A-B-C-Cys-D-E (1)
상기 식에서,
A는 아미노산 또는 공유결합이고;
B는 아미노산 또는 공유결합이며;
C는 a) 아미노산,
b) 환상에서 1) R1[여기서, R1은 (C1-C18)-알킬; (C3-C18)-사이클로알킬; (C6-C14)-아릴; (C1-C8)-알킬에 의해 1회 이상 치환된 (C6-C14)-아릴; 또는 (C6-C14)-아릴에 의해 1회 이상 치환된 (C1-C8)-알킬이다] 또는 2) R2[여기서 R2는 (C1-C14)-알킬; (C3-C18)-사이클로알킬; (C1-C18)-알콕시; (C3-C14)-사이클로알콕시; (C6-C14)-아릴; (C1-C8)-알킬 또는 (C1-C8)-알콕시에 의해 1회 이상 치환된 (C6-C18)-아릴; (C6-C14)-아릴옥시; (C1-C8)-알킬 또는 (C1-C8)-알콕시에 의해 1회 이상 치환된 (C6-C14)-아릴옥시; (C6-C14)-아릴에 의해 1회 이상 치환된 (C1-C8)-알킬; (C6-C14)-아릴에 의해 1회 이상 치환된 (C1-C8)-알콕시; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐; 니트로; 또는 트리플루오로메틸이다]에 의해 1회 이상 치환된 방향족 아미노산 또는
c) 공유결합이고;
D는 a) 아미노산.
b)는 일반식 -NR3 2의 C-말단 아미노 그룹[여기서, R3은 동일하거나 상이할 수 있고, (C1-C3)-알킬; 불소 또는 하이드록실 그룹에 의해 1회 이상 치환된 (C1-C3)-알킬; 사이클로프로필; 불소 또는 하이드록실 그룹에 의해 1회 이상 치환된 사이클로프로필; 또는 수소원자이다] 또는
c) 공유결합이며;
E는 a) 아미노산,
b) 공유결합 또는
c) 일반식 -NR3 2의 C-말단 아미노 그룹(여기서, R3은 동일하거나 상이할 수 있으며 앞에서 정의한 바와 같다)이고;
X는 a) 수소,
b) 일반식 R1-CO의 그룹(여기서, R1은 앞에서 정의한 바와 같다).
c) (C1-C18)-알콕시-CO,
d) (C3-C18)-사이클로알콕시-CO 또는
e) (C6-C14)-아릴(C1-C8)-알콕시-CO이며;
Y는 아미노산 또는 공유결합이고;
Z는 아미노산 또는 공유결합이다.
바람직한 서열식(I)의 펩타이드는
A가 Glu, pGlu, Gln, Leu, Met, Arg, Lys 또는 Orn 이고;
B는 Asn, Thr, Ser, Gly, Ala, Val 또는 Ile이며;
C는 Tyr, Tyt(R1), Phe(R2), Trp(R2) 또는 Nal이고;
D는 Asp, Asn, D-Asp, D-Asn, β-Ala, Azagly-NH2또는 NH-R3이며;
E는 NH2, Asp, Asn, Glu 또는 Gln이고;
X는 수소 또는 아실 라디칼이며;
R1, R2및 R3는 앞에서 정의한 바와 같고;
Y는 티로신 또는 공유결합이며;
Z는 글루타민, 루이신 또는 공유결합인 펩타이드이다.
특히 바람직한 펩타이드는 서열식(II)의 펩타이드, 또는 이량체화 성분으로서 시스틴을 갖는 서열식(II)의 펩타이드의 이량체, 이의 입체이성체형태 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이다.
X-C-Cys-D (II)
상기식에서,
C는 Tyr, Tyr(R1), Phe(R2), Trp(R2) 또는 Nal이고;
D는 Asp, Asn, D-Asp, D-Asn, β-Ala, Azagly-NH2또는 NH-R3이며;
X는 a)수소,
b) R1-CO,
c) (C1-C18)-알콕시-CO
d) (C3-C18)-사이클로알콕시-CO 또는
e) (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시-CO이고;
R1, R2및 R3은 앞에서 정의한 바와 같다.
매우 특히 바람직한 펩타이드는 Asn, Tyr, Cys, Asn 또는 Tyr, Cys, Asn이다.
“아미노산”이란 용어는, 예를 들어, 다음 화합물의 입체이성체 형태, 즉 D 또는 L 형태를 의미한다;
알라닌 글리신 프롤린
시스테인 이스티딘 글루타민
아스파르트산 이소루이신 아르기닌
글루탐산 리신 세린
페닐알라닌 루이신 트레오닌
메티오닌 발린
아스파라긴 트립토판
티로신
2-아미노아디프산 2-아미노이소부티르산
3-아미노아디프산 3-아미노이소부티르산
베타-알라닌 2-아미노피멜산
2-아미노부티르산 2,4-디아미노부티르산
4-아미노부티르산 데스모신
피페리딘카복실산 2,2-디아미노피멜산
6-아미노카프로산 2,3-디아미노프로피온산
2-아미노헵타노산 N-에틸글리신
2-(2-티에닐)글리신 3-(2-티에닐)알라닌
페니실라민
N-에틸아스파라긴 사르코신
하이드록시리신 N-메틸이소루이신
알로-하이드록시리신 6-N-메틸리신
3-하이드록시프롤린 N-메틸발린
4-하이드록시프롤린 노르발린
이소데스모신 노르루이신 또는
알로-이소루이신 오르니틴
N-메틸글리신
아미노산은 일반적으로 통상적인 방법으로 약칭한다[참조: Schroder, Lubke, The Peptides, Volume I. New York 1965, pages XXII-XXIII; Houben-Weyl. Methoden der Org. Chemie(Methods of Org. Chemistry) Volume XV/1 and 2 Stuttgart 1974]
아미노산 pGlu는 피로글루타밀이고, Nal은 3-(2-나프틸)알라닌이며, Azagly-NH2는 구조식 NH2-NH-CONH2의 화합물이고, D-Asp는 아스파르트산의 D형태이다. 펩타이드는 이들의 화학적 성질의 아미드에 따르고, 가수분해될 경우 아미노산으로 분해된다.
또한, 사이클로알킬은 알킬에 의해 치환된 라디칼, 예를들어, 4-메틸사이클로헥실 또는 2,3-디메틸사이클로펜틸이다.
C6-C14-아릴의 예에는 페닐, 나프틸, 비페닐릴 또는 플루오레닐이 있고, 페닐과 나프틸이 바람직하다. 이로부터 유도된 라디칼, 예를들어, 아릴옥시, 아르알킬 및 아르알콕시에도 상응하는 설명이 적용된다. 아르알킬은, 예를들어, C1-C8-알킬에 결합된 치환 또는 비치환된 C6-C14-아릴 라디칼, 예를 들어, 벤질, 1- 및 2-나프틸메틸, 할로벤질 및 알콕시벤질을 의미하지만, 아르알킬을 이러한 라디칼로 제한하려는 것은 아니다.
“알킬”이란 용어는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 의미한다. 이로부터 유도된 라디칼, 예를들어, 알콕시, 아르알킬 및 알카노일에도 사응하는 설명이 적용된다.
일반식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 특히 약제학적으로 사용가능하거나 무독성인 염을 의미한다. 이러한 종류의 염은, 예를 들어, 산성 그룹(예: 카복실)을 함유하는 서열식(I)의 화합물과 알칼리 금속 또는 알카리 토금속(예: Na, K, Mg 및 Ca) 또는 생리학적으로 허용되는 유기 아민[예: 트리에틸아민 및 트리스(2-하이드,록시에틸)아민]에 의해 형성된다. 염기성 그룹(예: 아미노 그룹 또는 구아니디노 그룹)을 함유하는 서열식(I)의 화합물은 무기산(예: 염산, 황산 또는 인산) 또는 유기 카복실산 또는 설폰산(예: 아세트산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산 및 p-톨루엔설폰산)과의 염을 형성한다. 염기성 그룹과 산성 그룹이 동수로 존재하는 화합물은 내부염을 형성하며 제3의 염 성분에 의존하지 않는다.
또한, 본 발명은
a) C-말단 유리 카복실 그룹 또는 이의 활성화 유도체를 함유하는 단편을 N-말단 유리 아미노 그룹을 함유하는 상응하는 단편과 반응시키거나,
b) 펩타이드를 단계적으로 합성하고, a) 또는 b)에서 수득된 화합물에서, 필요한 경우, 하나 이상의 보호 그룹을 임시로 도입하여 다른 작용기를 보호하고, 이러한 방법으로 수득된 서열식(I)의 화합물을, 필요한 경우, 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여, 서열식(I)의 펩타이드를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 펩타이드는 C-말단으로부터 단계적인 펩타이드 화학의 일반적 방법으로 또는 단편의 커플링으로 제조한다[참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Volume 15/1.2]. 펩타이드 커플링은, 예를 들어, 활성 에스테르, 아지드를 통한 혼합 무수물 방법으로 또는 특히 반응 속도를 증가시키고 라세미화를 방지하는 물질, 예를들어, 1-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시석신이미드, 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진, N-하이드록시-5-노르보르넨-2,3-디카복스이미드를 첨가하거나, 1-하이드록시벤조트리아졸의 활성 유도체 또는 인산, 포스폰산 및 포스핀산의 무수물을 -10℃ 내지 용매의 비점, 바람직하게는 -5℃ 내지 40℃의 반응 온도에서 사용하는 카보디이미드 방법으로 수행할 수 있다.
이러한 목적에 적합한 용매에는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸설폭사이드가 있다.
또한, 성분의 용해도가 허용된다면, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매를 사용할 수도 있다. 이러한 방법은, 예를 들어, 문헌[참조: Meienhofer-Gross: “The Peptides” Academic Press, Vol. I(1979)]에 기술되어 있다.
부반응을 방지하거나 특정의 펩타이드의 합성에 필요한 경우, 아미노산의 측쇄중의 작용성 그룹은 적합한 보호 그룹에 의해 추가로 보호되며[참조: T.W. Greene. “Protective Groups in Organic Synthesis”], 주로 다음 아미노산을 사용한다:
Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMC), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys-(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr, Trp(Br-Z), Tyr(Bzl) 또는 Tyr(But).
아미노 보호 그룹으로서 바람직하게 사용되는 것은 촉매적 수소화로 제거될 수 있는 벤질옥시카보닐(Z) 라디칼; 약산에 의해 제거될 수 있는 2-(3,5-디메틸옥시페닐)-2-프로필옥시카보닐(Ddz) 또는 트리틸(Trt) 라디칼; 및 2급 아민에 의해 제거될 수 있는 9-플루오레닐-메틸옥시카보닐(Fmoc) 라디칼이다. 시스테인의 SH 그룹은 많은 보호 그룹에 의해 차단될 수 있다. 트리틸(Trt) 라디칼과 S-3급-부틸(StBu) 라디칼이 이에 바람직하다. 트리틸 라디칼은 시스테인 화합물을 형성하면서 요오드 산화에 의해 제거시키거나 산성 절단물의 환원에 의해 제거시켜 시스테인 화합물을 생성시킬 수 있다[참조: Liebigs Ann. Chem. 1979. 227-247].
한편, 트리부틸포스핀을 사용하여 S-3급-부틸 라디칼의 환원적 분리를 수행하는 것이 유리하다[참조: Aust. J. Chem. 19(1966) 2355-2360]. 측쇄중의 OH와 COOH 작용성 그룹은 산에 의해 제거될 수 있는 3급-부틸(tBu)에 의해 가장 잘 보호된다[참조: Meienhofer-Gross; “The Peptides”, Vol.3].
서열식(I) 또는 (II)의 화합물 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 진성 당뇨병 또는 인슐린-비의존성 당뇨병 치료용 약제학적 조성물의 활성 물질로서 주로 사용된다.
따라서, 본 발명은 화합물 H-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH 및 H-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH를 포함한 서열식(I) 또는 (II)의 화합물 하나 이상 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염 하나 이상을 용해된 무정형 및/또는 결정성 형태, 바람직하게는 무정형 및/또는 결정성 형태로 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이러한 약제학적 조성물에 바람직한 펩타이드는 Asn-Tyr-Cys-Asn, H-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH 또는 Tyr-Cys-Asn 및/또는 이의 생리학적으로 허용되는 염이다.
약제학적 조성물은 바람직하게는 pH가 약 3.0 내지 9.0, 바람직하게는 약 5.0 내지 8.5이고, 적합한 등장화제, 적합한 방부제, 적합한 완충제 또는 저장 성분을 함유하는 주사용 용액 또는 현탁액이며, 물론 성분들은 모두 멸균 수용액 또는 현탁액중에 존재한다. 활성 물질과는 별도인 조성물의 전체 성분은 조성물 비히클을 형성한다.
적합한 등장화제의 예에는 글리세롤, 글루코즈, 만니톨, NaCl, 칼슘 또는 마그네슘 화합물(예: CaCl2또는 MgCl2)이 있다.
적합한 방부제의 예에는 페놀, m-크레졸, 벤질 알콜 및/또는 p-하이드록시벤조산 에스테르가 있다.
특히 pH를 약 5.0 내지 8.5로 조절하는데에 사용할 수 있는 완충 물질의 예에는 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 인산나트륨 등이 있다. 또한, 생리학적으로 허용되는 묽은 산(통상 HCl) 또는 알칼리(통상 NaOH)도 pH를 조절하는데에 적합하다.
변형된 인슐린[참조: EP-B 132 769 및 EP-B 132 7701 및/또는 변형되지 않은 인슐린, 바람직하게는 소, 돼지 또는 사람의 인슐린, 특히 사람의 인슐린을, 본 발명에 따르는 조성물의 작용 프로필을 변경시키기 위해 혼합할 수도 있다.
당해 약제학적 조성물은 하나 이상의 서열식(I) 또는 (II)의 화합물 및/또는 하나 이상의 이의 생리학적으로 허용되는 염을, 필요한 경우, 변형되고/되거나 변형되지 않은 인슐린 또는 이의 유도체, 생리학적으로 허용되는 비히클, 및 필요한 경우, 적합한 첨가제 및 보조제와 함께 적합한 용량 형태로 전환시킴으로써 제조한다.
본 발명을 다음 실시예에 의해 상세히 설명한다.
[실시예 1]
[H-Tyr-Cys-Asn-OH]
1a. Fmoc-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OtBu
DCC 1.63g을 0℃에서 디메틸포름아미드 50㎖중의 Fmoc-Tyr(tBu)-OH 3.4g, H-Cys(Trt)-Asn-OtBu[참조: Liebigs Ann. Chem. 1979. 242] 3.95g(7.4m㏖) 및 HOBT 1g의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 밤새 실온에서 정치시킨다. 다음 날에 침전물을 흡인 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연마한다. 수득량: 2.83g, 모액으로부터 3.63g을 추가로 분리시킬 수 있다. 전체 수득량 : 6.46g(89%)
C58H62N4O8S(975.218)
융점 : 112 내지 114℃, ｜α｜D 21=-15.3°(메탄올중 c=1)
1b. H-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OtBu
Fmoc-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OtBu 6g(6.15㏖)을 디메틸포름아미드 100㎖에 용해시킨다. 여기에 디에틸아민 6.8g을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 방치시킨다. 이어서, 이를 고진공하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드로 크로마토그래피한다. 친지성 불순물을 메틸렌 클로라이드로 용출시킨다. 물질을 메틸렌 클로라이드/메탄올(9.5:0.5)로 용출시킨다. 수득량 : 오일 4.4g(95%)
C43H52N4O6S(752.976)
1c. H-Tyr-Cys-Asn-OH
H-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OtBu 2.2g(2.9㏖)을 트리플루오로아세트산 25㎖와 에틸 머캅탄 25㎖의 혼합물을 용해시킨다. 4시간 후 혼합물을 물 250㎖에 도입한다. 수용액을 에테르로 3회 추출하고 동결건조시킨다. 수득량 : 1.05g(91%)
C16H22N4O6S(398.44)
[α]D 23=-1.1°(수중 c=1)
[실시예 2]
[H-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH]
2a. Fmoc-Asn-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OtBu
DCC 0.64g을 0℃에서 디메틸포름아미드 30㎖중의 H-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OtBu 2.2g(2.9m㏖), Fmoc-Asn-OH 1.04g 및 HOBt 0.39g의 교반 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 정치시킨다. 다음 날에 침전물을 흡인 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물, 포화 NaHCO3용액, KHSO4용액 및 물로 연속적으로 추출하고 NaSO4로 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 석유 에테르로 연마한다. 수득량 : 1.98g(63%)
C62H68N6O10S(1089.323)
[α]D 22=-18.8°(메탄올중 c=1)
2b. H-Asn-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OtBu
Fmoc-Asn-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OtBu 1.9g(1.74m㏖)을 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시킨다. 여기에 디에틸아민 1.8㎖를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 정치시킨다. 이어서, 이를 고진공하에 농축시키고 잔류뮬을 에틸 아세테이트로 연마하고 진공하에 건조시킨다. 수득량 : 0.98g(65%)
C47H58N6O8S(867.081)
[α]D 21=-7.2°(메탄올중 c=1)
2c. H-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH
앞에서 수득된 화합물 0.9g(1m㏖)을 에틸 머캅탄 10㎖와 트리플루오로아세트산 10㎖의 혼합물에 용해시킨다. 4시간 후, 혼합물을 물 100㎖에 부어 넣는다. 수용액을 에테르로 3회 추출하고 동결건조시킨다.
수득량 : 455㎎(89%)
C20H28N6O8S(512.547)
[α]D 23=-26.0°(수중 c=1)
[실시예 3]
[아세틸-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn-OH]
N-에틸모르폴린 0.4㎖와 아세틸-N-하이드록시석신이미드 0.53g을 디 메틸포름아미드 30㎖중의 H-Leu-Glu(OtBu)-Asn-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OtBu·트리플루오로아세테이트 2.0g(1.56m㏖)의 용액에 첨가한다[참조: Liebigs Ann. Chem. 1979. 243]. 실온에서 4시간 동안 반응시킨 후, 혼합물을 고진공하에 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 진탕시킴으로써 포화 NaHCO3용액, KHSO4용액 및 물로 연속적으로 추출한다. 침전물이 생성되며, 이를 흡인 여과시킨다. 수득량 : 1.3g. 에틸 아세테이트 상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고 흡인 여과한다.
수득량 : 0.8g, 전체 수득량 : 2.1g(>100%)
앞에서 수득된 Ac-Leu-Glu(OtBu)-Asn-Tyr(tBu)-Cys(Trt)-Asn-OtBu의 순수한 배치 1.3g(약 1.07m㏖)을 트리플루오로아세트산 30㎖와 에틸 머캅탄 30㎖의 혼합물에 용해시킨다. 4시간의 반응시간 후 혼합물을 물 300㎖에 도입하고 수용액을 디에틸 에테르로 3회 추출한다. 수성 상을 동결건조시킨다. 수득량 : 740㎎(87%)
C33H48N8O13S(796.86)
[α]D 23=-25.1°(수중 c=1)
[실시예 4]
[H-Tyr(But)-Gln-Leu(OBut)-Asn-Tyr(But)-Cys(Trt)-Asn-OBut·HBr(7·HBr)의 합성]
4a. Ddz-Tyr(But)-Gln-ONb(16)
N-에틸모르폴린 6.4㎖(50m㏖)과 디사이클로헥실카보디이미드 10.5g을 -3℃에서 N,N-디메틸포름아미드 100㎖중의 Ddz-Tyr(But)-OH 25.24g(55m㏖), H-Gln-ONb·HCl 15.88g(50m㏖) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 6.75g의 용액에 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 6시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 정치시킨다. 침전물을 흡인 여과시키고 여액을 농축시킨다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 NaHCO3용액, 시트레이트 완충액(pH 3) 및 물로 연속적으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 농축시킨다. 오일상 생성물을 석유 에테르로 연마하여 분말을 수득하고, 이를 흡인 여과시킨다. 이어서, 이를 비등시키고 디이소프로필 에테르 100㎖를 사용하여 3회 기울여 따른다. 최종적으로, 차가운 디이소프로필 에테르로 연마하고 흡인 여과시키고 석유 에테르로 세척한다.
수득량 : 32.8g(91%)
융점 : 80 내지 90℃
[α]D 22=+15.1°(메탄올중 c=1)
C37H46N4O11(722.81)에 대한 원소 분석:
계산치 : C 61.48 H 6.41 N 7.75;
실측치 : C 61.3 H 6.7 N 7.9
4b. Ddz-Tyr(But)-Gln-OH·디사이클로헥실아민
물 5㎖와 Pd/BaSO4을 메탄올 500㎖중의 펩타이드(16) 32.5g(45m㏖)의 용액을 첨가하고 수소화를 7시간 동안 수행한다. 이어서, 촉매를 흡인 여과시키고 여액을 농축시킨다. 잔류 오일을 에틸 아세테이트 250㎖에 용해시킨다. 여기에 디사이클로헥실아민 11.3㎖(55m㏖)를 첨가하고 혼합물을 3℃에서 몇 시간 동안 정치시키고 침전물을 흡인 여과시킨다. 이를 막자사발에서 에틸 아세테이트로 연마하고 흡인 여과시키고 진공하에 건조시킨다.
수득량 : 27g(78%)
융점 : 170 내지 171℃
[α]D 23=+10.2°(메탄올중 c=1)
C42H64N4O9(769.0)에 대한 원소분석:
계산치 : C 65.6 H 8.39 N 7.28;
실측치 : C 65.4 H 8.5 N 7.3
4c. Ddz-Tyr(But)-Gln-OH(17)
Ddz-Tyr(But)-Gln-OH·디사이클로헥실아민 2.9g(3.7m㏖)을 에틸 아세테이트와 시트레이트 완충액(pH 3)사이에 분배한다. 에틸 아세테이트 상을 중성이 될 때까지 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔류물은 무정형 펩타이드(17)이다.
수득량 : 2g(90%)
융점 : 110 내지 115℃
[α]D 22=+19.8°(메탄올중 c=1)
C30H41N3O9(587.68)에 대한 원소 분석;
계산치 : C 61.31 H 7.03 N 7.15;
실측치 : C 60.6 H 7.2 N 7.0.
4d. Ddz-Tyr(But)-Gln-Leu-Glu(OBut)-Asn-Tyr(But)-Cys(Trt)-Asn-OBut(18)
무정형 펩타이트(17) 9.7g(16.5m㏖), 실시예 3으로부터의 화합물 19.2g(15m㏖) 및 HOBt 2.025g(15m㏖)을 실온에서 교반함으로써 N,N-디메틸포름아미드 30㎖에 용해시킨다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, N-에틸모르폴린 1.95㎖(15m㏖)와 N,N-디메틸포름아미드 9ml중의 디사이클로헥실카보디이미드 3.3g(16mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다음, 실온에서 4시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 정치시키고, 디사이클로헥실우레아를 흡인 여과시킨다. 이어서, 이를 N,N-디메틸포름아미드 4.5㎖로 2회 세척한다. 여액을 교반하면서 포화 NaHCO3용액 159㎖로 수행하고, 분말상 침전물이 생성될 때까지 계속 교반한다. 이를 흡인 여과시키고 시트레이트 완충액(pH 3)으로 연마한 다음 흡인 여과시키고, 중성으로 될 때까지 수세척하고, 약 0.1 토르하에서 건조시킨다(수득량: 23.1g). 조 물질을 스팀욕(steam bath)에서 거의 비등할 때까지 가열하고, 점도가 낮은 현탁액을 3℃에서 밤새 저장한 다음 침전물을 흡인 여과시키고 에틸 아세테이트와 에테르로 세척한다. 수득량 : 20g(76.8%), [α]D 22=-10.2°(메탄올중 c=1).
이 물질은 205℃ 이상에서 분해되고 약 250℃에서 탄화된다. 아미노산 분석 : Asp 2.00; Glu 2.01; Cys 0.75; Leu 0.99; Tyr 1.95.
C92H123N11O20S(1735.15)에 대한 원소분석:
계산치 : C 63.68 H 7.15 N 8.88 S 1.85;
실측치 : C 62.0 H 7.2 N 8.6 S 2.1.
4e. H-Tyr(But)-Gln-Leu-Glu(OBut)-Asn-Tyr(But)-Cys(Trt)-Asn(OBut)·HBr(7·HBr)
펩타이드(18) 3.5g(2m㏖)을 트리플루오로아세트산 1.75㎖(20m㏖), 물 0.35㎖ 및 메틸렌 디클로라이드 33㎖(물 1%를 함유하는 5% 트리플루오로아세트산 용액 약 35㎖) 및 아니솔 3.5㎖의 교반 혼합물에 용해시킨다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 피리딘 2㎖(24.8m㏖)를 첨가하고 혼합물을 약 0.1 토르하에서 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 연마하고 흡인 여과시키고 에테르로 세척한 다음 건조시키고, 물로 연마하고 흡인 여과시킨 다음 수세척하고 P2O5로 건조시킨다(수득량 : 3.35g). 추가로 정제시키기 위해서 물질을 단시간 비등시키고, 에틸 아세테이트 20㎖로 2회 고온 흡인 여과시킨다. 이어서, 이를 에테르로 세척한다.
수득량 : 3.0g(92%); 융점: 255 내지 265℃(분해).
[α]D 22=-20.2°(메탄올중 c=1)
아미노산 분석: Asp 1.97: Glu 2.00; Cys 0.61: Leu 1.00; Tyr 2.01.
C80H110BrN11O16S(1593.8)에 대한 원소분석;
계산치 : C 60.23 H 6.96 N 9.67 S 2.01;
실측치 : C 60.6 H 7.0 N 9.5 S 2.2.
[실시예 5]
본 발명에 따르는 서열식(I) 및 (II)의 펩타이드의 생물학적 활성은 래트를 절개하여 수득한 지방세포와 횡경막 조각을 사용하여 측정한다. “트리펩타이드”란 용어는 Tyr Cys Asn-OH를 의미하고, “헥사펩타이드”란 용어는 아세틸-Leu Glu Asn Tyr Cys Asn-OH를 의미하며, “기준선”이란 용어는 비자극하의 활성을 의미하고, 인슐린은 사람의 인슐린을 의미하며, dpm은 1분당 방사능 분해도를 의미한다. “펩타이드”란 용어는 본 발명에 따르는 인슐린 활성을 지닌 펩타이드를 나타낸다. 래트 지방세포는 다음과 같이 준비한다:
고상체 지방 조직[위스타 래트(Wistar rat), 160 내지 180g, 먹이 제한은 없음]을 콜라게나제로 분해시키고 생성된 단일 지방세포를 부유시켜 수회 세척한다.
래트로부터 횡경막 조각의 제조; 조직의 소형 조각(직경: 5㎜)에 수회 세척한 반횡경막(위스타 래트. 60 내지 70g. 먹이 제한은 없음) 밖으로 구멍을 뚫는다.
다음의 2가지 시험은 인슐린에 의해 자극될 수 있고 글루코즈가 산화에 의해 대사되든(당분해, 펜토즈 포스페이트 경로), 산화에 의해 대사되지 않는지에 관계없이 작용성 인슐린 시그날-전달 케스케이드(cascade)와 글루코즈 운반이 요구되는 글루코즈 흡수를 측정한다. 지질, 글리코겐 또는 막불침투성 중간체(글루코즈 6-포스페이트)로의 전환이 뒤따르나, 락테이트를 생성하는 것은 아니다.
a) 래트의 지방세포를 인슐린 또는 펩타이트의 존재 또는 부재하에 D-[U-14C]-글루코즈(D-글루코즈의 최종 농도: 22㎛)로 배양한다. 실리콘 오일 층을 통해 원심분리시킴으로써 세포를 배지로부터 분리시켜 재분리한 다음 세포와 관련된 방사능을 측정한다.
b) 횡경막 조각을 인슐린 또는 펩타이드의 존재 또는 부재하에 D[U-14C]-글루코즈(D-글루코즈의 최종 농도: 75㎛)로 배양한다. 배지를 흡기한다. 조직의 조각을 수회 세척하고, 이어서 방사능을 측정하기 위해 알칼리 처리함으로써 가용화시킨다. 표 1에 결과를 기재한다.
[표 1]
[실시예 6]
[글루코즈 운반]
지방세포와 횡경막 조각을 실시예 5에서와 같이 준비한다. 다음 시험에 의해 인슐린 시그날-전달 케스케이드를 포함하는 글루코즈 담체에 의해 혈장막을 통한 인슐린(확산이 촉진됨)에 의해 자극될 수 있는 특이적인 글루코즈 운반을 주로 측정한다. 글루코즈 운반에 미치는 글루코즈 대사의 모든 효과는 비-대사성 글루코즈 동족체를 사용하여 규정화된다.
a) 래트의 지방세포를 인슐린 또는 펩타이드의 존재 또는 부재하에 2-데옥시-D[1-3H]-글루코즈(D-글루코즈의 최종 농도: 0.2mM)와 L-[1-14C]-글루코즈(운반불가능)로 배양한다. 방사능([3H]와 [14C]을 측정하기 위해서, 오일층을 통해 원심분리하여 세포를 배지에서 분리시킨다. 특이적인 입체-선택성 글루코즈 운반은 세포-결합된 총 방사능([3H]-글루코즈)과 확산 및 비특이적인 효과로 인한 관련 방사능([14C]-글루코즈)과 확산 및 비특이적인 효과로 인한 관련 방사능)[14C]-글루코즈)간의 차이로 산정한다.
b) 횡경막 조각을 인슐린 또는 펩타이드의 존재 또는 부재하에 2-데옥시-D-[1-3H]-글루코즈(D-글루코즈의 최종 농도: 0.1mM)와 L-[1-14C]-글루코즈로 배양한다. 조직의 조각은 유리 섬유 여과기를 통한 급속한 여과로 배지로부터 분리시키고, 철저하게 세척한다. 방사능은 알칼리성 추출물에서 측정한다. 표 2에 결과를 기재한다.
[표 2]
[실시예 7]
[시험관내 에스테르화]
본 시험은 지질 생성물(트리글리세라이드, 인지질)중의 인슐린에 의해 자극될 수 있는 글리세롤 3-포스페이트의 에스테르화를 측정하는 것이다. 지질 합성 효소(예: 아실-CoA: L-글리세롤 3-포스페이트 아실트랜스페라제)가 작용성 인슐린 시그날-전달 케스케이드를 포함하여 여기에 관련된다. 사이토칼라신 B에 의해 에스테르화가 억제되지 못한다는 것으로부터 입증되는 바와 같이, 본 공정에서 글루코즈 운반은 어떠한 역할도 하지 않는다.
실시예 5에서와 같이 준비된 래트의 지방세포를 인슐린 또는 펩타이드의 존재 또는 부재하에 D-글루코즈(최종 농도 33㎛)로 배양하고, 이어서 저농도 사포닌으로 처리하여 혈장 막(내부 막을 손상시키지 않음)을 침투시킨다. L-[U-14C]-글리세롤 3-포스페이트를 첨가한 후 계속 배양한다. 톨루엔-가용성 신틸레이션 칵테일을 가하고, 지질을 원심분리하여 수성 상으로부터 분리시킨다. 지질을 함유하는 톨루엔 상을 제거하고 이의 방사능을 측정한다. 표 3에 결과를 기재한다.
[표 3]
[실시예 8]
[지방 형성]
실시예 5로부터의 래트의 지방세포를 저농도의 트립신으로 처리하여 인슐린 수용체를 단백질 분해에 의해 불활성화시킨다. 프로테아제 억제제를 첨가한 후, 세포를 부유시켜 2회 세척하고 37℃에서 15분 동안 계속 배양한다. 이어서, 이러한 세포를 펩타이드에 의한 지방 형성의 자극 시험에 사용한다. 인슐린을 사용한 대조군 배양물은 트립신-처리된 세포가 인슐린에 의해 자극될 수 있는 지방 형성 과정을 지극히 저조하게 나타내므로, 작용성 인슐린 수용체(인슐린 결합과 관련하여)를 제한된 수로만 나타낸다. 이것은 본 시험이 인슐린의 수용체 결합 후 인슐린 시그날-전달 케스케이드에서의 간섭으로 인한 지방 형성의 자극을 측정한다는 것을 의미한다. 표 4에 결과를 기재한다.
[표 4]
[실시예 9]
[마우스에서의 혈중 글루코즈 프로필]
체중이 17 내지 21g인 챨스 리버 위가 밸브-C 마우스 (Charles River Wiga Balb-C mouse) 암컷에게 표준 먹이를 제공한다. 실험 시작전의 16시간 동안은 마우스에게 먹이를 주지 않는다. 각 실험 그룹의 동물 5마리에게 실시예 4로부터의 화합물(옥타펩타이드)의 수용액(pH 6)을 정맥내 투여한다. 투여된 용량은 동물 1마리당 0.3㎖이다.
표 5에는 대조군 그룹(동물 5마리, 완충액의 pH 6.0; 투여된 용량은 동물 1마리당 0.3㎖이다)과 본 발명에 따르는 옥타펩타이드를 투여한 동물간의 혈중 글루코즈 농도의 차이가 %로 나타나 있다. 각 실험 그룹의 평균치가 각 경우에 기재되어 있다.
[표 5]
Claims (5)
- 서열식(II)의 펩타이드, 또는 이량체화 성분으로서 시스틴을 갖는 서열식(II)의 펩타이드의 이량체, 이의 입체이성체형태 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 화합물 Asn-Tyr-Cys-Asn-OH.X-C-Cys-D (II)상기식에서, C는 Tyr, Tyr(R1), Phe(R2), Trp(R2) 또는 Nal이고, D는 Asp, Asn, D-Asp, D-Asn, β-Ala 또는 Azagly-NH2이며, X는 수소, R1-CO, (C1-C18)-알콕시-CO, (C3-C18)-사이클로알콕시-CO 또는 (C6-C14)-아릴-(C1-C8)-알콕시-CO이고, R1은 (C1-C18)-알킬; (C3-C18)-사이클로알킬; (C6-C14)-아릴; (C1-C8)-알킬에 의해 1회 이상 치환된 (C6-C14)-아릴; 또는 (C6-C14)-아릴에 의해 1회 이상 치환된 (C1-C8)-알킬이며, R2는 (C1-C18)-알킬; (C3-C18)-사이클로알킬; (C1-C18)-알콕시; (C3-C14)-사이클로알콕시; (C6-C14)-아릴; (C1-C8)-알킬 또는 (C1-C8)-알콕시에 의해 1회 이상 치환된 (C6-C14)-아릴; (C6-C14)-아릴옥시; (C1-C8)-알킬 또는 (C1-C8)-알콕시에 의해 1회 이상 치환된 (C6-C14)-아릴옥시; (C6-C14)-아릴에 의해 1회 이상 치환된 (C1-C8)-알킬; (C6-C14)-아릴에 의해 1회 이상 치환된 (C1-C8)-알콕시; 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한 할로겐; 니트로; 또는 트리플루오로메틸이다.
- 제1항에 있어서, 서열 Tyr Cys Asn을 갖는 서열식(II)의 펩타이드.
- 제1항 또는 제2항에서 청구된 서열식(II)의 펩타이드 하나 이상의 유효량을 용해된 무정형 또는 결정성 형태로 함유하는, 진성 당뇨병 또는 인슐린 비-의존성 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 변형되거나 변형되지 않은 인슐린 또는 이의 유도체를 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물.
- a) C-말단 유리 카복실 그룹 또는 이의 활성화 유도체를 함유하는 단편을 N-말단 유리 아미노 그룹을 함유하는 상응하는 단편과 반응시키거나, b) 펩타이드를 단계적으로 합성하고, a) 또는 b)에서 수득된 화합물에서, 다른 작용기를 보호하기 위해 임시로 도입될 수 있는 하나 이상의 보호 그룹을 제거시킴을 포함하여, 제1항 또는 제2항에서 청구된 서열식(II)의 펩타이드 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP4040574.5 | 1990-12-19 | ||
| DE4040574 | 1990-12-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR920012115A KR920012115A (ko) | 1992-07-25 |
| KR100237948B1 true KR100237948B1 (ko) | 2000-01-15 |
Family
ID=6420676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019910023282A Expired - Lifetime KR100237948B1 (ko) | 1990-12-19 | 1991-12-18 | 인슐린 활성을 지닌 단쇄 펩타이드, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5461035A (ko) |
| EP (1) | EP0491361B1 (ko) |
| JP (2) | JP3378588B2 (ko) |
| KR (1) | KR100237948B1 (ko) |
| AT (1) | ATE177753T1 (ko) |
| AU (1) | AU643349B2 (ko) |
| CA (1) | CA2058020C (ko) |
| CZ (1) | CZ284568B6 (ko) |
| DE (1) | DE59109109D1 (ko) |
| DK (1) | DK0491361T3 (ko) |
| ES (1) | ES2130130T3 (ko) |
| FI (1) | FI105816B (ko) |
| GR (1) | GR3030510T3 (ko) |
| HR (1) | HRP940839B1 (ko) |
| HU (1) | HU222493B1 (ko) |
| IE (1) | IE914408A1 (ko) |
| IL (1) | IL100400A (ko) |
| NO (1) | NO308951B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ241029A (ko) |
| PT (1) | PT99850B (ko) |
| SK (2) | SK282361B6 (ko) |
| TW (1) | TW227004B (ko) |
| YU (1) | YU189891A (ko) |
| ZA (1) | ZA919938B (ko) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG46640A1 (en) * | 1991-11-29 | 1998-02-20 | Hoechst Ag | Peptides with an insulin like action |
| SE0002716L (sv) * | 2000-07-18 | 2002-01-19 | Lars Wahlberg | Komposition mot insekter |
| CN100354118C (zh) * | 2001-01-15 | 2007-12-12 | 米其林技术公司 | 轮胎成型鼓 |
| US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
| KR101909052B1 (ko) | 2017-02-09 | 2018-10-17 | 강원대학교산학협력단 | 인슐린의 a 사슬로부터 유래된 펩타이드 단편 및 이를 포함하는 당뇨병 또는 당뇨병성 창상의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2740406A1 (de) * | 1977-09-08 | 1979-03-22 | Hoechst Ag | Teilgeschuetzte human-insulin-a-kette und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2801175A1 (de) * | 1978-01-12 | 1979-07-19 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung cysteinhaltiger peptide |
| DD147942A1 (de) * | 1979-08-20 | 1981-04-29 | Guenter Losse | Verfahren zur herstellung von cystin-peptiden mit insulinaehnlicher wirkung |
| FR2525592B1 (ko) * | 1982-04-26 | 1984-09-14 | Pasteur Institut |
-
1991
- 1991-11-28 TW TW080109358A patent/TW227004B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-12-06 YU YU189891A patent/YU189891A/sh unknown
- 1991-12-17 DE DE59109109T patent/DE59109109D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-17 IL IL100400A patent/IL100400A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-17 AT AT91121624T patent/ATE177753T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-17 DK DK91121624T patent/DK0491361T3/da active
- 1991-12-17 NZ NZ241029A patent/NZ241029A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-17 FI FI915933A patent/FI105816B/fi active
- 1991-12-17 EP EP91121624A patent/EP0491361B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-17 ES ES91121624T patent/ES2130130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 AU AU89825/91A patent/AU643349B2/en not_active Expired
- 1991-12-18 JP JP33475591A patent/JP3378588B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 KR KR1019910023282A patent/KR100237948B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 NO NO914999A patent/NO308951B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 PT PT99850A patent/PT99850B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 HU HU9104009A patent/HU222493B1/hu active IP Right Grant
- 1991-12-18 IE IE440891A patent/IE914408A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 CA CA002058020A patent/CA2058020C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-18 ZA ZA919938A patent/ZA919938B/xx unknown
- 1991-12-18 CZ CS913879A patent/CZ284568B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 SK SK232-2001A patent/SK282361B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-12-18 SK SK3879-91A patent/SK282360B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-08-04 US US08/285,443 patent/US5461035A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-26 HR HRP-1898/91A patent/HRP940839B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-15 GR GR990401585T patent/GR3030510T3/el unknown
-
2002
- 2002-10-02 JP JP2002289401A patent/JP3802863B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0177819B1 (en) | Growth hormone releasing factor analogs and process therefore | |
| EP0828758B1 (en) | Chimeric fatty body-pro-grf analogs with increased biological potency | |
| DK149597B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af calcitoninanaloge hentriaconpeptidderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller komplekser deraf | |
| KR20010103772A (ko) | 공유적으로 가교결합된 인슐린 이량체 | |
| EP0017746B1 (en) | Peptides having somatostatin activity, compositions comprising them and process for making the peptides | |
| US4992417A (en) | Superactive human insulin analogues | |
| US5106834A (en) | Linear free-sulfhydryl-containing oligopeptide derivatives as antihypertensive agents | |
| NO165804B (no) | Veksthormon-frigjoerende peptider og anvendelse derav. | |
| FI98731C (fi) | Menetelmä superaktiivisten insuliinianalogien valmistamiseksi | |
| US4734399A (en) | Growth hormone releasing factor analogs | |
| KR100629013B1 (ko) | Ｉｇｆ-ⅰ 및 -ⅱ를 억제하는 ｇｈ-ｒｈ의 길항 유사체 | |
| JPH09506616A (ja) | 拮抗活性を有するｈＧＨ−ＲＨ（１−２９）ＮＨ▲下２▼の類似体 | |
| KR100237948B1 (ko) | 인슐린 활성을 지닌 단쇄 펩타이드, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| RU2096416C1 (ru) | Производные пептидов - аналоги grf или их нетоксичные соли | |
| JP3324804B2 (ja) | インシュリン様作用を有するペプチド | |
| JPH01199997A (ja) | 哺乳動物の脳下垂体に作用するペプチド | |
| JP2678993B2 (ja) | 新規なアルキル化された成長ホルモン放出ペプチド及びそれにより哺乳動物を処理する方法 | |
| EP0247033A1 (en) | Conformationally constrained oxytocin antagonists with prolonged biological activities | |
| CA1338584C (en) | Superactive human insulin analogues |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19911218 |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 19961204 Comment text: Request for Examination of Application Patent event code: PA02011R01I Patent event date: 19911218 Comment text: Patent Application |
|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 19990225 Patent event code: PE09021S01D |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19990728 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 19991012 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 19991013 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20020927 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20030929 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20040930 Start annual number: 6 End annual number: 6 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20051004 Start annual number: 7 End annual number: 7 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20061011 Start annual number: 8 End annual number: 8 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20071010 Start annual number: 9 End annual number: 9 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20081010 Start annual number: 10 End annual number: 10 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20091009 Start annual number: 11 End annual number: 11 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20101012 Start annual number: 12 End annual number: 12 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20110921 Year of fee payment: 13 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20110921 Start annual number: 13 End annual number: 13 |
|
| EXPY | Expiration of term | ||
| PC1801 | Expiration of term |
Termination date: 20121009 Termination category: Expiration of duration |