KR100237946B1 - 유체 샘플의 점도 변화 검측 장치 - Google Patents
유체 샘플의 점도 변화 검측 장치 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 유체 샘플의 점도 변화에 반응하는 각종 분석을 수행하기 위한 장치 및 이러한 분석을 수행하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 응고 분석 또는 반대로 섬유소분해 분석을 수행하기 위한 카트리지(10)의 용도에 관한 것이다. 특히, (1)은 전도율 감지기이고, (2)는 샘플 유로이며, (3)은 시약 챔버이고, (5)는 샘플 챔버이고, (6)는 밀봉가능한 샘플 포트이며, (7)은 샘플을 유로를 통해 이동시키기 위해 가압하는 격막이다.
Description
[발명의 명칭]
유체 샘플의 점도 변화 검측 장치
[발명의 상세한 설명]
[기술적 분야]
본 발명은 유체 샘플중의 점도 변화 검측 장치 및 이러한 검측을 수행하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 응고 분석, 또는 환언하면 섬유소 용해 분석을 수행하기 위한 카트리지의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 유체 샘플을 이동시키기 위한 외래 펌프 수단의 사용방법을 제공한다. 하나의 양태로, 샘플 이동은 적합한 센서에 의해 검측가능한 사실상 왕복 운동을 생성시키기 위해 샘플 유체에 압력을 역으로, 빠르게 및 재생적으로 적용시켜 얻어진다. 기술된 장치는 단순하며 상해부위, 응급실 또는 의료 집중 치료 장치에서의 용도를 포함하는 치료 임상 진단 분야에 적용할 수 있다.
[배경기술]
유체 상태로 혈액을 유지시키는, 프로 응고제와 항응고제와의 적합한 평형을 지혈이라 한다. 프로 응고제는 손상된 혈관으로부터 혈류를 차단함으로써 과잉의 출혈을 방지하는 반면, 항응고제는 순환 시스템에서 혈관을 차단하고 심근 경색 또는 충격을 초래할 수 있는 응고물의 형성을 방지한다.
혈액 응고물로 되는 생화학적 순서를 응고 단계조라 한다. 메카니즘은 피브리노겐, 가용성 플라즈마 단백질이 불용성 섬유소로 촉매적 전환되는 것에 근거한다. 이러한 반응을 촉매화하는 효소는 트롬빈이며, 이는 활성 형태로 혈액 중에서 영구적으로 순환하지는 않으나, 프로트롬빈, 트롬빈의 불활성 전구체로서 존재한다. 트롬빈으로의 전환은 칼슘 이온 및 조직 트롬보플라스틴의 존재로 일어난다. 이러한 메카니즘은 외인성 경로로서 공지되어 있다. 두 번째로, 보다 복잡한 내인성 경로는 혈소판과 관련된 인자를 응고시킴으로써 활성화되며 당해 분야에 널리 알려져 있다.
섬유소 용해라 하는 혈액 응고물의 와해는 섬유소의 가용성 생성물로의 전환을 요한다. 이러한 용해는 불활성 형태인 플라스미노겐의 형태로 순환하는 단백질 분해 효소 플라스민에 의해 촉매화된다. 조직 플라스미노겐 활성화제 (tPA), 박테리아성 용해 효소(예: 스트렙토키나제) 및 요에서 발견되는 사람 단백질 분해효소(예: 유로키나제)는 모두 플라스미노겐을 활성화시킨다. 이들 물질을 트롬빈 용해 치료에 사용한다.
12개의 혈액응고 인자 중의 하나 이상이 결여될 수 있는 혈우병과 같은 출혈 상태의 진단은 매우 다양한 응고 시험에 의해 얻어질 수 있다. 또한, 7가지 시험이 트롬빈 용해 치료의 진행상황을 모니터링하기 위해 개발된 바 있다. 전-트롬빈 용해 또는 과잉 응고 상태를 알리거나 심폐 바이패스 수술동안 환자에게 프로타민을 투여한 효과를 모니터링하기 위해 기타 시험 방법이 개발된 바 있다. 그러나, 응고 시험의 주된 용도는 경구 및 정맥내 항응고 치료를 모니터링하는데 있다. 2개의 주요한 진단 시험은 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT) 및 프로트롬빈 시간(PT)이다.
APTT 시험으로 응고의 통상적인 내인성 경로를 평가한다. 이러한 이유로, APTT는 정맥내 헤파린 항응고 치료를 모니터링하기 위해 종종 사용된다. 구체적으로는, 활성화제, 칼슘 및 인지질을 시트레이트 처리된 혈액 샘플에 가한 후 섬유소 응고물 형성 시간을 측정한다. 헤파린 투여는 응고물 형성 억제 효과를 갖는다.
PT 시험은 응고의 통상적인 외인성 경로를 평가하는 것으로, 경구 항응고 치료를 모니터링하기 위해 사용된다. 경구 항응고제 코우마딘은 프로트롬빈의 형성을 억제한다. 따라서, 시험은 칼슘 및 조직 트롬보플라스틴의 혈액 샘플로의 첨가에 근거한다.
응고 시험용 표준 실험실 기술은 통상적으로는 혼탁도 측정 방법을 사용한다[참조: 미합중국 특허 제4,497,774호]. 분석을 위해, 전혈 샘플을 시트레이트 바큐테이너(vacutainer)에 수거하여 원심분리한다. 검측은 시트레이트 효과를 중화시키기 위해 충분한 과량의 칼슘을 미리 가한 플라스마를 사용하여 수행한다. PT 시험에서, 조직 트롬보플라스틴은 사용전 재조성된 무수 제제로서 제공된다. 이러한 제제는 열 민감성이며 기기를 사용하여 4℃에서 유지시킨다. 샘플 및 제제의 분취량을 37℃로 가열된 큐베트(cuette)에 옮겨, 광학밀도 변화를 근거로 하여 측정한다.
혼탁도 측정 방법에 대한 또 다른 방법으로서 문헌[참조: Beker et al., Haemostasis(1982) 12:73]은 색원체성 PT 제제(트롬보퀀트 PT)를 도입시킨다. 검측은 트롬빈에 의해 개질된 펩타이드, Tos-Gly-Pro-Arg-pNA로부터 p-니트로아닐린의 가수분해에 근거하여 분광 광도계로 모니터링한다.
응고 모니터링은 전혈 분석용으로 공지되어 있다. 예를 들면, 무수 제제를 분석기에 넣고 혈액 방울을 도입시키기 전 37℃로 가열하는 단위-사용 카트리지가 보고된 바 있다. 샘플을 모세관 흡수에 의해 제제와 혼합한다. 검출 메카니즘은 샘플에 레이저 광을 통과시킴을 기본으로 한다. 유동로를 따라 이동하는 혈구는 응고되지 않은 혈액에 특이적인 얼룩진 패턴을 제공한다. 혈액이 응고됨에 따라, 이동은 응고된 혈액에 특이적인 패턴 생성을 중지시킨다. 몇몇 특허 문헌이 이러한 기술 양태를 기술하고 있는데, 추가로, 하기에 기술되어 있다.
미합중국 특허 제4,731,330호는 응고 인자를 포함하는 플라즈마 고형분 및 고착된 적혈구로 이루어진 동결된 전혈 조절 샘플을 기술하고 있다. 표준 플라즈마 조절은 검출이 적혈구의 운동에 근거하기 때문에, 이러한 시스템과 함께 사용할 수 없다. 미합중국 특허 제4,756,884호는 혈액 응고제 및 특정 항체를 포함하는 모세관 흡수에 근거한 카트리지 기술의 구성부를 기술하고 있다. 미합중국 특허 제4,948,961호는 상기 기기와 함께 사용되는 광학 시뮬레이터 카트리지의 기재 및 이의 사용방법을 기술하고 있다. 미합중국 특허 제4,952,373호는 혈액이 카트리지의 혈액 유입부에서 기기의 시험 영역으로 부주의하게 이동되는 것을 방지하기 위한 플라스틱 안전 차폐물을 기술하고 있다.
미합중국 특허 제4,963,498호는 모세관 흡수 카트리지로부터 화학적 정보를 수득하는 방법을 기술하고 있다. 미합중국 특허 제5,004,923호는 상기 기기를 카트리지와 연결시키는 광학 장치를 기술하고 있다. 미합중국 특허 제5,039,617호는 샘플을 제제와 혼합하면서 유체 통로를 따라 모세관 작용에 의해 이를 흡수하는, 전혈을 사용하는 APTT용 장치를 기술하고 있다. 활성화제인 설파타이드 또는 설포글리코실스핑고리피드는 헤마토크릿에 대해 독립적인 응고물 형성을 제공한다. EP 제0368624 A2호는 표면에 무수이나 용이하게 재현탁가능한 안정 라텍스 입자를 제공하는 방법을 기술하고 있다. EP 제0395384 A2호는 카트리지의 상이한 유형을 확인할 수 있는 암호화 방법을 기술하고 있다.
단일 핑거-스틱으로부터 혈액을 동시에 흡수하는 2개의 모세관 튜브를 포함하는 단위-사용용 카트리지가 기술되어 있다. 이러한 고안은 상이한 제제 피복물에 근거하는 2배 측정 또는 2개의 상이한 측정을 가능케한다. PCT 특허원 제WO 89/06803호는 모세관 튜브의 투광성 변화에 근거하는 혈액 응고 측정 장치를 기술하고 있다.
한편, 미합중국 특허 제3,695,842호는 액체가 젤라틴성 또는 고체 물질로 변형되는 것을 분석하고 PT 및 APTT에 적용되는 방법을 기술하고 있다. 응고 시스템은 강자성 성분 뿐만 아니라 모든 필요한 시약을 함유하는 바큐테이너를 사용한다. 혈액 샘플이 일단 바큐테이너내로 흡수되면, 소정의 방법으로 장치내에 넣는다. 이 공정은 강자성 성분을 자기 리드(reed) 스위치와 근접한 튜브 바닥에 위치되게 한다. 샘플이 회전하기 때문에, 중력은 상기 성분이 리드 스위치와 근접하게 유지되도록 한다. 그러나, 혈액이 응고되기 시작하기 때문에, 점도는 상기 성분이 혈액 샘플과 함께 회전하기 시작한 점까지 증가한다. 따라서, 리드 스위치는 작동되며, 응고 시간을 산정할 수 있다.
또다른 양태가 편평한 모세관실에 포함된 무수 시약과 혼합된 자기 입자의 사용을 근거하여 기술된 바 있다. 기기로부터 인가된 진동 자기장은 일단 시약이 혈액내에 용해되면 진동한다. 이러한 운동은 육안으로 관찰된다. 혈액이 응고되면, 입자는 포획되고 운동이 감소된다. 섬유소 용해 분석은 역과정을 모니터링함으로써 수행한다[참조: Oberhardt et al., Clin. Chem. (1992) 37:520]. 상기의 자기 입자-기초 방법은 또한 미합중국 특허 제5,110,727호에 기재되어 있다.
응고물을 검출하는 또다른 방법은 혈액 샘플중에서 현탁된 200μ 유리구로부터의 초음파 산란을 기초로 한다. 산란된 파장의 진폭 및 상 변화를 사용하여 응고물을 검출한다[참조: Machado et al., J. Acoust, Soc. Am. (1991) 90:1749].
문헌[참조: Shenag and Saleem, in "Effective Hemostasis in Cardiac Surgery," Eds: Ellison, N. and Jobes, D. R., Saunder & Co., (1988)]의 방법은 샘플 및 시약을 함유하는 큐베트내로 삽입된 음파 탐침을 사용한다. 음파 탐침은 큐베트내의 응고물 형성에 반응하여 응고 시간을 측정하는데 사용할 수 있다.
심폐 바이패스 동안 환자의 혈액 샘플에서 활성화된 응고시간(ACT)을 측정하는 자동 응고 타이머가 보고된 바 있다. 샘플을 응고물이 형성되는, 교반 장치가 장착된 카트리지에 첨가한다. 교반 장치의 운동은 광 시각 탐지기로 조절한다[참조: Keeth et al., Proceedings Am. Acad. Cardiovascular Perfusion (1988) 9:22].
전기 전도도의 변화를 근거로 하여 응고 용해시간을 자동적으로 기록하는 장치는 문헌[참조: Wilkens and Back, Am. J. Clin. Pathol. (1976) 66:124]에 보고되어 있다. 제1단계에서, 스트렙토키나제, 트롬빈 및 피브리노겐을 튜브에 가한다. 일단 응고물이 형성되면, 스트렙토키나제가 응고물을 용해시킴에 따라, 용액을 튜브로부터 배수시켜, 튜브 바닥 및 또다른 상부에 하나의 전극이 위치하는 제2튜브내로 적하되도록 튜브를 부분적으로 전환시킨다. 유체가 2차 전극에 도달하면, 디지탈 타이머가 정지됨으로써 응고물 용해 시간을 산정할 수 있게 된다.
단일 섬유소 스트랜드(strand)에 의해 유지되는 전기 회로의 단절을 기초로 하여 응고물 분해 시간을 측정하는 또다른 방법이 보고된 바 있다[참조: Folus and Kramer, J. Clin, Pathol. (1976) 54:361].
미합중국 특허 제5,096,669호의 내용은 혈액 화학 처리를 위한 일반적인 방법(예: 칼륨 및 글루코즈 혈액량) 및 샘플 유체를 단일 방향으로 센서 영역에 이동시키기 위한 블래더(bladder)의 용도를 기술하고 있다. 특히, 유체 샘플의 운동 또는 진동 속도 또는 방향 변화에 대해서는 어디에도 기술, 교시 또는 시사되어 있지 않다.
따라서, 중앙 시험 설비에 즉각적으로 근접할 수 없는 주의를 요하는 특정 장소, 예를 들어 병원에서 사용할 수 있고, 미세조립법에 의해 임의로 제조될 수 있고 혈액 가스 및 분석물 시험을 포함하는 다수의 시험에 용이하게 적용할 수 있는, 유체 샘플의 점도 변화에 반응하는 분석을 수행하는 장치 및 방법이 요구된다.
[발명의 기술]
본 발명에 이르러, 놀랍게도 상기 서술된 요구가 본 발명의 장치 및 방법에 의해 달성될 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명의 바람직한 양태로, 외부 판독 장치와 함께, 점도가 변하는 유체 샘플의 성질에 관한 정보를 제공할 수 있는 1회용 단일 용도 카트리지를 기술한다. 특히, 전혈 샘플의 응고 및 섬유소 용해 특성과 같은 생물학적 유체에 대한 진단 자료를 수득할 수 있다.
가장 중요하게는, 기술된 장치 및 방법은 시험 전지를 포함할 수 있으며, 이들 모두는 단독 유체 샘플에 대해 동시에, 통상적으로는 10초마다 수행할 수 있다. 예를 들어, 정상적인 PT 시험을 수행하는데 필요한 시간은 약 12초인 반면, 고도로 위험한 환자의 혈액을 사용한 ACT 시험에 필요한 시간은 약 300 내지 500초일 수 있다. 본 발명의 장치 및 방법은 바람직하게는 미세조립법 및 장치, 특히 미세 조립된 전기화학적 센서를 이용하는데 적용하여 최대 카트리지 배열 및 재생가능한 데이타 인식, 조작, 처리 및 저장을 수행한다.
따라서, 가장 일반적인 양태로, 본 발명은, (a) 유체 샘플로 충전되고 적어도 일부의 유체 샘플을 하우징내에서 이동시키기에 효과적인 유체 샘플에 힘을 제공하는 샘플 이동 수단이 장착된 하우징, (b) 유체 샘플과 접촉후 유체 샘플의 점도 변화를 촉진시킬 수 있는 하우징내에 함유된 하나 이상의 시약 및 (c) 유체 샘플의 이동을 탐지할 수 있는 하우징내에 포함된 하나 이상의 감지 수단을 포함하는, 유체 샘플의 점도 변화를 측정하는 카트리지에 관한 것이다.
본 발명의 특정 양태에서, 하우징에는 하나 이상의 기계적, 전자적 또는 광학적 장치를 하우징에 연결시키기 위한 하나 이상의 연결 수단을 장착시킨다. 예를 들어, 카트리지는, 본 발명의 카트리지를 사용하여 수행될 수 있는 측정물의 기록, 표시(display), 조작, 저장 또는 이용(이로 한정되지 않음)을 포함하는 다양한 기능을 수행하는 외부 판독 장치에 카트리지를 연결시킬 수 있는 전기기계적 접속기를 포함할 수 있다.
본 발명이 연결될 수 있는 또 다른 장치는 기체/액체 경계부를 검지하는 광학 검출 수단이다. 또 다른 수단은 하우징에 유체 샘플을 충전시킬 수 있는 샘플 저장 수단을 포함하는 장치일 수 있다. 바람직한 양태에서, 샘플 저장 수단은 또한 예를 들어 샘플을 취출하는데 사용할 수 있는 유체 샘플링 수단이다. 이어서, 샘플 보유/샘플링 수단을 본 발명의 카트리지에 연결시켜 하우징을 유체 샘플로 충전시킬 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 샘플 저장 수단은 간단히 하우징의 통합부를 형성하고 유체 샘플로 로딩될 수 있다.
본 발명에서, 카트리지에는 유체 샘플의 이동을 위한 수단이 장착되어 있다. 예를 들어, 카트리지는 유체 샘플에 힘을 가해 샘플을 하우징내로 이동시킬 수 있는 외부 펌프 수단에 연결시킬 수 있다. 그렇지 않으면, 샘플 이동 수단은 미리 카트리지의 통합부를 형성하는 펌프 수단일 수 있다. 어떤 경우에서도, 샘플 이동 수단의 가동은 적어도 일부의 유체 샘플을 감지 수단을 통과시켜 이동하게 한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 유체 샘플 뿐만 아니라 이의 연속 이동에 적용되는 힘은 적어도 일부의 유체 샘플이 실질적으로 왕복 운동하는 방식으로 센서를 통해 후진 및 전진하도록 가역적이다. 유체 샘플이 시약과 접촉하면, 유체 샘플의 점도 변화가 유체 샘플 진동수, 진동폭 또는 변화를 모니터링함으로써 검출된다. 그렇지 않으면, 센서는 유체 샘플 자체의 전기적 특성 변화를 검출할 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 센서는 기체와 액체 사이의 경계부(예: 공기와 유체 샘플 또는 공기와 캘리브란트(calibrant) 사이의 기체/액체 경계부)를 검출할 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서, (a) 센서를 통과하는 유체 샘플의 이동에 감응하는 하나 이상의 센서, (b) 유체 샘플의 점도 변화를 증진시킬 수 있는 하나 이상의 시약, (c) 센서 및 시약과 접촉시 유출되는, 유체 샘플 보유용 샘플 저장기 및 (d) 적어도 일부의 유체 샘플이 센서를 통해 이동하도록 샘플 저장기내의 유체 샘플에 압력을 적용하기 위한 펌프 수단을 포함하여, 유체 샘플의 점도 변화에 반응하는 검측을 수행하기 위한 장치가 기술되어 있다. 바람직하게는, 힘 또는 압력은 유체 샘플이 실질적으로 왕복 운동하는 방식으로 이동하도록 가역적으로 적용하여, 유체 샘플은 이의 점도 변화를 증진시키는 시약과 접촉한다. 본 발명의 특정 양태에서, 샘플 저장기와의 유체 전달에 탄성 격막(diaphragm)을 갖는 펌프 수단이 제공된다. 바람직한 격막은 이의 신속하고 재현가능한 압축 및 탈압축을 증진시키기 위한 내부 스프링 또는 내부 고무 스폰지가 구비되어 있다.
전술된 바와 같이, 본 발명은 또한 다양한 기능을 수행하는 외부 판독 장치에 커플링될 수 있는 카트리지 및 이의 사용 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 또한 센서가 격막을 압축 및 탈압축시키기 위한 플런지(plunger)를 가동시키는 외부 판독 장치에 시그날을 제공하는 장치에 관한 것이다. 센서가 전도성 센서, 바람직하게는 미세 조립된 전도성 센서인 경우, 시그날은 전도도 출력이다. 하나의 양태에서, 제1의 예비선별된 값 이하인 출력 시그날은 판독 장치가 격막을 압축시키도록 플런지를 가동시키며, 제2의 예비선별된 값 이상인 출력 시그날은 판독 장치가 격막을 탈압축시키도록 가동시킨다. 피드백 방법을 제공하는 것 이외에, 외부 판독 장치는 또한 중간 데이타가 지정된 검측으로부터 얻어질 수 있는 유용한 정보량을 증가시키도록 처리될 수 있는 시그날 처리능을 제공할 수 있다. 그렇지 않으면, 격막은 일정한 예비선별된 속도로 압축 및 탈압축될 수 있고 점도 변화를 갖는 유체 샘플의 반응을 센서로 모니터링한다. 본 발명의 또 다른 양태에서는, 소정의 온도, 바람직하게는 생리적 온도에서 유지될 수 있는 카트리지가 포함된다.
본 발명에 따라, 전혈 및 혈장과 같은 생물학적 유체를 포함(이로 한정되지 않음)하는 각종 유체 샘플을 검측할 수 있다. 본 발명은 또한 특히 헤파린 처리되거나 시트레이트 처리된 전혈을 포함(이로 한정되지 않음)하는 항응고처리된 혈액 샘플을 검측하는데 유용하다.
따라서, 본 발명의 목적은, (a) 센서를 통한 혈액 샘플의 이동에 감응하는 하나 이상의 전도성 센서, (b) 트롬보플라스틱 및 칼슘 이온을 포함하는 하나 이상의 시약 혼합물(여기서, 시약은 혈액 샘플과 접촉하고 혈액 샘플의 응고를 촉진시킨다), (c) 센서 및 시약과 접촉할 때 유출되는 혈액 샘플을 보유하기 위한 샘플 저장기 및 (d) 샘플 저장기내 혈액 샘플에 압력을 가역적으로 가함으로써, 센서를 통과하는 혈액 샘플의 적어도 일부를 바람직하게는 사실상 왕복 운동하는 방식으로 이동시키기 위한 펌프 수단을 포함하는, 프로트롬빈에 대한 혈액 시험을 수행하기 위한 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, (a) 센서를 통한 혈액 샘플의 이동에 감응하는 하나 이상의 전도성 센서, (b) 인지질 및 칼슘 이온을 포함하는 하나 이상의 시약 혼합물(여기서, 시약은 혈액 샘플과 접촉하고 혈액 샘플의 응고를 촉진시킨다), (c) 센서 및 시약과 접촉할 때 유출되는 혈액 샘플을 보유하기 위한 샘플 저장기 및 (d) 샘플 저장기내 혈액 샘플을 가역적으로 가압시킴으로써 센서를 통과하는 혈액 샘플의 적어도 일부를 바람직하게는 사실상 왕복운동하는 방식으로 이동시키기 위한 펌프 수단을 포함하는, 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간에 대한 혈액 시험을 수행하기 위한 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, (a) 센서를 통한 혈액 샘플의 이동에 감응하는 하나 이상의 센서, (b) 혈액 샘플의 응고 또는 부분적 응고를 촉진할 수 있는 하나 이상의 시약(여기서, 시약은 혈액 샘플과 접촉하고 혈액 샘플의 응고를 촉진시킨다), (c) 센서 및 시약과 접촉할 때 유출되는 혈액 샘플을 보유하기 위한 샘플 저장기 및 (d) 샘플 저장기내 혈액 샘플을 가역적으로 가압시킴으로써 센서를 통과하는 혈액 샘플의 적어도 일부를 바람직하게는 사실상 왕복운동하는 방식으로 이동시키기 위한 펌프 수단(여기서, 펌프 수단은 추가로 섬유소 용해 공정이 응고된 또는 부분적으로 응고된 전혈의 점성을 저하시켜, 바람직하게는 사실상 왕복운동하는 방식으로, 센서를 통과하는 분해된 혈액 샘플의 적어도 일부의 이동을 증가시킬 때까지 응고된 또는 부분적으로 응고된 전혈에 가역적으로 적용된 압력을 추가로 유지시킬 수 있다)을 포함하는, 혈액 섬유소 용해 시험을 수행하는 장치의 기술에 관한 것이다.
본 발명의 카트리지는 적어도 일부가 센서를 교정하기 위한 목적을 지니는 센서를 통해 이동할 수 있는 캘리브란트 유체를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 캘리브란트 유액은 센서를 통해 바람직하게는 사실상 왕복운동하는 방식으로 이동하면서, 혈액 또는 유액 샘플과 유액 교환 상태에 있음으로써, 혈액 또는 유액 샘플의 점도의 변화를 검지하기 위해 혈액 또는 유액 샘플을 센서와 직접 접촉시킬 필요가 없음을 알 수 있다.
본 발명의 추가의 목적은, (a) 센서를 통과하는 유액 샘플의 이동에 감응하는 센서 및 유액 샘플의 점도 변화를 증진시킬 수 있는 시약과의 접촉시 유출되는 유액 샘플을 보유하기 위한 샘플 저장기내에 유액 샘플을 넣는 단계, (b) 샘플 저장기내 유액 샘플에 압력을 가하여 센서를 통과하는 유액 샘플의 적어도 일부를 이동시키는 단계(여기서, 바람직하게는 힘 또는 압력은 유액 샘플이 사실상 왕복운동하는 방식으로 이동하고 유액 샘플이 이의 점도 변화를 증진시키는 약과 접촉하도록 가역적으로 가한다) 및 (c) 센서를 통과하는 유액 샘플의 이동을 검지함으로써 유액 샘플의 점도 변화를 나타내는 단계를 포함하는, 유액 샘플의 점도 변화에 대해 반응성인 검측을 수행하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 본원에 기술한 바와 같은 혈액 섬유소 용해 시험을 수행하는 방법이다. 본 발명의 섬유소 용해 시험 방법은 추가로 샘플이 응고 또는 부분적으로 응고되는 경우 샘플의 섬유소 용해를 촉진시킬 수 있는 제2시약으로 샘플을 처리하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이와 같은 섬유소 용해 증진제는 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA), 스트렙토키나제 및 우로키나제를 포함할 수 있으나 이로 한정되지는 않는다.
환자를 치료하는데 유용한 섬유소 용해 증진제를 선택하는 방법은, (a) (i) 센서를 통과하는 샘플의 이동에 대해 감응성인 센서와 샘플의 응고를 증진시킬 수 있는 시약의 접촉시 유출되는 샘플을 보유하기 위한 샘플 저장기에 샘플을 넣고, (ii) 샘플 저장기내 샘플에 압력을 가역적으로, 바람직하게는 사실상 왕복운동 방식으로 가하여, 센서를 통과한 샘플의 적어도 일부를 이동시켜, 샘플이 이의 응고 또는 부분적인 응고를 증진시키는 시약과 접촉되도록 하며, (iii) 샘플이 시약과 접촉하기 전 또는 후에 섬유소 용해 증진제로 샘플을 처리하고, (iv) 섬유소 용해 공정이 응고된 또는 부분적으로 응고된 샘플의 점성을 저하시킴으로써 센서를 통과하는 용해된 샘플의 적어도 일부를 바람직하게는 사실상 왕복운동하는 방식으로 증가 이동시킬 때까지 적용된 압력을 유지시킴을 포함하는, 환자로부터 입수된 혈액 샘플상에서 섬유소 용해 시험을 수행하는 단계 및 (b) 시험 결과를 해석하여 환자에 대해 효과적인 섬유소 용해 증진제를 결정하는 단계를 포함한다.
상기 시험에서는, 하나 이상의 유형의 섬유소 용해 증진제를 사용하는 하나 이상의 섬유소 용해 시험을 하나의 카트리지에서 수행할 수 있다. 바람직하게, 각각 상이한 증진인자를 보유하는 다수의 도관을 샘플 저장기에 연결시킨다. 물론, 동일한 증진인자 또는 시약의 중복수행을 다수의 도관을 가진 단일 카트리지상에서 수행할 수 있다. 또는, 다수의 "단일" 시험 결과를 비교하여 효과적인, 또는 바람직하게는, 가장 효과적인 섬유소 용해 증진인자를 특정 환자에 대해 결정한다.
본 발명은 또한 유체 샘플의 점도 변화를 측정하기 위한 미세 조립된 센서와 함께, 유체 샘플 중 하나 이상의 분석물의 존재 또는 농도를 측정하기 위한 미세 조립된 센서를 다수 포함하는 일회용 단일-용도 카트리지를 포함한다.
본 발명의 또다른 목적은 당해 분야의 숙련가에게, 특히 바람직한 양태의 하기 상세한 설명을 고려할때 명백해질 것이다.
[도면의 간단한 설명]
제1(a)도는 본 발명의 카트리지의 특정 양태를 도시한 것이다. 특히, (1)은 수직 배열의 전도성 센서를 나타낸다. 샘플 유동 채널은 (2)로 나타내며, 시약 챔버는 (3)으로 나타낸다. 한편, 시약은 센서 영역(1)내에 존재할 수 있다. 공기 구획(4)이 또한 시약 챔버내에 존재할 수 있다. (5)는 샘플 유지 챔버를 나타내고, (6)은 밀봉성 샘플 포트를 나타낸다. 압력을 적용시켜 샘플을 유동 채널로 이동시키는 격막은 (7)로 나타낸다. 폐기물 챔버는(9)로 나타내며, (8)은 폐기물 챔버내 출구를 나타낸다.
제1(b)도는 제1(a)도의 카트리지의 위상적 해설이다. 캘리브란트 유체는 또한 상기 제1(a)도에 나타낸 바와 같이 (10)에서 도입시킬 수 있다.
제2(a)도 및 제2(b)도는 반응 순서를 나타내며, 여기서 (a)는 전도성 센서위에서 유체 샘플의 유동을 일으키는, 격막의 압축을 나타내며, (b)는 격막의 탈압축 및 이로 인한 샘플 유체의 회복(센서는 저전도성을 검지한다)을 나타내며 (c)는 샘플 유체의 이동 주기를 반복함으로써 센서상에서 샘플을 진동시킴을 나타낸다.
제3(a)도는 혈액 샘플을 응고시키기 위한 시약이 존재하는 경우 발생하는 전형적인 수직 센서를 나타낸다. 제3(b)도는 응고 시약의 존재하에서의 전형적인 평행 전도성 센서 출력을 나타낸다.
제4(a)도 및 제4(b)도는 프로응고제의 부재하에서 각각 수직 전도성 센서 및 평행 전도성 센서로부터의 대표적인 시그날을 도시한 것이다.
제5(a)도는 본 발명의 전도성 센서의 직각 또는 수직 배열을 나타낸다. 유동 채널은 본 발명의 특정 양태를 나타낸다. 제5(b)도는 본 발명의 평행 전도성 센서 배열의 예를 도시한 것이다. 제5(c)도는 전극 거리가 센서의 한쪽 끝에서 다른쪽 끝으로 변하는 센서 배열의 한가지 양태를 도시한 것이다.
제6도는 본 발명의 멀티-센서, 멀티-시약 및 멀티-유동 채널 양태를 도시한 것이다.
[본 발명을 실시하기 위한 최상의 양태]
본 발명은 바람직하게 유체 샘플의 점도의 변화에 응답하는 다양한 분석(예: 전혈 응고, 응집, 섬유소 용해 시험 및, 일반적으로, 응고 또는 용해 과정에 따른 정보를 수득하기 위한 분석)을 수행하는데 이용될 수 있는 카트리지 형태의 장치에 관한 것이다. 유체 샘플의 점도를 변화시키는 다른 분석(예: 면역 분석 및 친화도를 기초로 하는, 생화학적 분석)은 본 발명의 카트리지 및 이를 사용하는 방법을 이용하여 수행할 수 있다.
이와 같이, 본 발명은 총괄적인 반응에 대한 상세한 설명을 제공할 뿐만 아니라, 응고 과정(예: 응고물 형성, 응고물 수축, 또는 응고물 용해)을 수반하는, 확실한 반응에 관계하는 정보를 제공하는데 유용하다. 추가로, 본 발명은 샘플의 응고 양태에 따르는 혈소판이 풍부한 혈장과 혈소판이 부족한 혈장을 구별하는데 유용할 수 있다(참조: Shenaq, S. A. and Saleem, A. in Effective Hemostasis in Cardiac Surgery, Ellison, N. and Jobes, D.R. (Eds.), W.B. Saunders Co. (1988) pp. 183-193). 본 발명은 또한 심폐 바이패스 수술을 받은 환자의 진척도에 대해 유용한 정보를 제공할 수 있다. 수술 후 출혈이 상기 환자에 대한 주요 문제점이다(참조: Shenaq and Saleem, Ibid. and Keeth, J. et al. Proc. Am. Acad, Cardiovas. Perfusion (1988) 9: 22-25).
본 발명의 특정한 양태에 있어서, 유체 샘플의 점도 변화에 응답하는 검측을 수행하기 위하여 카트리지를 제공한다. 바람직하게 카트리지는 센서, 가장 바람직하게는 전기 전도성 센서를 통과하는 유체 샘플의 이동을 탐지할 수 있는 센서를 포함한다. 본 발명의 이용에 적합한 전기 전도성 센서가 예를 들어 본원에 참고로 도입된 문헌(참조: U. S. Patent No. 5,200, 051)에 기술되어 있다. 도면에 관하여 언급한다면, 제5(a)도는 센서전극이 유동 샘플의 흐름에 수직으로 위치하는, 전기전도성 센서의 배치도이다. 이러한 사실로부터, 용액의 전기전도도가 대기의 전기전도도와 다르기 때문에, 센서의 시그널 출력은, 용액이 하나 또는 2개의 센서 전극과 접촉하거나 접촉하지 않기 때문에 가변적이다. 그러나, 센서에서의 벌크 샘플의 수축시, 얇은 피막의 용액이 센서 표면에 남아 있는 것으로 이해해야 한다. 상기 얇은 용액 피막은 공기보다 상당히 낮은 임피던스를 갖는다. 그러므로, 시그널 출력은 실제로 벌크 샘플과 상기 얇은 액상 피막 간의 전도도 차이를 반영할 수 있다. 센서("웨트-업(wet-up)" 현상)에 관한 상세한 논의는 본원에 참고로서 도입된 문헌[참조: 미합중국 특허 제5,112,455호]을 참고한다.
경우에 따라, 센서 전극을 유체 흐름과 평행한, 종축 방향으로 위치시킬 수 있다[참조: 제5(b)도]. 이러한 배열에서는, 시그널 출력은 유체가 전극 표면의 일부(낮은 전기전도도 시그널 출력) 또는 전부(높은 전도도)를 커버링함에 따라 다양하다. 평행한 배열에서, 용액은 바람직하게 이동하는 동안 모두 함께 센서 전극의 범위 이상으로 수축하지 않는다. 제5(c)도는 추가로 전기전도성 센서에서 멀리 떨어진 종단의 변형체를 설명한다. 특히, 센서 전극간의 거리는 다양할 수 있다. 따라서 예를 들어 멀리 떨어진 종단은 인접한 종단에 비해 전극간의 거리가 실제로 작을 수 있다. 이러한 감소는 전기전도성 센서의 시그널 출력을 매우 현저하게 변화시켜 센서로부터 멀리 떨어진 종단에의 유체 샘플의 도착을 탐지하기 용이하게 한다. 본 논의의 목적으로, "근접한"이란 용어는 유체원과 가깝거나 샘플 저장기에 가깝다는 것을 의미한다.
평행 배열에서는 유동 샘플이 센서와 접촉할 수 있도록 더 큰 통로가 제공된다. 이와 같이, 다른 샘플의 전도도와 관련된 변화, 즉 다른 시기에 한 환자에게서 채취한 샘플의 변화 또는 상이한 환자에의 샘플 사이의 차이를 수용할 수 있는 광범위한 "트리거링 윈도우(triggering windows)"를 갖는 것이 가능하다.
달리 표현하면, 극대의 전도도에 이르고 감소하면서 수직 전극 배열로부터의 시그널 출력은 실제로 이분 양식으로 변하는 경향이 있다.
이와는 대조적으로, 평행한 배열의 시그널 출력은, 높은 전도도에서의 수치가, 센서의 길이가 증가함에 따라서 증가하는 더욱 단계적인 양상으로, 전기전도도의 변화를 보여줄 수 있다. 이와 같이, 이동 속도 및 샘플의 위치는 적절한 알고리듬으로 측정할 수 있다. 상기 정보는 펌프의 발동과 관련된 것일 수 있다.
하나의 배열이 환경에 따라 다른것 보다 바람직할 수 있다. 그러므로, 수직 배열의 공간적인 경제성은 한가지 경우에 중요할 수 있는 반면에, 평행한 배열의 큰 감도 또는 가전성이 다른 경우에 중요할 수 있다.
샘플 유체의 흐름과 관계되는 전극 배치 그 자체 외에, 전극의 치수 및 간격은 특정 용도의 필요에 따라 다양할 수 있다. 예를 들어, 최초 유체 접촉과 떨어져 있는 종단은 전극간의 거리가 상당히 감소되는 정도로 변형될 수 있다[참조: 제5(c)도]. 유체가 센서의 멀리 떨어져 있는 종단과 접촉할 때, 전극위 위치가 전기전도도에 큰 감소를 초래하여, 유체 샘플이 센서의 떨어진 종단에 도달할 때 더욱 정확한 측정을 할 수 있다. 추가로, 더욱 섬세한 다중 시험 카트리지 디자인이 고려될 수 있다. 예를 들어, 제6도는 각각 센서와 다른 시약을 포함하는 다중 도관을 보여주지만, 단지 하나의 격막 진동만을 필요로 한다.
응고, 응집 또는 점도 변화를 겪는 샘플 유체의 일부는 탐지된 샘플 유체의 점도의 변화 탐지용 센서와 직접 접촉할 필요는 없다. 샘플 유체가 센서와 유체간의 시그널 전달 상태에 있어야 하는 것이 전부이다. "유체 시그널 전달"은 중요한 제1성분, 예를 들어 혈액 샘플이 연속적인 부분의 일부를 형성하고 이의 일부는 센서(예: 전도도 전극)와 접촉하여 제1성분에 의하여 일어난 어떠한 물리적 변화가 센서와 접촉한 연속 단편부에 효과를 나타낼 수 있다. 그러므로, 전연속 단편부는 격막의 압축 및 탈압축에 응답하여 이동하여야만 한다. 예를 들어, 연속 단편은 4개의 부분[(i) 캘리브란트 유체, (ii) 제1공기 주머니, (iii) 혈액 샘플 및 (iv) 제2공기 주머니]로 이루어져 있고 제2공기 주머니는 격막에서 혈액 샘플을 분리한다. 상기한 연속 단편은 격막에 대해, 다양하게 적용되는 압력에 응답하여 전체적으로 이동한다. 그러나, "유체 시그널 전달"은, 추가로, 전단편의 진동속도가 전단편의 점성이 가장 큰 성분 또는 일부에 의해 좌우된다. 상기 기술된 단편의 경우, 점성이 가장 큰 부분은 가장 바람직하게는 점도 변화를 겪고 있는 혈액 샘플이다.
이와 같이, 응고물은 센서 전극에서 약간 거리가 있는 점에서 형성되지만, 유체의 일부가 센서와 물리적으로 접촉하고 있고, 응고 유체와 유체 시그널 전달 상태에 있는 한, 응고물 형성은 전단편의 진동수 또는 진폭의 변화에 영향을 미칠 수 있다. 상기예에서, 캘리브란트 유체는 센서 전극 바로 위에 존재할 수 있고, 혈병은 격막에 더 가까이 존재할 수 있다. 그러나, 응고 현상에 대한 정보는 센서 전극위에서의 전단편의 이동, 바람직하게는 왕복 운동에 의해 연결될 수 있다. 상기한 바와 같이, 센서 전극 바로 위의 유체는 공기주머니에 의해 응고된 유체로부터 분리할 수도 있다. 공기 주머니는 여전히 부가된 압력의 변화에 반응할 수 있는 유체 물질이므로, 응집 유체 또는 점도가 변하는 유체는 여전히 센서와 "유체 시그널 전달" 상태에 있다.
본 발명의 특정 양태에서, 센서에 샘플 저장기를 연결하는 하나 이상의 도관을 추가로 포함하는 카트리지가 고려된다. 또다른 양태에서, 카트리지는 샘플 저장기에 연결된 2개 이상의 도관을 추가로 포함하고, 이러한 도관 중 하나 이상은 센서에 연결되어 있다. 바람직한 도관 배열은 제6도에 도시하였다. 유체의 점도 변화를 촉진할 수 있는 하나 이상의 시약을 하나 이상의 도관에 넣는다.
본 발명의 분석은 유체 샘플의 진동수 또는 진폭의 변화를 검출하는 센서의 성능을 기초로 한다. 따라서, 분석의 다양성은 본 발명을 위해 적합하고 본 발명을 통해 수행할 수 있으며, 이는 유체 응집 시험, 유체 점착 분석, 면역 검측, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT), 프로트롬빈 시간(PT) 및 활성화 응고 시간(ACT)은 포함하나 이로 제한되지는 않는다.
상기에서 언급한 각종 분석을 수행하는 시약은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 혈액 응고를 촉진하는 시약은 칼슘 및 인지질 또는 칼슘 및 조직 트롬보플라스틴을 포함할 수 있다. ACT용 활성화제는 카올린, 규조토, 셀라이트, 미분유리 등을 포함한다[참조: Jacobs et al. Laboratory Test Handbook, Lexi -Comp Inc., Stow OH(1980) pp. 370-371].
또한, 시약은 제형화되어 유체 샘플 중의 이의 용해를 촉진시킨다. 이러한 제형은 주어진 시약의 간단한 수성 또는 비수성 용액을 포함할 수 있으며, 여기에 각종 첨가제(예: 염, 단백질, 당 또는 사카라이드 등)를 임의로 가할 수 있다. 특정한 제형은 젤라틴 함유 조성물을 포함할 수 있다. 또한 다른 것으로는 에멀젼을 포함할 수 있다.
어떤 경우에, 시약 조성물은 본 발명의 카트리지에 유체 샘플과의 접촉시에 이의 용해를 증진시키는 방식으로 바람직하게 설정된다. 고순도 물질은 용액으로부터, 예를 들어 고체 시약이 용매 증발시에 결정화될 수 있는 용액으로부터 분해될 수 있다. 생성된 결정성 물질은 비결정성 물질보다 유체 샘플에 더욱 용이하게 용해될 수 있다. 그렇지 않으면, 시약 조성물은 일련의 미세소적 또는 미세소적 그룹으로서 설정될 수 있다. 본원에 참고로 인용된 미합중국 특허 제5,200,051호에 기술된 방법을 포함하여 시약층을 설정하는 다른 방법을 이용할 수도 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 카트리지는 유체 샘플에 대하여 압력을 가역적으로 적용하기 위한 펌프 수단을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 펌프 수단은 샘플 저장기에 연결된 탄성 격막을 포함한다. 격막의 탄성을 유지시키고 격막의 신속한 재생을 가능케 하는 압축 및 탈압축을 촉진하기 위해서, 격막은 내부 스프링 또는 내부 스폰지를 구비할 수 있다. 스폰지는 적합한 탄성의 내구성 물질, 유사 천연 또는 합성 고무 등으로 제조할 수 있다.
본 발명의 장치는 바람직하게는 추가의 조절, 가공, 기계적 및 판독 부재를 제공하는 외부 판독 장치에 삽입하기에 적합하다. 이러한 외부 판독 장치는 본원에 참고로 인용되는 미합중국 특허 제5,096,669호에 기술된 수동 기구 등일 수 있다. 따라서, 본 발명의 카트리지는 바람직하게는 격막을 압축 및 탈압축시키기 위한 플런지를 또한 작동시키는 외부 판독 장치에 시그널을 제공하는 센서가 장착되어 있다. 보다 특히, 센서는 전도성 센서이며, 시그널은 센서의 출력에 관계하는 것으로서, 이에 의해 제1선별치 미만의 출력은 판독장치가 플런지를 격막을 압축하도록 작동시키며, 제2선별치 이상의 출력은 판독장치가 플런지를 격막을 탈압축하도록 작동시킨다. 물론, 제1 및 제2예비 선별치는 동일할 수 있거나, 특정한 용도의 필요에 따라 매우 상이할 수 있다. 바람직하게는, 피드백 메커니즘은, 샘플이 플런지를 압축하는데 필요한 전동력이 특정 예비 선별치를 초과하도록 충분히 응고되는 경우, 작동 수단이, 예를 들어, 응고시험 동안에, 자동적으로 차단됨을 의미한다. 물론, 섬유소 분해 시험에서, 플런지는 응고되거나 부분적으로 응고된 샘플의 분해가 검출될 때까지 계속 작동시킨다. 또한, 카트리지는 외부 판독 장치가 차별 시험으로 구분될 수 있도록 기계적으로 또는 전기적으로 표지할 수 있다.
또다른 양태에서, 플런징 작용은 일정한 비율로 고정될 수 있다. 이러한 양태에서, 생성된 시그널 출력의 변화는 전도도 출력의 진폭 감소(예: 평행한 센서의 배열에서)를 포함하거나, 진동수 변화가 또한 관찰되도록 유체 샘플의 왕복 운동의 특정 감소의 개선을 포함할 수 있다.
외부 판독 장치는 또한 카트리지의 센서를 전기적 접촉시키기 위한 접속기를 포함할 수 있다(예: 본원에 참고로 인용된 미합중국 특허 제4,954,087호). 작용 메커니즘을 조절하기 위한 센서 출력의 처리방법이 또한 본 발명에서 고려된다.
본 발명은 또한 (a) 유체 샘플로 충전시키고 하우징내의 유체 샘플의 적어도 일부를 이동시키기에 유효한 유체 샘플에 대해 힘을 가하는 샘플 이동 수단을 장착할 수 있는 하우징, (b) 유체 샘플의 점도 변화를 촉진시키는 유체 샘플과 접촉한 후 하우징내에 포함시킬 수 있는 하나 이상의 시약 및 (c) 하우징 내에 한정된 하나 이상의 영역(유체 샘플과 공기의 계면 위치는 계면이 유체 샘플의 이동에 따라 이동함에 따라 모니터링할 수 있다)을 포함하는 유체 샘플의 점도 변화 측정을 용이하게 하기 위한 카트리지를 고려한다.
특히, 하우징내 영역은 투명한 창을 포함할 수 있는데, 이를 통해 계면 위치를 광학 검측 수단으로 측정할 수 있다. 그러므로, 카트리지는 광 검측기를 포함하는 검측 장치와 연결시키거나 당해 장치내에 위치시킬 수 있다. 광 검측기는 카트리지 하우징의 한면에 위치시킬 수 있다. 또한, 광학 검측 수단은 임의로 광 검측기의 맞은편 하우징 면에 위치할 수 있는 광원을 추가로 포함할 수 있다. 그러나, 카트리지 하우징은 광원의 일반적인 방향 뒤로 광의 투사 빔을 반사시킬 수 있는 반사재, 예를 들면, 소형 거울을 포함하도록 변형시킬 수 있다. 따라서, 특정 양태에서, 광 검측기는 하우징에서 광원과 동일한 면에 위치시킬 수 있다.
전술한 바와 같이, 각종 샘플 유체는 본 발명에 따라 분석할 수 있다. 그러나, 가장 유리하게는, 생물학적 유체는 전혈, 헤파린 처리된 혈액, 시트레이트 처리된 혈액 또는 혈장일 수 있다. 그러나, 본 발명의 카트리지는 적어도 일부가 센서 출력을 교정하기 위한 센서를 통해 이동할 수 있는 캘리브란트 유체를 포함하는 기타 유체에 노출시킬 수 있다. 상술한 바와 같이, 캘리브란트 유체는 혈액 또는 유체 샘플과 유체 시그널 전달되는 상태에 있으며 사실상 왕복운동하는 방식으로 센서를 통해 이동될 수 있으므로, 혈액 또는 유체 샘플은 센서와 직접 접촉할 필요는 없다.
본 발명의 다른 양태에 따라, 모듈식으로 고안된 카트리지는 카트리지의 하나 이상의 부재가 모듈 형태로 부착되거나 탈착될 수 있도록 고안된다. 특히, 이 부재는 샘플 저장기인 것이 바람직하다. 따라서, 샘플 저장기는 카트리지로부터 탈착된 채로 사용되어 샘플 유체, 예를 들면, 전혈을 수거할 수 있다. 예를 들면, 샘플 저장기에 모세관 튜브 및 저장기가 장착되어, 손가락 또는 바큐테이너(Vacutainer™)로 부터 혈액 샘플을 수거하는데 사용할 수 있다. 또한, 샘플 저장기는 캐뉼라로부터 혈액을 수집하는 전공-밀봉 저장기를 포함할 수 있다. 이어서, 샘플 저장기를 카트리지에 연결시켜 그안에 담긴 혈액 샘플을 하우징 내의 샘플 이동 수단에 의해 이동시킬 수 있다. 일단 모듈식 샘플 저장기가 카트리지에 연결되면, 외부 판독 장치가 분석을 개시할 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 센서 및 시약과의 접촉시 유출되는 유체 샘플을 보유하기 위한 샘플 저장기에 유체 샘플을 넣는 단계(여기서, 센서는 유체 샘플의 점도 변화를 촉진시킬 수 있는 시약과 센서를 통과하는 유체 샘플의 이동에 감응성이다), (b) 샘플 저장기 내의 유체 샘플에 가역적으로 압력을 가하여 유체 샘플의 적어도 일부가 센서를 바람직하게는 사실상 왕복운동하는 방식으로 이동시킴으로써 시약과 접촉하여 유체 샘플의 점도 변화를 촉진시키는 단계 및 (c) 유체 샘플의 점도 변화를 지시하는 센서를 통과하는 유체 샘플의 왕복 이동을 검출하는 단계를 포함하는 유체 샘플의 점도 변화에 응답하는 검측을 수행하는 방법에 관한 것이다.
검측의 대부분의 단계, 바람직하게는 샘플 보유 및 이동 단계는 샘플 저장기, 센서, 및 샘플 또는 캘리브란트 유체에 가역적으로 압력을 가하는 펌프 수단을 포함하는 카트리지 상에서 수행한다.
본 발명의 장치에 대해 상기에서 논의한 바와 같이, 본 발명의 방법은 샘플 유체, 전형적으로는 전혈과 같은 유체의 점도 변화를 수반하는 다수의 시험과정에 적용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 유체 응고 시험, 유체 응집 검측, 면역 검측[예: 테오필린, 디곡신, 페니토인, 티록신, 코카인 및 암페타민과 같은 치료물질 또는 오용물질인 약물과 같은 소형 분자; 펩티드, 올리고펩티드, 폴리펩티드(예: 단백질 또는 글로불린 IgA, IgG, IgM), 뉴클레오티드, 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드(예: 뉴클레오티드 동족체, 특이적 DNA 또는 RNA 서열, 특정 유전자)와 같은 생분자, 및 당, 올리고 당류 및 다당류(예: 조직의 구성 성분 또는 글리코 단백질의 일부분으로서의 다당류)의 존재에 대해 시험되는 면역검측], 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT), 프로트롬빈 시간(PT), 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT), 트롬빈 응고 시간(TCT) 또는 활성화 응고 시간(ACT)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 검측을 수행하도록 채택될 수 있다.
본 발명의 특정 양태에 따라, (a) 센서 및 시약과의 접촉시 유출되는 유체 샘플을 보유하기 위한 샘플 저장기에 전혈 샘플을 넣는 단계(여기서, 센서는 샘플의 응고를 촉진시킬 수 있는 시약과 센서를 통과하는 샘플의 이동에 감응성이다), (b) 샘플 저장기내의 샘플에 가역적으로 압력을 가하여 유체 샘플의 적어도 일부가 센서를 바람직하게는 사실상 왕복운동하는 방식으로 이동시킴으로써 시약과 접촉하여 유체 샘플의 응고 또는 부분 응고를 촉진시키는 단계 및 (c) 응고되거나 부분적으로 응고된 샘플에 섬유소 용해 과정이 발생하여 점성이 저하됨으로써 용해된 샘플의 적어도 일부가 센서를 통해 사실상 왕복운동하는 이동이 증가될 때까지 응고되거나 부분적으로 응고된 샘플에 가역적으로 가한 압력을 유지시키는 단계를 포함하는, 전혈 섬유소 용해 시험을 수행하는 방법이 기재되어 있다.
본 발명의 섬유소 용해에서, 유체 샘플은 샘플이 응고되거나 부분적으로 응고된 때 샘플의 섬유소 용해를 촉진시킬 수 있는 제2시약으로 처리할 수 있다. 샘플 유체는 샘플 유체가 샘플 유체, 전형적으로는 전혈의 응고 또는 응집을 촉진하는 시약과 접촉하기 전 또는 후의 어느때나 실제적으로 섬유소 용해 촉진제에 노출시킬 수 있다. 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA), 스트렙토키나제, 우로키나제 등을 포함하는 다수의 섬유소 용해 촉진제가 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 특정 대상의 치료에 유용한 섬유소 용해 촉진제를 선별하는 방법에 적용할 수 있다. 하나 이상의 섬유소 용해 촉진제를 사용하는 치료에 개인별로 상이하게 반응할 수 있으므로, 소정의 섬유소 용해 촉진제 셋트 중 어느 것에 특정 개인이 가장 잘 반응할 수 있는 지를 예측할 수 있는 분석을 수행하기에 매우 유용하다.
이와 같이, 본 발명에 따라, (a) (i) 센서 및 시약과의 접촉시 유출되는 유체 샘플을 보유하기 위한 샘플 저장기에 샘플을 넣는 단계(여기서, 센서는 샘플의 응고를 촉진시킬 수 있는 시약과 센서를 통한 샘플의 이동에 감응성이다), (ii) 샘플 저장기내의 샘플에 가역적으로 압력을 가하여 유체 샘플의 적어도 일부가 센서를 바람직하게는 사실상 왕복운동하는 방식으로 이동시킴으로써 시약에 접촉하여 유체 샘플의 응고 또는 부분 응고를 촉진시키는 단계, (iii) 샘플이 섬유소 용해 촉진제와 함께 시약을 접촉하기 전 또는 후의 임의의 시점에서 샘플을 처리하는 단계 및 (iv) 응고되거나 부분적으로 응고된 샘플에 천연 섬유소 용해 과정이 발생하여 점성이 저하됨으로써 용해된 샘플의 적어도 일부가 센서를 통해 사실상 왕복운동하는 방식으로 이동이 증가될때까지 응고되거나 부분적으로 응고된 샘플에 가역적으로 가한 압력을 유지시키는 단계를 포함하는, 대상체로부터 수득된 전혈의 샘플에 대해 섬유소 용해 시험을 수행하는 단계, (b) 하나 이상의 상이한 섬유소 분해 촉진제를 사용하여 단계(a)의 섬유소 용해 시험을 1회 이상 반복 수행하는 단계 및 (c) 대상체에 대해 가장 효율적인 섬유소 용해 촉진제를 검출하기 위해 시험 결과를 비교하는 단계를 포함하는 방법이 기재되어 있다.
본 발명의 장치 및 발명은 가장 바람직하게는 최적 온도로 저장 되거나 시험 조건시 유지되어야 한다. 예를 들면, 특정 시약은 온도 감응성(예: PT 시약)이다. 따라서, 온도 감응성 시약을 포함하는 카트리지의 저장 수명을 개선하기 위해, 장치는 4℃ 에서 건조 저장되는 것이 바람직하다. 더우기, 특정 시약 제형은 쉽게 안정화되고 용이하게 용해되는 젤라틴 매트릭스에 시약을 혼합한 것과 같은 제형이 유리할 수 있다. 시험 자체가 수행되는 동안, 카트리지는 또한 예를 들면 생리학적 온도, 바람직하게는 약 37℃ ± 0.1℃일 수 있다.
본 발명을 하기 특정 실시예로 추가로 예시하고자 하나 이의 상세한 설명이 본 발명을 특정 방법으로 제한하려는 것이 아님을 이해해야 할 것이다.
[실시예]
[PT 시험 카트리지]
전기 전도성 센서를 사용하는 PT 시험을 수행하기에 적합한 카트리지가 하기에 기술되어 있다.
트롬보플라스틴 및 칼슘을 포함하는 시그마 PT 시약을 탈이온화 증류수에 용해시키고 주사기를 이용해 손으로 제1(a)도에 예시된 바와 같은 유동 채널 및 카트리지 커버의 공기 영역에 분사하고, 혈액 저장기에는 분사하지 않는다. 시약을 건조시킨 후 카트리지 커버를 카트리지 기부와 어셈블링한다. 제1(b)도는 제1(a)도에 예시된 도표의 위상도이다.
이어서, 시트레이트 처리된 전혈을 혈액 저장기(즉, 시약과 접촉시 유출되는)로 도입하고, 이어서 수동으로 전개시키고, 제2도에 도시된 바와 같이, 격막 상에 반복적으로 압력을 가하여 센서부를 진동시킨다. 먼저, 육안으로 관찰한 결과 알 수 있듯이, 혈액이 용해되고 시약과 혼합됨에 따라 혈액은 쉽게 이동한다. 그러나, 혈액은 시약과 처음 접촉한 후 단시간내에 응고된다. 격막에 추가로 압력을 가하게 되면, 전혈 샘플의 점성이 현저히 변하게 되므로 센서부의 혈액이 이동할 수 없게 된다. 다수의 카트리지를 이와 유사하게 시험하면, 모두 상기에 제시된 바와 유사한 결과를 제공한다.
응고물 형성은, 전도성 센서를 포함시키고 카트리지를 분석기와 연결시켜 작동시킴으로써 더욱 효과적으로 감지된다. 이리듐 전극을 센서로 선택하나, 다른 귀금속(예: 금 또는 백금)을 사용할 수도 있다. 은 또한 전극 물질로서의 유용성을 어느 정도 갖는다. 혈액을 전도성 센서의 출력을 사용하며 전도성 센서상에서 진동시켜 분석기의 플런지부에 의해(즉, 외부 판독 장치에 의해) 격막의 압축 및 탈압축을 조절한다. 일단, 혈액으로 양쪽 전도성 전극을 커버링하면, 보다 측정값이 낮은 임피던스는 격막을 감압하여 플런지의 수축을 야기한다. 혈액이 뒤로 이동되거나 전극으로부터 수축될 경우, 보다 측정값이 높은 임피던스는 플런지를 하향 이동시키고 격막을 압축시킨다. 이러한 방법으로, 혈액은 전도성 센서상에서 사실상 왕복운동하는 방식으로 이동된다.
또한, 격막은 상술된 바와 같이 일정한 속도로 압축 및 탈압축시킬 수 있다.
상술된 방법으로 제조된 다수의 카트리지를 분석기로 시험하고 전도성 센서의 출력을 기록한다. 제3(a)도(수직 배열) 및 제3(b)도(평행 배열)는 응고 촉진 시약이 존재하는 경우의 전형적인 출력을 도시한 것이다. 제4(a)도(수직) 및 제4(b)도 (평행)는 샘플 유체가 응고 촉진 시약에 노출되지 않는 경우 전형적인 출력을 도시한 것이다.
APTT, ACT, PTT, TCT 및 섬유소 용해와 같은 다른 분석 방법에 규제되는 이러한 실험 및 다른 실험은, 전도성 센서가 혈액 샘플의 이동, 정지 또는 혈액 샘플 이동의 진동수의 변화, 진동상 또는 진폭을 모니터링하여 응고된 혈액으로부터 비응고된 혈액(또는 용혈된 혈액)을 구별하는데 사용될 수 있는 본 발명의 필수적인 양태를 논증한다. "진동상"은 센서 상에서 플런지의 작동과 이로 인한 유체 샘플의 위치간의 상의 차이를 의미한다. 더욱이, 이러한 예들은, 시그널 출력 피드백 방법이 실질적인 응고물이 형성되기 전에 유체 샘플의 점성의 미세한 변화를 감지할 수 있음을 제시한다. 탄성 격막 형태로 펌프 수단을 포함하는 카트리지는 전도성 센서 상에서 전혈 샘플의 진동을 조절하는 것으로 증명되고, 응고 촉진제이거나 섬유소 용해 촉진제이거나 간에, 필요한 시약은 카트리지상에 설치된 후 활성을 보유하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 시약은 결국 조절된 방법으로 전혈 샘플을 용해시키고 전혈 샘플과 혼합된다.
[혈액 응고/섬유소 용해 시험용 미세조립된 단일-사용 카트리지]
i-STAT 6 + 카트리지(제공: i-STAT Corporation, Princeton, N. J. 08540)는 평행 방향의 전도도 측정용 센서 및 전혈의 응고를 촉진하기 위한 시약을 포함하도록 개질된다. 시약은 샘플 저장기 및 전도성 센서를 연결하는 도관내에 용이하게 설치된다.
추가로, 섬유소 용해 촉진제도 섬유소 용해 시험에 사용될 카트리지의 도관내에 설치될 수 있다.
탄성 격막은 카트리지의 블래더 부분으로서 사용되고, 내부의 고무상 스폰지는 임의로 격막에 삽입된다.
이러한 카트리지의 부가적인 변형체에는, 다수의 도관, 추가의 전도성 센서 및 상이한 응고 및/또는 섬유소 용해 촉진제가 포함된다. 미세 조립된 센서 장치에 대해서는 문헌(참조: 미합중국 특허 5,200,051)에 상세히 기재되어 있다.
상술된 특정의 실시예는 본 발명의 수행 요소를 예시한다. 특정하게 기재되지 않은 본 발명의 다른 양태들은 당해 분야의 숙련가들이 명백히 알 수 있고, 본 발명의 범주 및 취지에 속하는 것으로 이해될 것이다. 상기한 특정 실시예는 본 발명을 어떠한 방법으로도 제한하지 않으며 본 발명은 단지 하기의 특허청구의 범위로서만 제한된다.
Claims (26)
- (a) 하우징을 하나 이상의 외부 장치와 연결시키기 위한 하나 이상의 연결 수단이 장착되어 있고 유체 샘플로 충전될 수 있고 하우징 속에서 유체 샘플의 적어도 일부를 이동시키기에 효과적인 힘을 유체 샘플에 적용시키는 샘플 이동 수단을 갖춘 하우징, (b) 유체 샘플과의 접촉 후에 유체 샘플의 점도 변화를 촉진시킬 수 있는, 하우징 속에 포함된 하나 이상의 시약 및 (c) 유체 샘플의 이동을 탐지할 수 있는, 하우징 속에 포함된 하나 이상의 감지 수단을 포함하는, 유체 샘플의 점도 변화를 측정하기 위한 카트리지(cartridge).
- 제1항에 있어서, 외부 장치 중의 하나가 외부 판독 장치를 포함하는 카트리지.
- 제1항에 있어서, 외부 장치 중의 하나가 하우징을 유체 샘플로 충전시킬 수 있는 샘플 보유 수단을 포함하는 카트리지.
- 제1항에 있어서, 하우징의 내부 부분을 형성하는 샘플 보유 수단을 추가로 포함하는 카트리지.
- 제4항에 있어서, 샘플 보유 수단이 감지 수단과, 시약과의 접촉시 유출되는 유체 샘플을 보유하는 카트리지.
- 제1항에 있어서, 샘플 이동 수단이 하우징 내부 부분을 형성하는 펌프 수단을 포함하는 카트리지.
- 제1항에 있어서, 감지 수단이 유체 중의 전기 변화를 탐지할 수 있는 카트리지.
- 제1항에 있어서, 감지 수단이 기체와 액체 사이의 계면 위치를 탐지할 수 있는 카트리지.
- 제7항에 있어서, 감지 수단이 전도성 센서를 포함하는 카트리지.
- 제1항에 있어서, 감지 수단이 유체 샘플 흐름에 대해 실질적으로 평행한 배열 또는 실질적으로 수직인 배열로 배치된 한 쌍의 전극을 포함하는 카트리지.
- 제1항에 있어서, 시약이 프로트롬빈 시간(PT), 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT), 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT), 트롬빈 응고시간(TCT), 활성화 응고시간(ACT) 및 피브리노겐 분석으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 분석용인 카트리지.
- (a) (i) 유체 샘플로 충전시킬 수 있는 샘플 보유 수단과 (ii) 하우징 속에 유체 샘플의 적어도 일부를 이동시키기에 효과적인, 샘플 보유 수단내에 포함되고 유체 샘플에 힘을 적용시킬 수 있는 펌프 수단이 장착된 하우징, (b) 유체 샘플과의 접촉 후에 유체 샘플의 점도 변화를 촉진시킬 수 있는, 하우징 속에 포함된 하나 이상의 시약 및 (c) 유체 샘플의 이동을 탐지할 수 있는, 하우징 속에 포함된 하나 이상의 감지 수단을 포함하는, 유체 샘플의 점도 변화를 측정하기 위한 카트리지.
- 제12항에 있어서, 유체 샘플을 감지 수단에 연결시키는 하나 이상의 도관을 추가로 포함하는 카트리지.
- 제13항에 있어서, 시약이 도관에 위치하는 카트리지.
- 제12항에 있어서, 감지 수단이 전도성 센서를 포함하는 카트리지.
- 제12항에 있어서, 측정이 유체 응고 시험을 포함하는 카트리지.
- 제12항에 있어서, 측정이 유체 응집 분석을 포함하는 카트리지.
- 제12항에 있어서, 측정이 면역 검측을 포함하는 카트리지.
- 제12항에 있어서, 시약이 칼슘 및 인지질을 포함하는 카트리지.
- 제12항에 있어서, 시약이 칼슘 및 조직 트롬보플라스틴을 포함하는 카트리지.
- 제12항에 있어서, 시약이 카올린, 규조토, 셀라이트, 미분 유리 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 미립물질을 포함하는 카트리지.
- 제12항에 있어서, 펌프 수단이 샘플 보유 수단과 함께 유체 시그널 전달에서 탄성 격막을 포함하는 카트리지.
- 제1항에 있어서, 적어도 일부가 센서를 통해 이동함으로써 조절가능한 하우징 속에 함유되는 캘리브란트 유체(calibrant fluid)를 추가로 포함하는 카트리지.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 부재가 모듈라 형태(modular form)로 부착되거나 탈착되는 카트리지.
- (a) 하우징에 하나 이상의 외부 장치를 연결시키기 위한 하나 이상의 연결 수단이 장착되어 있고 유체 샘플로 충전되고 하우징 속에서 유체 샘플의 적어도 일부를 이동시키기에 효과적인 힘을 유체 샘플에 적용시키기 위한 샘플 이동 수단을 갖춘 하우징, (b) 유체 샘플과의 접촉 후에 유체 샘플의 점도 변화를 촉진시킬 수 있는, 하우징 속에 포함된 하나 이상의 시약 및 (c) 유체 샘플이 이동함에 따라 유체 샘플과 공기 사이의 계면 위치를 모니터링할 수 있는, 하우징 속에 포함된 하나 이상의 영역을 포함하는, 유체 샘플의 점도 변화의 측정을 촉진시키기 위한 카트리지.
- 제25항에 있어서, (c) 영역이, 계면의 위치가 광학 탐지 수단에 의해 감지될 수 있는 투명한 창을 포함하는 카트리지.
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