KR100228187B1 - 풍선도자 기구에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법 - Google Patents
풍선도자 기구에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100228187B1 KR100228187B1 KR1019970073441A KR19970073441A KR100228187B1 KR 100228187 B1 KR100228187 B1 KR 100228187B1 KR 1019970073441 A KR1019970073441 A KR 1019970073441A KR 19970073441 A KR19970073441 A KR 19970073441A KR 100228187 B1 KR100228187 B1 KR 100228187B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- balloon
- radioactive
- balun
- film
- radiation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title claims abstract description 44
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 20
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 claims description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 claims description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 abstract description 11
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 abstract description 8
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 5
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 abstract description 5
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 abstract description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000000057 Coronary Stenosis Diseases 0.000 description 3
- 206010011089 Coronary artery stenosis Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229920005570 flexible polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N chloroprene Chemical compound ClC(=C)C=C YACLQRRMGMJLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229920006332 epoxy adhesive Polymers 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000000914 phenoxymethylpenicillanyl group Chemical group CC1(S[C@H]2N([C@H]1C(=O)*)C([C@H]2NC(COC2=CC=CC=C2)=O)=O)C 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M25/00—Catheters; Hollow probes
- A61M25/10—Balloon catheters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M25/00—Catheters; Hollow probes
- A61M25/10—Balloon catheters
- A61M25/104—Balloon catheters used for angioplasty
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1272—Sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
- A61K51/1282—Devices used in vivo and carrying the radioactive therapeutic or diagnostic agent, therapeutic or in vivo diagnostic kits, stents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
- A61N5/1002—Intraluminal radiation therapy
-
- G—PHYSICS
- G21—NUCLEAR PHYSICS; NUCLEAR ENGINEERING
- G21G—CONVERSION OF CHEMICAL ELEMENTS; RADIOACTIVE SOURCES
- G21G4/00—Radioactive sources
- G21G4/04—Radioactive sources other than neutron sources
- G21G4/06—Radioactive sources other than neutron sources characterised by constructional features
- G21G4/08—Radioactive sources other than neutron sources characterised by constructional features specially adapted for medical application
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M25/00—Catheters; Hollow probes
- A61M25/10—Balloon catheters
- A61M2025/1043—Balloon catheters with special features or adapted for special applications
- A61M2025/1086—Balloon catheters with special features or adapted for special applications having a special balloon surface topography, e.g. pores, protuberances, spikes or grooves
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
- A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
- A61N5/1002—Intraluminal radiation therapy
- A61N2005/1004—Intraluminal radiation therapy having expandable radiation sources
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- High Energy & Nuclear Physics (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Pathology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Abstract
본 발명은 방사성 핵종이 포함된 필름을 접착시킨 풍선도자(angioplasty)에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 방사성 밸룬을 포함하는 풍선도자 기구(balloon dilatation catherer system )는 관상동맥 확장 성형술에서 혈관을 물리적으로 넓혀 혈류를 원활하게 함과 동시에 혈관 평활근 세포(SMC)의 증식을 억제하여 혈관의 재협착을 효과적으로 차단할 수 있다.
Description
본 발명은 방사성 핵종이 포함된 필름을 접착시킨 풍선도자(angioplasty )에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 방사성 밸룬을 포함하는 풍선도자 기구(balloon dilatation catherer system )는 관상동맥 확장 성형술에서 혈관을 물리적으로 넓혀 혈류를 원할하게 함과 동시에 혈관 평활근 세포의 증식 (SMC)을 억제하여 혈관의 재협착을 효과적으로 차단할 수 있다.
동맥경화증 등과 같은 관상동맥 협착성 질환은 일반적으로 경피적 관상동맥확장 성형술(percutaneous transluminal coronary angioplasty )을 사용하여 치료되고 있다. 관상동맥 확장 성형술은 1977년 그루언지그(Gruentzig)가 처음 사람에게 시술한 이후 현재 관상동맥 질환을 치료하는 방법으로 확고한 자리를 차지하고 있으며 최근까지 전세계적으로 연간 500,000명 이상이 시술 받은 것으로 보고되어 있다(Holmes, D.R. et al., Am. J. Cardiol., 53 : 77C-81C, 1984). 우리 나라에서도 대학병원을 중심으로 비교적 활발히 시술되고 있다.
또한, 이러한 관상동맥 확장 성형술은 시술 기구가 다양하게 개발되고 시술경험이 축적되면서 그 적용 범위가 광범위하게 확장되고 있으며, 실제로 단혈관 질환에서 다혈관 질환으로, 안정성 협심증에서 불안정성 협심증으로, 더 나아가 급성 심근경색의 치료에 이르기까지 널리 이용되고 있다(Nobuyoshi, M. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 17: 198B, 1991: Waller , B. F. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 17: 58B-70B, 1991).
그러나 풍선도자 등을 이용하여 관상동맥 확장 성형술을 시술하는 경우 임상적 성공률이 95
정도로 높지만 시술중 또는 시술후에 급성폐색 (acute closure) 및 재협착 (restenosis)이 유발되는 문제점이 있었다.
이와 같이 관상동맥 확장 성형술에 의해 재협착이 일어나는 기전은 크게 혈관 리모델링 (vascular remodeling ), 혈관 평활근 세포 (smooth muscle cell , SME)의 증식 및 세포외 매트릭스(extracellular matrix)의 형성 등으로 설명된다(Withers, H. R. et al., Cancer , 34: 39-47, 1974: Thames, H. D. et al., Int. J. Radiat. Onco. Biol. Phys., 7:1591-1597,1981). 혈관 내의 평활근 세포는 정상적으로는 세포의 분열이 왕성하지 않지만 혈관에 물리적인 손상이나 자극이 있는 경우 평활근 세포가 혈관 내막층으로 이동, 증식하거나 매트릭스 조직이 형성되는 반응 등을 유발시킨다.
이러한 재협착은 보통 시술 환자 중 30-45
에서 발생되는 것으로 보고되어 있는데, 이러한 재협착을 줄이기 위하여 아데렉토미(atherectomy), 로타뷸레이션(rotabulation), 카테타(transluminal extraction catheter, TEC)의 이용, 엑시머 레이저 관상동맥 확장 성형술(excimer laser coronary angioplasty) 및 스텐트(stent)의 삽입 등의 새로운 방법들이 시도되었다.
또한, 임상적으로는 항혈소판제, 항응고제, 스테로이드제, 칼슘 통로 억제제(calcium channel blocker), 콜히친(colchicine ) 등을 이용하여 상기 시술 방법을 시행한 바도 있으나 아직 재협착을 줄이는 구체적인 약제는 밝혀지지 않았다. 최근들어 국소적인 약물 투여(local drug delivery) 또는 유전자 치료(gene therapy)등의 방법이 많이 시도되고 있지만, 생체외(in vitro) 연구에서는 좋은 결과를 보이고 있는 반면 생체내(in vivo) 연구에서는 그 효과가 불분명하다. 이러한 치료방법이 종양의 경우와 달리 혈관내 세포 증식에서는 그 효과가 불투명한 이유는 혈관은 혈액이 흘러 지나가는 곳으로 혈관 내의 약물은 씻겨 내려가 효과를 나타내도록 약물을 투여하는 것이 어렵고 혈관 내의 특이한 부위에만 투여하는 것이 어렵기 때문이다.
상기에서 기술한 바와 같이 재협착 병변에서 세포 증식(neointimal hyperplasia)이 일어나는 것은 혈관 손상에 대한 반응에 의한 것으로, 여기에 방사선을 투여하면 재생하는 조직에서 클론의 원조세포(progenitors)의 숫자를 감소시켜 세포 증식을 억제할 수 있다.
이온화 방사선화(ionizing radiation)는 배양된 피브로블라스트에서 티미딘의 흡수 및 콜라겐의 합성을 억제하고, 수술 후에 적은 양의 방사선을 치료에 사용하면 수술 후에 생기는 증식성 상처나 켈로이드(keloid)형성 등을 억제시키는데 효과적이라고 보고되어 있다. 이 때 방사선 10Gy(1000rad)정도를 분할된 용량으로만 투여하면 정상적인 치료 과정에는 전혀 영향이 없는 것으로 알려져 있다.
실제로 관상동맥 협착성 질환의 경우 관상동맥 확장 성형술을 시술한 후에 재협착이 수반되므로 금속 스텐트를 삽입하는 시술이 보편화되어 있는데, 현재에는 재협착의 원인으로 알려진 혈관평활근 세포의 증식을 억제하기 위하여 단순한 금속 스텐드 대신에 방사성 물질(Ir-192, Y-90, P-32등)을 코팅한 스텐트를 사용함으로 이로부터 방출되는 방사선이 증식하고 있는 세포를 괴사시키도록 하여 재협착을 근본적으로 방지하려는 연구가 활발히 진행되고 있다.
그러나 이러한 금속 스텐트는 일단 삽입되면 방사선량을 환자의 상태 변화에 대응하여 증감할 수 없으므로 외부 덮개(sheath)의 통로 내에서 미끄러져 나갈수 있도록 배치된 확장 가능한 말단 부분이 있는 가늘고 긴 재료와 외부 덮개를 포함하는 의료 장비가 개발되었는데, 이 때 확장 가능한 말단 부분은 방사선원을 포함하고 있어 방사선 치료에서 방사능을 조절하는 작용을 한다. 또한, 방사성 물질이 포함된 슬리브(sleeve)를 스프링 철망에 띠엄 띠엄 부분적으로 부착시킨 장비도 고안되었고, 팽창할 수 있는 밸룬이 연결된 확장 가능한 말단 부분과 카테타(catheter)로 구성되어 공기 대신 방사성 액체를 이용하여 밸룬을 팽창시킴으로 밸룬 표면으로부터 방사선을 혈관벽에 쪼일 수 있는 장치도 개발된 바 있다.
그러나 상기 장치를 이용하여 풍선도자 시술을 하는 경우 방사선을 골고루 병소에 조사시키기 위하여 풍선 내부를 방사성 액체로 가득 채워야 하는데, 이러한 풍선이 파열되면 방사성 액체가 인체 내로 흘러 들어가 심각한 위험이 초래될 수 있다. 특히
-선 방출 핵종을 사용하는 경우 풍선 내부 표면에 접촉하고 있는 방사선 물질만이 혈관 벽의 부위에 방사선을 조사하는데 기여하게 되므로 풍선내부의 다른 방사성 액체는 상기 조사 과정에 크게 기여하지 못하고 단순히 풍선을 확장하는데 사용될 수밖에 없다. 이러한 단점을 보완하기 위하여 2종의 풍선으로 구성된 풍선도자 기구가 개발되었다(Bradshaw, 등, USP 제 5,662,580호, 1997). 이 때 내부의 풍선은 기존의 풍선도자 기구와 동일한 방법으로 팽창시키는데 이용되고, 외부의 풍선은 방사성 물질(I-125, P-32등)을 채우는데 이용됨으로써 불필요한 양을 줄이고 안전성을 향상시킬 수 있다. 이외에도 방사성 액체 대신에 방사성 물질이 포함된 캡슐 또는 펠렛 형태의 치료선원을 풍선 내부에 유입시켜 방사선 치료를 할 수 있는 방법 및 기구도 개발되었다(Waksman등, USP 제 5,683,345호 1997).
한편 종래의 기술와 같이 방사성 액체 물질을 채워 풍선을 팽창시키는 것이 아니고 기존의 풍선 외부 표면에 방사성 물질이 포함된 필름을 코팅하면 풍선이 파열되는 경우 방사성 액체가 인체 내에 유입되는 위험성을 근본적으로 제거할 수 있다.
이에 본 발명자들은 관상동맥 확장 성형술을 시술하는 경우 혈관 재협착의 유발을 효과적으로 억제할 수 있는 방사성 풍선도자 기구를 개발하기 위하여, 방사성 핵종과 기제 용액을 혼합한 용액에 상기 풍선도자 기구의 밸룬을 침지한 다음 이를 건조시켜 밸룬의 외부 표면에 방사성 핵종을 포함하는 새로운 필름 층을 형성 시키고 상기 방사성 밸룬을 이용한 풍선도자 기구(coronary balloon dilatation catheter)가 혈관 협착성 질환의 치료에서 재협착을 효과적으로 억제함을 확인함으써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 방사성 핵종이 포함된 필름을 접착시킨 풍선도자(angioplasty)에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법을 제공하여 새로운 형태의 방사성 풍선도자 기구(radioactive balloon dilatation catheter system)를 개발함에 그 목적이 있다
제1도는 본 발명의 방사성 풍선도자 기구의 방사성 밸룬을 확장시켜 나타낸 것이고,
제2도는 종래의 풍선도자 기구 및 그의 운반 시스템을 나타낸 것이고,
제3도는 본 발명의 풍선도자 기구 및 그의 운반 시스템을 나타낸 것이다.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
1 : 운반 시스템 2 : 밸룬
3 : 유도 와이어 4 : 방사성 밸룬
5 : 밸룬 마커 6 : 공기 유입구
7 : 밸룬을 덮은 방사성 필름 8 : 필름에 포함된 방사성 핵종
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 방사성 핵종이 포함된 필름을 접착시킨 치료용 방사선을 방출하는 풍선도자용 방사성 밸룬을 제공한다.
본 발명의 방사성 밸룬은
-선 방출 핵종으로 Sm-153, Dy-165, Ho-166, Er-169, P-32, Y-90, I-131, Re-186, Re-188, Pd-109, Au-198을 이용하고,
-선 방출 핵종으로 Ir-192, Co-57, Co-60, V-48, I-125를 이용한다.
또한, 본 발명은 (1) 풍선도자 기구의 밸룬을 방사성 핵종이 포함된 기제 용액에 침지하는 단계, (2) 상기 밸룬을 수평으로 유지하면서 용매를 증발시켜 필름층을 형성시키는 단계로 구성되는 풍선도자용 방사성 밸룬의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 방사성 밸룬이 포함된 풍선도자 기구를 동맥경화증을 포함한 혈관 협착성 질환에서 재협착을 치료하는데 사용하는 용도를 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 방사성 핵종을 포함하는 필름을 접착시킨 풍선도자 기구(radioactive coronary balloon dilatation catheter)에 포함되는 방사성 밸룬을 제공한다.
본 발명은 방사성 핵종으로
-선 방출 핵종 또는
-선 방출 핵종을 포함하는 필름을 기존의 풍선도자용 밸룬에 접착시킨다. 본 발명의 방사성 밸룬은 탄력적이고 확장성이 있는 폴리머로 구성된 방사성 핵종을 포함하는 필름 층이 외부 표면에 처리되어 있어, 필름 층에 분산되어 있는 방사성 핵종이 방출하는
-선 또는
-선 그리고 이들 두 방사선이 혈관 평활근 세포를 괴사시킴으로 재협착을 근본적으로 해결할 수 있다.
이 때 방사성 핵종으로
-선 방출 핵종인 Sm-153, Ho-166, Er-169, P-32, Y-90, I-131, Re-186, Re-188, Pd-109, Au-198을 사용하는 것이 바람직하고,
-선 방출 핵종인 Ir-192, Co-57, V-48, I-125 및
-선과
-선을 동시에 방출하는 핵종인 Pd-103등도 이용할 수 있다. 이외에도 치료용 방사성 핵종은 대부분 상기 풍선도자용 방사성 밸룬의 제조에 이용될 수 있다.
본 발명의 방사성 밸룬은 크기와 모양에 따라 다양하게 제조될 수 있고, 동맥경화증을 포함하여 혈관 협착성 질관에서 재협착을 방지하고 세포의 증식을 억제하는데 광범위하게 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 방사성 핵종을 포함하는 필름을 접착시킨 풍선도자용 방사성 밸룬을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 (1) 풍선도자 기구의 밸룬을 방사성 핵종이 포함된 기제 용액에 침지하는 단계, (2) 상기 밸룬을 수평으로 유지하면서 용매을 증발시켜 필름 층을 형성시키는 단계로 풍선도자용 방사성 밸룬을 제조한다.
또한, 본 발명은 상기 (1) 단계에서 방사선을 방출하는 방사성 핵종 화합물을 이용하여 풍선도자용 방사성 밸룬을 제조한다.
이 때 방사성 핵종은 상기 기제 용액과 골고루 섞어 용매를 증발시켜 건조시킴으로 폴리며 기제 내에 골고루 분산된 상태로 고정되어 외부로 새어나오지 않는다. 또한, 상기 제조 방법으로 얻은 풍선도자용 방사성 밸룬은 필름과 밀접하게 부착되어 있어 탈착을 방지하는 별도의 접착제를 처리할 필요가 없다.
본 발명의 풍선도자용 방사성 밸룬을 제조하는데 사용되는 방사성 필름은 방사성 핵종과 기제를 혼합하여 다음의 과정을 거쳐 생산된다.
구체적으로, 본 발명은 디메틸포름아마이드 및 테트라하이드로퓨란의 혼합용매에 방사성 핵종 화합물과 기체를 녹이고, 풍선도자 기구의 밸룬을 상기 기제 용액에 직접 침지하여 건조시킴으로 방사성 필름을 밸룬에 접착시킨다.
상기 과정에서 기제로는 폴리우레탄, 라텍스 및 부틸라버 등의 탄력성이 있고 유연한 폴리머를 사용하는 것이 바람직하고, 필름의 두께는 40-100
범위인 것을 사용하는 것이 바람직하다. 이외에도 기제로서 아크릴 계열, 클로로프렌 계열, PVA계열, 나일론 계열 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 (1) 방사성 핵종 화합물을 기제와 혼합하여 필름을 제조하는 단계, (2) 상기 필름을 비방사성 밸룬의 외부 표면에 둘러 씌우는 단계, (3) 상기 밸룬에 필름을 접착시키는 단계로 풍선도자용 방사성 밸룬을 제조할 수 있다.
이와 같이 방사성 필름을 먼저 제조한 다음 벨룬에 둘러 씌워 접착시키는데, 이 때 접착제로는 에폭시 접착제를 사용할 수 있다.
본 발명은 상기 과정으로 제조한 방사성 밸룬을 기존의 풍선도자 기구에 연결하여 새로운 형태의 방사성 풍선도자 기구를 제공한다.
이러한 방사성 풍선도자 기구는 관상동맥 확장 성형술에서 혈관을 물리적으로 넓혀 혈류를 원활하게 함과 동시에 혈관 평활근 세포(SMC)의 증식을 억제하여 혈관의 재협착을 효과적으로 차단할 수 있다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 더욱 구체적으로 설명한다.
단 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[Ho-166를 포함하는 방사성 벨룬의 제조]
본 발명은 방사성 핵종을 포함하는 풍선도자용 벨룬을 제조하기 위하여,165Ho(NO3)
5H2O를 원자로에서 먼저 중성자 조사시켜166Ho(NO3)3 
5H2O를 만든 다음 4ml의 디메틸포름아마이드(DMF)와 40ml의 테트라하이드로퓨란(THF)을 섞은 혼합용매에 2.4ｇ을 동일한 양의 폴리우레탄(PU)과 함께 넣어 상온에서 완전히 녹였다. 상기 폴리우레탄 용액에 밸룬을 침지한 다음 꺼내어 약 3시간이 경과하면 휘발성이 강한 THF 용매가 증발되어 방사성 핵종이 포함된 필름 층을 형성시킴으로 방사성 밸룬이 제조되었다. 다음 이를 기존의 풍선도자 기구에 연결시켜 방사성 풍선도자 기구를 만들었다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 방사성 핵종이 포함된 필름을 접착시킨 새로운 형태의 풍선도자용 방사성 밸룬 및 이를 포함하는 방사선 풍선도자 기구(coronary balloon dilatation catheter)는 방사성 핵종을 탄력성이 있는 유연한 폴리머 필름에 포함시켜 결합시킴으로 풍선도자 시술시 풍선 파열로 인하여 인체에 방사선 액체가 유입되는 위험을 근본적으로 제거할 수 있다.
또한, 방사선 치료에 필요한 최소한의 방사능만을 풍선에 코팅할 수 있고 풍선의 외부 표면에서 방사선이 방출되기 때문에 환자와 취급자에 불필요한 방사선의 피폭을 줄이고 병소 부위에 직접 접촉하여 또는 최근접 위치에서 방사선 치료를 할 수 있다. 특히
-선 방출 핵종을 사용하는 경우 투과 거리가
-선에 비하여 매우 짧기 때문에 최근접 위치에서 방사선을 조사시켜 치료 효율을 극대화시킬 수 있다.
따라서, 본 발명의 방사성 밸룬은 관상동맥 확장 성형술에서 혈관을 물리적으로 넓혀 혈류를 원활하게 함과 동시에 혈관 평활근 세포의 증식(SMC)을 억제하여 혈관의 재협착을 효과적으로 차단하는데 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (6)
- 방사성 핵종이 포함된 필름을 접착시킨 치료용 방사선을 방출하는 풍선도자용 방사선 밸룬.
- 제1항에 있어서, 방사성 핵종은-선 방출 핵종으로 Sm-153, Dy-165, Ho-166, Er-169, P-32, Y-90, I-131, Re-186, Re-188, Pd-109, Au-198을 포함하고,
-선 방출 핵종으로 Ir-192, Co-57, Co-60, V-48, I-125를 포함하는 것을 특징으로 하는 풍선도자용 방사성 밸룬.
- 제1항에 있어서, 필름은 방사성 핵종과 기제를 혼합하고 건조시켜 제조하고, 기제로는 폴리우레탄, 라텍스 및 부틸라버를 포함하는 것을 특징으로 하는 풍선도자용 방사성 밸룬.
- 제3항에 있어서, 필름의 두께는 40-100인 것을 특징으로 하는 풍선도자용 방사성 밸룬.
- (1) 풍선도자 기구의 밸룬을 방사성 핵종이 포함된 기제 용액에 침지하는 단계, (2) 상기 밸룬을 수평으로 유지하면서 용매를 증발시켜 필름 층을 형성시키는 단계로 구성되는 풍선도자용 방사성 밸룬의 제조방법.
- 제1항의 방사성 밸룬을 포함하는 풍선도자 기구를 동맥경화증을 포함한 혈관 협착성 질환에서 재협착을 방지하는데 사용하는 용도.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970073441A KR100228187B1 (ko) | 1997-12-24 | 1997-12-24 | 풍선도자 기구에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법 |
| DE19807727A DE19807727B4 (de) | 1997-12-24 | 1998-02-24 | Radioaktiver Ballon für ein Ballon-Dilatations-Kathetersystem und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US09/780,140 US6461666B2 (en) | 1997-12-24 | 2001-02-09 | Radioactive balloon for dilation catheter system and process for preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019970073441A KR100228187B1 (ko) | 1997-12-24 | 1997-12-24 | 풍선도자 기구에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR19990053747A KR19990053747A (ko) | 1999-07-15 |
| KR100228187B1 true KR100228187B1 (ko) | 1999-11-01 |
Family
ID=19528529
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019970073441A Expired - Fee Related KR100228187B1 (ko) | 1997-12-24 | 1997-12-24 | 풍선도자 기구에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6461666B2 (ko) |
| KR (1) | KR100228187B1 (ko) |
| DE (1) | DE19807727B4 (ko) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE184496T1 (de) | 1993-07-01 | 1999-10-15 | Schneider Europ Gmbh | Arzneigeräte für die behandlung von blutgefässen mittels ionisierungsbestrahlung |
| ATE170708T1 (de) | 1994-06-10 | 1998-09-15 | Schneider Europ Gmbh | Arzneigerät für die behandlung eines teiles von körpergefäss mittels ionisierungsbestrahlung |
| EP0965363B1 (en) | 1994-06-24 | 2002-02-13 | Schneider (Europe) GmbH | Medical appliance for the treatment of a portion of body vessel by ionizing radiation |
| EP0778051B1 (en) | 1995-12-05 | 2003-04-09 | Schneider (Europe) GmbH | Filament for irradiating a living body and method for producing a filament for irradiating a living body |
| US5855546A (en) | 1996-02-29 | 1999-01-05 | Sci-Med Life Systems | Perfusion balloon and radioactive wire delivery system |
| US6676590B1 (en) * | 1997-03-06 | 2004-01-13 | Scimed Life Systems, Inc. | Catheter system having tubular radiation source |
| US6019718A (en) | 1997-05-30 | 2000-02-01 | Scimed Life Systems, Inc. | Apparatus for intravascular radioactive treatment |
| EP0904798B1 (de) | 1997-09-26 | 2002-11-06 | Schneider ( Europe) GmbH | Mit Kohlendioxid aufgeblasener Ballonkatheter zur Radiotherapie |
| US6264596B1 (en) | 1997-11-03 | 2001-07-24 | Meadox Medicals, Inc. | In-situ radioactive medical device |
| US6582417B1 (en) * | 1999-09-22 | 2003-06-24 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Methods and apparatuses for radiation treatment |
| US6352501B1 (en) | 1999-09-23 | 2002-03-05 | Scimed Life Systems, Inc. | Adjustable radiation source |
| US6203485B1 (en) | 1999-10-07 | 2001-03-20 | Scimed Life Systems, Inc. | Low attenuation guide wire for intravascular radiation delivery |
| US6398709B1 (en) | 1999-10-19 | 2002-06-04 | Scimed Life Systems, Inc. | Elongated member for intravascular delivery of radiation |
| DE19953636A1 (de) * | 1999-11-09 | 2001-05-23 | Karlsruhe Forschzent | Radioaktive Materialien |
| US6416457B1 (en) | 2000-03-09 | 2002-07-09 | Scimed Life Systems, Inc. | System and method for intravascular ionizing tandem radiation therapy |
| US6302865B1 (en) | 2000-03-13 | 2001-10-16 | Scimed Life Systems, Inc. | Intravascular guidewire with perfusion lumen |
| KR20060025076A (ko) * | 2004-09-15 | 2006-03-20 | 동화약품공업주식회사 | 방사성필름의 제조방법 |
| JP4602947B2 (ja) * | 2006-07-06 | 2010-12-22 | シャープ株式会社 | ファクシミリ通信システムおよび画像処理装置 |
| US8049061B2 (en) | 2008-09-25 | 2011-11-01 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Expandable member formed of a fibrous matrix having hydrogel polymer for intraluminal drug delivery |
| US8500687B2 (en) | 2008-09-25 | 2013-08-06 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Stent delivery system having a fibrous matrix covering with improved stent retention |
| US8226603B2 (en) | 2008-09-25 | 2012-07-24 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Expandable member having a covering formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery |
| US8076529B2 (en) | 2008-09-26 | 2011-12-13 | Abbott Cardiovascular Systems, Inc. | Expandable member formed of a fibrous matrix for intraluminal drug delivery |
| CN102553062B (zh) * | 2010-12-27 | 2015-10-28 | 微创心脉医疗科技（上海）有限公司 | 一种药物输送装置 |
| CN102813534A (zh) * | 2011-06-08 | 2012-12-12 | 王军 | 一种腹腔镜手术工作套管 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4377567A (en) * | 1978-10-02 | 1983-03-22 | The Procter & Gamble Company | Lipid membrane drug delivery |
| US5484384A (en) * | 1991-01-29 | 1996-01-16 | Med Institute, Inc. | Minimally invasive medical device for providing a radiation treatment |
| US5683345A (en) * | 1994-10-27 | 1997-11-04 | Novoste Corporation | Method and apparatus for treating a desired area in the vascular system of a patient |
| US5616114A (en) * | 1994-12-08 | 1997-04-01 | Neocardia, Llc. | Intravascular radiotherapy employing a liquid-suspended source |
| DE59602545D1 (de) * | 1995-01-17 | 1999-09-02 | Hehrlein | Ballon-katheter zur verhinderung der re-stenose nach angioplastie, und verfahren zum herstellen eines ballon-katheters |
| US5840008A (en) * | 1995-11-13 | 1998-11-24 | Localmed, Inc. | Radiation emitting sleeve catheter and methods |
| PT932399E (pt) * | 1996-03-12 | 2006-05-31 | Pg Txl Co Lp | Pro-farmacos de paclitaxel hidrossoluveis |
| US5782742A (en) * | 1997-01-31 | 1998-07-21 | Cardiovascular Dynamics, Inc. | Radiation delivery balloon |
| US6264596B1 (en) * | 1997-11-03 | 2001-07-24 | Meadox Medicals, Inc. | In-situ radioactive medical device |
| US6162165A (en) * | 1997-12-05 | 2000-12-19 | Cook Incorporated | Medical radiation treatment device |
| US6149574A (en) * | 1997-12-19 | 2000-11-21 | Radiance Medical Systems, Inc. | Dual catheter radiation delivery system |
| US6103295A (en) * | 1997-12-22 | 2000-08-15 | Mds Nordion Inc. | Method of affixing radioisotopes onto the surface of a device |
| EP1056503A1 (en) * | 1998-02-19 | 2000-12-06 | Radiance Medical Systems, Inc. | Thin film radiation source |
-
1997
- 1997-12-24 KR KR1019970073441A patent/KR100228187B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-24 DE DE19807727A patent/DE19807727B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-02-09 US US09/780,140 patent/US6461666B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20010007916A1 (en) | 2001-07-12 |
| DE19807727B4 (de) | 2006-02-16 |
| KR19990053747A (ko) | 1999-07-15 |
| US6461666B2 (en) | 2002-10-08 |
| DE19807727A1 (de) | 1999-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100228187B1 (ko) | 풍선도자 기구에 사용되는 방사성 밸룬 및 그의 제조방법 | |
| KR100228188B1 (ko) | 방사성 스텐트 및 그의 제조방법 | |
| US6200256B1 (en) | Apparatus and method to treat a disease process in a luminal structure | |
| US5873811A (en) | Composition containing a radioactive component for treatment of vessel wall | |
| US5916143A (en) | Brachytherapy catheter system | |
| JP4349546B2 (ja) | 超音波可視性が向上した医療ツールおよびディバイス | |
| US6217503B1 (en) | Apparatus and method to treat a disease process in a luminal structure | |
| JPH11505435A (ja) | 血管形成術を施した後の血管の再狭窄を阻止するためのバルーンカテーテルおよびこのバルーンカテーテルを造るための方法 | |
| US6537195B2 (en) | Combination x-ray radiation and drug delivery devices and methods for inhibiting hyperplasia | |
| US6413203B1 (en) | Method and apparatus for positioning radioactive fluids within a body lumen | |
| US6547816B1 (en) | Formable integral source material for medical devices | |
| WO1997019723A9 (en) | Apparatus and method to treat a disease process in a luminal structure | |
| JP2001505084A (ja) | 管腔構造内における疾患プロセスの治療方法 | |
| JP2002503533A (ja) | 放射性ステント | |
| JP2001509493A (ja) | 放射送達構造体の調製およびシール化のための方法およびシステム | |
| US10420956B2 (en) | Device and method for delivering medicaments | |
| WO1997038730A2 (en) | Radioactivity local delivery system | |
| Weinberger | Intracoronary radiation using radioisotope solution-filled balloons | |
| Coen et al. | Endovascular brachytherapy in coronary arteries: the Rotterdam experience | |
| Waksman | Progress in clinical trials for coronary arterial restenosis using beta radiation sources | |
| KR20030018603A (ko) | 동위원소가 부착된 카테터를 이용한 혈관치료방법 | |
| Amols | Intravascular brachytherapy physics: introduction | |
| JP2003528657A (ja) | エネルギーフィルタシステム | |
| Eigler et al. | Radiant {trademark} Liquid Radioisotope Intravascular Radiation Therapy System | |
| US20090216187A1 (en) | Method of Treatment of Vascular Diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19971224 |
|
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 19971224 Comment text: Request for Examination of Application |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19990727 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 19990809 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 19990810 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20020709 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20030722 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20040722 Start annual number: 6 End annual number: 6 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20050714 Start annual number: 7 End annual number: 7 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20060725 Start annual number: 8 End annual number: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20070806 Year of fee payment: 9 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20070806 Start annual number: 9 End annual number: 9 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee | ||
| PC1903 | Unpaid annual fee |