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KR100213936B1 - 2-아미노-6-클로로퓨린의 제조방법 및 이를 이용한 펜시클로비르 또는 팜시클로비르의 제조방법 - Google Patents

2-아미노-6-클로로퓨린의 제조방법 및 이를 이용한 펜시클로비르 또는 팜시클로비르의 제조방법 Download PDF

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KR100213936B1
KR100213936B1 KR1019930702265A KR930702265A KR100213936B1 KR 100213936 B1 KR100213936 B1 KR 100213936B1 KR 1019930702265 A KR1019930702265 A KR 1019930702265A KR 930702265 A KR930702265 A KR 930702265A KR 100213936 B1 KR100213936 B1 KR 100213936B1
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크리스토퍼 한슨 존
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피터 기딩스
스미스클라인 비이참 피이엘시이
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    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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Abstract

상 전이 촉매로서 염화메틸트리에틸암모늄 존재하에 염소화제와 구아닌 또는 2, 9-디아실구아닌을 반응시키고, 그후 필요할 때, 가수분해에 의해 9-아실기를 제거하는 것으로 구성되는 2 -아미노-6-클로로퓨린 또는 그의 2-아실화된 유도체의 제조 방법.

Description

2-아미노-6-클로로퓨린의 제조방법 및 이를 이용한 펜시클로비르 또는 팜시클로비르의 제조방법
본 발명은 약제 화합물의 제조에서 중간체로서 유용한 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[일반식 1]
의 화합물 2-아미노-6-클로로퓨린은 EP-A-141972 (실시예 1) 및 EP-A-182024 (실시예 2)에 기술되어 있는 펜시클로비르(penciclovir) 및 팜시클로비르(famciclovir)와 같은 뉴클레오시드 유사체인 항바이러스제의 제조에서 중간체로서 유용하다. 이러한 중간체는 적절한 측쇄 전구체로 9-치환되고, 이어서 6-클로로 부분이 히드록시(구아닌) 또는 수소 (2-아미노퓨린)로 전환된다.
EP-A-203685 (비이참 그루우프 피이. 엘. 시이)는 염소 이온을 함유하는 상전이 촉매의 존재하에 염소화제와 구아닌을 반응시키는 것으로 구성되는 상기 정의된 바와 같은 일반식 1 화합물의 제조 방법을 기술한다. EP-A-433846 (획스트아크치엔게젤샤프트)는 2,9-디아실구아닌의 염소화 및 이어지는 가수분해에 의한 9-아실기의 제거를 포함하여 대응하는 2-아실화된 유도체의 제조 방법을 기술한다.
상기 반응은 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 니트로메탄, 디글라임 또는 디메톡시에탄과 같은 극성 불활성의 유기 용매내에서 바람직하게 수행된다. 아세토니트릴이 매우 바람직하다.
적절한 상전이 촉매는 사치환된 염화암모늄을 포함한다. 암모늄 치환체의 예로는 C2-12알킬, 보통 C2-4알킬 또는 페닐 또는 벤질이 포함된다. 다른 가능한 상전이 촉매는 사-치환된 염화 포스포늄을 포함하며, 이 때 치환체의 예로는 염화암모늄에 대해 상기 언급한 바와 같다. 사용된 바람직한 상전이 촉매는 염화 테트라에틸암모늄이다.
상-전이 촉매는 바람직하게 일반식 1 화합물의 1 내지 3 당량, 바람직하게는 1 내지 2 당량의 양으로 존재한다.
바람직한 염소화제는 인 옥시클로라이드이다.
바람직하게 염소화제는 일반식 1 화합물의 2-10 몰당량, 바람직하게 3-6 몰당량의 양으로 존재한다.
반응은 4차 아민, 예를 들어 N,N-디메틸아닐린 또는 디에틸아닐린과 같은 약 염기의 존재하에 실행될 수 있다. 염기는 보통 일반식 1 화합물에 대하여 대략 몰당량으로 존재한다. 대안적으로, 물의 촉매량이 반응 혼합물에 첨가될 수 있다. 아세토니트릴이 용매일 때, 염기의 첨가는 필요하지 않다.
반응은 바람직하게 30-100℃의 고온에서, 가장 바람직하게는 60-70℃에서 환류하 및/또는 초음파화(ultrasonication) 하면서 수행된다.
바람직하게 반응은 30분 이상의 기간 동안, 보통 30시간 보다는 짧은 기간 동안 진행된다.
놀랍게도, 상기 바람직한 상전이 촉매가 염화 메틸트리에틸암모늄(TEMAC)인 것을 발견했다.
따라서, 본 발명은 TEMAC 존재하에 구아닌 또는 그의 2,9-디아실화된 유도체를 염소화제와 반응시키고, 그 후 필요한 경우, 가수분해에 의해 9-아실기를 제거하는 것으로 구성되는 2-아미노-6-클로로퓨린 또는 그의 2-아실화된 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 방법의 다른 모든 양상은 EP-A-203685 및 EP-A-433846에 기술된 바와 같다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
(2-아미노-6-클로로퓨린)
구아닌(22.7 g, 0.15 몰), 염화 메틸트리에틸암모늄(TEMAC) (45.5 g, 0.3 몰),인 옥시클로라이드 (82.6 ml, 0.9 몰) 및 아세토니트릴 (67 ml)의 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하면서 가열하고, 10℃로 냉각했다. 고체 물질을 여과하여 얻고, 물(300 ml)에 현탁시켰다. 이러한 수성 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로 알칼리pH가 되게 하여 용해되도록 하고 분말 탄소 (6.8g)를 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 나서 탄소를 제거하기 위해 여과했다. 아세톤(72 ml)를 첨가하고 묽은 염산으로 pH를 7까지 감소시켰다. 생성물을 여과하여 얻고, 아세톤/물 (50 : 50 혼합물, 50 ml), 물 (50 ml), 아세톤/물 (50 : 50 혼합물, 50 ml) 및 아세톤(50 ml)으로 세척하고 건조하여 크림색 고체인 2-아미노-6-클로로퓨린을 얻었다 (14.77 g, 54% 수율).
[실시예 2]
(2-아세틸아미노-6-클로로퓨린)
디아세틸 구아닌 (16.0 g, 0.068 몰), TEMAC (20.60 g, 0.136 몰), 트리에틸아민 (9.48 ml, 0.068 몰) 및 아세토니트릴 (80 ml)을 45℃ 까지 교반하면서 가열하고 15분 동안 교반하였다. 인 옥시클로라이드 (12.68 ml, 0.136 몰)를 첨가하고 60℃로 온도를 높였다. 그리고 나서 반응 혼합물을 60-62℃에서 2½시간동안 교반했다. 그리고 나서 반응 혼합물을 30℃이하로 냉각시키고, 교반하면서 수산화나트륨 용액(400 ㎖의 물 내 21.8 g, 0.545 몰)에 첨가하엿다. 온도가 58℃로 올라갔다. 반응 혼합물을 가열하고 아세토니트릴, 트리에틸아민 및 물 (전체 135 ml)을 최고 온도가 100℃ 에 도달할 때까지 증류시키며, 증류액을 냉각시키고 생성물을 여과하여 물(20 ml)로 세척했다. 생성물을 80℃에서 3일 동안 진공하에서 건조했다 (12.695 g, 88% 수율).

Claims (6)

  1. 염화 메틸트리에틸암모늄(TEMAC)의 존재하에 구아닌 또는 그의 2,9-디아실화된 유도체를 염소화제와 반응시키고, 그 후 필요한 경우 가수분해에 의해 9-아실기를 제거하는 것으로 구성되는 2-아미노-6-클로로퓨린 또는 그의 2-아실화된 유도체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 염소화제가 인 옥시클로라이드인 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염소화제가 3 내지 6 몰 당량의 양으로 존재하는 제조방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, TEMAC 가 1 내지 2당량의 양으로 존재하는 제조방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응은 용매로서 아세토니트릴 내에서 수행되는 제조방법.
  6. 제1항에 따른 방법에 의해 2-아미노-6-클로로퓨린을 제조하고, 그 후 측쇄 전구체로 2-아미노-6-클로로퓨린을 9-치환하고, 이어서 6-클로로 부분을 히드록시 (구아닌) 또는 수소 (2-아미노퓨린)로 전환시키는 것으로 구성되는 펜시클로비르 또는 팜시클로비르의 제조방법.
KR1019930702265A 1991-01-31 1992-01-30 2-아미노-6-클로로퓨린의 제조방법 및 이를 이용한 펜시클로비르 또는 팜시클로비르의 제조방법 KR100213936B1 (ko)

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