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KR100210511B1 - 히알루론산나트륨의 정제 방법 및 이에 사용되는 장치 - Google Patents

히알루론산나트륨의 정제 방법 및 이에 사용되는 장치 Download PDF

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KR100210511B1 KR1019970007052A KR19970007052A KR100210511B1 KR 100210511 B1 KR100210511 B1 KR 100210511B1 KR 1019970007052 A KR1019970007052 A KR 1019970007052A KR 19970007052 A KR19970007052 A KR 19970007052A KR 100210511 B1 KR100210511 B1 KR 100210511B1
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Abstract

본 발명은 히알루론산나트륨의 정제시 이를 고수율로 용이하게 회수하는 방법 및 장치에 관한 것으로, 배플이 부착된 침전조에 히알루론산나트륨 수용액과 유기 용매를 유입하여 쉐이커로 회전시키는 단계, 유입액이 일정 높이에 도달하면 침전액은 침전액 배출 밸브를 통해 회수망을 갖춘 회수조로 이송시키고 침전조에 침전되어 있는 히알루론산을 회수하는 단계, 및 회수조에 이송되어 온 침전액으로부터히알루론산나트륨을 회수조의 회수망을 통해 회수하고 침전액 만을 회수조의 침전액 배출 밸브를 통해 배출시키는 단계를 포함하는 본 발명의 히알루론산나트륨 회수 방법에 의하면 다양한 용매를 사용하여 다양한 분자량의 히알루론산나트륨을 그 처리량에 관계 없이 일정 크기의 침전조에서 용이하게 고수율로 회수할 수 있다.

Description

히알루론산나트륨의 정제 방법 및 이에 사용되는 장치
본 발명은 히알루론산나트륨의 정제 공정에서 이를 고수율로 용이하게 회수하는 방법 및 이에 사용되는 장치에 관한 것이다.
히알루론산나트륨은 인간의 결체조직, 안구, 태반을 비롯하여 닭 벼슬, 스트렙토코커스 속 미생물의 대사산물에서 발견되는 고분자 뮤코다당류로서, 백내장 수술보조제, 퇴행성 관절염 치료제, 수술 유착 저해제, 안구 건조증 치료제 및 화장품 등에 사용되고 있다. 히알루론산나트륨의 정제시 수용액상의 히알루론산나트륨을 침전시키는 데는 CPC(세틸 피리디늄 클로라이드) 또는 유기 용매가 주로 사용되는 데, 대표적인 유기용매로는 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알콜, 아세톤 등이 사용된다. 히알루론산나트륨 침전에 사용되는 유기 용매의 양은 경우에 따라 다르나 보통 히알루론산나트륨 수용액 부피의 1.5 내지 4배의 양으로 사용된다. 따라서 소량 생산의 경우에는 별 문제가 없으나, 생산 규모가 클 경우에는 침전조 크기가 문제가 된다. 예를 들어 50ℓ의 히알루론산나트륨을 침전시키기 위해 2배 부피의 에탄올을 사용할 경우 100ℓ의 에탄올이 필요하며 이를 위해서는 150ℓ 이상의 용기와 이를 교반해 줄 교반장치가 필요하게 되는 것이다. 또한 이 침전 공정이 히알루론산나트륨 정제의 마지막 단계에 사용될 경우에는 침전에 사용되는 용기와 교반장치는 무균상태를 유지하여야 하며 교반이 끝난 후 침전액으로부터 히알루론산나트륨을 회수할 경우에도 무균 상태가 유지되어야 하므로 이를 위해 별도의 무균설비가 필요하게 된다. 더욱이 생산규모에 따라 교반 및 침전조의 크기가 달라져야 하고, 무균설비의 크기도 이에 비례하여 커져야 하므로 경제적인 부담이 상대적으로 커지게 된다.
일본 공개특허공보 평 2-142801 호에서는 에탄올과 히알루론산나트륨을 침전, 재순환 및 교반하는 장치를 개발하였으나, 이는 생산규모가 커지면 동시에 침전조 및 교반장치도 함께 커져야 한다는 문제가 있을 뿐 아니라 임펠러(impeller)를 이용하여 교반할 경우 침전된 히알루론산나트륨이 임펠러에 달라붙어 회수가 용이하지 않아 작업자의 노동량이 증가하고 상대적으로 오염의 소지도 증가한다는 단점이 있다. 또한 히알루론산나트륨과 에탄올이 침전, 재순환하는 동안 침전 덩어리가 커져 사용 튜브가 막히는 문제도 있다.
이에 본 출원인의 대한민국 특허출원 제 96-340 호에서는 이러한 여러 단점을 해소하기 위해 배플이 부착된 침전조에 히알루론산나트륨 수용액과 유기용매로서 에탄올을 유입하여 쉐이커로 교반하여 히알루론산나트륨을 침전시킨 후 유입액이 일정 높이에 도달하면 침전액은 배출시키고 침전된 히알루론산나트륨을 회수할 수 있는 장치를 개발함으로써, 대량생산 시에도 침전조의 크기를 변화시킬 필요가 없으며 임펠러와 같은 내부 교반장치를 없애 임펠러 부착에 의한 히알루론산나트륨의 손실을 최소화하였다.
그러나 상기 장치를 사용할 경우, 히알루론산나트륨 침전이 진행되는 동안 유입액의 유입 속도와 같은 속도로 침전액을 배출시켜야 하므로 침전액 배출 밸브를 통해 나가는 히알루론산나트륨의 손실을 막을 수 없으며 배출 라인이 직접 폐기통과 연결되어 있어 오염의 소지가 있을 뿐 아니라, 유기 용매로서 에탄올을 사용하기 때문에 고분자량 히알루론산나트륨의 침전에만 적용가능하며 저분자량의 히알루론산나트륨을 침전시키거나 메탄올, 이소프로필 알콜, 아세톤 등의 유기 용매를 사용하여 히알루론산나트륨을 침전시키고자 할 경우에는 회수율이 50% 이하로 급격히 감소하는 문제점이 발견되었다.
본 발명의 목적은 이러한 단점을 제거하여 배출 밸브를 통한 히알루론산나트륨의 손실 및 오염 가능성을 최소화하면서 에탄올 이외의 다른 유기 용매를 이용하여 고분자량 뿐 아니라 저분자량의 히알루론산나트륨을 효과적으로 침전 및 회수하는 방법 및 이에 사용되는 장치를 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 히알루론산나트륨의 정제에 사용되는 장치의 일례를 보여주는 개략도이다.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
10 : 침전조 11 : 히알루론산나트륨 유입 밸브
12 : 유기용매 유입 밸브13 : 공기 입출 밸브
14 : 침전액 배출 밸브 15 : 침전조 회수 캡
16 : 배플 17 : 쉐이커
20 : 회수조 21 : 회수망
22 : 침전액 배출 밸브 23 : 회수조 유입 밸브
24 : 회수조 회수 캡 30 : 폐기통
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 배플이 부착된 침전조에 히알루론산나트륨 수용액과 유기 용매를 유입하여 쉐이커로 회전시키는 단계, 유입액이 5 내지 10 cm에 도달하면 침전액은 배출 밸브를 통해 회수망을 갖춘 회수조로 이동시키고 침전조에 침전되어 있는 히알루론산나트륨을 회수하는 단계, 및 침전조로부터 회수조로 이송된 침전액 중의 히알루론산나트륨을 회수조의 회수망을 통해 회수하고 히알루론산나트륨이 제거된 침전액 만을 회수조의 침전액 배출 밸브를 통해 배출시키는 단계를 포함하는 히알루론산나트륨의 회수 방법을 제공한다.
또한 본 발명에서는 침전조와 회수조로 구성된 히알루론산나트륨 회수 장치를 제공한다. 여기서, 상기 침전조는 침전조 내벽 및 바닥에 설치된 복수개의 배플, 히알루론산나트륨 유입 밸브, 유기 용매 유입 밸브, 침전액 배출 밸브, 용기내 압력 조정을 위한 여과 필터가 부착된 공기 입출 밸브, 침전조 저면에 설치된 쉐이커, 침전조 회수 캡을 포함하고, 회수조는 회수망, 침전액 유입 밸브, 침전액 배출 밸브 및 회수조 회수 캡을 포함한다.
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명에서는 배플이 부착된 침전조를 일정 속도로 작동하는 쉐이커에서 회전시키면서 히알루론산나트륨 수용액과 유기용매를 유입하여 효과적으로 교반하여 히알루론산나트륨을 침전시키고 유입액이 일정높이에 도달하면 침전조의 침전액 배출 밸브를 열어 일부 히알루론산나트륨이 포함된 침전액을 회수조로 이송시키고, 침전조 회수 캡을 통해 침전조에 침전된 히알루론산나트륨을 회수하고, 회수조로 이송되어 온 히알루론산나트륨 함유 침전액으로부터 회수조의 회수망을 이용하여 히알루론산나트륨을 회수하고 침전액은 침전액 배출구를 통해 배출시킨다.
본 발명의 공정에서 히알루론산나트륨의 침전을 위한 유기 용매로는 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알콜, 아세톤 또는 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 교반, 침전 및 회수를 동시에 수행하면서 침전액을 배출시키기 때문에 처리량에 관계없이 침전조 및 무균시설을 일정 크기로 유지할 수 있다. 또한 임펠러나 마그네틱 바와 같은 내부 교반장치 대신 배플을 사용하므로 히알루론산나트륨의 침전 및 회수가 용이하고 부착에 의한 손실을 방지할 수 있다. 또한 침전조 및 회수조 상부의 덮개가 열리도록 제작하여 히알루론산나트륨 침전 크기에 상관없이 회수가 용이하며, 회수망이 장착된 별도의 회수조를 두어 에탄올 이외의 다른 용매 사용시 또는 저분자량의 히알루론산나트륨을 침전시킬 경우에도 배출 밸브를 통한 히알루론산나트륨의 손실을 최소화 할 수 있다. 뿐만 아니라 침전조 및 회수조가 페기통과 분리되어 오염의 소지를 줄일 수 있다.
본 발명의 히알루론산나트륨 회수 장치의 일례를 도 1에 나타내었으며, 이를 참고로 하여 본 발명의 장치를 상세히 설명한다.
본 발명의 장치는 침전조(10) 및 회수조(20)를 포함하는데, 침전조(10)에는 히알루론산나트륨 유입 밸브(11), 유기 용매 유입 밸브(12), 여과 필터가 부착된 공기 입출 밸브(13), 하단에 설치된 침전액 배출 밸브(14), 침전조 회수 캡(15), 배플(16) 및 쉐이커(17)가 구비되어 있고, 회수조(20)에는 회수망(21), 침전액 배출 밸브(22), 침전액 유입 밸브(23) 및 회수캡(24)이 구비되어 있다.
본 발명의 한 태양으로서 침전조 몸체 및 회수조 몸체는 직경 100-400 mm, 높이가 100-400 mm인 원통형의 유리로 이루어질 수 있으며, 침전조(10)와 회수조(20)의 상부는 각각 직경이 100-400 mm인 분리가능한 유리 캡(15, 24)으로 덮을 수 있다. 침전조의 내벽 및 바닥에는 복수 개, 예를 들면 측면에 3개, 바닥에 4개의 배플(16)을 부착하여 유입 용액의 교반을 용이하게 한다. 측면 배플의 길이는 80-320mm, 바닥 배플의 직경은 50-200mm인 것이 바람직하다. 쉐이커(17)는 침전조의 저면에 설치되고 이것의 회전에 의해 침전조(10) 내 유입액의 교반이 행해진다. 쉐이커(17)의 회전수는 100-450 rpm으로 하는 것이 바람직하다. 쉐이커의 회전수가 100 rpm 미만일 경우에는 혼합 효과가 현저히 떨어지고 배출 밸브로 나오는 히알루론산나트륨의 양이 증가하며 500 rpm을 초과할 경우에는 안정된 공정 수행이 어렵다. 유입 밸브(11, 12, 23) 및 배출 밸브(14, 22)의 직경은 5-20mm로 하는 것이 바람직하다. 회수조(20)에 사용되는 회수망(21)은 스테인레스 스틸 또는 테플론을 사용하는 것이 바람직하며 망의 기공 크기는 250-2000 ㎛가 적당하다. 기공 크기가 250 ㎛ 미만인 경우 히알루론산나트륨에 의한 코팅 효과로 망이 막혀 원활한 회수를 방해할 수 있으며 2000 ㎛ 보다 큰 경우에는 침전물이 망을 통해 빠져나갈 우려가 있다.
상기한 바와 같은 히알루론산나트륨 침전 및 회수 장치에 제균 필터(도시되지 않음)를 통과한 히알루론산나트륨 수용액과 유기용매를 1 : 1.5-4의 비율로 유입 밸브를 통해 첨가하여 침전 공정을 수행하면 히알루론산나트륨 수용액(0.05-0.06 %) 10 ℓ 당 4-5 g 의 히알루론산나트륨을 회수할 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 본 발명의 범위가 하기 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
직경x높이가 230 x 180 ㎜인 원통형 유리 용기 2개를 각각 침전조와 회수조로 하여 침전조는 측면에 3개, 바닥에 4개의 배플을 설치하였고 회수조에는 기공 크기가 약 1 ㎜인 스테인레스 스틸 망을 설치하였다. 이어서, 상기 침전조에 0.05 % (w/v)의 히알루론산나트륨 수용액 및 95 % 에탄올과 99 % 메탄올을 각각 300 ㎖/분, 600 ㎖/분 및 300 ㎖/분의 유속으로 유입 밸브(11 및 12)를 통해 첨가하였고, 쉐이커는 250 rpm의 속도로 회전시켰다. 용액이 5 내지 10 cm 이상 증가한 후에도 바닥의 배플 덕분에 교반이 용이하게 되었다. 용액이 5 내지 10 cm 에 이르면 배출 밸브(14)를 열어 1200 ㎖/분의 속도로 침전액을 회수조로 유입시킨 후, 회수조에서 회수망을 통해 침전액과 함께 배출된 히알루론산나트륨은 회수하고 침전액만을 배출 밸브(22)를 통해 배출시켰다. 용매를 에탄올만 사용했을 때에 비하여 배출구를 통해 나가는 히알루론산나트륨의 양은 많았으나 회수조의 회수망을 통과하는 히알루론산나트륨은 없었다. 히알루론산나트륨 50 ℓ를 처리하는 데 걸리는 시간은 약 180분이었다. 침전조 및 회수조의 상부 전체가 모두 개방할 수 있어 공정 후 손쉽게 히알루론산나트륨을 회수할 수 있었다. 50 ℓ를 처리한 결과 약 23 g의 히알루론산나트륨을 얻어 92%의 회수율을 보였으며 회수망을 통해 얻어진 히알루론산나트륨의 양은 전체 회수된 히알루론산나트륨의 약 10% 였다.
실시예 2
0.1 %(w/v)의 저분자량 히알루론산나트륨 수용액과 95 % 에탄올을 각각 300 ㎖/분 및 900 ㎖/분의 유속으로 침전조에 가하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 침전 및 회수 공정을 실시하였다. 고분자량 히알루론산나트륨이 에탄올 침전시 덩어리를 형성하는데 비해 저분자량의 히알루론산나트륨은 덩어리가 별로 형성되지 않았으며 상당량이 침전액과 함께 배출 밸브(14)를 통해 나가 회수조의 회수망을 통해 회수하였다. 20 ℓ를 처리한 결과 약 17g의 히알루론산나트륨을 얻어 85%의 회수율을 보였으며 회수망을 통해 얻어진 히알루론산나트륨의 양은 전체 회수된 히알루론산나트륨의 50 %에 해당하는 약 8g에 이르렀다.
실시예 3
0.05 %(w/v)의 히알루론산나트륨 수용액과 99 % 메탄올을 각각 250 ㎖/분 및 1000 ㎖/분의 유속으로 침전조에 가하여 실시예 1과 동일한 방법으로 침전 공정을 실시하였다. 침전조 내의 용액이 일정 높이에 도달하면 침전액 배출 밸브(14)를 열어 1250 ㎖/분의 속도로 침전액을 회수조로 배출시켰다. 용매를 메탄올로 사용할 경우 히알루론산나트륨은 마치 저분자량의 히알루론산나트륨을 에탄올을 사용해 침전시킬 때와 유사한 형태로 침전을 형성하였고, 상당량의 히알루론산나트륨이 침전액과 함께 배출구(14)를 통해 나가 회수조의 회수망을 통해 회수되었다. 50 ℓ의 히알루론산나트륨수용액을 처리하여 약 22g의 히알루론산나트륨을 얻을 수 있었으며 회수망을 통해 얻어진 히알루론산나트륨은 약 15g으로 전체 회수량의 68% 였다.
실시예 4
0.05 %(w/v)의 히알루론산나트륨 수용액과 95 % 이소프로필 알콜을 각각 450 ㎖/분 및 900 ㎖/분의 유속으로 침전조에 가하여 실시예 1과 동일한 방법으로 침전 공정을 실시하였다. 침전조 내의 용액이 일정 높이에 도달하면 침전액 배출 밸브(14)를 열어 1350 ㎖/분의 속도로 침전액을 회수조로 배출시켰다. 용매가 이소프로필 알콜인 경우 히알루론산나트륨의 침전은 덩어리를 형성하지 않았고 모두 침전액과 함께 배출구(14)를 통하여 빠져 나왔다. 그 결과 침전조에서는 히알루론산나트륨의 회수가 불가능하였고 모두 회수조의 회수망을 통해서만 회수할 수 있었다. 20 ℓ를 처리하여 8.7 g의 히알루론산나트륨을 회수하였다.
상기 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 히알루론산나트륨 회수 방법 및 장치를 사용하면 기존의 방법에 비해 다양한 분자량의 히알루론산나트륨을 다양한 용매를 사용하여 무균상태를 유지하면서 최소 10% 이상, 최대 80% 까지 회수율을 높일 수 있다.
본 발명의 히알루론산나트륨 회수방법 및 장치를 사용하면 기존의 방법에 비해 다양한 분자량의 히알루론산나트륨을 다양한 용매를 사용하여 무균상태를 유지하면서 최소 10% 이상 최대 80% 이상 회수율을 높일 수 있음이 증명되었다.
본 발명에 따라 침전조로부터 배출된 침전액을 다시 회수망이 장착된 회수조로 유입시켜 회수망을 이용하여 침전액과 함께 배출된 히알루론산나트륨을 회수함으로써 히알루론산나트륨의 손실을 최소화하여 회수율을 높이고, 다양한 용매를 사용하여 다양한 분자량의 히알루론산나트륨을 그 처리량에 관계 없이 일정 크기의 침전조에서 용이하게 고수율로 회수할 수 있다.

Claims (5)

  1. 배플이 부착된 침전조에 히알루론산나트륨 수용액과 유기 용매를 유입하여 쉐이커로 회전시키는 단계, 유입액이 일정 높이에 도달하면 침전액은 침전액 배출 밸브를 통해 회수망을 갖춘 회수조로 이송시키고 침전조에 침전되어 있는 히알루론산나트륨을 회수하는 단계, 및 회수조에 이송되어 온 침전액으로부터 히알루론산나트륨을 회수조의 회수망을 통해 회수하고 침전액 만을 회수조의 침전액 배출 밸브를 통해 배출시키는 단계를 포함하는 히알루론산나트륨의 회수 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 유기 용매가 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알콜, 아세톤 또는 이들의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    히알루론산나트륨 수용액과 유기 용매를 1 : 1.5 내지 4의 비율로 유입하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 침전조 내벽 및 바닥에 설치된 복수개의 배플, 히알루론산나트륨 유입 밸브, 유기 용매 유입 밸브, 용기 내 압력 조정을 위한 여과 필터가 부착죈 공기 입출 밸브, 침전액 배출 밸브, 침전조 회수캡 및 침전조 저면에 설치된 쉐이커가 구비된 침전조; 및 회수망, 침전액 유입 밸브, 침전액 배출 밸브 및 회수조 회수캡이 구비된 회수조를 포함하는 히알루론산나트륨 회수 장치.
  5. 제 4 항에 있어서,
    회수망의 기공 크기가 250 내지 2000㎛ 범위인 것을 특징으로 하는 장치.
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