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KR100204096B1 - 비스-트리아졸 유도체의 제조방법 - Google Patents

비스-트리아졸 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR100204096B1 KR1019970023862A KR19970023862A KR100204096B1 KR 100204096 B1 KR100204096 B1 KR 100204096B1 KR 1019970023862 A KR1019970023862 A KR 1019970023862A KR 19970023862 A KR19970023862 A KR 19970023862A KR 100204096 B1 KR100204096 B1 KR 100204096B1
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Abstract

본 발명은 옥시란 화합물과 실릴 트리아졸을 촉매량의 테트라알킬암모늄할라이드 또는 금속할라이드를 사용하여 2-(2, 4-디플루오로페닐) -1,3-비스(1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-(트리메틸실릴옥시)프로판을 제조하고 산조건하에서 탈실릴화시켜 쉽게 플루코나졸을 높은 수율로 제조하는 방법이다.

Description

비스-트리아졸 유도체의 제조방법
본 발명은 항진균작용을 가진 하기 화학식 1의 비스-트리아졸 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
화학식 1의 화학물은 일반명 플루코나졸로 잘 알려져 있으며, 그 제조방법으로서 영국 특허 제 2,099,818 호에 의하면 하기 반응식 1처럼 1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2, 3-에폭시프로필] -1h-1, 2, 4- 트리아졸(2) [이하 옥시란화합물 (2) 이라 칭함] 과 1h-1, 2, 4-트리아졸의 반응에 의해 비스-트리아졸 유도체 (1)를 제조하는 방법이 기술되어 있다. 그러나 화학식(2)의 화합물은 1, 2, 4-트리아졸과의 반응성이 낮아 비스트리아졸 유도체 (1)를 얻는 수율이 45%에 불과한 것이 문제점으로 지적되고 있다.
Figure kpo00002
그리고 이스라엘 특허출원 제 105,200 호에는 하기 반응식 2에서와 같이 옥시란화합물(2)과 4-아미노- 1;2, 4- 트리아졸의 반응에 의해 얻을 수 있다고 기술되어 있으나, 이 방법은 산조건하에서 반응이 수행되고 보호기 제거반응이 필요한 점 등의 단점이 지적되고 있다.
Figure kpo00003
위에서 설명한 영국 특허 제 2,099,818 호에서는 당량이상의 탄산칼륨조건하에서 반응을 시키고 이스라엘 특허출원 제 105,200 호에서는 당량이상의 아질산나트륨하에서 반응이 진행되는 반면 본 발명은 이러한 단점을 해결한 개선된 제조방법으로 보다 온화한 조건하에서 반응을 하며 높은 수율로 플루코나졸을 수득하는 방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 옥시란 화합물 (2)과 실릴 트리아졸을 촉매량의 테트라알킬암모늄할라이드 또는 금속할라이드를 사용하여 2- (2, 4- 디플루오로페닐) - 1, 3 - 비스(1, 2, 4 -트리아졸 - 1 - 일) - 2 - (트리메틸실릴옥시) 프로판 (4)을 제조하고 산조건하에서 탈실릴화시켜 쉽게 플루코나졸(1)을 높은 수율로 제조하는 방법이다.
Figure kpo00004
상기 반응식 3에서 (가) 공정은 2 - (2, 4 - 디플루오로페닐) - 1, 3 - 비스(1, 2, 4 - 트리아졸 -1 - 일)- 2 - (트리메틸실릴옥시) 프로판 (4)을 제조하는 공정으로 공지 방법들은 산이나 염기조건 하에서 반응을 시킨 반면 본 공정은 촉매량의 테트라알킬암모늄플루오라이드를 사용한 보다 온화한 반응조건이며 촉매로 사용한 테트라알킬암모늄플루오라이드와 실릴트리아졸이 옥시란의 반응성을 증가시켜 높은 수율로 2- (2, 4 - 디플루오로페닐) - 1, 3- 비스(1, 2, 4 -트리아졸 - 1 - 일) - 2 - (트리메틸실릴옥시) 프로판 (4)이 제조딤을 알 수 있다. 이때 사용되는 테트라알킬암모늄할라이드로는 테트라부틸암모늄플루오라이드, 테트라부틸암모늄브로마이드, 테트라부틸암모늄요오다이드 등이며 금속할라이드로는 나트륨플루오라이드, 칼륨플루오라이드, 나트륨요오다이드 등이 있으며 0.001∼0.05 당량 사용된다.
실릴트리아졸은 옥시란 화합물(2)의 1.1 ∼ 1.3당량을 사용하고 반응온도는 60∼100℃가 바람직하다. 이 때 사용한 용매로는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 등을 들 수 있다.
이렇게 얻어진 화합물 (4)은 핵자기공명, 적외선 스펙트럼, 질량분석, 원소분석 등 여러 가지 분석 방법에 의해 확인되었다.
(나)공정은 실온에서 2- (2, 4 - 디플루오로페닐) - 1, 3 - 비스(1, 2, 4 - 트리아졸 - 1 - 일) -2 -(트리메틸실릴옥시)프로판 (4)을 산조건하에서 탈실릴화시켜 플루코나졸(1)을 쉽게 제조한다. 이 때 사용되는 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라하이로퓨란, 메틸렌클로라이드, 물 등이며 필요하면 혼합용매를 사용하다.
또한 반응용매로 사용되는 N, N-디메칠포름아미드, 디메칠설폭사이드는 비등점이 높은 용매이기 때문에 제거하기 위해서는 증류수를 사용하는 것이 가장 좋은 방법이다. 그러나 영국 특허 제 2.099,818 호에서는 N, N-디메칠포름아미드를 제거하기 위해 증류수를 사용할 경우 목적화합물 (1)이 물층에 용해되어 녹아나가기 때문에 수율을 감소시킨다. 본 발명에서는 2-(2, 4-디플루오로페닐) -1, 3-비스(1, 2, 4-트리아졸 -1-일)-2-(트리메칠실릴옥시)프로판 (4)제조과정에서 물로 세척하여 N, N-디메칠포름아미드, 디메칠설폭사이드를 제거하여도 화합물(4)의 물에 대한 용해도가 매우 낮기 때문에 수율의 감소없이 용매를 제거할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 비스트리아졸 유도체의 제조방법은 종래에 비해 보다 온화한 조건하에서 반응을 할 수 있으며, 보다 높은 수율로 플루코나졸을 수득하는 방법을 제공하게 된다.
다음 실시예들은 본 발명을 좀더 구체적으로 설명하고자 하는 것이며 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1 : 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 3-비스(1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-(트리메틸실릴옥시)프로판(4)
1-[2-(2, 4-디플루오로페닐)-2, 3-에폭시프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸(5.93, 25mmol)를 디메틸포름아미드 10ml 에 녹이고 90℃로 가열한 후 테트라부틸암모늄플루오라이드 0.25ml(1N, THF)을 적가하고 디메틸포름아미드 5ml에 녹인 실릴트리아졸(4.59g, 1.3 당량)을 30분간 서서히 적가하고 90℃에서 2.5시간동안 교반시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 메틸렌클로라이드 40ml 와 증류수 30ml를 가한다. 유기층을 물 30ml씩 2회 세척하여 디며틸포름아미드를 제거하고 감압하에서 농축한 후 물 40ml를 가하여 교반하면 침전물이 형성되고 여과하면 목적하는 화합물(8.36g, 88.5%)이 수득된다.
용점 : 69∼71℃
1H NMR (CDC13) : δ0.13(s. 9H) 4.74(s .4H) 6.75∼6.90(m,1H) 7.25∼7.40(m, 1H) 7.89(s, 2H) 8.07(s, 2H)
실시예 2 : 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 3-비스(1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-(트리메틸실릴옥시)프로판(4)(8.36g)을 농염산 3.3ml 와 물 30ml를 가하고 실온에서 1시간동안 교반한다. 이 반응들에 4N-가성소오다 수용액으로 서서히 중화(pH 5∼6)하고 메틸렌클로라이드 40ml로 2회 추출하고 무수마그네슘설페이트로 건조하고 감압하에서 농축하면 잔사물이 얻어진다. 이 잔사물에 에틸아세테이트 15ml를 가하여 20분간 환류시키고 실온으로 서서히 냉가하면 조(粗)생성물(6.03g)이 수득된다. 이 조 (粗)생성물 (6.03g)을 농염산 3.3ml와 물 30ml를 가하고 실온에서 교반시킨 후 에틸아세테이트 10ml로 세척하고 다시 4N-가성소오다 수용액으로 서서히 적가 (pH 5∼6)하면 침전물이 생성되고 여과하여 건조하면 표제화합물(5.16g, 76.3%)이 수득된다.
용점 : 137∼139℃
1R(KBr) : 3100, 1620cm-1
1H NMR(CDC13) : δ4.40∼4.80(dd, 4H) 5.50(s, 1H) 6.70∼6.90(m, 2H) 7.35∼7.50(m, 1H) 7.85(s, 2H) 8.05(s, 2H)
실시예 3 : 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 3-비스(1H 1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-프로판을(1)
1-[2-(2, 4-디플루오로페닐)-2, 3-에폭시프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸(5.93g, 25mmol)를 디메틸포름아미드 10ml 에 녹이고 90℃로 가열한 후 테트라부틸암모늄플루오라이드 0.25ml(1N, THF)을 적가하고 디메틸포름아미드 5ml 에 녹인 실릴트리아졸(4.59g, 1.3당량)을 30분간 서서히 적가하고 90℃에서 3시간동안 교반시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 메틸렌클로라이드 40ml와 물 30ml를 가한다. 유기층을 물 30ml씩 2회 세척하여 디메틸포름아미드를 제거하고 감압하에서 농축하면 조(眺) 생성물이 수득된다. 물 30ml에 농염산 4.4ml를 가하고 위에서 수득된 조(粗) 생성물을 가하고 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 이 반응물을 4N- 가성소오다 수용액으로 서서히 중화기키고 메틸렌클로라이드 50ml로 2회 추출하고 물 20ml로 세척한 후 무수 마그네슘설페이트로 건조시켜 감압하에서 용매를 제거하면 잔사물이 얻어진다. 이 잔사물에 에틸아세테이트 15ml를 가하고 20분 동안 환류시키고 실온으로 서서히 냉각시키면 불순한 목적화합물(6.0g)이 얻어지고 정제를 위해 물 30ml에 농염산 3.3ml를 가하고 생성물을 완전히 녹인 후 4N-가성소오다 수용액으로 서서히 중화하면서 교반하면 침전물이 얻어지고 (pH 5∼6)여과하여 건조하면 표제화합물(5,33g, 69.6%)이 수득된다.
용점 : 137∼139℃
1R(KBr) : 3100, 1620cm-1
1H NMR (CDC13) : δ4.40∼4.80(dd, 4H) 5.50(s. 1H) 6.70∼6.90(m, 2H) 7.35∼7.50(m, 1H) 7.85(s, 2H) 8.05(s, 2H)
실시예 4 : 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 3-비스(1H-1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-프로판을(1)
1-[2-(2, 4-디플루오로페닐)-2, 3-에폭시프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸(5.93g, 25mmol)를 디메틸포름아미드 10ml에 녹이고 90℃로 가열한 후 나트륨플루오라이드 0.18g(0.05eq)을 적가하고 디메틸포름아미드 5ml에 녹인 실릴트리아졸 4.59g, 1.3당량)을 30분간 서서히 적가하고 90℃에서 3시간동안 교반시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 메틸렌클로라이드 40ml와 물 30ml를 가한다. 유기층을 물 30ml씩 2회 세척하여 디메틸포름아미드를 제거하고 감압하에서 농축하면 잔사물이 수득된다. 이 잔사물에 물 10ml와 농염산 4.4ml를 가하고 실온에서 1시간동안 교반한다. 이 반응물에 4N-가성소오다 수용액으로 서서히 중화시키고 메틸렌클로라이드 50ml로 2회 추출하고 무수마그네슘설페이트로 건조시켜 감압하에서 농축하면 잔사물이 수득된다. 이 잔사물에 에틸아세테이트 10ml를 가하고 20분동안 환류시키고 실온으로 서서히 냉각시키면 화합물(4.44g)이 수득된다. 이 화합물에 물 30ml와 농염산 3.3ml를 가하고 화합물을 완전히 녹인 후 4N-가성소오다 수용액으로 서서히 중화시키면서 교반하면 침전물이 얻어지고 (pH 5∼6)여과하여 건조하면 표제화합물(5,17g, 67.5%)이 수득된다.
용점 : 137∼139℃
1R(KBr) : 3100, 1620cm-1
1H NMR(CDC13) : δ4.40∼4.80(dd, 4H) 5.50(s, 1H) 6.70∼6.90(m, 2H) 7.35∼7.50(m, 1H) 7.85(s, 2H) 8.05(s, 2H)
실시예 5 : 2-(2, 4-디플루오로페닐)-1, 3-비스(1H 1, 2, 4-트리아졸-1-일)-2-프로판을(1)
1-[2-(2, 4-디플루오로페닐)-2, 3-에폭시프로필]-1H-1, 2, 4-트리아졸(5.93g, 25mmol)를 디메틸포름아미드 10ml 에 녹이고 90℃로 가열한 후 테트라부틸암모늄플루오라이드 0.25ml(1N, THF)을 적가하고 디메틸포름아미드 5ml 에 녹인 실릴트리아졸(4.59g, 1.3당량)을 30분간 서서히 적가하고 90℃에서 3시간동안 교반시킨다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 메틸렌클로라이드 40ml와 물 30ml를 가한다. 유기층을 물 30ml씩 2회 세척하여 디메틸포름아미드를 제거하고 감압하에서 농축하면 잔사물이 수득된다. 이 잔사물에 물 30ml와 농염산 4.4ml를 가하고 실온에서 1시간동안 교반한다. 이 반응물을 4N- 가성소오다 수용액으로 서서히 중화기키면 침전물이 생성되고 여과하면 잔사물이 수득된다. 이 잔사물에 물 30ml와 농염산 3.3ml를 가하고 완전히 용해시키고 4N-가성소오다 수용액으로 서서히 중화하면서 교반하면 침전물이 얻어지고 (pH 5∼6)여과하여 건조하면 표제화합물이 수득된다. 이 목적화합물에 이소프로필알콜 10ml를 가하고 20분동안 환류시키고 실온으로 서서히 냉각시키면 표제화합물 (4.97g, 64.9%)이 수득된다.
용점 : 137∼139℃
1R(KBr) : 3100, 1620cm-1
1H NMR(CDC13) : δ4.40∼4.80(dd, 4H) 5.50(s, 1H) 6.70∼6.90(m, 2H) 7.35∼7.50(m, 1H) 7.85(s, 2H) 8.05(s, 2H)

Claims (3)

  1. 테트라 알킬암모늄할라이드 또는 알칼리 금속 할라이드 촉매 존재하에서 하기 화학식(2)의 화합물과 실릴트리아졸(3)을 반응시켜 하기 화학식(4)의 화합물을 제조하고 이를 산조건하에서 타실릴화하여 하기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
  2. 제1항에 있어서, 테트라알킬암모늄할라이드가 테트라부틸암모늄요오다이드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 알칼리금속할라이드가 나트륨플루오라이드, 칼륨플루오라이드, 나트륨요오다이드, 칼륨요오다이드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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