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KR100195651B1 - 신경 손상 및 발작의 치료를 위한 nk-1 수용체 길항물질 - Google Patents

신경 손상 및 발작의 치료를 위한 nk-1 수용체 길항물질 Download PDF

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KR100195651B1
KR100195651B1 KR1019950048062A KR19950048062A KR100195651B1 KR 100195651 B1 KR100195651 B1 KR 100195651B1 KR 1019950048062 A KR1019950048062 A KR 1019950048062A KR 19950048062 A KR19950048062 A KR 19950048062A KR 100195651 B1 KR100195651 B1 KR 100195651B1
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KR
South Korea
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phenyl
alkyl
methoxybenzylamino
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에이.로우 Iii세 존
비.넬슨 로버트
Original Assignee
디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이
화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 NK-1 길항물질을 사용하여 인간을 비롯한 포유동물의, 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색(예를들어 개심술중에 발생되는)으로 인한 대뇌 허혈성 손상과 같은 허혈성 신경손상, 흥분독성 신경 손상(예를들어 발작 또는 간질중의) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 물질 P 수용체 길항물질인 특정한 퀴누클리딘 유도체, 피페리딘 유도체, 피롤리딘 유도체, 아자노르보난 유도체, 에틸렌 디아민 유도체 및 관련 화합물을 사용하여 인간을 비롯한 포유동물의 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

신경 손상 및 발작의 치료를 위한 NK-1 수용체 길항물질
본 발명은 NK-1 길항물질을 사용하여 인간을 비롯한 포유동물의, 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색(예를들어 개심술중에 발생되는)으로 인한 대뇌 허혈성 손상과 같은 허혈성 신경 손상, 흥분독성 신경 손상(예를들어 발작 또는 간질중의) 및 근위축성 측삭 경화중증에서 선택된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 물질 P 수용체 길항물질인 특정한 퀴누클리딘 유도체, 피페리딘 유도체, 피롤리딘 유도체, 아자노르보난 유도체, 에틸렌 디아민 유도체 및 관련 화합물을 사용하여 인간을 비롯한 포유동물의 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
하기 참고문헌들은 총괄적으로 물질 P 수용체 길항물질로서 활성을 나타내는 퀴누클리딘, 피페리딘, 에틸렌 디아민, 피롤리딘 및 아자노르보난 유도체, 및 관련 화합물에 관한 것이다: 1992년 11월 11일자로 허여된 미합중국 특허 제 5,162,339 호; 1993년 8월 3일자로 허여된 미합중국 특허 제 5,232,929 호; 1992년 11월 26일자로 공개된 국제 특허원 제 WO 92/20676 호; 1993년 1월 7일자로 공개된 국제 특허원 제 WO 93/00331 호; 1992년 12월 10일자로 공개된 국제 특허원 제 WO 92/21677 호; 1993년 1월 7일자로 공개된 국제 특허원 제 WO 93/00330 호; 1993년 4월 1일자로 공개된 국제 특허원 제 WO 93/06099 호; 1993년 5월 27일자로 공개된 국제 특허원 제 WO 93/10073 호; 1992년 4월 16일자로 공개된 국제 특허원 제 WO 92/06079 호; 1992년 7월 23일자로 공개된 국제 특허원 제 WO 92/12151 호; 1992년 9월 17일자로 공개된 국제 특허원 제 WO 92/15585 호; 1993년 5월 27일자로 공개된 국제 특허원 제 WO 93/10073 호; 1993년 9월 30일자로 공개된 국제 특허원 제 WO 93/19064 호; 1994년 4월 28일자로 공개된 국제 특허원 제 WO 94/08997 호; 1994년 3월 3일자로 공개된 국제 특허원 제 WO 94/04496 호; 1992년 12월 10일자로 출원된 미합중국 특허원 제 988,653 호; 1993년 3윌 4일자로 출원된 미합중국 특허원 제 026,382 호; 1993년 9월 17일자로 출원된 미합중국 특허원 제 123,306 호; 및 1993년 6월 4일자로 출원된 미합중국 특허원 제 072,629 호. 상기 국제 특허원들은 모두 미합중국을 지정하며, PCT의 미합중국 수리 관청에 출원되었다. 상기 특허 및 특허원들은 그 내용 전부가 본원에 참고로 인용되어 있다.
본 발명은 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색(예를들어 개심술중에 발생되는)으로 인한 대뇌 허혈성 손상과 같은 허혈성 신경 손상, 흥분독성 신경 손상(예를들어 발작 또는 간질중의) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 물질 P 수용체 길항물질을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 상기 질환의 치료 또는 예방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색(예를들어 개심술중에 발생되는)으로 인한 대뇌 허혈성 손상과 같은 허혈성 신경 손상, 흥분독성 신경 손상(예를들어 발작 또는 간질중의) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 NK-1 수용체 길항물질을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 상기 질환의 치료 또는 예방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색(예를들어 개심술중에 발생되는)으로 인한 대뇌 허혈성 손상과 같은 허혈성 신경 손상, 흥분독성 신경 손상(예를들어 발작 또는 간질중의) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 하기 일반식(Ia)내지 (Ie)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 상기 질환의 치료 또는 예방법에 관한 것이다:
상기식들에서,
A는 페닐, 나프틸, 티에닐, 퀴놀리닐 및 인돌리닐중에서 선택된 고리 시스템이고, 이때 NR2R3을 함유하는 측쇄는 상기 고리 시스템 A의 탄소원자에 결합되며;
AA는 페닐, 나프틸, 티에닐, 디하이드로퀴놀리닐 및 인돌리닐중에서 선택된 아릴 그룹이고, 이때 NR2R3을 함유하는 측쇄는 상기 AA의 탄소원자에 결합되며;
AAA는 페닐, 나프틸, 티에닐, 디하이드로퀴놀리닐 및 인돌리닐중에서 선택된 아릴 그룹이고, 이때 -CH2PR3측쇄는 상기 고리 AAA의 탄소원자에 결합되며;
P는 NR2, O, S, SO 또는 SO2이고;
W1는 수소, 할로 또는 (C1-C6)알킬, S-(C1-C3)알킬, 할로, 또는 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시이고;
W2는 수소, (C1-C6)알킬, S-(C1-C3)알킬, 할로, 또는 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시이고;
W는 수소, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, -S-(O)v-(C1-C6)알킬(여기에서 v는 0, 1 또는 2이다), 할로, 또는 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시이고;
X1은 수소, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시 또는 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬이고;
X2및 X3는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 페닐, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노,
X5는 황, 질소 및 산소중에서 선택된 하나 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 6원의 헤테로사이클릭 고리 (예: 티아졸릴, 피롤릴, 티에닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 또는 이미다졸릴)이고, 이때 상기 헤테로사이클릭 고리는 페닐, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시 및 할로중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 3개의 치환체, 바람직하게 0 내지 2개의 치환체로 임의로 치환될수도 있으며;
R은 산소, 질소 및 황중에서 선택된 하나 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 4, 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 고리(예: 티아졸릴, 아제티디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴 또는 옥사졸릴)이고, 이때 상기 헤테로사이클릭 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유할수 있으며, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 및 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시중에서 독립적으로 선택된 하나이상, 바람직하게 하나 내지 2개의 치환체로 임의로 치환될수도 있고;
R1은 아미노, (C1-C6)알킬 아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, -S-(O)v-(C1-C10)알킬(이때 v는 0, 1 또는 2 이다), -S-(O)v-아릴(이때 v는 0, 1 또는 2 이다), -O-아릴, -SO2NR4R5(여기에서 R4및 R5는 각각 독립적으로 (C1-C6)알킬이거나, 또는 이들이 결합된 질소와 함께 하나의 질소 및 3개 내지 6개의 탄소를 함유하는 포화 고리를 형성한다),
(이때 상기 알킬 잔기중 하나 또는 둘 모두는 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환될수도 있다), -N(SO2-(C1-C10)알킬)2및 (C1-C10)알킬아릴중에서 선택되며; 이때 상기 -S-(O)v-아릴, -O-아릴 및아릴 잔기들은 독립적으로 페닐 및 벤질중에서 선택되고, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되거나; 또는
R1은 일반식
(여기에서 a는 0, 1 또는 2 이고, *는 R2R3NCH2측쇄에 대한 메타 위치를 나타낸다)의 그룹이고;
일반식(Ib)의 점선은 X-Y 및 Y-Z 결합중의 하나가 임의로 이중 결합일수도 있음을 가리키며;
X는 =CH-, -CH2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -N(R4)-, -NH-, =N-, -CH[(C1-C6)알킬]-, =C[(C1-C6)알킬]-, -CH(C6H5)- 및 =C(C6H5)- 중에서 선택되고;
Y는 C=O, C=NR4, C=S, =CH-, -CH2-, =C[(C1-C6)알킬]-, -CH[(C1-C6)알킬]-, =C(C6H5)-, -CH(C6H5)-, =N-, -NH-, -N(R4)-, =C(할로)-, =C(OR4)-, =C(SR4)-, =C(NR4)-, -O-, -S- 및 SO2중에서 선택되고, 이때 상기 =C(C6H5)- 및 -CH(C6H5)-의 페닐 잔기는 트리플루오로메틸 및 할로중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될수 있고, 상기 =C[(C1-C6)알킬]- 및 -CH[(C1-C6)알킬]-의 알킬 잔기는 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환될수 있으며;
Z는 =C-, -CH2-, =N-, -NH-, -S-, -N(R4)-, =C(C6H5)-, -CH(C6H5)-, =C[(C1-C6)알킬]- 및 -CH[(C1-C6)알킬]-중에서 선택되거나; 또는
X, Y 및 Z는 상기 벤조 고리와 XYZ 고리가 공유하는 2개의 탄소원자와 함께 융합된 피리딘 또는 피리미딘 고리를 형성하고;
R4는 (C1-C6)알킬 또는 페닐이고;
R2는 수소 또는 -CO2(C1-C10)알킬이고;
R3는 하기 일반식(II) 내지 (IX)중에서 선택되고;
상기식들에서,
R6및 R10은 독립적으로 푸릴, 티에닐, 피리딜, 인돌릴, 비페닐 및 페닐중에서 선택되고, 이때 상기 페닐은 할로, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시, 카복시, 벤질옥시카보닐 및 (C1-C3)알콕시-카보닐 중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될수 있고;
R7은 (C3-C4) 분지된 알킬, (C5-C6) 분지된 알케닐, (C5-C7) 사이클로알킬, 및 상기 R6의 정의에서 언급한 라디칼들중에서 선택되고;
R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고;
R9및 R19은 독립적으로 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 벤즈히드릴, 티에닐 및 푸릴중에서 선택되고, 할로, 하나 내지 3개와 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬 및 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있으며;
Y1은 (CH2)1(여기에서 1은 1 내지 3의 정수이다)이거나, 또는
Z1은 산소, 황, 아미노, (C1-C3)알킬아미노 또는 (CH2)n이고, 여기에서 n은 0, 1 또는 2 이고;
x는 0 내지 4의 정수이고;
y는 0 내지 4의 정수이고;
z는 0 내지 6의 정수이고, 이때 (CH2)z 를 함유하는 고리는 0 내지 3개의 이중결합을 함유하고, (CH2)z의 탄소원자들중 하나는 산소, 황 또는 질소로 임의로 치환될수도 있으며,
o는 2 또는 3이고;
p는 0 또는 1이고;
r은 1, 2 또는 3이고;
R11은 할로, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬 및 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2개와 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 비페닐 또는 페닐이고;
X4는 (CH2)q이고, 여기에서 q는 1 내지 6의 정수이며, 상기 (CH2)q의 탄소-탄소 단일결합들중 임의의 하나는 탄소-탄소 이중결합으로 임의로 치환될수도 있고, 상기 (CH2)q의 탄소원자들중 임의의 하나는 R14로 임의로 치환될수 있으며, 상기 (CH2)q의 탄소원자들중 임의의 하나는 R15로 임의로 치환될수 있고;
m은 0 내지 8의 정수이고, (CH2)m의 탄소-탄소 단일결합들 (이때 상기 결합의 2개의 탄소원자들은 둘다 서로 및 (CH2)m쇄중의 또다른 탄소원자에 결합된다)중 임의의 하나는 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-탄소 삼중결합에 의해 임의로 치환될수도 있고, 상기 (CH2)m의 탄소원자들중 임의의 하나는 R17로 임의로 치환될수 있으며;
R12는 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 분지된 알킬, (C3-C7)사이클로 알킬(이때 상기 탄소원자들중 하나는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 치환될수도 있다); 비페닐, 페닐, 인다닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴; 페닐-(C2-C6)알킬, 벤즈히드릴 및 벤질중에서 선택된 라디칼이고, 이때 상기 R12의 결합 위치는 상기 R12가 수소가 아닌한 탄소원자이며, 상기 아릴 및 헤테로 아릴 그룹, 및 상기 벤질, 페닐-(C2-C6)알킬 및 벤즈히드릴의 페닐 잔기들은 각각 할로, 니트로, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시, 아미노, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬
알킬중에서 독립적으로 선택된 하나이상의 치환체로 임의로 치환될수도 있으며; 상기 벤즈히드릴의 페닐 잔기들중 하나는 나프틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜로 임의로 치환될수도 있고;
R13은 수소, 페닐 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R12및 R13은 이들이 결합된 탄소와 함께 탄소수 3 내지 7의 포화된 카보사이클릭 고리를 형성하며, 이때 상기 스피로 고리의 결합위치도 아니고 상기에 인접한 결합위치도 아닌 상기 탄소원자들중 하나는 산소, 질소 또는 황으로 임의로 치환될수도 있고;
R14및 R15는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소(=O), 시아노, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시,
및 상기 R12의 정의에 열거된 라디칼들중에서 선택되고;
R16은NHCH2R18, SO2R18, GR20, CO2H, 또는 상기 R12, R14및 R15의 정의들중 임의의 하나에 열거된 라디칼들중 하나이고;
R17은 옥스이미노(=NOH) 또는 상기 R12, R14및 R15의 정의들중 임의의 하나에 열거된 라디칼들중 하나이고,
R18은 (C1-C6)알킬, 수소, 페닐 또는 페닐(C1-C6)알킬이고;
G는 CH2, 질소, 산소, 황 및 카보닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
R20은 피리미디닐, 벤즈옥사졸릴, 2,3-디하이드로-3-옥소벤즈이소설포나졸-2-일, 모르폴린-1-일, 티오모르폴린-1-일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 푸릴, 피리딜, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 티아졸릴, 티에닐 및 일반식
(여기에서 B 및 D는 탄소, 산소 및 질소중에서 선택되고, 상기 B 및 D 중 적어도 하나는 탄소이외의 것이고; E는 탄소 또는 질소이고; n은 1 내지 5의 정수이고; (CH2)n및 (CH2)n+1의 탄소들중 임의의 하나는 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)스피로알킬로 임의로 치환될 수도 있고, 상기 (CH2)n및 (CH2)n+1의 탄소원자들중 임의의 2개는 하나 또는 2개의 탄소원자 결합에 의해 가교되거나, 또는 상기 (CH2)n및 (CH2)n+1의 인접탄소들 중 임의의 한쌍은 카보닐 함유 고리의 민원이 아닌 하나 내지 3개의 탄소원자와 함께 (C3-C5)융합된 카보사이클릭 고리를 형성할수도 있다)의 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이나; 단
(a) m이 0일때, R16및 R17중 하나는 존재하지 않으며 다른 하나는 수소이고; (b) R3이 일반식(VIII)의 그룹일때, R14및 R15는 동일한 탄소원자에 결합될수 없으며; (c) R14및 R15이 동일한 탄소원자에 결합될때, 상기 R14및 R15중 어느 하나는 각각 독립적으로 수소, 불소, (C1-C6)알킬, 하이드록시-(C1-C6) 알킬 및 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬중에서 선택되거나, 또는 R14및 R15는 이들이 결합된 탄소와 함께 이들이 결합되는 질소-함유 고리와 스피로 화합물을 형성하는 (C3-C6) 포화된 카보사이클릭 고리를 형성하고; (d) R12및 R13이 모두 수소일 수는 없으며; (e) R14또는 R15이 고리 질소에 인접한 (CH2)y또는 X4의 탄소원자에 결합될때, R14또는 R15는 각각 결합 위치가 탄소원자인 치환체이어야 하고; (f) R14, R15, R16및 R17중 어느것도 R13과 고리를 형성할수 없다.
W 및 -CN2NR2R3측쇄가 결합되는 일반식(Ib) 화합물의 융합된 비사이클릭 핵은 하기의 그룹들중 하나일수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다: 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 옥스인돌릴, 벤즈옥사졸리노닐, 벤즈티아졸리노닐, 벤즈이미다졸리노닐, 벤즈이미다졸린이미닐, 디하이드로벤조티에닐-S,S-디옥사이드, 벤즈트리아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 및 퀴나졸리닐.
본 발명의 바람직한 실시태양은 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색(예를들어 개심술중에 발생되는)으로 인한 대뇌 허혈성 손상과 같은 허혈성 신경 손상, 흥분독성 신경 손상(예를들어 발작 또는 간질중의) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 하기 (1) 내지 (47A)항에 정의된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 상기 질환의 치료 또는 예방법을 포함한다.
(1) R3의 질소 함유 고리의 2 또는 3번 위치의 치환체가 시스 배위인 일반식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물(R3가 일반식 (VII) 또는 (VIII)의 그룹일때, 본원에 사용된 시스 배위는 3번 위치의 비-수소 치환체가 R12에 대해 시스임을 의미한다).
(2) R3가 일반식(III), (VII) 또는 (IX)의 그룹이고, R2가 수소이고; A가 페닐 또는 인돌리닐이고; W가 하나 내지 5개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시이고; R이 티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴 또는 옥사졸릴이고, 하나 또는 2개의 (C1-C3)알킬 잔기로 임의로 치환될수도 있는 일반식 (Ia)의 화합물.
(3) R3가 일반식(III), (VII) 또는 (IX)의 그룹이고; R2가 수소이고; W 및 -CH2NR2R3측쇄가 결합되는 융합된 비사이클릭 고리 시스템이 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴 또는 벤즈이미다졸릴이고; W가 하나 내지 5개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시인 일반식(Ib)의 화합물.
(4) (a) R3가 일반식(III)의 그룹이고, R9가 벤즈히드릴이거나; (b) R3가 일반식(VII)의 그룹이고, R12가 페닐이고, R13, R14, R15및 R16이 각각 수소이고, m이 0이고, X4가 -(CH2)3-이거나; 또는 (c) R3가 일반식(IX)의 그룹이고, r이 2이고, R19가 벤즈히드릴인 상기 (1), (2) 또는 (3)항에서 정의된 화합물.
(5) (a) R3가, 질소 함유 고리의 2 및 3번 위치의 치환체가 시스 배위인 일반식(III)의 그룹이고, R9가 벤즈히드릴이고, A가 페닐이거나, 또는 (b) R3가, R12및 질소 함유 고리의 3번 위치의 치환체가 시스 배위인 일반식(VII)의 그룹이고, A가 페닐이고, R12가 페닐이고, R2, R13, R14, R15및 R16이 각각 수소이고, m이 0이고, W가 메톡시 또는 이소프로폭시이고, X4가 -(CH2)3-이고 R이 티아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 옥사졸릴 또는 티아디아졸릴인 일반식(Ia)의 화합물.
(6) R3가, 질소 함유 고리의 2 및 3번 위치의 치환체가 시스 배위인 일반식(IX)의 그룹이고, R19가 벤즈히드릴이고, r이 2이고, W 및 -CH2NR2R3측쇄가 결합되는 융합된 비사이클릭 고리 시스템이 벤즈이속사졸릴 또는 벤즈티아졸릴인 일반식(Ib)의 화합물.
(7) R3가 일반식(IX)의 그룹이고, R19가 벤즈히드릴이고, W 및 -CH2NR2R3측쇄가 결합되는 융합된 비사이클릭 고리 시스템이 벤즈이속사졸릴이고, W가 메톡시인 일반식(Ib)의 화합물.
(8) R3가 일반식(VII)의 그룹이고, R12가 페닐이고, R13, R14, R15및 R16이 각각 수소이고, m이 0이고, X4가 -(CH2)3-이고, W 및 -CH2NR2R3측쇄가 결합되는 융합된 비사이클릭 고리 시스템이 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 벤즈이미다졸릴인 일반식(Ib)의 화합물.
(9) R3가 일반식(VII)의 그룹이고, R13, R14, R15및 R16이 각각 수소이고, m이 0이고, X4가 -(CH2)3-이고, A가 페닐이고, X가 메톡시이고, R이 티아졸릴, 이미다졸릴, 티아디아졸릴 및 이속사졸릴중에서 선택된 일반식(Ia)의 화합물.
(10) (2S,3S)-3-[2-메톡시-5-(2-티아졸릴)벤질]아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-[5-(2-이미다졸릴)-2-메톡시벤질]아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-[2-메톡시-5-(2-옥소피롤리디닐)벤질]아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-[2-메톡시-5-(4-메틸-2-티아졸릴)벤질]아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-[2-메톡시-5-(1,2,3-티아디아졸-4-일)벤질]아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-(6-메톡시-2-메틸-벤조티아졸-5-일메틸)-(2-페닐피페리딘-3-일)아민;
(2S,3S)-[5-(2,5-디메틸-피롤-1-일)-2-메톡시벤질]-(2-페닐피페리딘-3-일)아민;
(2S,3S)-3-[2-메톡시-5-(5-옥사졸릴)벤질]아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-(6-메톡시-2-메틸-벤즈옥사졸-5-일메틸)-(2-페닐피페리딘-3-일)-아민; 및
(1SR,2SR,3SR,4SR)-3-[6-메톡시-3-메틸벤즈이속사졸-5-일]메틸아미노-2-벤즈히드릴아자노르보난중에서 선택된 일반식(Ia) 또는 (Ib)의 화합물.
(11) R3가 일반식(II), (III), (VII) 또는 (IX)의 그룹이고, R2가 수소이고, 고리 AA가 페닐 또는 인돌리닐이고, W1이 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C3)알콕시이고, R1이 S(O)v-(C1-C10)알킬(이때 v는 0, 1 또는 2이다), S(O)v-아릴(이때 v는 0, 1 또는 2이다), -O-아릴,(이때 상기 알킬 잔기들중 하나 또는 둘다는 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환될 수도 있다), -N(SO2-(C1-C10)알킬)2또는아릴(이때 상기 아릴은 페닐 또는 벤질이고, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될수도 있다)인 일반식(Ic)의 화합물.
(12) R3가 일반식(II)의 그룹이고, 0가 2이고, R6및 R7이 각각 페닐인 상기 (11)항에서 정의한 화합물.
(13) R3가 일반식(VII)의 그룹이고, R13, R14, R15및 R16이 각각 수소이고, R12가 페닐이고, m이 0이고, X4가 -(CH2)3-인 상기 (11)항에서 정의한 화합물.
(14) R3가 일반식(IX)의 그룹이고, R19가 벤즈히드릴이고, r이 2인 상기 (11)항에서 정의한 화합물.
(15) R3가 일반식(III)의 그룹이고, R8이 수소이외의 것이고, R9가 벤즈히드릴인 상기 (11)항에서 정의한 화합물.
(16) 질소 함유 고리의 2 및 3번 위치의 치환체가 시스 배위인 일반식(Ic)의 화합물.
(17) R3가, 질소 함유 고리의 2 및 3번 위치의 치환체가 시스 배위인 일반식(II)의 그룹이고, o가 2이고, R6및 R7이 각각 페닐이고, 고리 AA가 페닐 또는 인돌리닐인 일반식(Ic)의 화합물.
(18) R3가, 질소 함유 고리의 2 및 3번 위치의 치환체가 시스 배위인 일반식(III)의 그룹이고, R8이 수소이외의 것이고, R9가 벤즈히드릴이고, 고리 AA가 페닐인 일반식(Ic)의 화합물.
(19) R3가, R12및 질소 함유 고리의 2 및 3번 위치의 치환체가 시스 배위인 일반식(VII)의 그룹이고, 고리 AA가 페닐이고, R12가 페닐이고, R2, R13, R14, R15및 R16이 각각 수소이고, m이 0이고, X4가 -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-이고, R1이 S(O)v-(C1-C10)알킬(이때 v는 0, 1 또는 2이다),알킬 및 디-(C1-C6)알킬아미노중에서 선택된 일반식(Ic)의 화합물.
(20) X4가 -(CH2)2- 이고, W1이 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시인 상기 (19)항에서 정의한 화합물.
(21) X4가 -(CH2)3- 이고, W1이 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시인 상기 (19)항에서 정의한 화합물.
(22) R3가, 질소 함유 고리의 2 및 3번 위치의 치환체가 시스 배위인 일반식(IX)의 그룹이고, r이 2이고, R19가 벤즈히드릴인 일반식(Ic)의 화합물.
(23)고리 AA가 페닐이고, W1이 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C5)알콕시이고, R1이 S(O)v-(C1-C10)알킬(이때 v는 0, 1 또는 2이다),및 디-(C1-C6)알킬아미노중에서 선택된 상기 (22)항에서 정의한 화합물.
(24) 고리 AA가 페닐이고, W1이 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시이고, R1이 S(O)v-(C1-C10)알킬(이때 v는 0, 1 또는 2이다) 및알킬중에서 선택된 상기 (15)항에서 정의한 화합물.
(25) 고리 AA가 페닐이고, W1이 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시이고, R1이 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 디-(C1-C6)알킬아미노중에서 선택된 상기 (15)항에서 정의한 화합물.
(26) 고리 AA가 페닐이고, W1이 하나 내지 3개와 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시이고, R1이 S(O)v-(C1-C10)알킬(이때 v는 0, 1 또는 2이다) 및알킬중에서 선택된 상기 (12)항에서 정의한 화합물.
(27) 고리 AA가 페닐이고, W1이 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시이고, R1이 아미노, (C1-C6)알킬아미노 또는 디-(C1-C6)알킬아미노중에서 선택된 상기 (12)항에서 정의한 화합물.
(28) W1이 고리 AA의 2번 위치에 결합되고, R1이 NR2R3함유 측쇄의 결합 위치에 대해 고리 AA의 5번 위치 에 결합된 상기 (24)항에 정의한 화합물.
(29) W1이 고리 AA의 2번 위치에 결합되고, R1이 NR2R3함유 측쇄의 결합 위치에 대해 고리 AA의 5번 위치에 결합된 상기 (25)항에 정의한 화합물.
(30) W1이 고리 AA의 2번 위치에 결합되고, R1이 NR2R3함유 측쇄의 결합 위치에 대해 고리 AA의 5번 위치에 결합된 상기 (26)항에 정의한 화합물.
(31) W1이 고리 AA의 2번 위치에 결합되고, R1이 NR2R3함유 측쇄의 결합 위치에 대해 고리 AA의 5번 위치에 결합된 상기 (27)항에 정의한 화합물.
(32) 고리 AA가 페닐이고, W1이 이소프로폭시, OCF3, OCH3, OCHF2및 OCH2CF3중에서 선택되고, R1이 S(O)v-(C1-C10)알킬(이때 v는 0, 1 또는 2 이다) 및 (C1-C10)알킬-N-SO2-(C1-C10)알킬중에서 선택된 상기 (13)항에서 정의한 화합물.
(33) (2S,3S)-N-(2-메톡시-5-메틸설포닐페닐)-메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S,3S)-N-(2-메톡시-5-메틸티오페닐)-메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S,3S)-N-(2-메톡시-5-디메틸아미노페닐)-메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민; 및
(2S,3S)-N-(5-트리플루오로아세틸아미노-2-메톡시페닐)-메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민으로 이루어진 그룹중에서 선택된 화합물.
(34) R3가 일반식(VII)의 그룹이고, m이 0이고, R13, R15, R16및 R17이 각각 수소이고, R12가 페닐이고, R14가이고, 고리 AA가 페닐이고, W1이 (C1-C3)알콕시이고, R1이 (C1-C5)알킬, -SCH3, SO2CH3, SOCH3, (C1-C6)알킬아미노 및 디-(C1-C6)알킬아미노중에서 선택된 일반식(Ic)의 화합물.
(35) 하기 일반식을 갖는 일반식(Ic)의 화합물:
(36) R6, R10, R11및 R13이 페닐이고, R8이 수소이고, R9가 염소, 불소, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된 페닐이고, m이 0이고, n이 3 또는 4인 일반식(Id)의 화합물.
(37) (2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-에톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘;
(2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘;
2-(디페닐메틸)-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S,3S)-3-[5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]아미노-2-페닐-피페리딘;
(2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘;
(2S,3S)-2-페닐-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시벤질)아미노피페리딘; 및
(2S,3S)-2-페닐-3-(2-트리플루오로메톡시벤질)아미노피페리딘으로 이루어진 그룹중에서 선택된 일반식(Id)의 화합물.
(38) R3가, o가 2 또는 3이고, R6및 R7이 각각 페닐 또는 치환된 페닐인 일반식(II)와 그룹인 일반식(Id)의 화합물.
(39) R3가, R8이 수소이고, R9가 페닐 또는 치환된 페닐인 일반식(III)의 그룹인 일반식(Id)의 화합물
(40) R3가, l이 1또는 2이고, R10및 R11이 각각 페닐 또는 치환된 페닐인 일반식(IV)의 그룹인 일반식(Id)의 화합물.
(41) R3가, n이 0 또는 1이고, R10및 R11이 각각 페닐 또는 치환된 페닐인 일반식(V)의 그룹인 일반식(Id)의 화합물.
(42) R3가, p가 1이고, R10및 R11이 각각 페닐 또는 치환된 페닐인 일반식(VI)의 그룹인 일반식(Id)의 화합물.
(43) R3가, q가 2, 3 또는 4이고, m이 0이고, R12가 페닐 또는 치환된 페닐인 일반식(VII)의 그룹인 일반식(Id)의 화합물.
(44) R3가, y가 0이고, x가 0 또는 1이고, z가 3 또는 4이고, m이 0이고, R12가 페닐 또는 치환된 페닐인 일반식(VIII)의 그룹인 일반식(Id)의 화합물.
(45) R3가, R6, R14, R13, R16및 R15가 수소이고, R12가 페닐이고, X1이 2-메톡시이고, X2및 X3가 독립적으로 수소, 염소, 불소, 메틸, (C1-C6)알콕시 및 트리플루오로메탄중에서 선택되고, m이 0이고, q가 3 또는 4인 일반식(VII)의 그룹인 일반식(Id)의 화합물.
(46) R3가 일반식(VII)의 그룹이고, 하기 화합물들로 이루어진 그룹중에서 선택된 일반식(Id)의 화합물:
시스-3-(2-클로로벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
시스-3-(2-트리플루오로메틸벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2-플루오로페닐)피페리딘;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2-클로로페닐)피페리딘;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2-메틸페닐)피페리딘;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-메톡시페닐)피페리딘;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-플루오로페닐)피페리딘;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-클로로페닐)피페리딘;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-메틸페닐)피페리딘;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-티에닐)피페리딘;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐아자사이클로-헵탄;
3-(2-메톡시벤질아미노)-4-메틸-2-페닐-피페리딘;
3-(2-메톡시벤질아미노)-5-메틸-2-페닐-피페리딘;
3-(2-메톡시벤질아미노)-6-메틸-2-페닐-피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-1-(5-카보에톡시펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-1-(6-하이드록시-헥스-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-1-(4-하이드록시-4-페닐부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-1-(4-옥소-4-페닐부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-1-(5,6-디하이드록시헥스-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
시스-3-(5-플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부트-1-일]-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부트-1-일]-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
시스-3-(2-메톡시-5-메틸벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-1-(4-벤즈아미도부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
시스-3-(2-메톡시나프트-1-일메틸아미노)-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-메톡시벤질아미노)-1-(5-N-메틸카복스아미도펜트-1일)-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-1-(4-시아노부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-1-[4-(2-나프트아미도)부트-1-일]-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
(2S,3s)-1-(5-벤즈아미도펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-1-(5-아미노펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(5-클로로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(2,5-디메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
시스-3-(3,5-디플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
시스-3-(4,5-디플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
시스-3-(2,5-디메톡시벤질아미노)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부트-1-일]-2-페닐피페리딘;
시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질아미노)-1-(5,6-디하이드록시헥스-1-일]-2-페닐피페리딘;
시스-1-(5,6-디하이드록시헥스-1-일)-3-(2,5-디메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘;
시스-2-페닐-3-[2-(프로프-2-일옥시)벤질아미노]피페리딘;
시스-3-(2,5-디메톡시벤질)아미노-2-(3-메톡시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드;
시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-메톡시페닐)피페리딘 디하이드로클로라이드;
시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-클로로페닐)피페리딘 디하이드로클로라이드;
3-(2-메톡시벤질아미노)-2,4-디페닐피페리딘;
시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피롤리딘;
(2S,3S)-3-(5-에틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(5-n-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(2-메톡시-5-n-프로필벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(5-s-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘;
(2S,3S)-3-(5-t-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘; 및
(2S,35)-3-(2-메톡시-5-페닐벤질)아미노-2-페닐피페리딘.
(47) R3가 일반식(II) 또는 (III)의 그룹이고, 하기 화합물들로 이루어진 그룹중에서 선택된 일반식(Id)의 화합물:
(2S,3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S,3S)-N-(5-3급-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S,3S)-N-(5-메틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S,3S)-N-(5-에틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S,3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S,3S)-N-(5-2급-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민; 및
(2S,3S)-N-(5-n-프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.21옥탄-3-아민.
(47A) 하기 화합물들로 이루어진 그룹중에서 선택된 일반식(Ie)의 화합물:
2,4-디메틸티아졸-5-설폰산[4-메톡시-3-((2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일아미노메틸)페닐]-메틸아미드;
N-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-N-[4-메톡시-3-((2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일-아미노메틸)페닐]메탄설폰아미드;
5-[(4,5-디메틸티아졸-2-일)메틸아미노]-2-메톡시벤질-((2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일)아민;
5-(4,5-디메틸티아졸-2-일아미노)-2-메톡시벤질-((2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일)아민;
4,5-디메틸티아졸-2-설폰산 메틸-[3-((2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일아미노메틸)-4-트리플루오로메톡시페닐]아미드;
2,4-디메틸티아졸-5-설폰산 [4-이소프로폭시-3-((2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일아미노메틸)페닐]-메틸아미드;
2,4-디메틸티아졸-5-설폰산 [4-이소프로폭시-3-((2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일아미노메틸)페닐]-이소프로필아미드;
2,4-디메틸티아졸-5-설폰산 [4-메톡시-3-((2S,3S)-2-페닐피페리딘-3일아미노메틸)페닐]-이소프로필아미드;
2,4-디메틸티아졸-5-설폰산 [4-메톡시-3-((2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일아미노메틸)페닐]-이소부틸아미드; 및
2,4-디메틸티아졸-5-설폰산 [4-이소프로폭시-3-((2S,3S)-2-페닐피페리딘-3-일아미노메틸)페닐]-이소부틸아미드.
본 발명은 또한 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색(예를들어 개심술중에 발생되는)으로 인한 대뇌 허혈성 손상과 같은 허혈성 신경 손상, 흥분독성 신경 손상(예를들어 발작 또는 간질중의) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 하기 일반식(X) 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 상기 질환의 치료 또는 예방법에 관한 것이다:
상기식에서,
W는 Y 또는 X(CH2)n이고;
Y는 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C2-C6)알케닐 또는 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬이고;
X는 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 하이드록시, CONR1R2, CO2R1, CHR1OR2, CHR1NR2R3, COR1, CONR1OR2또는 임의로 치환된 아릴이고, 이때 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페녹시페닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴중에서 선택되며, n은 0내지 6의 정수이고;
Ar1, Ar2및 Ar3는 각각 독립적으로 임의로 치환된 아릴이고, 이때 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페녹시페닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴 중에서 선택되며;
R1, R2및 R3는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴(이때 상기 아릴은 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 페녹시페닐, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴 및 피라졸릴중에서 선택된다), 및 임의로 치환된 (C1-C5)헤테로사이클릭 그룹중에서 선택되고, 이때 상기 헤테로사이클릭 그룹은 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라지닐 및 티아모르폴리노중에서 선택되며;
상기 치환된 알킬, 알케닐, 사이클로알킬 및 알콕시 그룹에 대한 치환체들은 독립적으로 할로, 니트로, 아미노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시중에서 선택되고;
상기 치환된 (C1-C5)헤테로사이클릭 그룹에 대한 치환체는 상기 고리 상의 황 또는 질소원자에 결합되고 고리 황원자에 결합된 경우는 산소, 2-산소 및 (C1-C4)알킬중에서 독립적으로 선택되며, 고리 질소원자에 결합된 경우는 산소 및 (C1-C4)알킬중에서 독립적으로 선택되고;
상기 치환된 Ar1그룹에 대한 치환체는 하나 내지 3개의 할로 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 하나 내지 3개의 할로 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C2-C6) 알케닐, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노 및 디-(C1-C6)알킬아미노(이때 상기 알킬 그룹들중 하나 또는 둘다는 (C1-C6)알킬설포닐 또는 (C1-C6)알킬설피닐 그룹으로 임의로 치환될수도 있다)중에서 독립적으로 선택되고;
상기 치환된 Ar2및 Ar3그룹에 대한 치환체는 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C4)알킬설피닐, 디-(C1-C4)알킬아미노, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시중에서 독립적으로 선택되나; 단 Y가 비치환되거나 또는 (C1-C4)알킬로 치환된 경우, 퀴누클리딘 고리의 4- 또는 6번 위치에 결합된다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색(예를들어 개심술중에 발생되는)으로 인한 대뇌 허혈성 손상과 같은 허혈성 신경 손상, 흥분독성 신경 손상(예를들어 발작 또는 간질중의) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 하기 (48)항 내지 (54)항에 정의된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 상기 질환의 치료 또는 예방법을 포함한다.
(48) W가 X(CH2)n인 일반식(X)의 화합물.
(49) W가 Y인 일반식(X)의 화합물.
(50) Ar1이 치환된 아릴이고, W가 Y인 일반식(X)의 화합물.
(51) Ar1이 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐이고, W가 Y인 일반식(X)의 화합물.
(52) Ar1이 2- 및 5-위치에서 이치환된 페닐이고, W가 Y인 일반식(X)의 화합물.
(53) Ar1이 파라메톡시페닐이고, Ar2및 Ar3가 각각 페닐이고, W가 Y인 일반식(X)의 화합물.
(54) 하기 화합물들로 이루어진 그룹중에서 선택된 일반식(X)의 화합물:
(3R,4S,5S,6S)-N,N-디에틸-5-(5-이소프로필-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아미드;
(3R,4S,5S,6S)-N,N-디에틸-5-(2,5-디메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아미드;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-이소프로필-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-메톡시-2-메틸티오벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-디메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-메톡시-5-메틸벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-에틸-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-메톡시-5-n-프로필벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-2급-부틸-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-메틸-메탄설포닐아미노-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-메톡시-5-메틸설피닐벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-메톡시-5-메틸설포닐벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-디메틸아미노-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-이소프로필-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-메톡시-5-메틸티오벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2,5-디메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-메톡시-5-메틸벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-에틸-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-메톡시-5-n-프로필벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-2급-부틸-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-N-메틸 메탄설포닐아미노-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-메톡시-5-메틸설피닐벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-5-(2-메톡시-5-메틸설포닐벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산; 및
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-디메틸아미노-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-카복실산.
본 발명은 또한 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색(예를들어 개심술중에 발생되는)으로 인한 대뇌 허혈성 손상과 같은 허혈성 신경 손상, 흥분독성 신경 손상(예를들어 발작 또는 간질중의) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 하기 일반식(XI)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 상기 질환의 치료 또는 예방법에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 분지된 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬(이때 상기 탄소원자들중 하나는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 치환될수도 있다); 페닐, 비페닐, 인다닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴; 페닐-(C2-C6)알킬, 벤즈히드릴 및 벤질중에서 선택되고; 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹, 및 상기 벤질, 페닐-(C2-C6)알킬 및 벤즈히드릴의 페닐 잔기들은 각각 할로, 니트로, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 트리할로알콕시 (예: 트리플루오로메톡시), (C1-C6)알콕시, 아미노, (C1-C6)알킬아미노,
알킬중에서 독립적으로 선택된 하나이상의 치환체로 임의로 치환될수도 있으며; 상기 벤즈히드릴의 페닐 잔기들중 하나는 나프틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜로 임의로 치환될수도 있고;
R3는 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 인다닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴; 및 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬(이때 상기 탄소원자들중 하나는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 치환될수도 있다)이고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹들은 각각 하나이상의 치환체로 임의로 치환될수도 있으며, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 하나 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될수도 있고, 상기 치환체들은 각각 할로, 니트로, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 아미노, 페닐, 트리할로알콕시, (C1-C6)알킬아미노,
R5및 R6중 하나는 수소이고, 다른 하나는 하이드록시메틸, 수소, (C1-C3)알킬, (C1-C8)아실옥시-(C1-C3)알킬, (C1-C8)알콕시메틸 및 벤질옥시메틸중에서 선택되고;
R7및 R8은 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬 및 페닐중에서 선택되고;
R9는 메틸, 하이드록시메틸,R14R15NCO2CH2-, R16OCO2CH2-, (C1-C4)알킬-CO2CH2-, -CONR17R18, R17R18NCO2-, R19OCO2-, C6H5CH2CO2CH2-, C6H5CO2CH2-, (C1-C4)알킬-CH(OH)-, C6H5CH(OH)-, C6H5CH2CH(OH)-, CH2할로, R20SO2OCH2, -CO2R16및 R21CO2-중에서 선택되고,
R10및 R11은 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬 및 페닐중에서 선택되고;
R12는 수소, 벤질 또는 일반식
[여기에서 m은 0 내지 12의 정수이고, (CH2)m(이때 상기 결합의 두 탄소원자는 서로 및 상기 (CH2)m쇄의 또다른 탄소원자에 결합된다)의 탄소-탄소 단일 결합들중 임의의 하나는 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결함으로 임의로 치환될수도 있으며, 상기 (CH2)m의 탄소원자들중 임의의 하나는 R23으로 임의로 치환될수도 있다)의 그룹이고;
R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21및 R24는 독립적으로 수소, (C1-C3)알킬 및 페닐중에서 선택되고;
R22및 R23은 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 카복시, 카복시 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬
(C1-C6) 직쇄 또는 분지된 알킬, (C3-C7)사이클로알킬(이때 상기 탄소원자들중 하나는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 치환될수도 있다); 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 인다닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴; 페닐 -(C2-C6)알킬, 벤즈히드릴 및 벤질중에서 선택되고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹, 및 상기 벤질, 페닐-(C2-C6)알킬 및 벤즈히드릴의 페닐 잔기들은 각각 할로, 니트로, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C6)알킬아미노,
(C1-C6)알킬
알킬중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수도 있으며; 상기 벤즈히드릴의 페닐 잔기들중 하나는 나프틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜로 임의로 치환될수도 있거나 또는
R9는 상기가 결합된 탄소, 피롤리딘 고리의 질소, R7이 결합된 탄소, 및 R5및 R6이 결합된 탄소와 함께 두번째 피롤리딘 고리를 형성하나; 단 R9가, 상기가 결합된 탄소, 피롤리딘 고리의 질소, R7이 결합된 탄소, 및 R5및 R6이 결합된 탄소와 함께 두번째 피롤리딘 고리를 형성하는 경우(따라서 브리지헤드 질소를 함유하는 비사이클릭 구조가 형성된다), R12는 존재하지 않거나 또는 존재하고, 상기 두번째 피롤리딘 고리의 질소는 양으로 하전된다.
2개의 피롤리딘 고리를 함유하는 일반식(XI)의 화합물을 R12의 존재 유무에 따라 하기의 두가지 구조중 하나로 나타낼수 있다:
본 발명의 바람직한 실시태양은 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 (55) 내지 (59)항에 기재되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
(55) R1이 벤즈하이드릴인 일반식(XI)의 화합물.
(56) R1이 디페닐메틸이고, R3이 페닐 또는 인다닐중에서 선택된 아릴 (여기서, 상기 각 아릴 그룹은 1내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이고, 각 R5, R6, R7, R8, R10및 R11이 수소이고, R9가 하이드록시메틸, 메톡시메틸, -CO2R16, -CONR17R18, R14R15NCO2CH2-, R16OCO2CH2-, (C1-C4)알킬-CO2CH2-, C6H5CH2CO2CH2-, -CH2할로 및 R20SO2OCH2-중에서 선택되고, R12가 수소 또는 벤질인 일반식(XI)의 화합물.
(57) R1이 페닐이고, R3이 페닐 또는 인다닐중에서 선택된 아릴 (여기서, 상기 각 아릴 그룹은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이고, 각 R5, R6, R7, R8, R10및 R11이 수소이고, R9가 하이드록시메틸, 메톡시메틸, -CO2R16, -CONR17R15, R14R15NCO2CH2CH2-, R16OCO2CH2-, (C1-C4)알킬-CO2CH2-, -CH2할로 및 R20SO2OCH2중에서 선택되고, R12가 수소 또는 벤질인 일반식(XI)의 화합물.
(58) R1이 디페닐메틸이고, R3이 페닐 또는 인다닐중에서 선택된 아릴 (여기서, 상기 각 아릴 그룹은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환 될 수 있다)이고, 각 R5, R6, R7, R8, R10, R11및 R13이 수소이고, R9가, 자신이 결합되는 탄소, 피롤리딘 고리의 질소, R7이 결합되는 탄소 및 R5및 R6이 결합되는 탄소와 함께, 제2 피롤리딘 고리를 형성 (따라서, 교두(bridgehead) 질소를 함유하는 이환 구조를 형성)하는 일반식(XI)의 화합물.
(59) 하기 화합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 일반식(XI)의 화합물:
(2S,3S,4R)-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-4,5-디메틸페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-4,5-디메틸페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-(메틸에틸)페닐)메틸아미노]-4-(카보메톡시메틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-(메틸에틸)페닐)메틸아미노]-4-(카복시메틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-(메틸에틸)페닐)메틸아미노]-4-(2-디메틸아미노카바모일에틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-디페닐메틸-3-[(2-트리플루오로메톡시페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘;
(2S,3S,4R)-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-(1,1-디메틸에틸)페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-(1,1-디메틸에틸)페닐)메틸아미노]-4-(2-메톡시에틸)피롤리딘;
(2S,3S,4R)-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-(메틸에틸)페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-(메틸에틸)페닐)메틸아미노]-4-(2-메톡시에틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-(1,1-디메틸에틸)페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘;
(1SR,2SR,3SR,4RS)-1-아자-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-4,5-디메틸페닐)-메틸아미노]-비사이클로[2.2.1]헵탄;
(1SR,2SR,3SR,4RS)-1-아자-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시페닐)메틸아미노]비사이클로[2.2.1]헵탄;
(1SR,2SR,3SR,4RS)-1-아자-2- 디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-(1,1-디메틸에틸)페닐)메틸아미노]비사이클로[2.2.1]헵탄;
(1SR,2SR,3SR,4RS)-1-아자-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸아미노]비사이클로[2.2.1]헵탄;
(1SR,2SR,3SR,4RS)-1-아자-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-(1-메틸에틸)페닐)메틸아미노]비사이클로[2.2.1]헵탄;
(1SR,2SR,3SR,4RS)-1-아자-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-프로필페닐)-메틸아미노]비사이클로[2.2.1]헵탄;
(1SR,2SR,3SR,4RS)-1-아자-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-(1-메틸프로필)페닐)메틸아미노]비사이클로[2.2.1]헵탄;
(1SR,2SR,3SR,4RS)-1-아자-2-페닐-3-[(2-메톡시페닐)메틸아미노]-비사이클로[2.2.1]헵탄;
(1SR,2SR,3RS,4RS)-1-아자-2-페닐-3-[(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸아미노]비사이클로[2.2.1]헵탄;
(2SR,3SR,4RS)-N-1-페닐메틸-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-(1,1-디메틸에틸)페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-(1-메틸에틸)페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-프로필페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-디페닐메틸-3-[(2)-메톡시-5-(1-메틸-1-프로필)페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-디페닐메틸-3-[(2-트리플루오로메톡시-5-(1,1-디메틸에틸)페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-디페닐메틸-3-[(2-메톡시-5-클로로페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-페닐-3-[(2-메톡시페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘;
(2SR,3SR,4RS)-2-페닐-3-[(2-메톡시-5-(1,1-디메틸에틸)페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘; 및
(2SR,3SR,4RS)-2-페닐-3-[(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸아미노]-4-(2-하이드록시에틸)피롤리딘.
본 발명은 또한 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료 또는 예방하는데 효과량의 하기 일반식(XII)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 수소, (C1-C8) 알킬, 2개의 융합된 고리를 함유하는 포화 (C6-C10) 카보사이클 고리 시스템, 2개의 고리를 함유하는 포화 (C6-C10) 카보사이클 가교 고리 시스템 또는 페닐 잔기가 할로, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬 및 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환된 (C1-C8) 알콕시중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 벤질이고;
R2수소, 벤질 또는의 그룹 (여기서, m은 0 내지 12이고, (CH2)m의 탄소-탄소의 단일결합중 임의의 하나는 임의로 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합으로 대체될 수 있으며, (CH2)m의 탄소원자 중 임의의 하나는 R9로 임의로 치환될 수 있고, 상기 결합의 두 탄소는 서로 결합하고, (CH2)m의 또다른 탄소와 결합한다)이고; R8및 R9는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 카복시, 카복시 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬 아미노, 디-(C1-C6)알킬 아미노,(C1-C6)알콕시,
또는 분지된 알킬, (C3-C7)사이클로알킬 (여기서, 탄소원자중 하나는 임의로 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있다); 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴, 인다닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴; 페닐-(C2-C6)알킬, 벤즈하이드릴 및 벤질 (여기서, 상기 각 아릴 및 헤테로아릴 그룹 및 상기 벤질, 페닐-(C2-C6)알킬 및 벤즈하이드릴의 페닐 잔기는 할로, 니트로, 1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노,
알킬중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 상기 벤즈하이드릴의 페닐 잔기중 하나는 나프틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜에 의해 임의로 대체될 수 있거나; 또는 R1및 R2는 이들이 결합되는 질소와 함께 3 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 포화 또는 불포화 모노사이클 고리 또는 6 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 포화 가교 고리 시스템을 형성하고;
R4는 페닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 인다닐, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴; 및 3 내지 7개의 탄소원자를 갖는 사이클로알킬 (여기서, 상기 탄소원자중 하나는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 대체될 수 있다); 상기 각 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 상기 각 치환체는 독립적으로 할로, 니트로, 1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬, 1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 페닐, 아미노,
알킬중에서 선택되고;
R3은 수소, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6) 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 페닐 (여기서, 페닐은 할로, 1 내지 3개의 불소원자에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 3개의 불소원자에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고;
R5는 수소, (C1-C6)알킬 또는 페닐 (여기서, 페닐은 할로, 1 내지 3개의 불소원자에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 및 1 내지 3개의 불소원자에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다)이고;
R6은 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 분지된 알킬, (C3-C7) 사이클로알킬 (여기서, 탄소원자중 하나는 임의로 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있다); 페닐, 비페닐, 인다닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴; 페닐-(C2-C6)알킬, 벤즈하이드릴 및 벤질 (여기서, 상기 각 아릴 및 헤테로아릴 그룹 및 상기 벤질, 페닐 -(C1-C6)알킬 및 벤즈하이드릴의 페닐 잔기는 할로, 니트로, 1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 트리할로알콕시 (예, 트리플루오로메톡시), (C1-C6)-알
선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 벤즈하이드릴의 페닐 잔기중 하나는 나프틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜에 의해 임의로 대체될 수 있고;
R12는 수소, (C1-C3)알킬 또는 페닐이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 (60) 내지 (62)항에서 정의하는 화합물을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 포함한다.
(60) R2가 수소이거나, 또는 R2및 R1이 이들이 결합하는 질소와 함께 5 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 모노사이클 고리를 형성하고; R3가 수소, 메틸 또는 페닐이고; R5가 수소이고, R4가 페닐 또는 인다닐 (여기서, 상기 페닐 또는 인다닐은 니트로, 1내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리할로알콕시 (예, 트리플루오로메톡시), (C1-C6)-알킬아미노, -C(O)NH-(C1-C8)알킬, (C1-C6)알킬-C(O)-, -C(O)-O-(C1-C6)알킬, -C(O)H, -CH2OR12, -NH(C1-C6)알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알킬-N-SO2-(C1-C6)알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이고, R6이 페닐인 일반식(XII)의 화합물.
(61) R1이 알킬이고, R6이 비치환된 페닐이고, R4가 C-2번 위치에서 알콕시 그룹으로 치환되거나, 또는 C-5번 위치에서 알킬, 알콕시 또는 트리할로알콕시 그룹으로 치환되거나, 또는 C-2 및 C-5번 위치 모두에서 동일한 방식으로 치환되는 일치환 또는 이치환된 아릴 그룹이고, 각 R2, R3및 R5가 수소인 일반식(XII)의 화합물.
(62) 하기 화합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 일반식(XII)의 화합물:
1-N-사이클로헥실-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2-에탄디아민;
1-N-피롤리딜-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2-에탄디아민;
1-N-메틸-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2-에탄디아민;
1-N-사이클로펜틸-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2-에탄디아민;
1-N-프로필-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2-에탄디아민;
1-N-페닐메틸-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2-에탄디아민;
1-N-사이클로옥틸-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2-에탄디아민;
1-N-사이클로부틸-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2-에탄디아민;
1-N-(2-아다만틸)-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2-에탄디아민;
1-N-(1,1-디메틸에틸)-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2-에탄디아민;
1-N-사이클로프로필-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2-에탄디아민;
1-N-이소프로필-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2-에탄디아민;
1-N-(1-페닐에틸)-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2-에탄디아민;
1-N-(2-노보닐)-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2-에탄디아민;
1-N-사이클로헥실-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시-5-3급-부틸페닐)메틸]-1,2-에탄디아민;
1-N-사이클로헥실-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시-5-이소프로필페닐)메틸]-1,2-에탄디아민;
1-N-사이클로헥실-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시-4,5-디메틸페닐)메틸]-1,2-에탄디아민; 및
1-N-사이클로헥실-1-N-(6-하이드록시헥실)-1-페닐-2-N'-[(2-메톡시페닐)메틸]-1,2-에탄디아민.
본 발명은 또한 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 일반식(XIII)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 탄소원자수 5 내지 7의 사이클로알킬, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, 페닐, 또는 치환된 페닐이고, 상기 치환된 페닐은 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 카복시, 알콕시 잔기중의 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시카보닐, 및 벤질옥시카보닐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되고;
R2는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 인돌릴, 비페닐, 페닐 또는 치환된 페닐, 상기 치환된 페닐은 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 탄소원자수 1 내지 3의 알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 카복시, 알콕시 잔기중의 탄소 원자수 1 내지 3의 알콕시카보닐, 및 벤질옥시카보닐중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되고;
R3은 티에닐, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐 또는 브로모페닐이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 (63) 내지 (65)항에서 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
(63) R1이 페닐 또는 치환된 페닐인 일반식(XIII)의 화합물.
(64) R1이 메톡시페닐 인 일반식(XIII)의 화합물.
(65) 상기 화합물이 (±)-시스-9-디페닐메틸-N-((2-메톡시페닐)메틸)-10-아자트리사이클로[4.4.1.05.7]운데칸-8-아민인 화합물.
본 발명은 또한 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 일반식(XIV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다:
상기식에서,
m은 0 내지 8이고, (CH2)m의 탄소-탄소의 단일결합중 하나(여기서, 상기 결합의 탄소원자 모두는 서로 결합하고, (CH2)m쇄의 또다른 탄소원자와 결합한다)는 임의로 탄소-탄소의 이중결합 또는 탄소-탄소 삼중결합으로 대체할 수 있고, 상기 (CH2)m의 탄소원자중 하나는 임의로 R8로 치환할 수 있고;
w는 0 내지 2이고;
y는 1 내지 4이고;
z는 1 내지 4이고; 상기 (CH2)z의 탄소원자중 하나는 임의로 R4로 치환할 수 있고;
R1은 수소, 또는 하이드록시, 알콕시 또는 플루오로로 임의로 치환된 (C1-C88)알킬이고;
R2는 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 분지된 알킬, 탄소원자중 하나가 임의로 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있는 (C3-C7)사이클로알킬; 페닐, 인다닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴; 페닐(C2-C6)알킬, 벤즈하이드릴 (여기서, 페닐 잔기중 하나는 임의로 나프틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜로 대체할 수 있다) 및 벤질이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹 및 상기 벤질, 페닐 (C2-C6)알킬 및 벤즈하이드릴의 페닐 잔기는 임의로 할로, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C6)-알킬아
로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고;
R5는 수소, 페닐 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는
R2및 R5는 이들이 결합되는 탄소와 함께 탄소원자수 3 내지 7의 포화된 카보사이클 고리(여기서, 상기 탄소원자는 임의로 산소, 질소 또는 황으로 대체할 수 있다)를 형성하고;
R3은 페닐, 인다닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴; 및 탄소원자수 3 내지 7의 사이클로알킬(여기서, 상기 탄소원자중 하나는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 대체될 수 있다)중에서 선택되고; 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 임의로 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 (C3-C7)사이클로알킬은 임의로 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있고, 상기 각 치환체는 독립적으로 할로, 니트로, 1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 페닐, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)디알킬 아미노,
R4는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소 (=O), 니트릴, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-
R8은 옥스이미노 (=NOH)또는 R2및 R4에서 정의한 바와 같은 그룹이고;
R9는 (C-C)알킬, 수소, 페닐 또는 페닐 (C-C)알킬이나; 단, (a) m이 0인 경우, R8이 부재이고, R6이 수소이고; (b) R4, R6또는 R8는 이들과 결합하는 탄소와 함께 R5에 의해 고리를 형성할 수 없고; (c) y 및 z의 합계는 7 미만이어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 문단 (66) 내지 (68)에서 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
(66) R2가 수소, 페닐, 나프틸 및 벤즈하이드릴중에서 선택된 라디칼 (여기서, 상기 라디칼은 할로, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, (C1-C6)알킬-O-
알킬중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다)이고; 상기 벤즈하이드릴의 페닐 잔기는 임의로 나프틸, 티에닐, 푸릴 및 피리딜로 대체할 수 있는 화합물(XIV).
(67) R2가 수소, 페닐, 나프틸 및 벤즈하이드릴중에서 선택된 그룹이고; 여기서 상기 페닐, 나프틸 및 벤즈하이드릴 각각은 임의로 할로, 니트로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노,
중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있고; 상기 벤즈하이드릴의 페닐 잔기는 임의로 나프틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜로 대체될 수 있고;
R4는 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소(=O), 니트릴, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬-
(68) 상기 화합물이 (3RS,4RS)-3-페닐-4-(2-메톡시벤질)아미노-2-아자비사이클로[3.3.1]노난인 일반식(XIV)의 화합물.
본 발명은 또한 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 일반식(XV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위 한 방법에 관한 것이다:
상기식에서,
X1은 C1-C5알콕시 또는 할로치환된 (C1-C5) 알콕시이고;
X2는 수소, 할로겐, (C1-C5)알킬, (C2-C5)알케닐, (C2-C5)알키닐, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)알킬티오, (C1-C5)알킬설피닐, (C1-C5)알킬설포닐, 할로치환된 (C1-C5)알킬, 할로치환된 (C1-C5)알콕시, (C1-C5)알킬아미노, 각 알킬 잔기에서 1 내지 5개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노, (C1-C5)알킬설포닐아미노 (이는 할로겐으로 치환될 수 있다), (C1-C5)알킬(C1-C5)알킬설포닐 (알킬설포닐 잔기중의 할로겐으로 치환될 수 있다), (C1-C5)알킬아미노 (할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 (C1-C5)알킬(C1-C5)알카노일 (알카노일 잔기중의 할로겐으로 치환될 수 있다)이고; Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 티에닐, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐 또는 브로모페닐이고;
A는 Y-(CH2)m-CH(R2)-(CH2)n-NR1-이고;
R1은 수소, (C1-C5)알킬, 벤질 또는 -(CH2)p-Y이고;
R2는 수소, (C1-C5)알킬 (이는 하이드록시, 아미노, 메틸티오 및 머캡토중에서 선택된 치환체에 의해 치환될 수 있다), 벤질, 4-하이드록시벤질, 3-인돌릴메틸 또는 -(CH2)p-Y이고;
Y는 -CN, -CH2Z 또는 -COZ이고;
Z는 하이드록시, 아미노, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)알킬아미노 또는 각 알킬 잔기중에 탄소원자 1 내지 5개를 갖는 디알킬아미노이고;
m, n 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
R1및 R2는 결합하여 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 (69)항에서 정의된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
(69) 상기 화합물이 하기 화합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 일반식(XV)의 화합물:
(3R,4S,5S,6S)-N-카바모일메틸-5-(5-이소프로필-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아미드;
(3R,4S,5S,6S)-N-카복시메틸-5-(5-이소프로필-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아미드;
(3R,4S,5S,6S)-3-(2-카바모일피롤리딘-1-일)카보닐-5-(5-이소프로필-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄;
(3R*,4S*,5S*,6S*)-N-(1-카바모일에틸)-5-(5-이소프로필-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아미드;
(3R,4S,5S,6S)-N-(1-카바모일-3-메틸부틸)-5-(5-이소프로필-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아미드;및
(3R,4S,5S,6S)-N-(2-카바모일에틸)-5-(5-이소프로필-2-메톡시벤질아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아미드.
본 발명은 또한 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 일반식(XVI)의 화합물을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는 페닐이고; 상기 치환체는 수소, 할로, 니트로, 1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬, 1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 페닐, 시아노, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C1-C6)알킬아미노,
(C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, v가 0 내지 2인 -S-(O)v-(C1-C10)-알킬, v가 0 내지 2인 -S(O)v-아릴, -O-아릴, -SO2NR4R5(여기서, 각 R4및 R5는 독립적으로 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R4및 R5는 이들이 결합하는 질소와 함께 질소 및 3 내지 6개의 탄소를 함유하는 포화된 고리를 형성한다), 알킬 잔기 하나 또는 모두가 1 내지 3개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는
-N(SO2-(C1-C10)알킬)2및중에서 임의로 선택되고; 상기 S(O)v-아릴, O-아릴 및아릴은 독립적으로 페닐 및 벤질중에서 선택되고, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 및 할로 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R1은 하기 일반식을 갖는 그룹으로 치환된 페닐:
이고; 여기서, a는 0 내지 2이고, *는 R1의 결합점에 대해 메타 위치를 나타내고;
R2는 (C1-C6) 직쇄 또는 분지된 알킬, 탄소원자중 하나가 임의로 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있는 (C3-C7) 사이클로알킬; 비페닐, 페닐, 인다닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴 중에서 선택된 헤테로아릴; 페닐 (C2-C6) 알킬, 벤즈하이드릴 및 벤질중에서 선택되고; 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴 그룹 및 상기 벤질, 페닐 (C2-C6) 알킬 및 벤즈하이드릴의 페닐 잔기는 임의로 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 독립적으로 할로, 니트로, 1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알킬, 1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10) 알콕시, 아미노, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)-알
고, 상기 벤즈하이드릴의 페닐 잔기중 하나는 임의로 나프틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜로 대체될 수 있고;
m은 0 내지 8이고, (CH2)m의 탄소-탄소의 단일결합 (여기서, 결합의 탄소원자 모두는 서로 결합하고, (CH2)m쇄중의 또다른 탄소원자와 결합한다)중 임의의 하나는 탄소-탄소의 이중결합 또는 탄소-탄소의 삼중결함으로 대체될 수 있고, 상기 (CH2)m의 탄소원자중 하나는 임의로 R4로 치환될 수 있고;
R3는NHCH2R8, SO2R8, AR9, CO2H 및 R2, R6및 R7에서 정의한 바와 같은 라디칼중에서 선택되고;
A는 CH2, 질소, 산소, 황 또는 카보닐이고;
R8은 (C1-C6)알킬, 수소, 페닐 또는 페닐 (C1-C6)알킬이고;
R4는 옥스이미노 (=NOH) 및 R2, R6및 R7에서 정의한 바와 같은 라디칼 중에서 선택되고;
R9는 피리미디닐, 벤즈옥사졸릴, 2,3-디하이드로-3-옥소벤즈이소설폰아졸-2-일, 모폴린-1-일, 티오모폴린-1-일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 푸릴, 피리딜, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 티아졸릴, 티에닐 및 하기 일반식의 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된 일환 또는 이환 헤테로사이클이고;
여기서, B 및 D는 탄소, 산소 및 질소중에서 선택되고, B 및 D중의 하나 이상은 탄소 이외의 것이고; E는 탄소 또는 질소이고; n은 1 내지 5이고; 상기 (CH2)n및 (CH2)n+1의 탄소원자중 임의의 하나는 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)스피로알킬로 임의로 치환될 수 있고; 상기 (CH2)n및 (CH2)n+1의 탄소원자의 임의의 한쌍은 1 또는 2개의 탄소원자 결합에 의해 가교결합될 수 있거나, 또는 상기 (CH2)n및 (CH2)n+1의 인접하는 탄소원자의 임의의 한쌍은 카보닐 함유 고리의 일원이 아닌 1 내지 3개의 탄소원자와 함께 (C3-C5) 융합된 카보사이클 고리를 형성할 수 있고; X는 q가 2 내지 3인 (CH2)q이고, 상기 (CH2)q의 탄소-탄소의 단일결합중 하나는 임의로 탄소-탄소의 이중결합으로 대체될 수 있고, 상기 (CH2)q의 탄소원자중 임의의 하나는 임의로 R6로 치환될 수 있고, 상기 (CH2)q의 탄소원자중 임의의 하나는 임의로 R7로 치환될 수 있고; R6및 R7은 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소 (=O), 시아노, 하이드록시 -(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아
Y는 z가 0 또는 1인 (CH2)z이나;
단, (a) A가 -(CH2)- 또는 카보닐인 경우, R9가 푸릴, 피리딜, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 티아졸릴 또는 티에닐일 수 없고; (b) m이 0인 경우, R3및 R4중 하나가 부재이고, 나머지는 수소이고; (c) R6또는 R7이 고리 질소에 인접하는 X의 탄소원자에 결합하는 경우, R6또는 R7은 각각 결합점이 탄소원자인 치환체이어야 한다.
본 발명의 바람직한 태양은 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 (70) 내지 (75)항에서 정의되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
(70) z가 1인 일반식(XVI)의 화합물.
(71) q가 3인 일반식(XVI)의 화합물.
(72) q가 3이고, m이 0이고, R3이 수소이고, R4가 부재인 일반식(XVI)의 화합물.
(73) R1이 독립적으로 1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6) 알킬 및 1 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 일반식(XVI)의 화합물.
(74) z가 1이고, m이 0이고, R4가 부재이고, R3, R6및 R7각각이 수소인 일반식(XVI)의 화합물.
(75) 하기 화합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 일반식(XVI)의 화합물:
(±)-[3R-[3α,6α(R*)]]-3-페닐-7-페닐-1,8-디아자스피로[5,5]운데칸; 및
(±)-[3R-[3α,6α(R*)]]-3-(2-메톡시페닐)-7-페닐-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸.
기타 일반식(I)의 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
(±)-[3R-[3α,6α(R*)]]-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-7-페닐-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸;
(±)-[3R-[3α,6α(R*)]]-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-7-페닐-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸;
(±)-[3R-[3α,6α(R*)]]-3-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-7-페닐-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸;
(±)-[3R-[3α,6α(R*)]]-3-(5-3급-부틸-2-메톡시페닐)-7-페닐-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸;
(±)-(3R-[3α,6α(R*)]]-3-(2-메톡시-5-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노페닐)-7-페닐-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸;
(±)-[3R-[3α,6α(R*)]]-3-(2-요오도페닐)-7-페닐-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸;
(±)-[3R-[3α,6α(R*)]]-3-(2-메톡시-4-메틸페닐)-7-페닐-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸;
(±)-[3R-[3α,6α(R*)]]-3-(2-이소프로폭시페닐)-7-페닐-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸;
(±)-[3R-[3α,6α(R*)]]-3-(2-디플루오로메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-7-페닐-1,8-디아자스피로[5.5]운데칸;
(±)-[3R-[3α,5α(R*)])-3-(2-메톡시페닐)-6-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]운데칸;
(±)-[3R-[3α,5α(R*)]]-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)-6-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]운데칸;
(±)-[3R-(3α,5α(R*)]]-3-(5-클로로-2-메톡시페닐)-6-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]운데칸;
(±)-(3R-[3α,5α(R*)]]-3-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-6-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]운데칸; 및
(±)[3R-[3α,5α(R*)]]-3-(5-3급-부틸-2-메톡시페닐)-6-페닐-1,7-디아자스피로[4.5]운데칸.
본 발명은 또한 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 일반식(XVII)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다:
상기식에서,
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 아릴 또는 치환된 아릴이고;
R1은 탄소원자수 1 내지 6의 알킬이고;
R2는 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬이고;
X 및 Y는 분리되어 존재하여, 각각 독립적으로 수소, 탄소원자수 2 내지 12의 디알킬포스포릴, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬이거나; 또는 X 및 Y는 함께 존재하여, 임의로 2개 이하의 이중결합을 함유하고, 임의로 옥소, 하이드록시 및 탄소원자수 1 내지 6의 알킬중에서 선택된 1 또는 2 개의 치환체를 갖는, 탄소원자수 3, 4 또는 5의 탄화수소 쇄를 나타내지만;
단, X 및 Y는 함께 존재하여 인접하는 탄소원자에 결합하고;
X또는 Y가 수소인 경우, 다른 하나는 알케닐 또는 알키닐이어야 한다.
일반식(XVII)에서 사용된 알킬티오란 용어는 비록 제한되지는 않지만 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, t-부틸티오 등을 포함하는 -SR4(R4는 알킬이다)를 의미한다.
일반식(XVII)에서 사용된 디알킬포스포릴이란 용어는 비록 제한되지는 않지만 디에틸포스포릴, 에틸메틸포스포릴 등을 포함하는 -P(O)(OR5)(OR6) (R5및 R6은 알킬이다)를 의미한다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 문단 (76) 내지 (79)에서 정의되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
(76) Ar1및 Ar2가 각각 페닐이고, R1이 메틸이고, R2가 수소이고, X가 알케닐 또는 알키닐이고, Y가 수소인 일반식(XVII)의 화합물.
(77) Ar1및 Ar2가 각각 페닐이고, R1이 메틸이고, R2가 수소이고, X 및 Y가 각각 알킬인 일반식(XVII)의 화합물.
(78) Ar1및 Ar2가 각각 페닐이고, R1이 메틸이고, R2가 수소이고, X 및 Y가 CH2CH2CH2또는 CH2CH2CH2CH2인 일반식(XVII)의 화합물.
(79) 하기 화합물중에서 선택되는 일반식(XVII)의 화합물:
(2S,3S)-N-(5-이소프로페닐-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S,3S)-N-(2-메톡시-5-비닐페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S,3S)-N-(2-메톡시-4,5-디메틸페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S,3S)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-3-메톡시-2-나프틸)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S,3S)-N-(5-메톡시인단-6-일)메틸-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S,3S)-3-(2,4-디메톡시-5-에틸벤질아미노)-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄; 및
(2S,3S)-2-디페닐메틸-N-[2-메톡시-5-(디에틸포스포릴)페닐]메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민.
본 발명은 또한 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 일반식(XVIII)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다:
상기식에서,
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 티에닐, 페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐 또는 브로모페닐이고;
X는 -CONR3R4, -CO2R3, -CH2OR3, -CH2NR3R4또는 -CONR3OR4이고; R1, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소원자수 1내지 4의 알킬이고;
R2는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬이고;
Y는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬설포닐, 알킬 및 알카노일 잔기중의 탄소원자수 1 내지 4의 N-알킬-N-알카노일아미노 (알카노일 잔기에서 할로겐으로 치환될 수 있다), 알킬 및 알킬설포닐 잔기중의 탄소원자수 1 내지 4의 N-알킬-N-알킬설포닐아미노 (알킬설포닐 잔기에서 할로겐으로 치환될 수 있다), 탄소원자수 2 내지 4의 알케닐, 탄소원자수 2 내지 4의 알키닐, 탄소원자수 1 내지 4의 할로치환된 알킬, 탄소원자수 1 내지 4의 알킬아미노, 탄소원자수 1 내지 4의 알카노일아미노 (할로겐으로 치환될 수 있다) 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬설포닐아미노 (할로겐으로 치환될 수 있다)이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 (80) 내지 (86)항에서 정의되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
(80) Ar1및 Ar2가 각각 페닐인 일반식(XVIII)의 화합물.
(81) R2가 메틸이고, R1이 수소인 문단 (80)에서 정의된 바와 같은 화합물.
(82) X가 퀴누클리딘 고리의 3번 위치에 존재하고, X가 카복시 또는 아미노카보닐인, 문단 (81)에서 정의된 바와 같은 화합물.
(83) Y가 상기 알케닐인, 문단 (82)에서 정의된 바와 같은 화합물.
(84) Y가 이소프로페닐인, 문단 (83)에서 정의된 바와 같은 화합물.
(85) Y가 메틸설포닐, N-아세틸-N-메틸아미노 또는 N-메틸-N-메틸설포닐아미노인, 문단 (82)에서 정의된 바와 같은 화합물.
(86) 하기 화합물중에서 선택된 일반식(XVIII)의 화합물:
(3R,4S,5S,6S)-5-(5-이소프로페닐-2-메톡시벤질-아미노)-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아미드;
(3R,4S,5S,6S)-6-디페닐메틸-5-(2-메톡시-5-메틸설포닐벤질아미노)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아미드;
(3R,4S,5S,6S)-5-[5-(N-아세틸-N-메틸아미노)-2-메톡시벤질아미노]-6디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아미드;
(3R,4S,5S,6S)-6-디페닐메틸-5-[2-메톡시-5-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노)벤질아미노]-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아미드; 및
(3R,4S,5S,6S)-6-디페닐메틸-5-(2-메톡시-5-메틸설포닐벤질아미노)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산.
본 발명은 또한 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 화합물 (XIX)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다:
상기식에서,
R은 C1-C6알킬이고;
X는 헤테로원자를 통해 결합된 하나 이상의 치환체를 갖는 C1-C6알킬이고;
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로겐, 시아노, 니트로, 페녹시, 모노 C1-C6알킬아미노, 디 C1-C6알킬아미노, 할로치환된 C1-C6알킬 또는 할로치환된 C1-C6알콕시로 임의로 치환된 아릴이고;
Y는 수소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C8사이클로알킬, 2-(CH2)p또는 W-(CH2)m-CHR2-(CH2)n-NR1CO- (여기서, Y는 퀴누클리딘 고리 상에서 4, 5 또는 6번 위치에 존재한다)이고;
R1은 수소, C1-C6알킬, 벤질 또는 -(CH2)r-W이고;
R2는 수소, 또는 하이드록시, 아미노, 메틸티오, 머캡토, 벤질, 4-하이드록시벤질, 3-인돌릴메틸 또는 -(CH2)r-W로 치환될 수 있는 C1-C6알킬이고;
Z는 C1-C6알콕시, -CONR4R5, -CO2R4, -CHR4OR5, -CHR4NR5R6, -COR4, -O0NR4OR5또는 임의로 치환된 아릴이고;
W는 각각 독립적으로 시아노, 하이드록시메틸, C2-C6알콕시메틸, 아미노메틸, 모노 C1-C6알킬아미노메틸, 디 C1-C6알킬아미노메틸, 카복실, 카바모일 또는 C1-C6알콕시카보닐이고;
R4, R5및 R6는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C8사이클로알킬 또는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로사이클 그룹이고;
p는 0 내지 6이고;
m, n 및 r은 각각 독립적으로 0 내지 3이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 (87) 내지 (91)항에서 정의되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
(87) X가 하이드록시, 할로겐, C1-C6알콕시, C2-C6알카노일, C2-C6알카노일옥시, C1-C6알킬티오, 모노 C1-C6알킬아미노, 디 C1-C6알킬아미노, 아미노, 시아노 및 아지디오중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 C1-C6알킬인 일반식(XIX)의 화합물.
(88) R이 메틸이고, OR 그룹이 2번 위치에 존재하고; Ar1및 Ar2가 각각 페닐, 모노클로로페닐 또는 모노플루오로페닐이고; Y가 수소 또는 Z-(CH2)p- (여기서, Z는 C1-C6알콕시, -CONR4R5, -CO2R4, -CHR4OR5, -CHR4NR5R6, -COR4또는 -CONR4OR5이다)이고; Y가 5또는 6번 위치에 존재하는, (87)항에 정의된 바와 같은 화합물.
(89) X가 하이드록시, C1-C6알콕시 및 C1-C6알킬티오중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는 C1-C6알킬이고; Ar1및 Ar2가 각각 페닐이고; Y가 수소 또는 카복시인, (88) 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
(90) X가 -C(CH3)2OH, -C(OH)(CH3)CH2OH, -C(CH3)2OCH3또는 -C(CH3)2SCH2CH3인 (89) 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
(91) 하기 화합물중에서 선택되는 (90)항에서 정의된 바와 같은 화합물:
(2S,3S)-N-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-메톡시페닐]메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(2S,3S)-N-[2-메톡시-5-(1-메톡시-1-메틸에틸)페닐]메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(3R,4S,5S,6S)-3-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-메톡시페닐]메틸아미노-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-5-카복실산;
(2S,3S)-2-디페닐메틸-N-[5-(1-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸)-2-메톡시페닐]메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민;
(3R,4S,5S,6S)-3-[5-(1-메톡시-1-메틸에틸)-2-메톡시페닐]메틸아미노-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-5-카복실산;
(3R,4S,5S,6S)-3-[5-(1-하이드록시-1-메틸에틸)-2-메톡시페닐]메틸아미노-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-5-카복실산; 및
(3R,4S,5S,6S)-3-[5-(1-에틸티오-1-메틸에틸)-2-메톡시페닐]메틸아미노-6-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-5-카복실산.
본 발명은 또한 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 일반식(XX)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다:
상기식에서,
X 및 Y는 각각 수소, 할로, C1-C6알킬, 할로치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐, C1-C6알킬설포닐 또는 트리 C1-C6알킬실릴이고;
Ar1및 Ar2는 각각 할로로 임의로 치환된 아릴이고;
A는 -CO- 또는 -(CH2)-이고;
Z-A-는 퀴누클리딘 고리상에서 2 또는 3번 위치에 존재하고; Z는 하이드록시, C1-C6알콕시, NR1R2또는 W1-(CH2)m-CHR4(CH2)n-NR3(여기서, R1및 R2는 분리되어 각각 수소 또는 C1-C6알킬이고; R1및 R2는 이들이 결합되는 질소원자와 함께 피페리디노, 피롤리디노, 모폴리노, 티오모폴리노 또는 피페라지노를 의미하고; R3은 수소, C1-C6알킬, 벤질 또는 -(CH2)-W2이고; R4는 수소, 또는 하이드록시, 아미노, 메틸티오, 머캡토, 벤질, 4-하이드록실벤질, 3-인돌릴메틸 또는 -(CH2)s-W3으로 치환될 수 있는 C1-C6알킬이고; R3및 R4는 함께 CH2또는 CH2CH2를 나타내고; W1, W2및 W3는 각각 시아노, 하이드록시메틸, C2-C6알콕시메틸, 아미노메틸, (C1-C6알킬아미노)메틸, (디 C1-C6알킬아미노)메틸, 카복실, (C1-C6알킬)카바모일 또는 (디 C1-C6알킬)카바모일, 카바모일 또는 (C1-C6알콕시)카보닐이다)이고; m, n, r 및 s는 각각 0, 1, 2 또는 3이다.
일반식(XX)에서 사용된 알킬티오란 용어는 비록 제한되지는 않지만 메틸설피닐, 에틸설피닐, 이소프로필설포닐 등을 포함하는-S-알킬을 의미한다.
일반식(XX)에서 사용된 알킬설포닐이란 용어는 비록 제한되지는 않지만 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐 등을 포함하는 -SO2-알킬을 의미한다.
일반식(XX)에서 사용된 아릴이란 용어는 비록 제한되지는 않지만 페닐, 나프틸, 피리딜, 퀴놀릴, 티에닐, 푸릴, 옥사졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 등을 포함하는 방향족 라디칼을 의미한다. 이들 아릴 그룹은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로겐, 시아노, 니트로, 페녹시, 모노- 또는 디-C1-C6알킬아미노 등으로 치환될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 (92)항에서 정의되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
(92) 하기 화합물로 구성된 그룹중에서 선택되는 일반식(XX)의 화합물:
(3S,4R,5S,6S)-N-카바모일메틸-6-디페닐메틸-5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아미드;
(3S,4R,5S,6S)-6-디페닐메틸-5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아미드;
(3S,4R,5S,6S)-N,N-(3-옥사-1,5-펜틸렌)-6-디페닐메틸-5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아미드;
(3S,4R,5S,6S)-6-디페닐메틸-5-(3,5-디메틸벤질옥시)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산;
(3S,4R,5S,6S)-N,N-디에틸-6-디페닐메틸-5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아미드;
(3S,4R,5S,6S)-6-디페닐메틸-5-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질옥시)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산;
(3S,4R,5S,6S)-6-디페닐메틸-5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복실산; 및
(3S,4R,5S,6S)-N,N-디메틸-6-디페닐메틸-5-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-카복스아미드.
본 발명은 또한 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 일반식(XXI)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함율 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다:
상기식에서,
Y는 C2-C4알킬렌이고;
Z는 원자가 결합 또는 C1-C6알킬렌이고;
R1은 페닐, 비페닐, 인다닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 페닐 C1-C6알킬- 또는 벤즈하이드릴 (여기서, 각 고리 잔기는 할로겐, C1-C6알킬, 할로치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로치환된 C1-C6알콕시중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다)이고;
R2는 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R3는 수소, 하이드록시, 시아노, 아미노 또는 카복시이고;
R4는 하기 일반식(II) 또는 (III)의 그룹:
(상기식에서,
X1, X2및 X3은 각각 할로, 수소, 니트로, C1-C6알킬, 할로치환된 C1-C6알킬, 할로치환된 C1-C6알콕시, 하이드록시, 아미노, C1-C6알킬티오, C1-C6알킬설피닐 또는 C1-C6알킬설포닐이고;
Q1및 Q2는 각각 H2, 산소 또는 황이고;
A는 원자가 결합, 메틸렌, 산소, 황 또는 NH이고;
R5및 R6은 각각 수소 또는 C1-C6알킬이고;
R6은 수소, 할로겐, C1-C6알킬, 할로치환된 C1-C6알킬 또는 C1-C6알콕시이다)을 의미하나;
단, Z가 원자가 결합인 경우, R3은 수소이어야 한다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환을 치료하거나 또는 예방하는데 효과량의 하기 (93)항에서 정의되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 질환을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
(93) 하기 화합물중에서 선택되는 일반식(XXI)의 화합물:
(2S*,3S*,4S*,5R*)-4-카복시-3-[N-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)아미노]-5-메틸-2-페닐피롤리딘 및
(2S*,3S*,5S*)-5-카복시-3-[N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노]-2-페닐피페리딘.
달리 언급하지 않으면, 본원에서 사용된 할로란 용어는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
달리 언급하지 않으면, 본원에서 사용된 알킬이란 용어는 직쇄, 분지쇄 또는 사이클 잔기 또는 그의 조합을 갖는 포화된 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
달리 언급하지 않으면, 본원에서 사용된 알케닐이란 용어는, 비록 제한되지는 않지만 에테닐, 1- 및 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1- 및 2-부테닐을 포함하는, 하나의 이중결합을 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 쇄 라디칼을 의미한다.
달리 언급하지 않으면, 본원에서 사용된 알콕시란 용어는, -O-알킬을 의미하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 비록 제한되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 t-부톡시를 포함한다.
달리 언급하지 않으면, 본원에서 사용된 알킬티오란 용어는-S-알킬을 의미하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 비록 제한되지는 않지만, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오 및 t-부틸티오를 포함한다.
달리 언급하지 않으면, 본원에서 사용된 사이클로알킬이란 용어는, 비록 제한되지는 않지만 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하는 사이클 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본원에서 사용된 하나 이상의 치환체란 용어는 이용가능한 결합 위치의 수를 기준으로 가능한 치환체 1 내지 최대수를 포함한다.
일반식 (I), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIV), (XX) 및 (XXI)의 화합물은 키랄 중심을 함유하며, 따라서 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재한다. 이들 화합물의 상기 정의는 상기 화합물의 모든 광학 이성질체 및 모든 입체 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
일반식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) 및 (XXI)의 화합물은 하기 설명하는 바와 같이 제조할 수 있다. 달리 언급하지 않으면, 일반식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) 및 (XXI)의 화합물 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)의 화합물은 상기 정의한 바와 같다.
일반식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물은 1992년 12월 10일자로 출원된 미합중국 특허원 제 988,653 호에 기재되어 있다. 상기 출원은 본원에서 그의 전체를 참고로 인용한다.
일반식 (Ic)의 화합물은 1992년 8월 19일자로 출원된 미합중국 특허원 제 932,392호 및 미합중국을 지정국으로 하고, 1993년 10월 7일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며, 1994년 6월 23일자로 제 WO 94/13663 호로서 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 93/09407 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 이들 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
일반식 (Id)의 화합물은 미합중국을 지정국으로 하고, 1992년 5월 5일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며, 1993년 1월 7일자로 제 WO 93/00331 호로서 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 92/03571 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
일반식 (Ie)의 화합물은 1993년 9월 17일자로 출원된 미합중국 특허원 제 123,306 호, 및 미합중국을 지정국으로 하고, 1994년 7월 18일자로 국제 사무국에 출원된 미합중국 특허원 제 PCT/IB 94/00221 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
R3이 일반식(II)의 그룹인 경우, 일반식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)의 화합물을 제조하는데 사용되는 일반식 NH2R3출발물질은 1992년 11월 11일자로 허여된 미합중국 특허 제 5,162,339 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
R3이 일반식(III)의 그룹인 경우, 일반식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)의 화합물을 제조하는데 사용되는 일반식 NH2R3출발물질은 미합중국을 지정국으로 하고, 1991년 4월 25일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며, 1991년 12월 12일자로 제 WO 91/18899 호로 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 91/02853 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
R3이 일반식 (IV), (V) 또는 (VI)의 그룹인 경우, 일반식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)의 화합물을 제조하는데 사용되는 일반식 NH2R3출발물질은 미합중국을 지정국으로 하고, 1991년 5월 14일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며, 1992년 2월 6일자로 제 WO 92/01688 호로서 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 91/03369 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
R3이 일반식(VII)의 그룹인 경우, 일반식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)의 화합물을 제조하는데 사용되는 일반식 NH2R3출발물질은 1993년 8월 3일자로 허여된 미합중국 특허 제 5,232,929 호, 1991년 11월 27일자로 출원된 미합중국 특허원 제 800,667호, 미합중국을 지정국으로 하고, 1991년 4월 12일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며, 1991년 12월 12일자로 제 WO 91/18878 호로서 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 91/02541 호, 및 미합중국을 지정국으로 하고, 1992년 1월 14일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며, 1992년 10월 15일자로 제 WO 92/17449 호로서 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 92/00065 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 이들 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
R3이 일반식(VIII)의 그룹인 경우, 일반식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)의 화합물을 제조하는데 사용되는 일반식 NH2R3출발물질은 미합중국을 지정국으로 하고, 1991년 8월 20일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며, 1992년 4월 16일자로 제 WO 92/06079 호로서 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 91/05776 호, 및 미합중국을 지정국으로 하고, 1992년 1월 14일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며, 1992년 10월 15일자로 제 WO 92/17449 호로서 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 92/00065 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 이들 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
R3이 일반식(VII)의 그룹인 경우, 일반식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id) 및 (Ie)의 화합물을 제조하는데 사용되는 일반식 NH2R3출발물질은 1991년 6월 21일자로 출원된 미합중국 특허원 제 719,884 호 및 미합중국을 지정국으로 하고, 1992년 6월 11일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며, 1993년 1월 7일자로 제 WO 93/00330 호로서 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 92/04697 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 이들 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
일반식(X)의 화합물은 미합중국을 지정국으로 하고, 1992년 5월 19일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며, 1992년 9월 17일자로 제 WO 92/15585 호로서 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 92/04002 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
일반식(XI)의 화합물은 미합중국을 지정국으로 하고, 1992년 6월 11일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며, 1993년 1월 7일자로 제 WO 93/00330 호로서 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 92/04697 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
일반식(XII)의 화합물은 미합중국을 지정국으로 하고, 1992년 9월 18일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며, 1993년 5월 27일자로 제 WO 93/10073 호로서 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 92/07730 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
일반식(XIII)의 화합물은 미합중국을 지정국으로 하고, 1992년 8월 20일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며, 1993년 4월 1일자로 제 WO 93/06099 호로서 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 92/06819 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
일반식(XIV)의 화합물은 1992년 5월 18일자로 출원된 미합중국 특허원 제 885,110 호, 및 미합중국을 지정국으로 하고, 1993년 2월 23일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며, 1993년 11월 25일자로 제 WO 93/23380 호로서 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 93/01429 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 이들 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
일반식(XV)의 화합물은 미합중국을 지정국으로 하고, 1992년 5월 19일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며, 1992년 11월 26일자로 제 WO 92/20676 호로서 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 92/04002 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
일반식(XVI)의 화합물은 1993년 4월 7일자로 출원된 미합중국 특허원 제 026,382 호, 및 미합중국을 지정국으로 하고, 1993년 12월 10일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며, 1994년 9월 15일자로 제 WO 94/20500 호로서 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 93/11793 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 이들 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
일반식(XVII)의 화합물은 미합중국을 지정국으로 하고, 1993년 9월 30일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며, 1994년 5월 11일자로 제 WO 94/10170 호로서 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 93/09169 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
일반식(XVIII)의 화합물은 미합중국을 지정국으로 하고, 1993년 9월 30일자로 미합중국 수리 관청에 출원되었으며 1994년 4월 28일자로 제 WO 94/08997 호로서 공개된 PCT 특허원 제 PCT/US 93/09168 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
일반식(XIX)의 화합물은 미합중국을 지정국으로 하고, 1994년 5월 13일자로 미합중국 수리 관청에 출원된 PCT 특허원 제 PCT/US 94/00781 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
일반식(XX)의 화합물은 미합중국을 지정국으로 하고, 1994년 7월 5일자로 일본국 수리 관청에 출원된 PCT 특허원 제 PCT/JP 94/01092 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
일반식(XXI)의 화합물은 미합중국을 지정국으로 하고, 1994년 9월 13일자로 일본국 수리 관청에 출원된 PCT 특허원 제 PCT/JP 94/01514 호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 출원은 본원에서 그 전체를 참고로 인용한다.
일반식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX) 및 (XXI)의 화합물 (이후부터 총체적으로 치료제로서 칭한다) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 물질 P 수용체 길항물질로서 유용하며, 즉 이는 포유동물에서 물질 P 수용체 위치에서 타치키닌의 효과를 길항시키는 능력을 갖고 있다. 이들 및 기타 NK-1 길항물질은 인간을 포함하는 포유동물의 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증의 치료 및 예방에서 치료제로서 작용할 수 있다.
원래 염기성인 치료제는 다양한 무기 및 유기산에 의해 상당히 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 본 발명에서 사용하기 적합한 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 산의 예는 무독성 산 부가염, 즉 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염과 같은 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 염을 형성하는 산이다.
상기 염이 포유동물에게 투여하는데 약학적으로 허용가능해야 하지만, 초기에 약학적으로 허용가능한 염으로서 반응 혼합물로부터 치료제를 단리시키고, 이어서 간단히 알칼리성 시약으로 처리하므로서 유리 염기 화합물로 반응 혼합물을 전환시키고, 이어서 반응 혼합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 치료제의 산 부가염은 수성 용매 매질 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 유기 용매중에서 선택된 거의 동량의 무기 또는 유기산으로 염기 화합물을 처리하므로서 쉽게 제조한다. 용매를 조심스럽게 증발시켜, 목적하는 고체 염을 쉽게 수득한다.
원래 산성인 본 발명의 치료제는 다양한 약학적으로 허용가능한 양이온에 의해 염기 염을 형성할 수 있다. 치료제의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하는데 시약으로서 사용되는 화학적 염기는 산성 치료제에 의해 무독성 염기 염을 형성하는 염기이다. 상기 무독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수성 용액으로 처리하고, 이어서 생성 용액을 바람직하게는 감압하에 증발 건조시키므로써 쉽게 제조할 수 있다. 선택적으로, 이들은 또한 산성 화합물의 저급 알카놀 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합시키고, 이어서 생성 용액을 상기와 동일한 방식으로 증발 건조시키므로써 제조할 수 있다. 또다른 경우에서, 화학량론적 정량의 시약은 바람직하게는 반응의 종결 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 확실히 하기 위해 사용한다.
상기 언급된 바와 같이, 치료제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 물질 P 수용체 결합 활성을 나타낸다. 이들 및 기타 NK-1 길항물질은 인간을 포함하는 포유동물에서 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 발작 또는 혈관 폐색에 의한 대뇌 허혈 손상과 같은 허혈성 신경 손상 (예, 개심 수술시), 흥분독성 신경 손상 (예, 발작 또는 간질에서) 및 근위축성 측삭 경화증을 치료하고 예방하는데 가치가 있다.
인간을 포함하는 포유동물에서 상기 언급된 질환을 치료하고 예방하기 위한 활성을 나타내는 기타 물질 P 수용체 길항물질은 하기 참고 문헌에 기재된 화합물들이다: 1992년 8월 19일자로 공개된 유럽 특허원 제 EP 499,313 호; 1992년 12월 30일자로 공개된 제 EP 520,555 호; 1993년 1월 13일자로 공개된 제 EP 522,808 호, 1993년 2월 24일자로 공개된 제 EP 528,495 호, 1993년 7월 22일자로 공개된 PCT 특허원 제 WO 93/14084 호, 1993년 1월 21일자로 공개된 제 WO 93/01169 호, 1993년 1월 21일자로 공개된 제 WO 93/01165 호, 1992년 11월 26일자로 공개된 제 WO 92/20661 호, 1992년 12월 12일자로 공개된 유럽 특허원 제 EP 517,589 호, 1991년 5월 22일자로 공개된 제 EP 428,434 호 및 1990년 3월 28일자로 공개된 제 EP 360,390 호.
치료제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라 기타 NK-1 길항물질은 경구, 국소 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다. 일반적으로, 이들 화합물은 대개 바람직하게는 하루에 약 5.0mg 내지 약 1500mg의 투여량으로 투여하지만, 치료할 환자의 체중 및 증상 및 선택된 투여의 특정 경로에 따라서 필수적으로 달라진다. 그러나, 하루에 체중 kg당 약 0.001mg내지 약 21mg의 투여량이 가장 바람직한 사용량이다. 경구 투여를 위해 바람직한 투여량은 하루에 체중 kg당 약 0.001 내지 약 5mg이다. 연고 또는 안약은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 5%, 보다 바람직하게는 약 1%의 농도로 작용제를 함유시킨다.
상기에도 불구하고, 치료할 포유동물의 종 및 상기 약물에 대한 각각의 반응 뿐만 아니라 선택된 약제의 형태 및 상기 투여가 수행되는 시간 및 간격에 따라서 달라질 수 있다. 일부 경우에서, 상기 언급된 범위의 하한보다 더 낮은 투여량이 보다 적합할 수 있으며, 다른 경우에서는, 하루동안의 투여량을 소량으로 수회 분할하여 임의의 해로운 부작용을 일으키지 않고 더욱 많은 양을 사용할 수도 있다.
치료제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라 기타 NK-1 길항물질은 상기 언급된 경로를 통해 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합하여 투여할 수 있고, 상기 투여는 단일 또는 다중 투여로 수행할 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 신규한 치료제는 상당히 다양한 상이한 투여 형태로 투여할 수 있고, 즉 이들은 정제, 캡슐, 로젠즈, 트로키(troche), 경질 캔디, 좌약, 수성 현탁액, 주사 용액, 엘릭시르, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 혼합할 수 있다. 상기 담체는 고형 희석제 또는 충진제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등을 포함한다. 또한, 경구적 약학 조성물은 적합하게 감미 또는 향미시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 치료 화합물은 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량%의 농도에서 상기 투여 형태로 존재한다.
경구 투여에 있어서, 미정질 셀룰로즈, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분 (및 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정한 복합 실리케이트와 같은 다양한 분해제를 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립형 결합제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제는 통상 정제 목적에 매우 유용하다. 유사한 형태의 고형 조성물은 젤라틴 캡슐중에 충진제로서 또한 사용할 수 있고; 이러한 관계에서 바람직한 물질은 또한 락토즈 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르는 경구 투여에 바람직하고, 활성 성분은 다양한 감미제, 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및 경우에 따라서, 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린과 같은 희석제 및 다양한 그의 혼합물과 함께 혼합시킬 수 있다.
비경구 투여에 있어서, 참깨유 또는 땅콩유 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 치료제 용액을 사용할 수 있다. 수성 용액은 경우에 따라서 적합하게 완충시켜야 하고, 우선적으로 액체 희석제를 등장성으로 만든다. 이들 수성 용액은 정맥내 주사용으로 적합하다. 오일성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사용으로 적합하다. 멸군 조건하에서 이들 모든 용액의 제조는 당분야에 숙련자에게 공지된 표준 약제술에 의해 쉽게 이루어진다.
[약리시험]
물질 P 수용체 길항물질로서 치료제의 활성은 방사선 사진에 의해 타키키닌 수용체를 가시화하는 방사성 리간드를 사용하여 소 꼬리 조직의 물질 P 수용체 부위에 물질 P가 결합하는 것을 억제하는 능력에 의해 측정할 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 물질 P 길항 활성은 엠 에이 카시에리(M. A. Cascieri) 등의 문헌 [Journal of Biological Chemistry, Vol. 258, p. 5158 (1983)]에 기재된 표준 분석 절차를 사용하여 평가할 수 있다. 상기 방법은 본질적으로 상기 단리된 소 조직중의 물질 P 수용체 부위에서 방사성표지된 물질 P 리간드의 양을 50%로 감소시키는데 필요한 각 화합물의 농도를 측정함으로써, 각 시험 화합물에 대한 특징적인 IC50가를 수득하는 것을 포함한다.
상기 방법에서, 소 꼬리 조직을 -70℃ 냉동기로부터 꺼내어, 7.7의 pH를 갖는 빙냉시킨 50mM 트리스(즉, 2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올인 트리메타민) 하이드로클로라이드 완충액 50 체적 (w./v.)중에서 균질화시킨다. 균질액을 20분동안 30,000 x G에서 원심분리시킨다. 펠릿을 50 체적의 트리스 완충액중에 재현탁시키고, 재균질화시키고, 이어서 다시 20분동안 30,000 x G에서 원심분리시킨다. 이어서, 펠릿을 2mM의 염화칼슘, 2mM의 염화마그네슘, 4㎍/ml의 바시트라신, 4㎍/ml의 류펩틴, 2㎍의 키모스타틴 및 200㎍/ml의 소 혈청 알부민을 함유하는 빙냉 50mM 트리스 완충액 (pH 7.7) 40 체적중에 재현탁시킨다. 상기 단계에 의해 조직 표본의 제조가 완료된다.
이어서, 방사성 리간드 결합 절차를 하기 방식으로 수행한다. 1μM의 농도의 시험 화합물(Id) 100㎕를 첨가하여 반응을 개시하고, 이어서 최종 농도 0.5mM의 방사성 리간드 100㎕를 첨가하고, 최종적으로 상기 기재된 바와 같이 제조된 800㎕의 조직 표본을 첨가한다. 이때 최종 체적은 1.0ml이고, 반응 혼합물을 교반하고, 실온(20℃)에서 20분동안 항온처리한다. 이어서, 시험관을 세포 수확기를 사용하여 여과시키고, 여과전에 2시간동안 미리 예비침지시킨 유리 섬유 여과기 (왓트만GF/B)를 50mM의 트리스 완충액 (pH 7.7)으로 4회 세척한다. 이어서, 53% 계수 효율에서 베타(Beta) 계수기로 방사능을 측정하고, 표준 통계 방법을 사용하여 IC50을 계산한다. 본 발명의 일반식(Id) 화합물의 IC50값을 하기 표 1에 나타내었다.
생체내에서 물질 P에 의해 유도되는 효과를 억제하는 본 발명의 치료 화합물(Id)의 능력을 a에서 d까지의 하기 과정에 의해 결정할 수 있다 (과정 a 및 b는 ED50을 측정하기 위한 것으로서, 나가히사(Nagahisa et al.,)의 문헌[European Journal of Pharmacology, 217, 191-5 (1992)]에 개시되어 있고, 이는 본원에 참고로 인용되어 있다.)
a. 피부에서의 혈장 유출
펜토바비탈(25mg/kg, 복강내 투여)에 의해 마취시킨, 몸무게가 450 내지 500g인 숫놈 하틀리 기니아 피그(Hartley guinea pig)의 등 피부에 물질 P(50㎕, 0.01% BSA-염수 용액)를 투여하여 혈장 유출을 유도한다. 시험할 화합물(Id)을 0.1% 메틸 셀룰로즈-물(MC)에 용해시키고 물질 P(3pmol/부위)를 항원투여하기 1시간전에 경구투여한다. 에반스 블루 염료(Evans blue dye)(30mg/kg)를 항원투여 5분전에 정맥내 투여한다. 10분후에, 동물을 죽여서 등부위의 피부를 제거하여 코크 보러(cork bores)(11.5mm 경구투여량)를 이용하여 푸른 점들을 천공한다. 조직의 염료 함량은 600nm 흡광도에서 하룻밤 포름아미드로 추출한 후에 정량한다. ED50은 기니아 피그 등 부위의 염료 누출을 50% 감소시킨 화합물의 농도를 나타낸다.
b. 캡사이신에 의해 유도된 혈장 유출
펜토바비탈(25mg/kg, 복강내 투여)에 의해 마취시킨 기니아 피그의 등 피부에 캡사이신(0.1% BSA-염수 용액에 용해시킨 30μM 용액 10㎖)을 투여하여 혈장 유출을 유도한다. 시험할 화합물(Id)을 0.1% MC에 용해시키고 캡사이신을 항원투여하기 1시간전에 경구투여한다. 에반스 블루 다이(30mg/kg)를 항원투여 5분전에 정맥내 투여한다. 10분후에, 동물을 죽여서 좌우 뇨관을 들다 제거한다. 조직의 염료 함량은 상기 a에서처럼 정량한다.
과정 a 및 b에서 구한 일반식(Id) 화합물의 ED50값을 하기표 1에 나타내었다.
c. 아세트산에 의해 유도된 복부 스트레칭
몸무게 14 내지 18g의 숫놈 ddY 마우스(SLC, 일본)를 하룻밤 동안 굶겼다. 시험할 화합물(Id)을 0.1% MC에 용해시키고 아세트산 주사(0.7%, 0.16㎖/몸무게 10g)를 항원투여하기 0.5시간전에 경구투여한다. 동물을 투명 비이커 (비이커당 한마리)에 놓고 아세트산 주사(10분 간격)한 후 10 내지 20분동안 스트레칭 반응을 카운팅한다.
d. 물질 P에 의해 유도된 과다이동중 범례
다양한 정신질환을 치료하기 위한 신경이완제로서의 본 발명의 치료 화합물의 항정신이상 활성은 물질 P 또는 물질 P 작용물질에 의해 유도된 기니아 피그의 운동과잉을 억제할 수 있는 능력을 연구하여 결정할 수 있다. 이 연구는 먼저 기니아 피그에 대조 화합물 또는 본 발명의 적절한 시험 화합물을 투여한 다음, 기니아 피그에 물질 P 또는 물질 P 작용물질을 캐뉼라를 통해서 대뇌내 투여한 후 상기 자극에 대한 개개의 운동반응을 측정하여 수행한다.

Claims (4)

  1. 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 허혈성 신경 손상, 흥분독성신경 손상 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 하기 일반식 (Id)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물:
    상기식에서, X1은 수소, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시 또는 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬이고; X2및 X3는 독립적으로 수소, 할로, 니트로, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 페닐, 시아노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노,
    R3는 하기 일반식(II) 내지 (IX)중에서 선택되고;
    상기식들에서, R6및 R10은 독립적으로 푸릴, 티에닐, 피리딜, 인돌릴, 비페닐 및 페닐중에서 선택되고, 이때 상기 페닐은 할로, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시, 카복시, 벤질옥시카보닐 및 (C1-C3)알콕시-카보닐 중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 임의로 치환될수 있고, R7은 (C3-C4) 분지된 알킬, (C5-C6) 분지된 알케닐, (C5-C7) 사이클로알킬, 및 상기 R6의 정의에서 언급한 라디칼들중에서 선택되고; R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고; R9및 R19는 독립적으로 페닐, 비페닐, 나프틸, 피리딜, 벤즈히드릴, 티에닐 및 푸릴중에서 선택되고, 할로, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬 및 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시중에서 독립적으로 선택된 하나 내지 3개의 치환체로 임의로 치환될수도 있으며; Y1은 (CH2)1(여기에서 1은 1 내지 3의 정수이다)이거나, 또는 일반식의 그룹이고; Z1은 산소, 황, 아미노, (C1-C3)알킬아미노 또는 (CH2)n이고, 여기에서 n은 0, 1 또는 2 이고; x는 0 내지 4의 정수이고; y는 0 내지 4의 정수이고; z는 0 내지 6의 정수이고, 이때 (CH2)z를 함유하는 고리는 0 내지 3개의 이중결합을 함유하고, (CH2)z의 탄소원자들중 하나는 산소, 황 또는 질소로 임의로 치환될수도 있으며; o는 2 또는 3이고; p는 0 또는 1이고; r은 1, 2 또는 3이고; R11은 할로, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬 및 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 티에닐, 비페닐 또는 페닐이고; X4는 (CH2)q이고, 여기에서 q는 1 내지 6의 정수이며, 상기 (CH2)q의 탄소-탄소 단일결합들중 임의의 하나는 탄소-탄소 이중결합으로 임의로 치환될수도 있고, 상기 (CH2)q의 탄소원자들중 임의의 하나는 R14로 임의로 치환될수 있으며, 상기 (CH2)q의 탄소원자들중 임의의 하나는 R15로 임의로 치환될수 있고; m은 0 내지 8의 정수이고, (CH2)m의 탄소-탄소 단일결합들 (이때 상기 결합의 2개의 탄소원자들은 둘다 서로 및 (CH2)m쇄중의 또다른 탄소원자에 결합된다)중 임의의 하나는 탄소-탄소 이중결합 또는 탄소-탄소 삼중결합에 의해 임의로 치환될수도 있고, 상기 (CH2)m의 탄소 원자들중 임의의 하나는 R17로 임의로 치환될수 있으며, R12는 수소, (C1-C6) 직쇄 또는 분지된 알킬, (C3-C7)사이클로 알킬(이때 상기 탄소원자들중 하나는 질소, 산소 또는 황으로 임의로 치환될수도 있다); 비페닐, 페닐, 인다닐 및 나프틸중에서 선택된 아릴; 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 퀴놀릴중에서 선택된 헤테로아릴; 페닐-(C2-C6)알킬, 벤즈히드릴 및 벤질중에서 선택된 라디칼이고, 이때 상기 R12의 결합 위치는 상기 R12가 수소가 아닌한 탄소원자이며, 상기 아릴 및 헤테로 아릴 그룹, 및 상기 벤질, 페닐-(C2-C6)알킬 및 벤즈히드릴의 페닐 잔기들은 각각 할로, 니트로, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알킬, 하나 내지 3개의 불소원자로 임의로 치환된 (C1-C10)알콕시, 아미노, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알
    된 하나이상의 치환체로 임의로 치환될수도 있으며; 상기 벤즈히드릴의 페닐 잔기들중 하나는 나프틸, 티에닐, 푸릴 또는 피리딜로 임의로 치환될수도 있고; R13은 수소, 페닐 또는 (C1-C6)알킬이거나; 또는 R12및 R13은 이들이 결합된 탄소와 함께 탄소수 3 내지 7의 포화된 카보사이클릭 고리를 형성하며, 이때 상기 스피로 고리의 결합위치도 아니고 상기에 인접한 결합위치도 아닌 상기 탄소원자들중 하나는 산소, 질소 또는 황으로 임의로 치환될수도 있고; R14및 R15는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 아미노, 옥소(=O), 시아노, 하이드록시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노, 디-(C1-C6)알
    및 상기 R12의 정의에 열거된 라디칼들중에서 선택되고; R16은NHCH2R18, SO2R18, GR20, CO2H, 또는 상기 R12, R14및 R15의 정의들중 임의의 하나에 열거된 라디칼들중 하나이고; R17은 옥스이미노(=NOH) 또는 상기 R12, R14및 R15의 정의들중 임의의 하나에 열거된 라디칼들중 하나이고; R18은 (C1-C6)알킬, 수소, 페닐 또는 페닐(C1-C6)알킬이고; G는 CH2, 질소, 산소, 황 및 카보닐로 이루어진 그룹중에서 선택되고; R20은 피리미디닐, 벤즈옥사졸릴, 2,3-디하이드로-3-옥소벤즈이소설포나졸-2-일, 모르폴린-1-일, 티오모르폴린-1-일, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 푸릴, 피리딜, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴놀릴, 티아졸릴, 티에닐 및 일반식
    (여기에서 B 및 D는 탄소, 산소 및 질소중에서 선택되고, 상기 B 및 D 중 적어도 하나는 탄소이외의 것이고; E는 탄소 또는 질소이고; n은 1 내지 5의 정수이고; (CH2)n및 (CH2)n+1의 탄소들중 임의의 하나는 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)스피로알킬로 임의로 치환될 수도 있고, 상기 (CH2)n및 (CH2)n+1의 탄소원자들중 임의의 2개는 하나 또는 2개의 탄소원자 결합에 의해 가교되거나, 또는 상기 (CH2)n및 (CH2)n+1의 인접탄소들 중 임의의 한쌍은 카보닐 함유 고리의 일원이 아닌 하나 내지 3개의 탄소원자와 함께 (C3-C5)융합된 카보사이클릭 고리를 형성할수도 있다)의 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클이나; 단 (a) m이 0일때, R16및 R17중 하나는 존재하지 않으며 다른 하나는 수소이고; (b) R3이 일반식(VIII)의 그룹일때, R14및 R15는 동일한 탄소원자에 결합될수 없으며; (c) R14및 R15이 동일한 탄소원자에 결합될때, 상기 R14및 R15중 어느 하나는 각각 독립적으로 수소, 불소, (C1-C6)알킬, 하이드록시-(C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬중에서 선택되거나, 또는 R14및 R15는 이들이 결합된 탄소와 함께 이들이 결합되는 질소-함유 고리와 스피로 화합물을 형성하는 (C3-C6) 포화된 카보사이클릭 고리를 형성하고; (d) R12및 R13이 모두 수소일 수는 없으며; (e) R14또는 R15이 고리 질소에 인접한 (CH2)y또는 X4의 탄소원자에 결합될때, R14또는 R15는 각각 결합 위치가 탄소원자인 치환체이어야 하고; (f) R14, R15, R16및 R17중 어느것도 R13과 고리를 형성할수 없다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염들로 이루어진 그룹중에서 선택된 조성물: (2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-트리플루오로메톡시페닐)피페리딘; (2S,3S)-3-(2-이소프로폭시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘; (2S,3S)-3-(2-에톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘; (2S,3S)-3-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘; (2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘; 2-(디페닐메틸)-N-(2-메톡시-5-트리플루오로메톡시페닐)메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민; (2S,3S)-3-[5-클로로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤질]아미노-2-페닐-피페리딘; (2S,3S)-3-(5-3급-부틸-2-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-3-(2-디플루오로메톡시-5-트리플루오로메톡시벤질)아미노-2-페닐-피페리딘; (2S,3S)-2-페닐-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시벤질)아미노피페리딘; 및 (2S,3S)-2-페닐-3-(2-트리플루오로메톡시벤질)아미노피페리딘.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹중에서 선택된 조성물: 시스-3-(2-클로로벤질아미노)-2-페닐피페리딘; 시스-3-(2-트리플루오로메틸벤질아미노)-2-페닐피페리딘; 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2-플루오로페닐)피페리딘; 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2-클로로페닐)피페리딘; 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(2-메틸페닐)피페리딘; 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-메톡시페닐)피페리딘; 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-플루오로페닐)피페리딘; 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-클로로페닐)피페리딘; 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-메틸페닐)피페리딘; 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(4-플루오로페닐)피페리딘; 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-(3-티에닐)피페리딘; 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐아자사이클로-헵탄; 3-(2-메톡시벤질아미노)-4-메틸-2-페닐-피페리딘; 3-(2-메톡시벤질아미노)-5-메틸-2-페닐-피페리딘; 3-(2-메톡시벤질아미노)-6-메틸-2-페닐-피페리딘; (2S,3S)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-1-(5-카보에톡시펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-1-(6-하이드록시-헥스-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; (2S,3S )-1-(4-하이드록시-4-페닐부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-1-(4-옥소-4-페닐부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-1-(5,6-디하이드록시헥스-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; 시스-3-(5-플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부트-1-일]-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부트-1-일]-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; 시스-3-(2-메톡시-5-메틸벤질아미노)-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-1-(4-벤즈아미도부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; 시스-3-(2-메톡시나프트-1-일메틸아미노)-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-3-(2-메톡시벤질아미노)-1-(5-N-메틸카복스아미도펜트-1일)-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-1-(4-시아노부트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-1-[4-(2-나프트아미도)부트-1-일]-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; (2S,3s)-1-(5-벤즈아미도펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-1-(5-아미노펜트-1-일)-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-3-(5-클로로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-3-(2,5-디메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; 시스-3-(3,5-디플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; 시스-3-(4,5-디플루오로-2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; 시스-3-(2,5-디메톡시벤질아미노)-1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부트-1-일]-2-페닐피페리딘; 시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질아미노)-1-(5,6-디하이드록시헥스-1-일]-2-페닐피페리딘; 시스-1-(5,6-디하이드록시헥스-1-일)-3-(2,5-디메톡시벤질아미노)-2-페닐피페리딘; 시스-2-페닐-3-[2-(프로프-2-일옥시)벤질아미노]피페리딘; 시스-3-(2,5-디메톡시벤질)아미노-2-(3-메톡시페닐)피페리딘 하이드로클로라이드; 시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-메톡시페닐)피페리딘 디하이드로클로라이드; 시스-3-(5-클로로-2-메톡시벤질)아미노-2-(3-클로로페닐)피페리딘 디하이드로클로라이드; 3-(2-메톡시벤질아미노)-2,4-디페닐피페리딘; 시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-페닐피롤리딘; (2S,3S)-3-(5-에틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-3-(5-n-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-3-(2-메톡시-5-n-프로필벤질)아미노-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-3-(5-이소프로필-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘; (2S, 3S)-3-(5-s-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘; (2S,3S)-3-(5-t-부틸-2-메톡시벤질)아미노-2-페닐피페리딘; 및 (2S,35)-3-(2-메톡시-5-페닐벤질)아미노-2-페닐피페리딘.
  4. 발작, 간질, 두부 손상, 척수 손상, 허혈성 신경 손상, 흥분독성 신경 손상 및 근위축성 측삭 경화증중에서 선택된 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 양의 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 상기 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물: (2S,3S)-N-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민; (2S,3S)-N-(5-3급-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민; (2S,3S)-N-(5-메틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민; (2S,3S)-N-(5-에틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민; (2S,3S)-N-(5-2급-부틸-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.2]옥탄-3-아민; 및 (2S,3S)-N-(5-n-프로필-2-메톡시페닐)메틸-2-디페닐메틸-1-아자비사이클로[2.2.21옥탄-3-아민.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL116249A (en) * 1994-12-12 2003-07-06 Pfizer Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke
CO5011067A1 (es) * 1997-11-03 2001-02-28 Novartis Ag Derivados de bifenilo como productos farmaceuticos, su pre- paracion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AUPQ514600A0 (en) * 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
US20030083345A1 (en) * 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
MXPA06013677A (es) * 2004-05-25 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-amino-2-fenilpirrolidina.
GB0701365D0 (en) * 2007-01-24 2007-03-07 Glaxo Group Ltd Novel pharmaceutical compositions
JP6334098B2 (ja) * 2013-06-24 2018-05-30 セイコーインスツル株式会社 表示機構、時計用ムーブメントおよび時計
US11040947B2 (en) 2017-03-22 2021-06-22 The Research Foundation For The State University Of New York Substituted quinazolines as matrix metalloproteinase-9 hemopexin domain inhibitors

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX18467A (es) * 1988-11-23 1993-07-01 Pfizer Agentes terapeuticos de quinuclidinas
JPH072740B2 (ja) * 1990-06-01 1995-01-18 フアイザー・インコーポレイテツド ３―アミノ―２―アリールキヌクリジン
JP2514137B2 (ja) * 1990-07-23 1996-07-10 フアイザー・インコーポレイテツド キヌクリジン誘導体
JPH0733385B2 (ja) * 1991-01-10 1995-04-12 フアイザー・インコーポレイテツド 物質ｐの拮抗薬としてのｎ−アルキルキヌクリジニウム塩
ES2065175T3 (es) * 1991-03-01 1995-02-01 Pfizer Derivados de 1-azabiciclo(3.2.2)nonan-3-amina.
JPH0733386B2 (ja) * 1991-05-31 1995-04-12 フアイザー・インコーポレイテツド キヌクリジン誘導体
DE69232588T2 (de) * 1991-09-26 2002-08-22 Pfizer Inc., New York Kondensierte trizyklische, stickstoffenthaltende Verbindungen als Substanz P Rezeptor Antagonisten
JP2656702B2 (ja) * 1992-03-23 1997-09-24 ファイザー製薬株式会社 ペプチド性キヌクリジン
PT655996E (pt) * 1992-08-19 2002-04-29 Pfizer Benzilaminas substituidas contendo heterociclicos nao aromaticos contendo azoto
WO1995007908A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds
DE69418046T2 (de) * 1994-11-16 1999-12-30 Bird S.A., Le Bourget Du Lac Modularfahrradrahmen mit Vibrationsdämpfer
IL116249A (en) * 1994-12-12 2003-07-06 Pfizer Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke

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