KR100195548B1

KR100195548B1 - 비구아나이드 유도체 및 당해 유도체를 함유하는 소독약조성물

Info

Publication number: KR100195548B1
Application number: KR1019920005573A
Authority: KR
Inventors: 히로시 이시카와; 고이치 야스무라; 히데츠구 츠보우치; 유키오 히구치; 히사시 다마오카
Original assignee: 오츠카 요시미츠; 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 1991-04-05
Filing date: 1992-04-03
Publication date: 1999-06-15
Also published as: EP0507317B1; HK1007310A1; CN1038248C; ES2099176T3; DE69216674D1; MX9201564A; EP0507317A3; CA2064664C; ATE147725T1; EP0507317A2; AU1401692A; AU651184B2; US5376686A; DK0507317T3; CN1065453A; KR920019731A; CA2064664A1; DE69216674T2; GR3022353T3

Abstract

본 발명에 따르면 하기 일반식(1) 또는 하기 일반식(2)의 비구아나이드 유도체 또는 이의 염이 제공된다. 이러한 비구아나이드 유도체 또는 이의 염은 사람, 가축이나 의료기구 등의 소독약 유효성분으로서 적절하게 사용된다.

상기식에서, R¹은 3,4-디클로로벤질기, 4-클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 벨질기 또는 4-클로로벤질기이며, R²는 옥틸기, 3,4-디클로로벤질기, 도데실기, 데실기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 4-브로모페닐기, 4-요오드페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2,3,4-트리클로로페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 3,4-메틸렌디옥시페닐기, 4-t-부틸페닐기, 4-에틸티오페닐기, 1,1,3,3-테트라메틸부틸기, 헥실기, 2-에톡시에틸기, 2-(2-하이드록시에톡시)에틸기, 3-디에틸아미노프로필기, 3-(2-에틸헥실옥시)-프로필기, (3-이소프로폭시)프로필기, (2-디에틸아미노)-에틸기, (3-부틸)-프로필기, 3(디-n-부틸아미노)프로필기, 사이클로헥실메틸기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 4-에틸티오페닐기, 4-클로로벤질기, 2,4-디클로로벤길기, 4-아세틸아미노페닐기, 3,4-메틸렌디옥시페닐기, 3,4-메틸렌디옥시벤질기, 옥틸기, 4-클로로벤질기, 데실기, 도데실기, 이소부틸기, 3,4-디클로로페닐기 또는 헥실기이고, R³은 치환기로서 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 치환 저급 알킬기 및 저급 알킬티오기로 이루어진 그룹중에서 선택된 기를 1내지 3개 갖는 페닐기, 페닐환상에 치환기로서 할로겐 원자를 갖는 페닐 저급 알킬기 또는 알킬기이며, A는 저급 알킬렌기이다.

Description

비구아나이드 유도체 및 당해 유도체를 함유하는 소독약 조성물

본 발명은 사람, 가축이나 의료기구 등의 소독에 사용되는 신규한 비구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 당해 유도체를 함유하는 소독약 조성물에 관한 것이다. 각종 구아니딘 유도체가 살균성을 갖는 것은 공지되어 있으며 영국 특허 제 1095902호 명세서에는 1,4-디메틸렌 사이클로헥산형의 비구아나이드 유도체가 개시되어 있다. 본 발명의 주된 목적은 종래의 비구아나이드 유도체 보다도 활성이 높은 신규한 비구아나이드 유도체 또는 이의 염과 이의 유도체 또는 이의 염을 함유하는 소독약을 제공하는 것이다. 상기한 목적을 달성하기 위해 본 발명의 모노비구아나이드 유도체는 하기 일반식(1)의 N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드, N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-(3,4-디클로로베닐)-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로페닐)-N⁵-옥틸-비구아나이드, N¹-벤질-N⁵-도데실-비구아나이드, N¹-벤질-N⁵-데실-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(3-트리플루오로메틸페닐)-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(4-브로모페닐)-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(4-요오도페닐)-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(2,4-디클로로페닐)-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(3,4-디클로로페닐)-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(2,3,4-트리클로로페닐)-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(3,4-디메틸페닐)-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(4-t-부틸페닐)-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(4-에틸티오닐)-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(n-데실)-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-헥실-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(에톡시에틸)-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(3-디에틸아미노프로필)-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-[3-(2-에틸헥실옥시)-프로필]-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-[(3-이소프로폭시)프로필]-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-[(2-디에틸아미노)-에틸]-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-[(3-부틸)-프로필]-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-[3(디-n-부틸아미노)프로필]-비구아나이드, N¹-(4-클로로벤질)-N⁵-사이클로헥실메틸-비구아나이드, N¹-(4-클로로벤질)-N⁵-(3-트리플루오로메틸페닐)-비구아나이드, N¹-(4-클로로벤질)-N⁵-(4-에틸티오페닐)-비구아나이드, N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-(4-클로로벤질)-비구아나이드, N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-(2,4-디클로로벤질)-비구아나이드, N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-(4-아세틸아미노페닐)-비구아나이드, N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-비구아나이드, N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-비구아나이드, N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-옥틸-비구아나이드, N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-(4-클로로벤질)-비구아나이드, N¹-(4-클로로벤질)-N⁵-데실-비구아나이드, N¹-(4-클로로벤질)-N⁵-도데실-비구아나이드, N¹-(4-클로로벤질)-N⁵-이소부틸-비구아나이드, N¹-(4-클로로벤질)-N⁵-(3,4-디클로로페닐)-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-비구아나이드, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-헥실-비구아나이드 또는 N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-데실-비구아나이드인 비구아나이드 유도체 또는 이의 염이다.

상기식에서, R¹은 3,4-디클로로벤질기, 4-클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 벤질기 또는 4-클로로벤질기이며, R²는 옥틸기, 3,4-디클로로벤질기, 도데실기, 데실기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 4-브로모페닐기, 4-요오도페닐기, 2,4-디클로로페닐기, 3,4-디클로로페닐기, 2,3,4-트리클로로페닐기, 3,4-디메틸페닐기, 3,4-메틸렌디옥시페닐기, 4-t-부틸페닐기, 4-에틸티오페닐기, 1,1,3,3-테트라메틸부틸기, 헥실기, 2-에톡시에틸기, 2-(2-하이드록시에톡시)에틸기, 3-디에틸아미노프로필기, 3-(2-에틸헥실옥시)-프로필기, (3-이소프로폭시)프로필기, (2-디에틸아미노)-에틸기, (3-부틸)-프로필기, 3-(디-n-부틸아미노)프로필기, 사이클로헥실메틸기, 3-트리플루오로메틸페닐기, 4-에틸티오페닐기, 4-클로로벤질기, 2,4-디클로로벤질기, 4-아세틸아미노페닐기, 3,4-메틸렌디옥시페닐기, 3,4-케틸렌디옥시벤질기, 옥틸기, 4-클로로벤질기, 데실기, 도데실기, 이소부틸기, 3,4-디클로로페닐기 또는 헥실기이다. 본 발명의 이러한 비구아나이드 유도체(1) 또는 이의 염은 종래에 공지된 비구아나이드와 비교하여 살균작용 또는 항균작용이 높다. 따라서, 본 발명의 소독약은 상기한 일반식(1)의 비구아나이드 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로서 함유하는 것이다. 또한, 본 발명은 하기 일반식(2)의 비스형 비구아나이드 유도체 또는 이의 염을 제공하는 것이다.

상기식에서, R³은 치환기로서 할로겐 원자, 저급 알킬기, 할로겐 치환 저급 알킬기 및 저급 알킬티오기로 이루어진 그룹중에서 선택된 기를 1 내지 3개 갖는 페닐기, 페닐환 상에 치환기로서 할로겐 원자를 갖는 페닐 저급 알킬기 또는 알킬기이며, A는 저급 알킬렌기이다. 이러한 비구아나이드 유도체(2) 또는 이의 염도 비구아나이드 유도체(1)과 동일하게 살균작용 또는 항균작용이 높다. 따라서, 본 발명의 기타 소독약은 상기한 일반식(2)의 비스비구아나이드 유도체 또는 이의 염을 유효성분으로서 함유하는 것이다. 또한, 하기의 설명에서는 일반식(1)의 화합물을 모노비구아나이드 유도체라고 하며, 일반식(2)의 화합물을 비스비구아나이드 유도체라고 한다. 본 발명의 상기한 일반식(1)의 모노비구아나이드 유도체 또는 이의 염의 구체적인 예는 하기한 실시예에 기재한다. 본 발명의 모노비구아나이드 유도체(1)는 염기성 화합물이므로 유기산 또는 무기산과 반응하여 상응하는 산 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 염을 형성하는 산으로는, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, α-머캅토프로피온산, 트리플루오로아세트산, 말산, 푸마르산, 석신산, 석신산모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루콘산, 글리코겐산, 아스코르브산, 페니실린, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 염산, 브롬화수소한, 황산, 인산, 질산, 탄산 등을 모두 사용할 수 있으며, 특별히 제한하지는 않는다. 또한, 산 부가염을 형성하는 모노비구아나이드 유도체와 산의 비율도 특별히 제한하지는 않으며 1:1 이외에 1:2 등의 여러 비율의 염을 모두 사용할 수 있다. 산 부가염은 산과 염기를 직접 혼합하거나 이들의 한쪽 또는 양쪽을 물 등의 용제에 미리 용해시켜 혼합하거나 용제 속에 산과 염기를 투입하여 용해 혼합하는 등의 통상적인 염 형성 방법을 채용하여 제조한다. 반응시킨 다음, 수득된 산 부가염은 반응 매체에 불용 내지 난용이면 여과하고 반응 매체에 가용이면 반응 매체를 증발시킴으로써 회수한다. 이러한 산 부가염은 그 자체로 높은 살균효과 또는 항균 효과를 발휘하는 동시에 유리 염기의 정제, 단리를 위해서도 유용하다. 또한, 산 부가염은 의약적으로 허용될 수 있는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 모노비구아나이드 유도체(1)는 금속염과 안정된 배위 화합물을 형성할 수 있다. 이러한 배위 화합물도 살균효과를 나타낸다. 배위 화합물은 이의 유도체 또는 이의 산 부가염을 소정량의 금속염, 바람직하게는 V, Cr, Mn, Co, Ni, Cu, Zn, Pd, Re, Os 등의 중금속염과 반응시킴으로써 수득된다.

다음에 본 발명의 모노비구아나이드 유도체(1)의 제조방법을 설명한다.

상기식에서, R¹및 R²는 상기와 동일하다. 상기한 반응식에 기재된 바와 같이, 본 발명의 모노비구아나이드 유도체(1)는 일반식(a)의 아민과 일반식(b)의 N¹-시아노구아니딘 화합물을 반응시킴으로써 수득된다. 이때에 아민(a)은 화합물(b)에 대해 대략 등몰량으로 사용한다. 또한, 아민(a)은 염산염 등의 적당한 산 부가염의 형태일 수 있다. 상기한 양쪽 성분(a) 및 (b)는 불활성 용매, 예를 들면, 2-에톡시에탄올, 2-메톡시에탄올, o-디클로로벤젠 등의 존재하 또는 부재하에 가열하여 반응시킨다. 생성물이 산 부가염인 경우에는 여기에 수산화나트륨 등의 알칼리를 적용시켜 유리염기의 형태로 변환시킬 수 있거나 이온교환 등에 따라 다른 산 부가염으로 변환시킬 수 있다. 상기한 일반식(b)의 출발원료는, 예를 들면, 하기 반응식으로 제조할 수 있다.

상기식에서, M은 알칼리 금속이며, R²는 상기와 동일하다. 즉, 일반식(c)의 아민 또는 이의 산 부가염(염산염 등)에서 디시안아미드의 알칼리 금속염(d)(예를 들면, 나트륨 디시안아미드, 칼륨 디시안아미드 등)을 불활성 용매속에서 반응시켜 수득한다.

또한, 본 발명의 모노비구아나이드 유도체(1)는 하기의 반응식에 따라서도 제조할 수 있다.

상기식에서, R¹및 R²는 상기와 동일하다. 본 반응은 상기한 반응과 거의 동일한 조건으로 실시할 수 있다. 이어서, 본 발명의 비스비구아나이드 유도체(2)에 관해서 설명한다. 상기한 일반식(2)중의 R³으로 나타낸 할로겐 원자로서는, 예를 들면, 염소, 브롬, 요오드, 불소를 열거할 수 있다. 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-아민, n-헥실기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 저급 알킬기를 열거할 수 있다. 할로겐 치환 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 모노클로로메틸, 모노브로모메틸, 모노플루오로메틸, 모노요오도메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 디플루오로메틸, 디요오도메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 트리플루오로메틸, 트리요오도메틸, 3-클로로프로필, 3-플루오로프로필, 2,3-디클로로프로필, 3,3,3-트리클로로프로필, 3-클로로-2-메틸프로필, 4-클로로부틸, 4-플루오로부틸, 5-클로로펜틸, 6-클로로헥실, 6-플루오로헥실기 드의 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 탄소수 1 내지 6의 할로겐 치환 저급 알킬기를 들 수 있다. 저급 알킬티오기로서는, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, 3급-부틸티오, n-아밀티오, n-헥실티오기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 갖는 저급 알킬티오기를 들수 있다. 페닐환 위에 치환기로서 할로겐 원자를 갖는 페닐 저급 알킬기로서는, 예를 들면, 벤질, α-펜에틸, β-펜에틸, 3-페닐프로필기, 벤즈하이드릴, 트리틸, 4-클로로페닐메틸, 3-클로로페닐메틸, 2-클로로페닐메틸, 3,4-디클로로페닐메틸, 4-플루오로페닐메틸, 3,4-디플루오로페닐메틸, 4-클로로페닐에틸, 3,4-디클로로페닐에틸기 등의, 1 내지 3개의 할로겐 원자를 가진 1 내지 3개의 페니리를 갖는 동시에 알킬 부분의 탄소수가 1 내지 6인 페닐 저급 알킬기를 들 수 있다. 치환기 R³로서 사용되는 알킬기로서는, 예를 들면, 탄소수 6 내지 16의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 들 수 있으며 구체적으로는 n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-테트라데실, n-헥사데실, 2-에틸-1-헥실, 2-에틸-1-헵틸, 2-헵틸, 2-옥틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸기 등을 들 수 있다. 저급 알킬렌기로서는, 예를 들면, 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌, 디메틸메틸렌, 트리메틸렌, 1-메틸-1-트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌기 등의 탄소수 1 내지6의 알킬렌기를 들 수 있다.

본 발명의 비스비구아나이드 유도체(2)의 구체적인 예를 다음 표에 기재한다.

본 발명의 비스비구아나이드 유도체(2)는 염기성 화합물이므로 상기한 모노비구아나이드 유도체(1)와 동일하게 각종 유기산 또는 무기산과 반응하여 상응하는 산 부가염을 형성시킬 수 있다. 비스비구아나이드 유도체(2)의 산 부가염도 그 자체로 높은 살균효과 또는 정균(靜菌) 효과를 발휘하는 동시에 유리 염기의 정제, 단리를 위해서도 유용하다. 또한, 산 부가염은 의약적으로 허용될 수 있는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 비스비구아나이드 유도체(2)는 상기한 모노비구아나이드 유도체(1)와 동일하게 금속염과 안정된 배위 화합물을 형성할 수 있으며 이러한 배위 화합물도 살균효과가 뛰어나다. 본 발명의 비스비구아나이드 유도체(2)는, 예를 들면 하기 반응식으로 제조할 수 있다.

상기식에서, A 및 R³은 상기와 동일하다.

상기한 반응식에 기재된 바와 같이, 본 발명의 비스비구아나이드 유도체(2)는 일반식(e)의 1,1'-[1,3-사이클로헥산비스(알킬렌)]-비스(3-시아노구아니딘)을 일반식(f)의 아민과 반응시킴으로써 수득된다. 이때, 아민(f)은 화합물(e)에 대해 약 2배몰량으로 사용된다. 또한, 아민(f)은 염산염 등의 적당한 산 부가염의 형태일 수 있다.

상기한 양 성분(e) 및 (f)는 불활성 용매(예를 들면, 2-에톡시에탄올, 2-메톡시에탄올, o-디클로로벤젠 등)의 존재하 또는 부재하에 가열하여 반응시킨다. 생성물이 산 부가염인 경우에는 여기에 수산화나트륨 등의 알칼리를 작용시켜 유리 염기의 형태로 변환시킬 수 있거나 이온 교환 등에 따라 다른 산 부가염으로 변환시킬 수 있다.

상기한 일반식(e)의 출발원료는, 예를 들면, 하기 반응식으로 제조할 수 있다.

상기식에서, M은 알칼리 금속이며, A는 상기와 동일하다.

즉, 일반식(g)의 디아민 또는 이의 산 부가염(염산염 등)에 디시안아미드의 알킬리 금속염(h)(예를 들면, 나트륨 디시안아미드, 칼륨 디시안아미드 등)을 불활성 용매 속에서 반응시켜 수득한다.

또한, 본 발명의 비스비구아나이드 유도체(2)는 하기 반응식으로도 제조할 수 있다.

상기식에서, A 및 R³은 상기와 동일하다.

상기한 반응식에 기재된 바와 같이, 비스비구아나이드 유도체(2)는 일반식(1)의 디아민 또는 이의 산 부가염(염산염 등)과 일반식(j)의 시아노구아니딘 화합물을 불활성 용매의 존재하 또는 부재하에 반응시켜 수득한다. 반응은 가열하에 실시된다. 시아노구아니딘 화합물(j)은 디아민(i)에 대해 약 2배몰량의 비율로 사용된다.

본 발명의 비구아나이드 유도체(1),(2) 또는 이의 염은 모두 종래에 공지된 비구아나이드 유도체와 비교하여 항균활성(살균 내지 항균작용)이 높으며 또한 항바이러스 활성을 갖는다. 또한, 본 발명의 비구아나이드 유도체(1),(2) 또는 이의 염은 항균 스펙트럼이 광범위한 이외에 속효성, 안정성, 안전성 등이 뛰어나고, 또한 이 활성이 장시간 지속된다는 효과가 있다. 추가로, 이것은 무자극성으로 무취이며 물에도 가용이다. 특히 하기한 실시예 1 내지 4의 화합물과 이의 염은 이러한 여러 특징이 우수하고, 특히 실시예 1의 화합물과 이의 염은 상기한 특징점을 포함하며, 폭넓은 항균 스펙트럼 및 단시간 살균 활성이 높으며 약효 지속시간이 길고 색, 냄새, 맛에 문제가 없으며, 독성이 낮은 점에서 뛰어나다. 또한, 본 발명 화합물의 염은 상기한 특징을 포함하고 용해성이 높으며 자극성이나 독성이 낮고 안정성이 높은 점에서 뛰어나다.

따라서 본 발명의 비구아나이드 유도체(1),(2) 또는 이의 염은 사람, 가축이나 의료기구 등의 소독약 유효성분으로서 유용하다. 본 발명의 소독약은 상기한 비구아나이드 유도체(1),(2) 또는 이의 염의 소정량을 물 또는 유기 용제에 용해, 분산 또는 현탁시킨 용액 형태, 분산액 형태 또는 현탁액 형태로 사용된다. 대표적인 예로는 점안제, 점비제, 함수제(含嗽劑), 청정제, 세정제 등의 외용액제를 들 수 있다. 이러한 경우의 비구아나이드 유도체(1),(2) 또는 이의 염의 첨가량은 통상적으로 이의 총량에 대해 0.01 내지 20중량% 정도가 적당하다.

또한, 본 발명의 비구아나이드 유도체(1),(2) 또는 이의 염은 각종 화장재료, 예를 들면, 각종 크림, 로숀류, 분말 백문, 입술 연지류, 화장품류, 치분, 샴프, 비누, 탈모제, 표백제, 모발착색제, 모발정리제, 목욕용품제, 매니큐어, 발한방지 억제제, 방취제, 에어로졸 화장재료, 유아용 화장재료 등에 함유시킬 수 있다.

화장재료를 제조하는 경우에는 상기한 비구아나이드 유도체(1),(2) 또는 이의 염의 소정량을 기타 성분과 함께 물, 기타 용제 또는 각종 화장재료 기재 속에 용해, 분산 또는 현탁시켜 제조한다. 비구아나이드 유도체(1),(2) 또는 이의 염의 화장재료에 대한 첨가량은 통상적으로 이의 총량에 대해 0.001 내지 1중량% 정도가 적당하다.

다음에 실시예를 들어 본 발명의 비구아나이드 유도체와 이의 유도체를 함유하는 소독약을 상세하게 설명한다. 본 발명은 이들 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³--옥틸-구아니딘 20g과 3,4-디클로로벤질아민 염산염 20.2g에 메시틸렌 200ml를 가하고, 1.5시간 동안 가열, 환류시킨다. 반응시킨 다음, 실온으로 복귀시키고 메시틸렌을 제거한다. 잔사에 10% 에탄올 수용액 200ml를 가하고 가열한 다음, 실오네서 3시간 동안 교반하고 고화시킨다. 이것을 여과하고 10% 에탄올액, 물, 이어서 이소프로필에테르로 세정하고 조제물 28.1g을 수득한다. 이것을 에틸 아세테이트로 재결정하여 표기 화합물 22.1g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 177 내지 179℃

원소분석치 : C₁₇H₂₈C_l3N₅

계산치 : C 49.95, H 6.90, N 17.13

실측치 : C 49.67, H 7.18, N 17.01

[실시예 2]

N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-(3,4-디클로로벤질)-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³-(3,4-디클로로벤질)-구아니딘 20g과 4-클로로아닐린 염산염 13.5g에 물 200ml를 가하고 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응시킨 다음, 빙냉하면 결정이 석출된다. 결정을 여과하고 에틸 아세테이트 300ml로 가열 처리하여 수득한 결정을 건조시킴으로써 표기 화합물 21.8g을 수득한다.

백색 능상 결정 ; 융점 238 내지 240℃

원소분석치 : C₁₅H₁₅C_l4N₅

계산치 : C 44.25, H 3.71, N 17.20

실측치 : C 44.17, H 3.66, N 17.17

[실시예 3]

N¹-(3,4-디클로로페닐)-N⁵-옥틸-비구아나이드 염산염의 제조

3,4-디클로로벤질아민 염산염 대신에 3,4-디클로로아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 28.2g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 176 내지 177℃

원소분석치 : C₁₆H₂₆C_l3N₅

계산치 : C 48.68, H 6.64, N 17.74

실측치 : C 48.52, H 6.50, N 17.77

[실시예 4]

N¹-벤질-N⁵-도데실-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³-벤질-구아니딘 20g과 도데실아민 염산염 25.4g에 메시틸렌 200ml를 가하고 2시간 동안 가열 환류시킨다. 반응시킨 다음, 실시예 1과 동일한 조작에 따라 표기 화합물 23.7g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 135 내지 137℃

원소분석치 : C₂₁H₃₈ClN₅

계산치 : C 63.69, H 9.67, N 17.68

실측치 : C 63.47, H 9.41, N 17.73

[실시예 5]

N¹-벤질-N⁵-데실-비구아나이드 염산염의 제조

도데실아민 염산염 대신에 데실아민 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 4와 동일하게 하여 표기 화합물 20.3g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 133 내지 135℃

원소분석치 : C₁₉H₃₄ClN₅

계산치 : C 62.02, H 9.31, N 19.03

실측치 : C 62.29, H 9.57, N 18.91

[실시예 6]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(3-트리플루오로메틸페닐)-비구아나이드 염산염의 제조

4-클로로아닐린 염산염 대신에 3-트리플루오로메틸아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 23.2g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 185 내지 188℃

원소분석치 : C₁₆H₁₅C_l3F₃N₅

계산치 : C 43.61, H 3.43, N 15.89

실측치 : C 43.57, H 3.24, N 16.10

[실시예 7]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(4-브로모페닐)-비구아나이드 염산염의 제조

4-클로로아닐린 염산염 대신에 4-브로모아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 21.6g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 223 내지 225℃

원소분석치 : C₁₅H₁₅BrCl₃N₅

계산치 : C 39.90, H 3.35, N 15.51

실측치 : C 40.34, H 3.16, N 15.82

[실시예 8]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(4-요오도페닐)-비구아나이드 염산염의 제조

4-클로로아닐린 염산염 대신에 4-요오도아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 22.6g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 215 내지 217℃

원소분석치 : C₁₅H₁₅Cl₃IN₅

계산치 : C 36.14, H 3.03, N 14.05

실측치 : C 36.25, H 2.80, N 14.21

[실시예 9]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(2,4-디클로로페닐)-비구아나이드 염산염의 제조

4-클로로아닐린 염산염 대신에 2,4-디클로로아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 20.4g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 217 내지 220℃

원소분석치 : C₁₅H₁₅Cl₅N₅

계산치 : C 40.80, H 3.20, N 15.86

실측치 : C 41.25, H 2.93, N 15.79

[실시예 10]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(3,4-디클로로페닐)-비구아나이드 염산염의 제조

4-클로로아닐린 염산염 대신에 3,4-디클로로아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 21.7g을 수득한다.

백색 능상 결정 ; 융점 205 내지 208℃

원소분석치 : C₁₅H₁₄Cl₅N₅

계산치 : C 40.80, H 3.20, N 15.86

실측치 : C 41.03, H 2.94, N 15.94

[실시예 11]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(2,3,4-트리클로로페닐)-비구아나이드 염산염의 제조

4-클로로아닐린 염산염 대신에 2,3,4-트리클로로아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 23.2g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 227 내지 228℃

원소분석치 : C₁₅H₁₃Cl₆N₅

계산치 : C 37.85, H 2.75, N 14.71

실측치 : C 38.09, H 2.55, N 14.81

[실시예 12]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(3,4-디메틸페닐)-비구아나이드 염산염의 제조

4-클로로아닐린 염산염 대신에 3,4-디메틸아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 20.3g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 190 내지 191℃

원소분석치 : C₁₇H₂₀Cl₃N₅

계산치 : C 50.95, H 5.03, N 17.48

실측치 : C 50.66, H 4.78, N 17.56

[실시예 13]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-비구아나이드 염산염의 제조

4-클로로아닐린 염산염 대신에 3,4-메틸렌디옥시아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 25.7g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 204 내지 206℃

원소분석치 : C₁₆H₁₆Cl₃N₅O₂

계산치 : C 46.12, H 3.87, N 16.81

실측치 : C 45.82, H 3.69, N 16.97

[실시예 14]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(4-t-부틸페닐)-비구아나이드 염산염의 제조

4-클로로아닐린 염산염 대신에 4-t-부틸아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 22.5g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 228 내지 230℃

원소분석치 : C₁₉H₂₄Cl₃N₅

계산치 : C 53.22, H 5.64, N 16.33

실측치 : C 52.93, H 5.38, N 16.16

[실시예 15]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(4-에틸티오페닐)-비구아나이드 염산염의 제조

4-클로로아닐린 염산염 대신에 4-에틸티오아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 20.7g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 199 내지 200℃

원소분석치 : C₁₇H₂₀Cl₃N₅S

계산치 : C 47.18, H 4.66, N 16.18

실측치 : C 47.12, H 4.46, N 16.04

[실시예 16]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(n-데실)-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³-옥틸-구아니딘 대신에 N¹-시아노-N³-(n-데실)-구아니딘을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 24.5g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 135 내지 137℃

원소분석치 : C₁₉H₃₂Cl₃N₅

계산치 : C 52.24, H 7.38, N 16.03

실측치 : C 52.08, H 7.12, N 16.31

[실시예 17]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³-옥틸-구아니딘 대신에 N¹-시아노-N³-(1,1,3,3-테트라부틸)-구아니딘을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 23.1g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 196 내지 198℃

원소분석치 : C₁₇H₂₈Cl₃N₅

계산치 : C 49.95, H 6.90, N 17.13

실측치 : C 49.78, H 6.81, N 17.01

[실시예 18]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-헥실-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³-옥틸-구아니딘 대신에 N¹-시아노-N³-헥실-구아니딘을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 19.7g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 155 내지 157℃

원소분석치 : C₁₅H₂₄Cl₃N₅

계산치 : C 47.22, H 6.35, N 18.39

실측치 : C 47.21, H 6.17, N 18.50

[실시예 19]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(2-에톡시에틸)-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³-옥틸-구아니딘 대신에 N¹-시아노-N³-(2-에톡시에틸)-구아니딘을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 23.1g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 170 내지 173℃

원소분석치 : C₁₃H₂₀Cl₃N₅O

계산치 : C 42.35, H 5.47, N 18.99

실측치 : C 42.09, H 5.18, N 18.73

[실시예 20]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³-옥틸-수아니딘 대신에 N¹-시아노-N³-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-구아니딘을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 21.5g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 140 내지 142℃

원소분석치 : C₁₃H₂₀Cl₃N₅O₂

계산치 : C 40.59, H 5.24, N 18.20

실측치 : C 40.30, H 5.01, N 18.03

[실시예 21]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(3-디에틸아미노프로필)-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³-옥틸-구아니딘 대신에 N¹-시아노-N³-(3-디에틸아미노프로필)-구아니딘을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 조제물을 수득한다. 이를 메탄올 100ml에 용해시킨 후, 동물의 1N 수산화나트륨을 가하고, 감압 농축시킨 다음, 잔사를 이소프로판올로 재결정함으로써 16.7g의 표기 화합물을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 156 내지 158℃

원소분석치 : C₁₆H₂₆Cl₂N₆

계산치 : C 51.48, H 7.02, N 22.51

실측치 : C 51.21, H 6.83, N 22.76

이하의 실시예 22 내지 26은 적당한 출발원료를 사용하고 실시예 1과 동일하게 하여 각각의 화합물을 제조한 것이다.

[실시예 22]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-[3-(2-에틸헥실옥시)-프로필]-비구아나이드 염산염의 제조

백색 능상 결정 : 융점 200 내지 203℃

원소분석치 : C₂₀H₃₄Cl₃N₅O

계산치 : C 51.45, H 7.34, N 15.00

실측치 : C 51.12, H 7.62, N 14.82

[실시예 23]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-[(3-이소프로폭시)프로필]-비구아나이드 염산염

백색 능상 결정 : 융점 158 내지 160℃

원소분석치 : C₁₅H₂₄Cl₃N₅O

계산치 : C 45.41, H 6.10, N 17.65

실측치 : C 45.17, H 6.02, N 17.53

[실시예 24]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-[(2-디에틸아미노)-에틸]-비구아나이드

백색 능상 결정 : 융점 137 내지 140℃

원소분석치 : C₁₅H₂₄Cl₂N₆

계산치 : C 50.14, H 6.73, N 23.39

실측치 : C 50.01, H 6.48, N 23.15

[실시예 25]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-[(3-부틸)-프로필]-비구아나이드 염산염

백색 능상 결정 : 융점 181 내지 184℃

원소분석치 : C₁₆H₂₆Cl₃N₅O

계산치 : C 46.78, H 6.38, N 17.05

실측치 : C 46.49, H 6.27, N 17.21

[실시예 26]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-[3(디-n-부틸아미노)프로필]-비구아나이드 2 염산염

백색 능상 결정 : 융점 122 내지 124℃

원소분석치 : C₂₀H₃₆Cl₄N₆

계산치 : C 47.82, H 7.22, N 16.73

실측치 : C 47.72, H 7.01, N 16.65

[실시예 27]

N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-사이클로헥실메틸-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³-(3,4-디클로로벤질)-구아니딘 대신에 N¹-시아노-N³-사이클로헥실메틸-구아니딘을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 20.4g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 240 내지 241℃

원소분석치 : C₁₅H₂₃Cl₂N₅

계산치 : C 52.33, H 6.73, N 20.34

실측치 : C 52.24, H 6.61, N 20.48

[실시예 28]

N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-(3-트리플루오로메틸페닐)-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³-(3,4-디클로로벤질)-구아니딘 대신에 N¹-시아노-N³-(3-트리플루오로메틸페닐)-구아니딘을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 22.7g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 213 내지 215℃

원소분석치 : C₁₅H₁₄Cl₂F₃N₅

계산치 : C 45.93, H 3.60, N 17.86

실측치 : C 46.03, H 3.55, N 18.04

[실시예 29]

N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-(4-에틸티오페닐)-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³-(3,4-디클로로벤질)-구아니딘 대신에 N¹-시아노-N³-(4-에틸티오페닐)-구아니딘을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 20.76g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 243 내지 245℃

원소분석치 : C₁₆H₁₉Cl₂N₅S

계산치 : C 50.00, H 4.98, N 18.22

실측치 : C 50.04, H 4.82, N 18.10

[실시예 30]

N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-(4-클로로벤질)-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³-(3,4-디클로로벤질)-구아니딘 대신에 N¹-시아노-N³-(4-클로로벤질)-구아니딘을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 21.6g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 225 내지 227℃

원소분석치 : C₁₅H₁₆Cl₃N₅

계산치 : C 48.34, H 4.33, N 18.79

실측치 : C 48.32, H 4.19, N 18.86

[실시예 31]

N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-(2,4-디클로로벤질)-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³-(3,4-디클로로벤질)-구아니딘 대신에 N¹-시아노-N³-(2,4-디클로로벤질)-구아니딘을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 20.1g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 234 내지 236℃

원소분석치 : C₁₅H₁₅Cl₄N₅

계산치 : C 44.25, H 3.71, N 17.20

실측치 : C 44.42, H 3.50, N 16.95

[실시예 32]

N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-(4-아세틸아미노페닐)-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³-(3,4-디클로로벤질)-구아니딘 대신에 N¹-시아노-N³-(4-아세틸아미노페닐)-구아니딘을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 18.6g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 253 내지 255℃

원소분석치 : C₁₆H₁₈Cl₂N₆O

계산치 : C 50.40, H 4.76, N 22.04

실측치 : C 50.63, H 4.51, N 21.92

[실시예 33]

N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³-(3,4-디클로로벤질)-구아니딘 대신에 N¹-시아노-N³-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-구아니딘을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 19.7g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 237 내지 239℃

원소분석치 : C₁₅H₁₅Cl₂λ₅O₂

계산치 : C 48.93, H 4.11, N 8.69

실측치 : C 48.76, H 3.95, N 8.47

[실시예 34]

N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³-(3,4-디클로로벤질)-구아니딘 대신에 N¹-시아노-N³-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-구아니딘을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 2와 동일하게 하여 표기 화합물 22.4g을 수득하다.

백색 능상 결정 : 융점 231 내지 233℃

원소분석치 : C₁₆H₁₇Cl₂N₅O₂

계산치 : C 50.27, H 4.48, N 18.32

실측치 : C 50.44, H 4.29, N 18.31

[실시예 35]

N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-옥틸-비구아나이드 염산염의 제조

3,4-디클로로벤질아민 염산염 대신에 2,4-클로로벤질아민 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 1과 동일하게 하여 표기 화합물 21.3g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 156 내지 158℃

원소분석치 : C₁₇H₂₉Cl₂N₅

계산치 : C 54.54, H 7.81, N 18.71

실측치 : C 54.76, H 7.68, N 18.69

[실시예 36]

N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-(4-클로로벨질)-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N⁵-(4-클로로벨질)-구아니딘 20.85g과 4-클로로벤질아민 염산염 17.8g을 사용하여 실시예 1과 동일한 조작으로 표기 화합물 21.4g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 200 내지 202℃

원소분석치 : C₁₆H₁₈Cl₃N₅

계산치 : C 49.69, H 4.69, N 18.11

실측치 : C 49.62, H 4.61, N 18.37

[실시예 37]

N¹-(4-클로로페닐)-N⁵-데실-비구아나이드 염산염의 제조

4-클로로벤질아민 염산염 대신에 데실아민 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 36과 동일하게 하여 표기 화합물 24.3g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 161 내지 163℃

원소분석치 : C₁₉H₃₃Cl₂N₅

계산치 : C 56.71, H 8.27, N 17.40

실측치 : C 56.60, H 8.12, N 17.63

[실시예 38]

N¹-(4-클로로벤질)-N⁵-도데실-비구아나이드 염산염의 제조

4-클로로벤질아민 염산염 대신에 도데실아민 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 36과 동일하게 하여 표기 화합물 22.3g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 158 내지 160℃

원소분석치 : C₂₁H₃₇Cl₂N₅

계산치 : C 58.59, H 8.66, N 16.27

실측치 : C 58.41, H 8.53, N 16.55

[실시예 39]

N¹-(4-클로로벤질)-N⁵-이소부틸-비구아나이드 염산염의 제조

4-클로로벤질아민 염산염 대신에 이소부틸아민 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 36과 동일하게 하여 표기 화합물 18.7g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 219 내지 221℃

원소분석치 : C₁₃H₂₁Cl₂N₅

계산치 : C 49.06, H 6.65, N 22.01

실측치 : C 48.87, H 6.52, N 22,23

[실시예 40]

N¹-(4-클로로벤질)-N⁵-(3,4-디클로로페닐)-비구아나이드 염산염의 제조

4-클로로벤질아민 염산염 대신에 3,4-디클로로아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 36과 동일하게 하여 표기 화합물 21.7g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 183 내지 185℃

원소분석치 : C₁₅H₁₅Cl₄N₅

계산치 : C 44.25, H 3.71, N 17.20

실측치 : C 44.37, H 3.66, N 17.42

[실시예 41]

N¹-(3,4-디클로로페닐)-N⁵-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-시아노-N³-(3,4-디클로로페닐)-구아니딘 21.5g과 3,4-메틸렌디옥시벤질아민 염산염 18.8g을 사용하여 실시예 1과 동일한 조작으로 표기 화합물 27.3g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 175 내지 177℃

원소분석치 : C₁₆H₁₆Cl₃N₅O₂

계산치 : C 46.12, H 3.87, N 16.81

실측치 : C 46.01, H 3.76, N 16.97

[실시예 42]

N¹-(3,4-디클로로페닐)-N⁵-헥실-비구아나이드 염산염의 제조

3,4-메틸렌디옥시벤질아민 염산염 대신에 헥실아민 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 41과 동일하게 하여 표기 화합물 22.3g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 154 내지 156℃

원소분석치 : C₁₄H₂₂Cl₃N₅

계산치 : C 45.85, H 6.05, N 19.10

실측치 : C 45.66, H 6.17, N 19.03

[실시예 43]

N¹-(3,4-디클로로페닐)-N⁵-데실-비구아나이드 염산염의 제조

3,4-메틸렌디옥시벤질아민 염산염 대신에 데실아민 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 41과 동일하게 하여 표기 화합물 24.2g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 131 내지 133℃

원소분석치 : C₁₈H₃₀Cl₃N₅

계산치 : C 51.13, H 7.15, N 6.56

실측치 : C 51.02, H 7.32, N 16.37

[실시예 44]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드 염산염의 제조

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드 염산염 20g을 메탄올 200ml에 용해시키고, 5N NaOH 24.5ml을 가한 다음, 용매를 증류제거한다. 잔류하는 백색고체를 물로 세척한 후, 물 200ml에 현탁시키고, 락트산 13g을 가하여 가열용해시킨다. 빙냉시켜 석출한 결정을 여과하여 표기 화합물 12.14g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 45 내지 46℃

[실시예 45]

N¹-(3,4-디클로로페닐)-N⁵-옥틸-비구아나이드·글리콜산염의 제조

락트산 대신에 글리콜산을 사용하는 이외에는 실시예 44와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 109 내지 110℃

[실시예 46]

N¹-(3,4-디클로로페닐)-N⁵-옥틸-비구아나이드·모노메탄설폰산염의 제조

락트산 대신에 메탄설폰산을 사용하는 이외에는 실시예 44와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 174 내지 176℃

[실시예 47]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드·브롬화 수소산염의 제조

락트산 대신에 47% 브롬화수소산을 사용하는 이외에는 실시예 44와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 120 내지 121℃

[실시예 48]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드·인산염의 제조

락트산 대신에 인산을 사용하는 이외에는 실시예 44와 동일하게 하여 표기 화합물을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 96 내지 98℃

[실시예 49]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드·디메탄설폰산염의 제조

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드 염산염 25g을 메탄올 250ml에 용해시키고, 5N NaOH 30.6ml을 가한 다음, 용매를 증류제거한다. 잔류하는 백색고체를 물로 세척한 후, 아세톤 500ml에 용해시키고, 메탄설폰산 14.7g을 가한다. 석출되는 결정을 여과하여 취득하고, 에탄올 에테르로부터 재결정하여 표기 화합물 25.8g을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 171 내지 172℃

원소분석치 : C₁₇H₂₇N₅Cl₂·2CH₃SO₃H

계산치 : C 40.42, H 6.25, N 12.41

실측치 : C 40.40, H 6.55, N 12.31

[참고예]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N³-시아노구아니딘의 제조

3,4-디클로로벤질아민 염산염 63.7g(300mM) 및 나트륨 디시안아미드 30.9g(1.1당량)을 아세토니트릴 950ml(15V)중에서 3시간 반 동안 가열환류한다. 용매를 증류제거하고, 잔사(백색 고치)에 물 600ml를 가하여 분산 세척한다. 수득된 결정을 여과하여 취득하고, 디클로로메탄 600ml로 분산 세척한다. 아민의 잔존이 확인되므로 재차 물 600ml, 디클로로메탄 500ml로 분산 세척한 후, 결정을 여과하여 취득하고, 60℃에서 하룻밤 건조시켜 표기 화합물 57.7g(78.9%)을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 173℃

원소분석치 : C₉H₈Cl₂N₄

계산치 : C 44.47, H 3.32, N 23.05

실측치 : C 44.32, H 3.08, N 23.30

[실시예 50]

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N³-옥틸-비구아나이드·2 염산염의 제조

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N³-시아노구아니딘 10.0g(41.1mM) 및 n-옥틸아민 5.31g(1.0당량)을 크실렌 100ml에 현탁시키고, 진한 염산 3.5ml(1.1당량)를 가한 다음, 수분간 교반한다. 이것을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩을 사용하여 환류하에 8시간 동안 반응시킨다. 용매를 증류제거하고 다시 에탄올과의 공비에 의해 크실렌을 제거한다. 잔사를 70% 아세토니트릴 40ml로 용해시키고, 진한 염산 6.8ml(2.0당량)를 가한다. 70% 아세토니트릴 90ml를 추가로 재결정을 행한다. 수득된 결정을 여과취득하고 60℃에서 하룻밤 건조시켜 백색 결정인 생성물 14.3g(78.2%)을 수득한다. 수득한 조결정을 70% 아세토니트릴(6 내지 7V)로 두 번 재결정하여 표기 화합물 7.16g(50.1%)을 수득한다.

융점 176 내지 178℃

원소분석치 : C₁₇H₂₉Cl₄N₅

계산치 : C 45.86, H 6.56, N 15.73

실측치 : C 45.54, H 6.66, N 15.79

또한, 생성된 화합물(2염산염)을 함수율이 높은 용매(CH₃CN, 에탄올 등) 중에서 재결정하면 실시예 1에서 수득한 것과 동일한 1염산염으로 변환된다.

소독약의 처방예 1

소독약의 처방예 2

항균 활성 시험

각 실시예에서 수득된 화합물에 대하여, 각종 균에 대한 항균작용을 조사하기 위하여 일본 화학요법학회 표준법에 준하여 최소 증식 저지 농도(MIC)를 구한다. 단, 배지로는 감수성 디스크용 배지를 사용한다[Chemotherapy, vo1. 29, No. 1, 76-79, 1981]. 또한, 대조약으로는 글루콘산 클로로헥시딘[스미토모세이야쿠(제)제품, 상품명 「히비텐」]을 사용하여 동일하게 하여 시험한다. 이들의 결과를 표 1에 기재한다. 또한, 각종 균은 1x10⁶세포수/ml(O.D. 600nm에서 0.07 내지 0.16)로 조성한다.

살균활성시험

실시예 1 및 2에서 수득한 각 화합물에 대하여 페놀 계수 측정법을 참고로 실온(25℃)에서의 살균활성을 단시간 처리로 측정한다.

(1) 사용배지

시험균의 전 배양에는 뮐러 힌톤 브로스(Mueller Hinton Broth)(DIFCD)를 사용한다. 또한, 살균처리후의 시험액중의 생존균의 증균 배지로는 소독제 불활화 배지인 SCDLP 배지(니혼세이야쿠(주) 제품, 「다이고」)를 사용한다.

(2) 시험방법

각 실시예에서 수득된 화합물을 증류수에 용해시키고, 시험 농도의 2배 농도로 조정하며, 무균여과후 소요 시험농도의 범위에서 1/2의 단계 희석을 하고, 96개의 구멍이 있는 마이크로플레이트에 50μl를 분할하여 주입한다. 한편, 16시간의 전배양을 두 번 반복한 시험균을 배지의 영향을 제거하기 위하여 멸균 증류수를 사용하여 10세포수/ml로 조정하고(O.D. 660nm에서 0.3), 다시 5ml 또는 10ml의 멸균 증류수로 1/100로 희석하여 10세포수/ml로 하고 마이크로플레이트의 피험액 50μl에 등량의 50μl를 주입혼합한다. 1분 경과후 및 3분 경과후에, 마이크로플레이트에서 피험액 5μl를 꺼내고 150μl의 불활화 배지에 현탁하고 37℃에서 16 내지 18시간 동안 배양한다. 시험액중의 균의 생사를 탁도로 판정하고, 1분후 및 3분후의 최소 살균 농도를 구한다. 이 결과를 표 2에 기재한다.

이상과 같이 본 발명의 모노비구아나이드 유도체(1) 또는 이의 염은 높은 살균작용 및 항균작용을 갖고 있으므로 사람이나 가축의 피부 등의 소독약으로서 적합하게 사용된다. 다음에 본 발명의 비스비구아나이드 유도체(2)의 실시예를 기재한다.

[실시예 51]

1,1'-[1,3-사이클로헥산비스(메틸렌)]-비스[5-(4-클로로페닐)비구아나이드] 2염산염의 제조

1,3-디(아미노메틸)사이클로헥산 2염산염 33g(0.15몰)과 디시안아미드·나트륨 26g(0.3몰)을 부탄올중에서 온도 140℃에서 12시간 동안 환류시켜 1,1'-[1,3-사이클로헥산비스(메틸렌)]-비스(3-시아노구아니딘) 51.3g을 수득한다. 상기 생성물 5.52g(0.02몰)과 p-클로로아닐린 염산염 6.56g(0.04몰)을 β-옥시에틸에테르(상품명 : 셀로솔브)에 가하고, 140℃에서 3시간 동안 환류하여 반응시켜 생성물 4.3g을 수득한다. 당해 생성물을 물 및 에탄올계 혼합 용매에 의한 재결정으로 정제하여 표기 화합물을 수득한다.

백색 능상 결정 : 융점 245 내지 248℃

NMR (CDCL+DMSO-d) δ : 1.1-1.9 (m, 8H), 2.8-3.5 (m, 6H), 6.95 (bs), 7.37 (dd, 4H, J=9Hz), 7.90 (bs)

[실시예 52]

1,1'-[1,3-사이클로헥산비스(메틸렌)]-비스[5-(4-요오도페닐)비구아나이드]2 염산염의 제조

실시예 51의 p-클로로아닐린 염산염 대신에 p-요오도아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 51과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득한다(수량 5.1g).

백색 능상 결정 : 융점 259 내지 261℃

[실시예 53]

1,1'-[1,3-사이클로헥산비스(메틸렌)]-비스[5-(5-브로모페닐)비구아나이드] 2염산염의 제조

p-클로로아닐린 염산염 대신에 p-브로모아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 51과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득한다(수량 4.7g).

백색 능상 결정 : 융점 265 내지 267℃

[실시예 54]

1,1'-[1,3-사이클로헥산비스(메틸렌)]-비스[5-(2,4-디클로로페닐)비구아나이드] 2염산염의 제조

p-클로로아닐린 염산염 대신에 2,4-클로로아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 51과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득한다(수량 5.7g).

백색 능상 결정 : 융점 261 내지 265℃

[실시예 55]

1,1'-[1,3-사이클로헥산비스(메틸렌)]-비스[5-(2,4-디플루오로페닐)비구아나이드] 2염산염의 제조

p-클로로아닐린 염산염 대신에 2,4-디플루오로아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 51과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득한다(수량 4.1g).

백색 능상 결정 ; 융점 212 내지 215℃

[실시예 56]

1,1'-[1,3-사이클로헥산비스(메틸렌)]-비스[5-(4-t-부틸페닐)비구아나이드] 2염산염의 제조

p-클로로아닐린 염산염 대신에 p-t-부틸아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 51과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득한다(수량 3.6g).

백색 능상 결정 : 융점 194 내지 197℃

[실시예 57]

1,1'-[1,3-사이클로헥산비스(메틸렌)]-비스[5-(3,4-디메틸페닐)비구아나이드] 2염산염의 제조

p-클로로아닐린 염산염 대신에 3,4-디메틸아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 51과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득한다(수량 3.8g).

미황색 능상 결정 : 융점 162 내지 166℃

[실시예 58]

1,1'-[1,3-사이클로헥산비스(메틸렌)]-비스[5-(4-에틸티오페닐)비구아나이드] 제조

p-클로로아닐린 염산염 대신에 p-에틸티오아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 51과 동일하게 하여 표기 화합물으 수득한다(수량 5.4g).

융점 110 내지 113℃

[실시예 59]

1,1'-[1,3-사이클로헥산비스(메틸렌)]-비스[5-(3-트리플루오로메틸페닐)비구아나이드]2염산염의 제조

p-클로로아닐린 염산염 대신에 p-트리플루오로메틸아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 51과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득한다(수량 2.5g).

백색 능상 결정 : 융점 240 내지 242℃

[실시예 60]

1,1'-[1,3-사이클로헥산비스(메틸렌)]-비스[5-(2-에틸헥실)비구아나이드] 제조

p-클로로아닐린 염산염 대신에 p-(2-에틸헥실)아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 51과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득한다(수량 4.6g).

백색 능상 결정 : 융점 105 내지 107℃

[실시예 61]

1,1'-[1,3-사이클로헥산비스(메틸렌)]-비스[5-(3,4-디클로로벤질)비구아나이드] 2염산염의 제조

p-클로로아닐린 염산염 대신에 3,4-디클로로벤질아민 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 51과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득한다(수량 5.3g).

백색 능상 결정 : 융점 231 내지 233℃

[실시예 62]

1,1'-[1,3-사이클로헥산비스(메틸렌)]-비스[5-(3,4-디클로로페닐)비구아나이드] 2염산염의 제조

p-클로로아닐린 염산염 대신에 3,4-디클로로아닐린 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 51과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득한다(수량 3.7g).

백색 능상 결정 : 융점 259 내지 261℃

[실시예 63]

1,1'-[1,3-사이클로헥산비스(메틸렌)]-비스(5-벤질비구아나이드)비구아나이드 2염산염의 제조

p-클로로아닐린 염산염 대신에 벤질아민 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 51과 동일하게 하여 표기 화합물을 수득한다(수량 5.9g).

백색 능상 결정 : 융점 208 내지 211℃

[실시예 64]

1,1'-[1,3-사이클로헥산비스(메틸렌)]-비스(5-(4-클로로벤질)비구아나이드) 2염산염의 제조

p-클로로아닐린 염산염 대신에 4-클로로벤질아민 염산염을 등몰량으로 사용하는 이외에는 실시예 51과 동일하게 표기 화합물을 수득한다(수량 4.4g).

백색 농상 결정 : 융점 204 내지 207℃

소독약의 처방예 1

소독약의 처방예 2

항균활성실험

실시예 51 내지 64에서 수득한 화합물에 대하여 각종 균에 대한 항균작용을 조사하기 위하여 상기와 동일하게 일본 화학요법학회 표준법에 준하여 최소 증식 저지 농도(MIC)를 구한다. 이 결과를 표 3에 기재한다.

Claims

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드 또는 이의 염,

N¹-(3,4-디클로로페닐)-N⁵-옥틸-비구아나이드 또는 이의 염,

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(n-데실)-비구아나이드 또는 이의 염,

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-비구아나이드 또는 이의 염,

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-헥실-비구아나이드 또는 이의 염,

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(2-에톡시에틸)-비구아나이드 또는 이의 염,

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-비구아나이드 또는 이의 염,

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-(3-디에아미노프로필)-비구아나이드 또는 이의 염,

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-[(2-디에틸아미노)-에틸]-비구아나이드 또는 이의 염,

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-[3-(디-n-부틸아미노)프로필]-비구아나이드 또는 이의 염,

N¹-(3,4-디클로로페닐)-N⁵-헥실-비구아나이드 또는 이의 염 및

N¹-(3,4-디클로로페닐)-N⁵-데실-비구아나이드 또는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비구아나이드 유도체 또는 이의 염.
제1항에 있어서, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드 또는 이의 염 및 N¹-(3,4-디클로로페닐)-N⁵-옥틸-비구아나이드 또는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 비구아나이드 유도체 또는 이의 염.
제2항에 있어서, N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드 또는 이의 염인 비구아나이드 유도체 또는 이의 염.
제3항에 있어서,

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드 염산염,

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드 락트산염,

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드 글루콜산염,

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드 모노메탄설폰산염,

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드 브롬화수소산염,

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드 인산염,

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드 디메탄설폰산염 및

N¹-(3,4-디클로로벤질)-N⁵-옥틸-비구아나이드 2염산염으로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 비구아나이드 유도체 또는 이의 염.
제1항에 따르는 비구아나이드 유도체 또는 이의 염의 유효량과 담체를 포함하는 소독약 조성물.
제2항에 따르는 비구아나이드 유도체 또는 이의 염의 유효량과 담체를 포함하는 소독약 조성물.
제3항에 따르는 비구아나이드 유도체 또는 이의 염의 유효량과 담체를 포함하는 소독약 조성물.