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KR100195070B1 - 퀴놀론 카르복실산 유도체 - Google Patents

퀴놀론 카르복실산 유도체 Download PDF

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KR100195070B1
KR100195070B1 KR1019920700498A KR920700498A KR100195070B1 KR 100195070 B1 KR100195070 B1 KR 100195070B1 KR 1019920700498 A KR1019920700498 A KR 1019920700498A KR 920700498 A KR920700498 A KR 920700498A KR 100195070 B1 KR100195070 B1 KR 100195070B1
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후지꼬 곤노
아끼히로 시바타
히데아끼 마쯔다
다께미쯔 아사오까
류이찌 가와하라
나오가따 타이도
다다유기 구라이시
수가노 다께다
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타이도 나오카타
에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤
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Abstract

다음 일반식(1)
[식중, Z는 산소원자를 나타내고, Y는 N-R3(여기서 R3는 수소원자 또는 탄소원자 1~5의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, R1은 수소원자, 탄소수 1~12의 알킬기, 아르알킬기 또는 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르잔기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 1개 또는 2개의 탄소수 1~5의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 아미노기를 나타내고, X는 수소원자 또는 염소원자를 나타내거나; 또는 Z는 2개의 수소원자를 나타내고, Y는 CH2, 산소원자, 황원자, SO 또는 SO2를 나타내고, R1은 수소원자, 탄소수 1~12의 알킬기, 아르알킬기 또는 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 1개 또는 2개의 탄소수 1~5개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 아미노기를 나타내고, X는 수소원자 또는 염소원자를 나타낸다]로 표시되는 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 그의 염]로 표시되는 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 그의 염, 및 이를 유효성분으로 하는 항균제. 이 화합물은 우수한 항균활성, 특히 그람앙성균에 대하여 강한 항균활성을 가지며, 임상에서 각종 감염증의 예방 및 치료에 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
퀴놀론 카르복실산 유도체
[발명의 상세한 설명]
[기술 분야]
본 발명은 그람음성균 및 그람양성균 쌍방에 대해 우수한 항균작용을 갖는 신규 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 그의 염에 관한 것이다.
[배경 기술]
종래 그람음성균에 의한 감염중의 치료약으로서는 나리딕산(nalidixic acid), 피로미드산(piromidic acid) 등의 합성 항균제가 알려져 있다. 그러나 이들은 녹농균 감염 등의 난치성 질환에 대하여 효과가 낮은 결점이 있었다.
한편, 노르플록사신(norfloxin,), 오플록사신(ofloxacin), 시프로플록사신(cyprofloxacin) 등의 6위치가 불소원자로 치환된 퀴놀론 유도체, 또는 8위치가 염소원자로 치환된 퀴놀린 카르복실산 유도체(일본국 특개소 61-225181호 공보, 일본국 특개평 1-90183호 공보)등이 개발되고, 이들은 강력한 항균 활성을 나타내기 때문에 임상에서 사용되고 있다.
그러나, 종래의 합성항균제는 생체내에서 흡수가 나쁘기 때문에 생체 이용률이 낮고, 또한 그람양성균에 대한 항균작용이 낮은 결점이 있었다.
따라서, 내성균을 함유하는 그람음성균 및 그람양성균의 어느 것에도 강항 항균 활성을 갖고, 또한 흡수성이 양호한 향균제의 개발이 요망되고 있다.
이러한 실정에서, 본 발명자는 수많은 퀴놀론 유도체를 합성하고 그의 항균활성 및 생체로의 흡수를 검토한 바, 하기 일반식(1)으로 표시되는 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 그의 염이 그람음성균에 대한 항균활성을 유지하면서 그람양성균에 대한 항균활성이 종래의 퀴놀론 카르복실산 유도체에 비해 현저히 증강되고 또한 우수한 흡수성을 갖는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다
[발명의 개시]
본 발명은 다음 일반식(1)
[식중, Z는 산소원자를 나타내고, Y는 N-R3(여기서 R3는 수소원자 또는 탄소원자 1~5의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, R1은 수소원자, 탄소수 1~12의 알킬기, 아르알킬기 또는 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르잔기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 1개 또는 2개의 탄소수 1~5의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 아미노기를 나타내고, X는 수소원자 또는 염소원자를 나타내거나; 또는 Z는 2개의 수소원자를 나타내고, Y는 CH2, 산소원자, 황원자, SO 또는 SO2를 나타내고, R1은 수소원자, 탄소수 1~12의 알킬기, 아르알킬기 또는 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기를 나타내고, R2는 수소원자 또는 1개 또는 2개의 탄소수 1~5개의 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 아미노기를 나타내고, X는 수소원자 또는 염소원자를 나타낸다]로 표시되는 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한 본 발명은 퀴놀론 카르복실산 유도체(1) 또는 그이 염을 유효성분으로 하는 항균제를 제공하는 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
상기 일반식(1)중 R1으로 표시되는 것 중 알킬리고서는 탄소수 1~12의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 예컨대 메틸기, 에틸기 n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸가, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있으며, 아르알킬기로서는 벤질기, 페닐에틸기, 메틸벤질기, 나프틸메틸기 등을 들 수 있고, 또한 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기로서는 알카노일옥시알킬기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, 카르바모일알킬기, 알콕시알킬기 등을 들 수 있고, 구체적으로는 예컨대, 아세톡시메틸기, 1-아세톡시에틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸가, 카르바모일메틸기, 카르바모일에틸기, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기 등을 들 수 있다. R2로 표시되는 1개 또는 2개의 저급 알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기로서는 예컨대 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디이소프로필아미노기 등을 들 수 있다. X로 표시되는 할로겐 원자로서는 염소원자, 불소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있다. 또한 본 발명에서 저급 알킬기로서는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기, 예컨대 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, sec-부틸가, t-부틸기, 아밀기 등을 들 수 있다.
일반식(1)에서 R2가 수소원자 이외의 치환기인 경우, 당해 R2가 결합하고 있는 탄소원자는 비대칭 탄소이므로, 본 발명 화합물(1)내에는 R체 및 S체의 광학이성체가 존재한다. 본 발명에서는 이들 광학이성체 및 라세미체 모두를 포함한다.
또한, 본 발명 화합물(1)의 염으로서는 예를 들면 알칼리 금속염, 무기산염, 유기산염 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는 알칼리 금속염으로서는 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등을 들 수 있으며, 무기산염으로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 인산염 등을 들 수 있으며 유기산염으로서는 아세트산염, 푸말산염, 말레산염, 젖산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말산염, 옥살산염, 메탄술폰산염, 베젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물(1)([(1a) 및 (1b)]는 예를 들면 다음 반응식에 따라 화합물(2)에 화합물(3)에 반응시키면 화합물(1a)가 얻어지고, 이어서 할로겐화함으로서 화합물(1b)가 제조된다.
[식중, X'는 할로겐 원자를 나타내고, R1, R2, Y 및 Z는 전술한 바와 같은 의미를 갖는다]
원료 화합물(2)은 공지 화합물이며, 예를 들면 저널 오브 메디시날 케미스트리 31권, 983쪽, 1989년에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 또한 화합물(3)도 공지방법, 예를 들면 저널 오브 아메리칸 케미칼 소사이어티 106권 630쪽, 1984년에 기재의 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화합물(2)와 화합물(3)로부터 화합물(1a)을 제조하기 위하여는 화합물(2) 1몰에 대하여 화합물(3)을 1~5몰 사용하고, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 등의 용매 중, 실온 내지 100℃에서 1~7일간 반응시킨다. 반응종료 후, 침전을 여취하고, 적당한 용매, 예를 들면 메탄올, 클로로포름, 에테르 등으로 세정하여 조(組) 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 또는 재결정으로 정제하면 화합물(1a)가 얻어진다.
또한, 이 화합물(1a)에서 화합물(1b)의 제조는 공지방법, 예를 들면 일본국 특개평 1-90183호 공보 등에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다. 즉, 화합물(1a) 1몰에 대하여 1~10배몰의 할로겐화제, 예를 들면 술프릴클로라이드, 염소, 브롬, 요오드, N-클로로숙신산이미드, N-브로모숙신산이미드 등을 적당한 용매 중, 예를 들면 클로로포름, 디클로로메탄, 아세트산, 메탄올, 에탄올 등에서 0~100℃에서 1~48시간 반응시킨다. 반응종료 후, 물을 가하여 여취하고, 이어서 물로 세정하여 조(組)생성물을 얻고, 다시 이를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 또는 재결정 등으로 정제하면 화합물(1b)가 얻어진다.
이렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물(1)은 다시 필요에 따라 통상의 방법에 의해 알칼리 금속, 무기염, 유기산 등의 염으로 전환시킬 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 화합물(1)을 항균제로서 사용하는 경우, 그의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 투여방법, 신체의 상태, 질병의 증상 등에 따라 다르나, 경구 투여의 경우는 1일 200~800mg, 비경구 투여의 경우 1일 5~40mg 정도가 적당하다.
본 발명 화합물(1)은 통상의 방법으로 정제, 과립제, 산제, 캅셀제, 현탁제, 주사제, 좌제 등의 각종 제형의 항균제를 만들 수 있다. 고형 제제를 제조하기 위하여는 화합물(1)에 부형제, 필요에 따라 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제, 교미교후제, 중량제, 피복제, 당의제 등을 가한 후, 통상의 방법에 따라 정제, 과립제, 산제, 캅셀제, 좌제 등으로 제제화하는 것이 바람직하다. 주사제를 조제하는 경우는 화합물(1)을 주사용 증류수 등의 수성담체에 미리 용해, 분산, 유화시키든가 또는 주사용 분말로 하여 사용시에 용해하면 좋다. 주사제의 투여 방법으로서는 정맥내 투여, 동맥내 투여, 문맥내 투여, 복강내 투여, 근육내 투여, 피하 투여를 들 수 있다.
[실시예]
다음에 실시예를 들어 본 발명을 다시 설명하나 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
1-시클로프로필-6-플루오로-7-(2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-5-온-1-일)-4-옥소퀴놀린-카르복실산(화합물번호 1) :
1-시클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.265g과 2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-5-온 0.200g을 아세토니트릴 20ml에 용해하고, 3일간 환류했다. 냉각후, 석출물을 여취하고, 클로로포름, 메탄올, 에테르로 순차 세정하여 무새결정의 목적물을 0.300g(수율 83%) 얻었다.
[실시예 2]
8-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-7-(2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-5-온-1-일)-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산(화합물번호 2) :
0.84ml의 술프릴클로라이드를 1-시클로프로필-6-플루오로-7-(2,3,4,5,6,7-헥사히드로-1H-1,4-디아제핀-5-온-1-일)-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1.50g의 클로로포름 30ml 현탁액에 적하하고, 12시간 실온에서 교반했다. 반응액에 빙수를 붓고, 추출물을 여취하고, 수세후 풍건하고, 에탄올-클로로포름으로 재결정하여 담황색 결정의 목적 화합물을 0.87g(수율 53.0%) 얻었다.
[실시예 3~9]
실시예 1과 같이 반응을 수행하여 표 1에 나타낸 화합물번호 3~9를 얻었다. 또한 이들 화합물의 이 화학 데이터를 표 2에 나타냈다.
[실시예 10~16]
실시예 2와 같이 반응을 수행하여 표 3에 나타낸 화합물번호 10~16을 얻었다. 또한 이들 화합물의 이화학적 데이터를 표 4에 나타냈다.
[실시예 17~21]
실시예 1 또는 2와 같이 반응시켜, 표 5에 나타낸 화합물번호 17~21을 얻었다. 또한 이들 화합물의 이화학적 데이터를 표 6에 나타냈다.
[시험예 1]
[항균시험]
일본화학요법학회 MIC 측정법에 준하여 표 7~표 9에 나타낸 세균에 대하여 하기 조건에 따라 측정했다. 또, 대조로서 오플록사신을 사용했다. 결과를 표 7~표 9에 나타냈다.
사용 배지 세균 Mueller hinton Medium
검체희석 25% 디메틸술폭시드로 1000mcg/㎖로 하고, 이후 멸균정제수로 배수로 희석하여 100mcg∼0.006mcg로 한다. 이후 배지에 10배 희석하여 평판으로 한다.
[비교 시험]
본 발명 화합물의 우수한 항균작용을 시험하기 위하여 본 발명 화합물과 일본국 특개소 60-214777호의 화합물을 비교하여 실험했다. 그 결과는 다음과 같다.
[실험절차]
(1) 물질
하기 화합물을 사용하였다. 비교 화합물은 일본국 특개소 60-214777호에 개시된 방법에 따라 합성한 것을 사용하였다.
비교 화합물:
본 발명 화합물:
(화합물 번호 2)
(화합물 번호 10)
(화합물 번호 22)
(화합물 번호 12)
(화합물 번호 11)
(화합물 번호 23)
(2) 방법
일본 화합요법학회 MIC 측정법에 따라 표10에 기재된 세균에 대한 항균활성을 측정하였다.
사용배지 : 뮬러 힌톤 배지(Mueller Hinton Medium)
검체 희석: 25% 디메틸술폭시드중의 1,000mcg/㎖ 용액을 조제하였다. 이후, 용액을 멸균 정제수로 1/2배씩 희석하여 배지각종 농도를 100mcg 내지 0.006mcg로 한다.
(3) 결과
[독성시험]
마우스 단회투여 독성시험(Acute toxicity)을 하기 표 11에 나타낸다.
[산업상의 이용 분야]
본 발명 화합물(1) 및 그의 염은 우수한 항균활성, 특히 그람양성균에 대하여 강한 활성을 가지며, 임상에서 각종 감염증의 예방 및 치료에 유용하다.

Claims (4)

  1. 다음 일반식(1)
    [식중, Z는 산소원자를 나타내고, Y는 N-R3(여기서 R3는 수소원자 또는 탄소원자 1~5의 알킬기를 나타낸다)를 나타내고, R1은 수소원자, 탄소수 1~12의 알킬기, 아르알킬기 또는 알카노일옥시알킬기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, 카르보모일알킬기, 알콕시알킬기와 같은 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기를 나타내고, R2는 수소원자, 무치환 아미노기 또는 1개 또는 2개의 탄소수 1~5의 알킬기로 치환된 아미노기를 나타내고, X는 수소원자 또는 염소원자를 나타내거나; 또는 Z는 2개의 수소원자를 나타내고, Y는 CH2, SO 또는 SO2를 나타내고, R1은 수소원자, 탄소수 1~12의 알킬기, 아르알킬기 또는 알카노일옥시알킬기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, 카르바모일알킬기, 알콕시알킬기와 같은 생체내에서 가수분해될 수 있는 에스테르 잔기를 나타내고, R2는 수소원자 무치환 아미노기 또는 1개 또는 2개의 탄소수 1~5개의 알킬기로 치환된 아미노기를 나타내고, X는 수소원자 또는 염소원자를 나타낸다]로 표시되는 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 그의 염.
  2. 청구항 1기재의 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 항균제.
  3. 제1항에 있어서, Z는 2개의 수소원자이고, Y는 CH2, SO 또는 SO2이고, R1은 수소원자이고, R2은 아미노기이며, X는 수소원자 또는 염소원자인 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, Z는 산소원자이고, Y는 N-R3(여기서 R3는 수소원자 또는 탄소원자 1~5의 알킬기)이고, R1은 수소원자이고, R2는 수소원자이고, X는 수소원자 또는 염소원자인 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 그의 염.
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