KR0184604B1 - 신규한 폴리펩타이드 및 그것으로 제조한 항-hiv약제 - Google Patents
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Abstract
하기식(I)로 나타내는 신규폴리펩타이드 또는 그의 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항-HIV 제제가 개시된다.
본 발명에 의하면, 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)에 대한 항바이러스 활성을 갖는 신규폴리펩타이드, 그의 약제학적 허용가능염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항-HIV 제제를 제공할 수 있다.
Description
[발명의 명칭]
신규한 폴리펩타이드 및 그것으로 제조한 항-HIV 약제
[기술분야]
본 발명은 신규한 폴리펩타이드 또는 그의 염에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 리포폴리삭카라이드(lipopolysaccharides), 특히 엔도톡신(endotoxins)에 강한 친화도를 나타내고 개선된 항세균활성 및 항바이러스활성을 갖는 신규한 폴리펩타이드, 그의 약제학적으로 허용가능한염 및 이들 유효성분으로 함유하는 항-HIV제제에 관한 것이다.
[배경기술]
하기문헌에 나타난 바와같이, 엔도톡신에 친화성을 나타내고 참게(horsehoe crabs)에서 유도된 폴리펩타이드 [타키플레신(Tachyplesin)및 폴리페무진(Polyphemusin)] 및 그의 약리학적 성질이 Nakamura, llranaga, Nilra등에 의해서 보고되었다.
(i) J. Biol. Chem., 263, 16709 ∼ 16713(1988)
(ii) Published searched Application 500194/1990
(iii) Chem. Pharm. Bull., 37, 2661 ∼ 2664(1989)
(iv) 일본국 특허출원 공개 제 53799/1990 호
(v) 일본국 특허출원 공개 제 152987/1990 호
(vi) 일본국 특허출원 공개 제 167230/1990 호
(vii) J. Biochem., 106, 663-668(1989)
(viii) Taisha(hletabolism), 26, 301-311(1989)
엔도톡신에 친화도가 있는 참게(Tachypleus 속, Lumulus 속 및 Carcinoscorpius)에서 분리한 폴리펩타이드에 관해서는 연구자들이 알고 있는한, 5가지의 구조적 상동성이 존재하고 그각각은 17또는18개의 천연 아미노산을 포함하는 환식 구조를 갖는 폴리펩타이드이다. 또한, 이들 폴리펩타이드는 서로 극히 유사성을 나타내며, 이러한 폴리펩타이드는 화석동물로서, 참게가 외부 환경변화에 적응할 수 있게 하여 과거에서 현재까지
이들 종을 보존되게 하는 핵심물질의 하나로 매우 흥미를 끌고 있다.
한편, 고도로 분화된 인체의 생존유지에 있어서는 약제가 인체면역 결핍 바이러스에 의한 감염으로 기인하는 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 예방 또는 치료적 효과가 예견되는 것이 요망된다.
본 발명자들은 참게 종의 강한 보존성과 관련이 있다고 추측되는 상기의 엔도톡신-친화성 폴리펩타이드에 주목하였고, 이들 물질의 구조적 변화 및 항-인체 면역 결핍 바이러스(HIV)활성사이의 상관성을 연구하였다. 그 결과, 참게의 공지 엔도톡신-친화성 폴리펩타이드와 일반 구조와 근본적으로 상이한 신규 폴리펩타이드를 발견하였으며, 놀랍게도 이 신규 폴리펩타이드가 공지의 엔도톡신-친화성 폴리펩타이드의 항-HIV활성값의 10배 이상 높은 매우 우수한 효과가 있음을 규명하였다.
[발명의 개시]
본 발명은 이러한 발견을 기초로하고 있으며, 하기식(I)으로 나타내는 신규 폴리펩타이드에 관한 것이다.
[상기식에서, A1은 수소원자 또는 라이신 및 아르기닌에서 선택된 아미노산의 하나 또는 2개의 아미노산 잔기를 나타내고, A2는 독립적으로 타이로신, 페닐 알라닌 또는 트립토판 잔기를 나타내며, A3는 독립적으로 아르기닌 또는 라이신을 나타내고, A4는 독립적으로 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 시스테인 또는 메티오닌 잔기를 나타내며, A5는-OH(카르복실기에서 유도됨)또는-NH2(산-아마이드기에서 유도함)을 나타내고, Cys 는 시스테인 잔기를 나타내며, Gly 는 글라이신 잔기를 나타내고, Lys 는 라이신 잔기를 나타내며, Arg 는 아르기닌 잔기를 나타내고, Trp는 트립토판 잔기를 나타내며; 3-및 16-위치에서 시스테인 잔기가 디술파이드 결합(-S-S-)를 통해서 연결되어도 무방하고, 7-및 12-위치가 함께 시스테인 잔기인 경우, 디술파이드 결합(-S-S-)또는 그의 염을 통해 연결되어도 무방하다.]
참게에서 유도된 공지 폴리펩타이드는 공통으로 6-위치에서 아미노산 잔기가 발린(Val)이지만, 본 발명의 신규 폴리펩타이드는 6-위치가 발린잔기와 완전히 다른 성질을 갖는 염기성아미노산잔기인 라이신(Lys)으로 근본적으로 중요한 특성을 갖는다.
본 발명의 신규 폴리펩타이드 또는 그의 염은 하기에서 보다 상세하게 기술된다.
본 발명의 신규폴리펩타이드는 공지방법, 예컨대 고체상 합성방법으로 제조할 수 있다. 즉, 상기 식(I)를 갖는 본 발명의 직쇄 폴리펩타이드는 N-보호 아르기닌을 직접 아미노기를 갖는 불용성 수지 또는 몇몇의 경우 카르복실기를 연결할수있는 작용기 및 카르복실기를 갖는 스페이서(spacer)를 통해서 연결하고, 계속해서 고체상 합성 방법에 따라 각각, 16-위치의 보호된 아미노산을 하기식(I)로 나타내는 아미노산서열의 1-위치에 연결시킨 다음, 불용성 수지 및 아미노산 보호기를 제거하여 수득할 수 있다.
[상기식에서, A1, A2, A3, A4, Cys, Gly, Lys, Arg 및 Trp는 상기한 식(I)과 동일하다.] 상기 예에서, 17-위치의 아미노산 잔기의 카르복실말단은 유리(A5는-OH와 대응됨)되거나 산아마이드로 전한(A5는-NH2와 대응됨)할 수 있다. 또한 수득한 폴리펩타이드에서, 3-및 16 위치에서의 두 시스테인은 메르캅토기를 통해서 디술파이드 결합을 형성할 수 있다.
또한, 7-위치 및 12-위치가 함께 시스테인잔기인경우, 이들 시스테인은 동일하게 디술파이드 결합을 형성할 수 있다.
이 디술파이드 결합 형성에 관해서는 두쌍의 시스테인기가, 예컨대 공기산화법에 의해 디술파이드 결합으로 전환할 수 있거나 또는 디술파이드 결합은 Atherton, E 등: J. Chem. Soc., Perkin Trams. 1, 1985, 2065 의 방법에 따라, 즉 보호기와 함께 3-및 16위치, 및 T-및 12-위치의 각쌍의 시스테인의 메르캅토기를 보호기와함께 t-BuS(t-부틸티오)및 기타쌍의 시스테인의 메르캅토기, Acm(아세타미도메틸)을 예비적 선택 보호하는 단계를 거쳐: t-BuS를 탈보호, 메르캅토기를 부분적 산화시킨 다음: 공지 방법으로 Acm 을 탈보호하여 형성할 수 있다.
고체상 합성 방법에 사용되는 각각의 아미노산은 공동적으로 L-형 또는 공통적으로 D-형으로 할 수 있다.
본 발명의 신규폴리펩타이드의 합성에 사용되는 아미노기를 갖는 불용성 수지로는 아미노기를 C-말단의 N-보호 아르기닌의 카르복실기 또는 어떤 경우 이에 연결되는 스페이서의 카르복실기에 결합할 수 있고, 후에 제거될 수 있는한 어떤 종류의 수지를 사용할 수 있다.
이러한 불용성 수지의 예는 아미노메틸수지(아미노메틸 스티렌-디비닐벤젠 공중합체), 벤즈히드릴아민수지, 메틸벤즈히드릴아민수지 및 아미노메틸페녹시메틸수지, 및 그의 유도체 등이다. 벤즈히드릴아민수지, 메틸벤즈히드릴아민수지, 디메톡시벤즈히드릴아민(DMBHA)수지 또는 아미노메틸페녹시메틸수지가 사용된경우, 아마이드가 분해로 직접 수득 되지만, 수율의 관점으로는 아미노메틸수지가 바람직하다.
카르복실기를 연결할수있는 작용기 및 카르복실기를 갖는 스페이서로는, 예컨대 아르기닌의 카르복실기를 P-카르복시메틸벤질 에스테르로 전환할 수 있는 것을 언급할 수 있지만, 스페이서에 관한 특별한 제한은 없다.
보호아미노산은 아미노산의 작용기가 공지의 방법으로 보호기를 보호시키며, 각종의 보호 아미노산이 시판되고 있다.
본 발명 폴리펩타이드의 합성에 있어서, 하기띄 보호기중의 어느 하나를 선택하는 것이 바람직하다. 아미노산의 α-아미노기용 보호기는 Boc(t-부틸옥시카르보닐)또는 Fmoc(9-플루오르에닐메틸옥시카르보닐)이다. 아르기닌(Arg)의 구아니티노기용의 보호기는 Tos(토실), NOa(니트로), Mtr(4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닐)또는 Pmc(2,2,5,7,8-펜타메틸클로만-6-술포닐)이다 시스테인(Cys)의 메르캅토기용 보호기로는 Bzl(벤질)', MBzl(4-메톡시벤질), 4-MeBzl(4-메틸벤질), Acm(아세타미도메틸), Trt(트리틸), Npys(3-니트로-2-피리딘술페닐), 1-Bu(t-부틸)또는 t-BuS(t-부틸71오)등이 언급되고, MBzl, 4-MeBzl, Trt, Acm 및 NPys등이 바람직하다. 타이로신(Tyr)의 히드록실기용 보호기는 Bzl, ClEBzl(2,6-디클로로벤질)또는 t-Bu 이지만, 기를 보호하지 않아도 무방하다. 라이신(Lys)의 f-아미노산용 보호기는 Z(벤질옥시카르보닐), CIZ(2-클로로벤질옥시카르보닐), Boc 또는 Npys 이다. 펩타이드의 합성조건에따라 공지된 것들에서 적당한 각각의 보호기를 선택하는것이 바람직하다.
보호된 아미노산의 커플링은 통상의 축합 방법, 예컨대 DCC(디시클로헥실카르보디이미드)방법, DIPCDI(디이소프로필카르보디이미드)방법 [Tartar, A등; Org. Chem.44, 5000(1979)], 찰성 에스테르 방법, 혼합 또는 대칭산 무수물 방법, 카르보닐디이미다졸 방법, DCC-HOBt(1-히드록시벤조트리아졸)방법 [Kgnig W. 등: Chem. Bor., 103, 788, 2024, 2034(1970)] 또는 디페닐포스포릴아지드 방법에 따라 수행할 수 있지만, DCC방법, DCC-HOBt 방법, DIPCDI-HOBt방법 및 대칭 산 무수물 방법이 바람직하다. 상기의 축합 방법은, 통상 디클로로메탄 또는 디메틸포름아마이드 또는 그의 혼합용매등과 같은 유기용매에서 수행된다. o:-아미노산의 보호기용 탈보호시약으로는 트리플루오로아세트산/디클로로메탄, HCl/디옥산, 피페리딘/디메틸포름아마이드등이 사용되고 보호기의 종류에 따라 적당하게 선택한다. 또한 합성 각각의 단계의 축합 반응의 진행 정도는 E.Kaiser등 [Anal. Biochem., 34, 595(1970)] 의 방법(닌하이드린 반응 방법)으로 수행될 수 있다.
상기한 방법에 따라, 원하는 아미노산 서열을 갖는 보호된 펩타이드 수지를 수득할 수 있다.
아미노메틸 수지 유도체가 불용성 수지로 사용되는 경우, 예컨대, 적당한 용매중의 암모니아로 보호된 펩타이드 수지를 처리하여 수지를 제거할 수 있다. 이어서, 얻어진 보호펩타이드를 불포화수소로처리하여 모든 보호기가 제거된 상기식으로 나타내는 폴리펩타이드아마이드를 수득한다. 불용성 수지로 벤즈히드릴아민수지, 메틸벤즈히드릴아민수지, 아미노메틸페녹시데틸수지 또는 DhIBHA수지 [Funakoshi, 5등; J. Chem. Soc., Chem, Common., 1988: 382] 가 사용된 경우, 수지 및 보호기는 불소화수지, TFMSA(트리플루오로메탄술폰선)[Academic Press 간행, E. Gross 편저, Yajima. H 등: The Peptides Vol 5, 65면(1983)], TMSPTf(트리메틸실릴 트레플레이트)[Fujii, N 등; J. Chem. Soc., Chem. Common., 1987, 274] 또는 TMSBr(트리메틸실릴 브로마이드)[Fujii, N 등: Chem. Pharm. Bull, 쯔, 3880(1987)] 등으로 보호된 펩타이드 수지를 처리하여 동시에 제거할 수 있다.
이어서, 필요하다면 2-메르캅토에탄올, DTT(디티오트레이톨)등으로 처리하여 생성된 폴리펩타이드를 처리하여 시스테인의 메르캅토기를 확실하게 환원형으로 만들고, 이어서 산화시켜 본 발명에 속하는 환식폴리펩타이드를 수득한다.
산화처리는 공지 방법으로 수행할 수 있다. 통상, 공기중의 산소 또는 페리시안화물(예. 페리시안화 칼륨)과 같은 산화제가 사용된다.
수득한 폴리펩타이드는 폴리펩타이드에 관한 공지 방법, 예컨대, 추출, 재결정, 각종 크로마토그래피(겔 여과, 이온교환, 분별, 흡착, 역상), 전기영동, 향류분배법 등으로 분리 및 정제할 수 있으며, 역상 고성능 액체 크로마토그래피가 가장 유효하다.
식(I)로 나타내는 본 발명의 폴리펩타이드의 특별한 예는 하기식(1)∼(22)의 것들을 언급할 수 있다. 하기식(1)~(22)에서, 각각의 기호는 3문자 표현으로 국제적으로 인정되는 대응 아미노산 잔기를 나타낸다.
즉, 각각의 '기호는 하기의 아미노산 잔기를 나타낸다.
참게에서 유도된 공지의 폴리펩타이드에서와같이, 수득된 본 발명의 폴리펩타이드는 엔도톡신과의 결합 능력, 항세균 활성, 엔도톡신-감수성 혈구의 용혈 횔성 및 항바이러스활성을 가지며, 상세하게는 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)에대한 양호한 항바이러스활성을 갖는다. 즉, 상기 폴리펩타이드는 공지 폴리펩타이드 타키플레신 I의 10배이상 높은 항-HIV활성을 나타내며, 이폴리펩타이중 몇몇은 타키플레신 I이 나타내는 항HIV활성의 수천배를 나타낸다.
참게에서 유도된 공지 폴리펩타이드에서, 3-, 7-, 12-및 16-위치에서 4 Cys잔기의 존재 때문에, 9-및 10-위치의 부분이 β-회전에 의한 회전부이고 8-위치에 대한 3-위치 펩타이드 부분 및 16-위치에 대한 11-위치가 서로 면하고 있으며 3-및 16위치, 및 7-및 12-위치가 각각 2개의 디술파이드 결합(-S-S-)을 통해서 연결되어 있는 β-병풍 구조(19-sheet structure)를 취하는 그 구조적 특성이 밝혀졌다. 6-위치가 Lys로 전환된 폴리펩타이드의 항바이러스활성을 나타내는 구조적 특성으로, 본 발명의 화합물은3cys4A2 5A3 6Lys에서 나타난 바와같이 조성 아미노산서열이 서로 극히 유사한 구조부가 존재하고, 면접한13A2 14A3 13A316Cys가 기본적으로 필요하며,2Trp 및17Arg 은 필수적이다. 이는 A1에서 전술한 염기성아미노산을 1-위치의 구조부분에 추가로 연결하여 극히 높은 항-HIV활성을 나타내는 구조가 발생됨으로 특징지어진다.
식(I)로 나타내는 본 발명의 폴리펩타이드는 조성아미노산의 특성으로 인해서 염기성을 나타내며, 따라서 산의 첨가로 염을 형성한다. 예컨대, 폴리펩타이드는 무기산(염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산 등) 또는 유기 카르복실산(아세트산, 프로피온산, 말레산, 숙신산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 살리실산등)및 유기 술폰산(메탄술폰산, p-톨루엔술폰산등)과 염을 형성한다. 식(I)로 나타내는 본 발명의 폴리펩타이드는 약제학적 허용가능한 염으로 사용할 수 있다.
본 발명의 약제는 식(I)로 나타내는 폴리펩타이드 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물로 제조되며, 약리학적 허용가능 담체는 약제의 투여방법 및 투여 형태에 따라 선택한다. 즉, 본 발명의 약제는 치료의 목적 또는 생체내 바이러스질병의 소독 또는 생체외의 감염 부분에 따라 경구 또는 비경구적으로 투여되며, 투여 방법에 따라 적당한 약제학적 담체를 사용하여 분말, 과립, 주사 또는 경구투여용용액, 정제, 좌약, 페사리(pessaries), 연고, 크림 또는 에어로졸 등과 같은 조제로 제조할 수 있다.
본 발명의 약제를 직접 생체에 주사하는 경우, 생리 식염수중의 용액으로 정맥내 적주법에 의하여 1하루에 사람의 체중 1kg당 10 ∼ 5000mg의 양으로 본 발명의 폴리펩타이드 또는 그의염을 연속적 또는 간헐적으로 투여할 수 있다.
[도면의 간단한 설명]
도면은 본 발명의 신규폴리펩타이드를 합성하는 단계의 예시적 모식도를 나타낸다.
[발명을 실시하는 최량의 형태]
본 발명은 실시예에 의해 하기에서 보다 더 상세하게 기술되지만, 결코 그것으로 한정하지 않는다.
하기의 실시예에서 사용하는 장치 및 시약등은 하기와 같다.
[실시예 1]
[하기식의 폴리펩티드(A)의 합성]
상기식(A)에서, Arg, Trp, Cys, Tyr, Lys, Gly 및 Ile은 전술한 아미노산 잔기를 나타내며, 3-및 16-위치와 7-및 12-위치에 있는 Cys 잔기는 디술피드 결합을 통해 각각 연결된다.
(1) Fmoc-DMBHA-CH2CH2COOH [(3-(9-Fmoc-아미노-4-메톡시벤질)-4-메톡시페닐)프로피온산] 의 아미노메틸 수지에로의 도입.
아미노메틸 수지 270mg(0 2mmol)(0.74 meq/g)및 Fmoc-DUBHA-CH2CH2COOH(MW 537)268.5mg(0. 5mmol, 2.5eq)을 고체상 합성 컬럼에 위치시키고, Guo, L. 등의 방법에 따라, DMF 중 DIPCDI-HOBt 방법으로 2시간동안 축합 반응을 수행한다 [Chem. Pharm. Bull., 36, 4989(1988)].
축합 반응 완결후, 유리 아미노기를 보호하기 위해 아세트 무수물(DhIBHA수지)을 사용하여 커플링(coupling)을 수행한다.
(2) DMBHA수지에 17-위치의 아르기닌의 도입.
20 % 피페리딘/DMF 으로(1)에서 제조한 DMBHA 수지의 Fmoc 기를 제거한 다음, DMBHA 수지를 기초로한 Fmoc-Arg(Mtr)-OH 2.5eq 를 첨가하고 DIPCDI-HOBt 방법에 따라 DMF 에서 축합 반응을 수행한다.
축합 반응의 진행 정도는 Kaiser, E. 등의 닌하이드린 시험 [And. Biochem., 34, 595(1970)] 에 따라 측정하여 수행된다.
(3) 16-위치 시스테인의 도입
20 % 피페리딘/DMF 로 아르기닌을 도입하여(2)에서 제조한 DMBHA 수지의 Fmoc 기를 제거한 다음, DMBHA수지를 기초로 한 Fmoc-Cys(MBzl)-OH를 첨가하고, DIPCDI-HOBt방법으로 DMF에서 축합 반응을 수행한다. 축합반응의 진행정도는 닌하이드린 시험에 따라 측정하여(2)에서와 유사하게 수행된다.
(4) 15-내지 1-위치의 아미노산의 도입
상기와 같이 C-말단 아미노산에서의 서열에 따른 Lys(Boc), Arg(Mtr), Tyr(t-Bu), Cys(MBzl), lie, Gly, Arg(Mtr), Tyr(t-Bu), Cys(MBzl), Lys(Boc), Arg(Mtr), Tyr(t-Bu), Cys(MBzl), Trp 및 Arg(Mtr)잔기를 연속적으로 DMBHA 수지에 도입하여 보호기-보호 펩타이드(A)수지를 수득한다.
고체상 합성의 각각의 아미노산 축합 반응은 하기표의 실시 조건에 따라 수행된다.
(5)보호기의 제거에의한 펩타이드(A)의제조 및, 수지의 제거 및 부분 정제의 실시
실시(1)∼(4)로 제조한 보호기-보호 펩타이드(A)를 20 % 피페리딘/DMF처리하여 Fmoc기를 제거하고, 이어서 수지 100ms당 IM TbISOTf-티오아니솔/TFA 계(m-크레졸(100eq)및 에탄디티올(300eq)존재하에 10m1의 트리플루오로아세트산)으로 25℃에서 2시간 반응시킨다. 반응 혼합물에서 수지를 여과제거하고 1ml의 트리플루오로아세트산으로 2회 세척하고 여액의 혼합물에 100m1의 빙냉건조에테르를 첨가하고 세척하며, 형성된 침전물을 원심분리하여 디캔테굴션으로 잔류물을 상충부에서 분리한다. 생성된 잔류물을 찬에테르로 세척하고 10m1의 4N AcOH에 용해시키고 디티오트레이톨 830mg, 80eq를 첨가하고 그혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.
반응 용액을 원심분리하고, 상층부를 Sephadex G-10(3.7 × 50cm)로 처리하여 4N AcOH 로 겔여과하며, 중단없이 Sephadex 를 통과한 분획을 주 용출부로 수거하고 동결건조하여 분말로 부분정제 비-찬식화 폴리펩타이드 (A)를 수득한다.
(6)공기 산화에 의한 폴리펩타이드(A)의 제조
한편, 겔 여과에서 중단 없이 Sephadex를 통과한 분획의 1/2의 PH를 농축암모니아수로 7.5로 조절하고 통기(aeration)하고 공기 산화시켜 환식화 반응을 수행한다. 공기 산화의 완료후, 환식화 펩타이드(A)를 10g의 Diaion HP-20 수지상에 흡착 및 탈착시키고 60 % CHCN(1N AcOH 중)으로 용출시키고 용출액을 감압하에 실온에서 농축하여 CHCN을 제거하고 동결건조하여 분말을 수득한다. 이 분말을 소량의 물에 용해시키고, 그 용액을 Asahipak 에 부어 넣고 CHCN 에 의한 구배(gradient)용출을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(Waters Co. 사제 HPLC-Model 600)로 정제하여 27 %의 수율(보호기-보호 펩타이드(A)수지를 기준으로 개산한 값)으로 단일 피크의 펩타이드(A)를 수득한다.
(7) 폴리 펩타이드의 분석
상기(6)에서 정제한 폴리펩타이드의 류신 아미노펩티다이제 소화에 의한 아미노산 조성치는 식(A)의 아미노산 서열을 기준으로 하는 조성의 계산치와 잘 일치한다.
또한, FAB-MS 에 의한 분자량에서, (M+H )의 계산치는 2309,786 이고, 반면 실측치는 2310.048 이다.
수득한 폴리펩타이드의 고유 광회전도은 +14.2°(C=0.3, 1N 아세트산)이다.
[실시예 2 및 비교예 1 및 2]
[인체 면역 결핍 바이러스(HIV)에 대한 항 바이러스 활성]
실시예 1에서 합성한 폴리펩타이드(A)의 HIV에 대한 항세균 활성은 하기의 방법에 따라 시험되고 평가된다.
감염직후 HIV-감염 MT-4세포(2.5 × 104/웰(well)감염의 중식도(MOI): 0.001)을 시료 물질과 함께 각종의 농도로 96-웰 마이크로티터 플레이트(microtiter plate)에 첨가한다. CO2인큐베이터에서 7℃로 5일간 항온처리한 다음, 생존 세포수를 MTT 방법 [Pauwels 등; J. Virol. Method, 20, 309 ∼ 321(1988)] 으로 측정한다. 항바이러스 활성은 HIV 감염에 기인하는 세포 작용이 50 % 억제된 농도(EC 50 : 50 M 유효농도)로 표현된다. 반면, MT-4세포에 대한 시험 물질의 세포독성을 알기 위해서, 바이러스 비감염 세포를 상기와 같이 각종의 농도 변화로 시료 화합물과 함께 항온처리한다. 세포독성은 시험물질 때문에 50 % 세포독성 농도(CC 50)으로 표현된다. 또한, CC 50 대 EC 50(CC 50/EC 50)의 대략적 비는 유효비(SI)로 표현된다.
하기 표2는 폴리펩타이드(A)및 비교용으로 사용하는 엔도톡신 친화성을 갖는 공지 폴리펩타이드 타키플레신 I(Tachyplesine I)및 항-HIV 제제아지도티미딘(azidothymidine)의 EC 50, _CC 50 및 SI 값을 나타낸다.
상기 표에서 명백하듯이, 본 발명의 폴리펩타이드(A)는 항-HIV 활성이 이미 규명된 타키 플레신 보다 좀 강항 세포독성을 가지지만, 1/50의 농도로 항바이러스 활성을 나타낸다. 아지도티미딘과 비교해서 폴리펩타이드(A)는 고농도의 EC 50 값을 가지지만, 저 세포독성을 나타내는 CC 50 값이 60배이다.
[실시예 3]
하기 표3은 실시예 1에서와 동일한 방법으로 제조한 본 발명의 각종 폴리펩타이드의 구조식 및 물리적 특성, 및 실시예 2에서와 같이 시험되고 평가된 HIV에 대한 그의 항바이러스 활성을 나타낸다.
이 표의 본 실시예의 화합물에서, 다르게 언급하지 않으면 3-, 7-, 12- 및 16- 위치에 있는 Cys 잔기는 3- 및 16- 위치 사이와 7- 및 12- 위치사에의 디술파이드 결합을 통해 연결된다.
또한, 상기 표에서, AZT는 아지도티미인 [관용명: 지도부딘(Zidovudine)]을 나타낸다.
[공업적 이용가능성]
본 발명에 따르면, 인체 면역 결핍 바이러스(HIV)에 대한 항바이러스 활성을 갖는 신규폴리펩타이드 또는 그의 옇 및 상기를 유효성분으로 함유하는 항-HIV 제제를 제공할 수 있다.
Claims (2)
- 하기식(I)로 나타내는 폴리펩타이드 또는 그의 염.[상기식에서, A1은 수소원자 또는 라이신 및 아르기닌에서 선택된 아미노산의 하나 또는 2개의 아미노산 잔기를 나타내고, A2는 독립적으로 타이로신, 페닐 알라닌 또는 트립토판 잔기를 나타내며, A3는 독립적으로 아르기닌 또는 라이신을 나타내고, A4는 독립적으로 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 시스테인 또는 메티오닌 잔기를 나타내며, A5는-OH(카르복실기에서 유도됨)또는-NH2(산-아마이드기에서 유도함)을 나타내고, Cys 는 시스테인 잔기를 나타내며, Gly 는 글라이신 잔기를 나타내고, Lys 는 라이신 잔기를 나타내며, Arg 는 아르기닌 잔기를 나타내고, Trp는 트립토판 잔기를 나타내며; 3-및 16-위치에서 시스테인 잔기가 디술파이드 결합(-S-S-)를 통해서 연결되어도 무방하고, 7-및 12-위치가 함께 시스테인 잔기인 경우, 디술파이드 결합(-S-S-)또는 그의 염을 통해 연결되어도 무방하다.]
- 유효성분으로 하기식(I)로 나타내는 폴리펩타이드 또는 그의 염을 함유하는 항-HIV 제제.[상기식에서, A1은 수소원자 또는 라이신 및 아르기닌에서 선택된 아미노산의 하나 또는 2개의 아미노산 잔기를 나타내고, A2는 독립적으로 타이로신, 페닐 알라닌 또는 트립토판 잔기를 나타내며, A3는 독립적으로 아르기닌 또는 라이신을 나타내고, A4는 독립적으로 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 시스테인 또는 메티오닌 잔기를 나타내며, A5는-OH(카르복실기에서 유도됨)또는-NH2(산-아마이드기에서 유도함)을 나타내고, Cys 는 시스테인 잔기를 나타내며, Gly 는 글라이신 잔기를 나타내고, Lys 는 라이신 잔기를 나타내며, Arg 는 아르기닌 잔기를 나타내고, Trp는 트립토판 잔기를 나타내며; 3-및 16-위치에서 시스테인 잔기가 디술파이드 결합(-S-S-)를 통해서 연결되어도 무방하고, 7-및 12-위치가 함께 시스테인 잔기인 경우, 디술파이드 결합(-S-S-)또는 그의 염을 통해 연결되어도 무방하다.]
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Families Citing this family (17)
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| US6593455B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-07-15 | Tripep Ab | Tripeptide amides that block viral infectivity and methods of use thereof |
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| US20050096319A1 (en) * | 2003-02-21 | 2005-05-05 | Balzarini Jan M.R. | Identification of compounds that inhibit replication of human immunodeficiency virus |
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Family Cites Families (6)
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