KR0171693B1

KR0171693B1 - 글리클라자이드-함유 연질캅셀제 내용물의 조성물

Info

Publication number: KR0171693B1
Application number: KR1019960005073A
Authority: KR
Inventors: 김영도; 권영호; 이기봉
Original assignee: 이종원; 삼일제약주식회사
Priority date: 1996-02-28
Filing date: 1996-02-28
Publication date: 1999-02-01
Also published as: KR970061250A

Abstract

본 발명은 경구용 혈당강하제로 알려져 있는 글리클라자이드(gliclazide)를 유효성분으로 함유하는 속효성의 연질캅셀제 내용물의 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 연질캅셀제 내용물의 조성물에는 유효성분인 미세분말화된 글리클라자이드 이외에 글리클라자이드에 대한 기제로서 폴리에틸렌글리콜이 함유되며, 또한 필요에 따라, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르 등과 같은 현탁화제, 및 임의로 캅셀안정화제로서 글리세린 및 정제수가 포함된다. 본 발명의 조성물은 상기한 바와 같이 미세분말화된 글리클라자이드, 특정의 기제 및 임의로 현탁화제를 사용하여 연질캅셀제로 제형화함으로써 체내에서 글리클라자이드의 신속한 용출 및 흡수를 유도하여 목적하는 혈당강하효과를 선행기술의 정제에 비해 현저히 더 빠르게 나타낼 수 있는 속효성 제제이다.

Description

글리클라자이드-함유 연질캅셀제 내용물의 조성물

제1도는 본 발명에 따르는 글리클라자이드 연질캅셀제와 시판되고 있는 정제의 pH 1.2 용출액에서의 글리클라자이드의 용출율(%)을 비교하여 나타낸 그래프이다[-○- : 시험제제 1(본 발명의 실시예 12의 제제),-□ - : 시험제제 2(본 발명의 실시예 4의 제제), -△- : 디아미크롱 정, -◇- : 디베린 정].

제2도는 본 발명에 따르는 글리클라자이드 연질캅셀제와 시판되고 있는 정제의 pH 4.0 용출액에서의 글리클라자이드의 용출율(%)을 비교하여 나타낸 그래프이다[-○ - : 시험제제 1(본 발명의 실시예 12의 제제),-□- : 시험제제 2(본 발명의 실시예 4의 제제), -△- : 디아미크롱 정, -◇- : 디베린 정].

제3도는 본 발명에 따르는 글리클라자이드 연질캅셀제와 시판되고 있는 정제의 pH 6.5 용출액에서의 글리클라자이드의 용출율(96)을 비교하여 나타낸 그래프이다[-○ - : 시험제제 1(본 발명의 실시예 12의 제제),-□- : 시험제제 2(본 발명의 실시예 4의 제제), -△- : 디아미크롱 정, -◇- :디베린 정].

제4도는 본 발명에 따르는 글리클라자이드 연질캅셀제와 시판되고 있는 정제를 인체에 투여한 후 시험대상자들의 체내 글리클라자이드의 평균 혈중농도 변화를 비교하여 나타낸 그래프이다[-■- : 시험제제(본 발명의 실시예 6의 제제), -●- : 비교제제(디아미크롱정)].

제5도는 제4도의 결과중에서 시험제제 및 비교제제를 인체에 투여한 후 경과시간 10시간까지의 평균혈중농도변화를 시간대별로 비교하여 나타낸 그래프이다[-■- : 시험제제(본 발명의 실시예 6의 제제), -●- : 비교제제(디아미크롱정)].

제6도는 제4도의 결과에 근거하여 시험제제와 비교제제의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도 도달시간(Tmax)을 비교하여 나타낸 그래프이다[□ : AUC, ■ : Tmax].

제7도는 본 발명에 따르는 글리클라자이드 연질캅셀제 및 시판되고 있는 정제를 인체에 투여한 경우와 어떠한 약제도 투여하지 않은 경우의 식후 혈당치 변화를 비교하여 나타낸 그래프이다[-○ - : 대조군(어떠한 약제도 투여하지 않은 경우), -□- : 비교제제(디아미크롱 1/2정을 투여한 경우), -△- : 시험제제(본 발명의 실시예 1의 글리클라자이드 40mg 함유 연질캅셀제를 투여한 경우), 횡축 : 식사시점을 영점(zero time)으로한 전후의 경과시간(hr), 투약시점 : 식전 20분].

제8도는 제7도의 결과에 따라 대조군과 비교하여 시험제제 및 비교제제 투약시의 식후 혈당치 차이값의 변화를 나타낸 그래프이다[-○ - : 비교제제(디아미크롱 1/2 정을 투여한 경우), -□- : 시험제제(본 발명의 실시예 1의 글리플라자이드 40mg 함유 연질캅셀제를 투여한 경우), 횡축 : 약물투여시점을 영점으로한 전후의 경과시간(hr), 투약시점 : 식전 20분].

본 발명은 혈당강하효과를 갖는 글리클라자이드를 활성성분으로서 함유하는 연질캅셀제 내용물의 조성물에 관한 것이다.

글리클라자이드(gliclazide)는 다음 구조식으로 표시되는 화합물로서 혈당강하효과를 갖는 것으로 알려져 있어 당뇨병, 특히 인슐린 비의존성 당뇨병과 비산성·비케톤성 당뇨병, 또는 식이요법만으로는 혈장포도당 농도가 조절되지 않는 노인성 또는 성인형 당뇨병의 치료를 위해 사용되고 있다.

글리클라자이드[=N-(4-메틸벤젠설포닐)-N'-(3-아자비사이클로[3.3.0]옥트-3-일)우레아]

일반적으로 식사 직후에는 혈당농도가 급격하게 높게 유지된다. 따라서 당뇨병 환자의 경우에는 혈당조절의 필요성이 특히 요구되는 시점인 식후에 신속히 고혈당치를 저하시키는 약물이 필요하다.

지금까지 글리클라자이드는 일반적으로 정제형태로 제형화시켜 당뇨병 환자에게 경구투여하였다. 그러나 글리클라자이드는 물에 대한 용해성이 나빠 다른 난용성 약물과 마찬가지로 경구투여 후에 느리고 불규칙한 흡수패턴을 보여 약물의 혈중농도가 느리게 상승하고 그에 따라 목적으로 하는 혈당강하효과도 늦게 나타나는 것으로 알려져 있다. 따라서 식후에 혈당의 상승을 신속하게 저하시키고자 하는 경우에는 글리클라자이드를 정제형태로 투여하면 목적하는 충분한 효과를 얻을 수 없다는 단점이 있다.

일반적으로, 생체내에 투여된 고형의 약물은 붕해, 용출, 흡수, 분포 등의 과정을 거치면서 약효를 나타내게 되는데 약효발현을 신속히 하려면 약물의 용출과 흡수가 중요한 요소라고 볼 수 있다.

이에 본 출원인은 글리클라자이드가 난용성 약물임을 착안하여 기존의 정제보다 용출 및 흡수속도를 개선시켜 위장관내에서 빨리 용출되고 흡수가 촉진되어 혈당강하효과를 신속하게 나타내도록 하는 최적의 제제를 개발하기 위해 집중적인 연구를 수행하였으며, 그 결과 후술하는 바와 같은 특정의 기제를 사용하여 글리클라자이드를 연질캅셀제로 제형화시켜 투여함으로써 이러한 목적을 달성할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서 본 발명은 글리클라자이드를 활성성분으로서 함유하는 연질캅셀제 내용물의 조성물에 관한 것이다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 활성성분으로서 글리클라자이드 및 기제로서 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 연질캅셀제 내용물의 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 조성물에서는 선행기술의 글리클라자이드 정제에 비해 월등히 신속하게 글리클라자이드가 용출되고 흡수가 촉진되어 유효혈중농도에 도달할 수 있기 때문에 목적하는 신속한 혈당강하효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 조성물에서 사용되는 활성성분인 글리클라자이드는 흡수 및 생체내이용율을 극대화시키기 위해서 플루이드 에너지 밀(Fluid Energy Mill) 등을 이용하여 미세한 분말로 분쇄하여 사용하는 것이 바람직하다. 이때 글리클라자이드의 입도는 150㎛ 보다 작은 입자크기를 갖는 것이 바람직하다. 만약 입도가 150㎛ 보다 크게 되면 연질캅셀 성형시에 핀홀이 발생할 우려가 있다.

본 발명에 따르는 조성물에서 기제로 사용되는 성분은 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol)류의 화합물이다. 폴리에틸렌글리콜은 다른 명칭으로 마크로 골(marcrogol)이라고도 불리운다. 폴리에틸렌글리콜은 중합도에 따라 분자량이 200 내지 20,000 정도로 다양하게 변화하는 중합체로서, 일반적으로 분자량이 약 800 미만으로 중합도가 낮은 경우에는 액체나 반고형 상태이고, 중합도가 높아져서 분자량이 커질 수록 고체상태로 된다. 이러한 폴리에틸렌글리콜의 성질을 이용하여 본 발명에서는 중합도가 낮은 저분자량의 폴리에틸렌글리콜을 이용하여 글리클라자이드를 현탁성 액상형태로 만들고, 또한 필요한 경우에는 중합도가 큰, 즉 고분자량의 폴리에틸렌글리콜을 동시에 사용하여 연질캅셀제 피막에 충전하기에 충분한 점도를 제공하도록 하는 것이 바람직하다. 특히 본 발명의 조성물에서는 분자량 800 미만의 저분자량 폴리에틸렌글리콜중에서 선택된 1종 이상의 성분을 기제로 사용하거나, 분자량 800 미만의 저분자량 폴리에틸렌글리콜중에서 선택된 1종 이상의 성분 및 분자량 800 이상의 고분자량 폴리에틸렌글리콜중에서 선택된 1종 이상의 성분을 동시에 배합하여 사용하는 것이 바람직하다. 이들 두 성분을 동시에 배합하여 사용하는 경우에 분자량 800 이상의 고분자량 폴리에틸렌글리콜중에서 선택된 1종 이상의 성분과 분자량 800 미만의 저분자량 폴리에틸렌글리콜중에서 선택된 1종 이상의 성분의 배합비는 중량을 기준으로 하여 일반적으로 1:1 내지 1:30, 특히는 1:7내지 1:17의 비로 하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따르는 연질캅셀제 내용물의 조성물에서 기제는 조성물의 총중량을 기준으로 하여 30 내지 95중량%의 비로, 특히 바람직하게는 40 내지 90중량%의 비로 사용한다. 이 범위를 벗어나는 경우에는 기제의 물성을 충분히 제공하지 못하고 연질캅셀제 젤라틴 피막에 충전하기에 충분한 점도를 제공하지 못하므로 바람직하지 못하다.

본 발명의 연질캅셀제 내용물의 조성물에는 또한 글리클라자이크의 현탁성 액상형태를 안정화시키고 용출과 흡수를 촉진시키기 위하여 추가로 현탁화제를 포함시킬 수 있다.

본 발명의 연질캅셀제 조성물에서 현탁화제로는 바람직하게는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리에톡실화 피마자유, 소르비탄-지방산 에스테르, 티록사폴, 도큐세이트나트륨, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 라우릴황산나트륨으로 구성된 그룹중에서 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다. 이들 중에서 특히 바람직한 것은 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르로서, 이들 성분은 대표적으로 트윈(Tween)이라는 상표로 시판되고 있으며, 그의 종류에는 폴리소르베이트 20(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄모노라우레이트, 트윈 20), 폴리소르베이트 40(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트, 트윈 40), 폴리소르베이트 60(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노스테아레이트, 트윈 60), 폴리소르베이트 80(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레이트, 트윈 80), 폴리소르베이트 65(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트리스테아레이트, 트윈 65), 폴리소르베이트 85(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 트리올레이트, 트윈 85), 폴리소르베이트 21(폴리옥시에틸렌(4) 소르비탄 모노라우레이트, 트윈 21), 폴리소르베이트 61(폴리옥시에틸렌(4) 소르비탄 스테아레이트, 트윈 61), 폴리소르베이트 81(폴리옥시에틸렌(5) 소르비탄 모노올레이트, 트윈 81) 등이 있다. 본 발명의 조성물에서 특히 바람직하게는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80을 사용한다.

본 발명에 따르는 연질캅셀제 조성물에서 현탁화제는 조성물의 총중량을 기준으로하여 0.1 내지 10중량%의 비로, 특히 바람직하게는 0.1 내지 5중량%의 비로 사용한다. 이범위를 초과하는 경우에는 현탁화제로서의 기능이 저하되어 바람직하지 못하다.

본 발명의 조성물에는 또한 바람직하게는 캅셀안정화제로서 글리세린 및 물을 추가로 포함시킬 수 있다. 글리세린 및 물이 캅셀안정화제로서 포함되는 경우에, 이들의 양은 조성물의 총중량을 기준으로하여 글리세린 2 내지 30중량%, 바람직하게는 5 내지 20중량% 및 물 2 내지 15중량%, 바람직하게는 3 내지 10중량%의 비로 사용한다.

상기한 바와 같은 조성으로 제조된 본 발명의 조성물은 통상의 연질캄셀제 제조방법에 따라 연질 젤라틴캅셀에 충전하여 성형시킴으로써 연질캅셀제로 제형화시킬 수 있다.

본 발명은 이하의 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명되나 본 발명이 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1 : 글리클라자이드 40mg 함유 연질캅셀제]

PEG400, PEG4000, 글리세린 및 트윈 80을 50℃로 가열하여 혼합하고 40℃로 냉각시킨 후에 물을 가하여 혼합시키고 미세분말화 시킨 글리클라자이드를 가하여 균질하게 혼합한 후에 실온으로 냉각시켜 수득한 혼합물을 통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 연질의 젤라틴 캅셀에 충전하고 성형시켜 캅셀당 글리클라자이드 40mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하였다.

[실시예 2 : 글리클라자이드 40mg 함유 연질캅셀제]

PEG400. PEG4000, 글리세린 및 트윈 20을 50℃로 가열하여 혼합하고 40℃로 냉각시킨 후에 물을 가하여 혼합시키고 미세분말화 시킨 글리클라자이드를 가하여 균질하게 혼합한 후에 실온으로 냉각시켜 수득한 혼합물을 통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 연질의 젤라틴 캅셀에 충전하고 성형시켜 캅셀당 글리클라자이드 40mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하였다.

[실시예 3 : 글리클라자이드 80mg 함유 연질캅셀제]

PEG400, PEG4000, 글리세린 및 트윈 80을 50℃로 가열하여 혼합하고 40℃로 냉각시킨 후에 물을 가하여 혼합시키고 미세분말화 시킨 글리클라자이드를 가하여 균질하게 혼합한 후에 실온으로 냉각시켜 수득한 혼합물을 통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 연질의 젤라틴 캅셀에 충전하고 성형시켜 캄셀당 글리클라자이드 80mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하였다.

[실시예 4 : 글리클라자이드 80mg 함유 연질캅셀제]

PEG400, PEG4000, 글리세린 및 트윈 20을 50℃로 가열하여 혼합하고 40℃로 냉각시킨 후에 물을 가하여 혼합시키고 미세분말화시킨 글리클라자이드를 가하여 균질하게 혼합한 후에 실온으로 냉각시켜 수득한 혼합물을 통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 연질의 젤라틴 캅셀에 충전하고 성형시켜 캅셀당 글리클라자이드 80mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하였다.

[실시예 5 : 글리클라자이드 80mg 함유 연질캅셀제]

PEG400, PEG4000, 글리세린 및 트윈 80을 50℃로 가열하여 혼합하고 40℃로 냉각시킨 후에 물을 가하여 혼합시키고 미세분말화시킨 글리클라자이드를 가하여 균질하게 혼합한 후에 실온으로 냉각시켜 수득한 혼합물을 통상의 연질칼셀제 제조방법에 따라 연질의 젤라틴 캅셀에 충전하고 성형시켜 캅셀당 글리클라자이드 80mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하였다.

[실시예 6 : 글리클라자이드 80mg 함유 연질캅셀제]

PEG400, PEG4000 및 글리세린을 50℃로 가열하여 혼합하고 라우릴황산나트륨을 가하여 용해시키고 40℃로 냉각시킨 후에 물을 가하여 혼합시키고 미세분말화시킨 글리클라자이드를 가하여 균질하게 혼합한 후에 실온으로 냉각시켜 수득한 혼합물을 통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 연질의 젤라틴 캅셀에 충전하고 성형시켜 캅셀당 글리클라자이드 80mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하였다.

[실시예 7 : 글리클라자이드 80mg 함유 연질캅셀제]

PEG300, PEG6000 및 글리세린을 50℃로 가열하여 혼합하고 도큐세이트나트륨을 가하여 용해시키고 40℃로 냉각시킨 후에 물을 가하여 혼합시키고 미세분말화시킨 글리클라자이드를 가하여 균질하게 혼합한 후에 실온으로 냉각시켜 수득한 혼합물을 통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 연질의 젤라틴 캅셀에 충전하고 성형시켜 캅셀당 글리클라자이드 80mg을 함유하는 연질캄셀제를 제조하였다.

[실시예 8 : 글리클라자이드 20mg 함유 연질캅셀제]

PEG300, PEG600, PEG6000, 글리세린 및 트윈 40을 50℃로 가열하여 혼합하고 40℃로 냉각시킨 후에 물을 가하여 혼합시키고 미세분말화 시킨 글리클라자이드를 가하여 균질하게 혼합한 후에 실온으로 냉각시켜 수득한 혼합물을 통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 연질의 젤라틴 캅셀에 충전하고 성형시켜 캅셀당 글리클라자이드 20mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하였다.

[실시예 9 : 글리클라자이드 20mg 함유 연질캅셀제]

PEG400, PEG4000, 글리세린 및 트윈 20을 50℃로 가열하여 혼합하고 40℃로 냉각시킨 후에 미세분말화시킨 글리클라자이드를 가하여 균질하게 혼합한 후에 실온으로 냉각시켜 수득한 혼합물을 통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 연질의 젤라틴 캅셀에 충전하고 성형시켜 캅셀당 글리클라자이드 20mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하였다.

[실시예 10 : 글리클라자이드 20mg 함유 연질캅셀제]

PEG300, PEG400, PEG1540, PEG4000 및 트윈 80을 50℃로 가열하여 혼합하고 40℃로 냉각시킨 후에 미세분말화시킨 글리클라자이드를 가하여 균질하게 혼합한 후에 실온으로 냉각시켜 수득한 혼합물을 통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 연질의 젤라틴 캅셀에 충전하고 성형시켜 캅셀당 글리클라자이드 20mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하였다.

[실시예 11 : 글리클라자이드 40mg 함유 캅셀제]

PEG400, PEG600 및 트윈 20을 50℃로 가열하여 혼합하고 40℃로 냉각시킨 후에 미세분말화시킨 글리클라자이드를 가하여 균질하게 혼합한 후에 실온으로 냉각시켜 수득한 혼합물을 통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 연질의 젤라틴캅셀에 충전하고 성형시켜 캅셀당 글리클라자이드 40mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하였다.

[실시예 12 : 글리클라자이드 80mg 함유 연질캅셀제]

PEG300, PEG6000 및 글리세린을 50℃로 가열하여 혼합하고 40℃로 냉각시킨 후에 물을 파하여 혼합시키고 미세분말화 시킨 글리클라자이드를 가하여 균질하게 혼합한 후에 실온으로 냉각시켜 수득한 혼합물을 통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 연질의 젤라틴 캅셀에 충전하고 성형시켜 캅셀당 글리클라자이드 80mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하였다.

[실시예 13 : 글리클라자이드 100mg 함유 연질캅셀제]

PE트G300, PEG1000, PEG4000 및 트윈 60을 50℃로 가열하여 혼합하고 40℃로 냉각시킨 후에 미세분말화 시킨 글리클라자이드를 가하여 균질하게 혼합한 후에 실온으로 냉각시켜 수득한 혼합물을 통상의 연질캅젤제 제조방법에 따라 연질의 젤라틴 캅셀에 충전하고 성형시켜 캅셀당 글리클라자이드 100mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하였다.

[실시예 14 : 글리클라자이드 40mg 함유 연질캅셀제]

PEG400 및 PEG6000을 50℃로 가열하여 혼합하고 40℃로 냉각시킨 후에 미세분말화시킨 글리클라자이드를 가하여 균질하게 혼합한 후에 실온으로 냉각시켜 수득한 혼합물을 통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 연질의 젤라틴 캅셀에 충전하고 성형시켜 캅셀당 글리클라자이드 40mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하였다.

[실시예 15 : 글리클라자이드 100mg 함유 연질캅셀제]

PEG300, PEG6000, 글리세린 및 트윈 20을 50℃로 가열하여 혼합하고 40℃로 냉각시킨 후에 물을 가하여 혼합시키고 미세분말화시킨 글리클라자이드를 가하여 균질하게 혼합한 후에 실온으로 냉각시켜 수득한 혼합물을 통상의 연질캅셀제 제조방법에 따라 연질의 젤라틴 캅셀에 충전하고 성형시켜 캅셀당 글리클라자이드 100mg을 함유하는 연질캅셀제를 제조하였다.

[실험예]

[실험예 1 : pH에 따른 용출시험]

본 발명에 따른 글리클라자이드 연질캅셀제의 pH에 따른 용출율을 대한 약전(6 개정) 일반시험법중 용출시험법 제2법에 준하여 다음과 같은 방법으로 측정하였다. 용출액으로는 pH 1.2(붕해시험액 제1액), pH 4.0(0.1M 아세테이트 완충액) 및 pH 6.5(0.05M 인산염 완충액)을 사용하였으며, 회전수는 100hpm 으로 하였다. 이 시험에서 비교제제로는 시판되고 있는 글리클라자이드 80mg 함유 정제인 디아미크롱정(Diamicron: 양지약품) 및 디베린 정(Diverin: 코오롱제약)을 사용하고, 시험제제로는 본 발명에 따른 글리클라자이드-함유 연질캅셀제 내용물의 조성물 실시예 12(시험제제 1) 및 실시예 4(시험제제 2)에 따라 제조된 연질캅셀제를 사용하였다. 각 용출액에서 시간의 경과에 따른 비교제제 및 시험제제중의 글리클라지드의 용출율은 HPLC에 의해 분석하였다. HPLC 분석조건은 다음과 같으며, 그 결과를 다음 표 1 내지 3 및 제1도 내지 제3도에 나타내었다.

HPLC 분석조건 :

o 칼 럼 : μ-본다팩(μ-BondapakC₁₈(Waters)

o 이동상 : 아세토니트릴/0.04M KH₂PO₄혼액(5:4)

o 검출기 : 자외부흡광광도계(측정파장 : 228nm)

o 감 도 : 0.1Aufs

o 유 속 : 1.0mℓ/분

상기 표 1 내지 표 3 및 제1도 내지 제3도에 도시된 결과로부터, 본 발명의 연질캅셀제 내용물의 조성물을 함유하는 연질캅셀제는 선행기술의 정제들보다 각각의 pH용출액에서 매우 신속하게 용출됨을 알 수 있고, 특히 선행기술의 글리클라자이드 정제들이 장액의 pH 6.5 에서 주로 용출되는 것과는 달리 위액의 pH1.2 부터 신속하게 용출되고 있음을 알 수 있다.

[실험예 2 : 인체투여후의 약물동력학적 연구(Pharmacokinetics study)]

약물의 약효 발현정도는 체내혈중농도와 경시적으로 같은 거동을 보이는 것이 일반적이다. 따라서 이 실험에서는 본 발명에 따르는 글리클라자이드 연질 캅셀제가 약물의 체내 혈중농도에 미치는 영향을 정제와 비교측정하였다.

경구투여시의 약물의 흡수정도(absorption extent)는 생체내이용율로 평가되며, 이 파라메터는 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 직접적인 상관관계를 가진다. 따라서 본 발명에 따르는 글리클라자이드 연질캅셀제의 흡수정도는 동일용량의 글리클라자이드를 함유하는 정제를 투여한 후에 각각의 AUC 의 크기를 비교함으로써 쉽게 평가할 수 있다. 또 약물의 흡수속도(absorption rate)는 최고혈중농도 도달시간(Tmax)으로 평가할 수 있다.

구체적인 실험방법은 다음과 같다. 시험제제로는 본 발명에 따르는 글리클라자이드 80mg을 함유하는 실시예 6의 제제를 사용하고, 비교제제로는 시판되고 있는 글리클라자이드 80mg 함유 디아미크롱정을 사용하였다. 4 명의 건강한 지원자에 대하여 개체에 의한 영향 및 투여순서에 의한 영향을 고려하여 지원자를 각각 2 명씩 2 그룹으로 나누어 시험제제와 비교제제를 구분하여 투약하고, 투약후에 1 주일간의 휴약기간을 두고 다시 시험제제와 비교제제를 바꾸어 투약하였다.

각 시험대상자는 투약전 10 시간 이상 동안 절식시키고 투약한지 0.5, 1. 1.5, 2, 3, 4, 6, 10. 24 시간 후에 혈액을 채취하여 원심분리하고 혈장을 취하여 -20℃에서 보관하였다. 그 혈장은 고체상 추출방법(solid phase extraction)에 의해 전처리한 후에 HPLC 로 정량하여 시험제제와 비교제제의 투약후 각 시간대별 글리클라자이드의 혈중농도를 산출하였다. 본 실험에 따르는 시험결과는 제4도 내지 제6도에 도시하였다.

제4도 내지 제6도에 도시된 결과를 살펴보면, 본 발명에 따르는 시험제제와 시판되고 있는 비교제제에서 AUC 는 각각 약 52, 약 49 를 나타내고 있어 투약후 글리클라자이드의 투여약용량에 대한 흡수정도는 유사한 결과를 보이고 있으나, 신속하게 흡수되어 유효혈중농도에 도달하여 약효발현을 나타내는 약물흡수 속도의 지표인 Tmax 는 각각 1.3 기간, 3 시간을 나타내고 있어 본 발명에서 목적하였던 기존의 정제보다 월등히 신속하게 흡수되어 목적하는 유효혈중농도에 도달함을 알 수 있다. 따라서, 글리클라자이드를 본 발명에 따르는 연질캅셀제로 제조하여 투여하면 흡수속도가 빨라 혈당조절의 필요성이 특히 요구되는 당뇨병 환자에게서 식후에 신속히 고혈당치를 저하시킬 수 있으며, 또한 흡수속도가 빨라짐으로써 위장관 내에서의 체류시간이 짧아지므로 개체마다 흡수정도의 차이가 나타나는 현상을 줄일 수 있다.

[실험예 3 : 인체 투여후 혈당치에 미치는 영향]

본 발명에 따른 글리클라자이드 연질캅셀제가 식사후 혈당치에 미치는 영향을 글리클라자이드 정제와 비교하여 측정하였다. 시험제제로는 글리클라자이드 40mg을 함유하는 실시예 1의 제제를 사용하고, 비교제제로는 시판되고 있는 글리클라자이드 80mg 함유 정제인 디아미크롱정의 1/2 정을 사용하였으며, 대조군에는 어떠한 약제도 투여하지 않았다. 8 명의 건강한 지원자에 대하여 대조군으로서의 실험을 위해 혈당치 측정전 10 시간 이상 절식시킨 후에 식사를 하게 하였다. 혈당측정(혈당측정기·, One Touch, Johnson Johnson)은 식사 1 시간전, 식사직전, 식사 시작후 30 분, 식사 시작후 1 시간, 식사 시작후 1 시간 30 분, 식사 시작후 2 시간, 식사 시작후 3 시간에 각각 혈당치를 측정하여 약제가 투여되지 않은 대조군 상태를 실헙하였다. 1 주일후에 대조군 실험과 동일한 방법으로 실험하되, 투약은 8 명의 지원자를 2 그룹으로 나누어 4 명썩 시험제제와 비교제제를 구분하여 식사 20 분전에 투약하였으며, 투약 후 1 주간의 휴약기간을 두고 다시 시험재제와 비교 제제를 바꾸어 투약하여 동일한 방법으로 혈당치를 측정하였다. 이상의 실험에서 측정한 8 명의 혈당치를 대조군, 시험제제 투약시 및 비교제제 투약시로 구분하여 각 측정시기별로 평균치를 산출하여 그 결과를 제7도에 도시하였다. 또한 제8도에는 대조군에서의 각 측정시기별 혈당치와 시험제제 투약시 및 비교제제 투약시에서의 각 측정시기별 혈당치의 차이값을 비교하여 나타낸 것으로 시험제제 투약시와 비교제제 투약시의 혈당강하효과를 투약 투 시간대별로 알 수 있도록 도시하였다.

제7도 및 제8도에 도시된 결과를 살펴보면, 본 발명에 따르는 글리클라자이드 연질캅셀제인 시험제제를 투여하는 경우가 비교제제인 글리클라자이드 함유 정제를 투여하는 경우보다 매우 신속하게 혈당치를 저하시키는 것을 알 수 있다.

상기 실험예의 결과로부터 본 발명의 클리클라자이드 연질캅셀제 조성물은 현재 시판되고 있는 글리클라자이드 정제에 비해 월등히 신속하게 용출 및 흡수되어 목적하는 유효혈중농도에 도달하여 속효성으로 혈당강하효과를 나타냄을 알 수 있다.

Claims

활성성분으로서 글리클라자이드; 및 기제로서 폴리에틸렌글리콜를 함유하는 글리클라자이드 연질캅셀제 내용물의 조성물.
제1항에 있어서, 글리클라자이드가 입자도 150㎛ 이하의 미세분말화된 글리클라자이드인 글리클라자이드 연질캅셀제 내용물의 조성물.
제1항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜로서 분자량 800 미만의 저분자량 폴리에틸렌글리콜중에서 선택된 1종 이상의 성분을 함유하는 글리클라자이드 연질캅셀제 내용물의 조성물.
제1항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜로서 분자량 800 미만의 저분자량 폴리에틸렌글리콜중에서 선택된 1종 이상의 성분과 분자량 800 이상의 고분자량 폴리에틸렌글리콜중에서 선택된 1종 이상의 성분의 배합물을 함유하는 글리클라자이드 연질캅셀제 내용물의 조성물.
제4항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜로서 분자량 800 이상의 고분자량 폴리에틸렌글리콜중에서 선택된 1종 이상의 성분과 분자량 800 미만의 저분자량 폴리에틸렌글리콜중에서 선택된 1종 이상의 성분이 1:1 내지 1:30의 중량비로 배합된 혼합물을 사용하는 글리클라자이드 연질캅셀제 내용물의 조성물.
제5항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜로서 분자량 800 이상의 고분자량 폴리에틸렌글리콜중에서 선택된 1종 이상의 성분과 분자량 800 미만의 저분자량 폴리에틸렌글리콜중에서 선택된 1종 이상의 성분을 1:7 내지 1:17의 중량비로 배합된 혼합물을 사용하는 글리클라자이드 연질캅셀제 내용물의 조성물.
제1항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜이 조성물의 총중량을 기준으로하여 30 내지 95중량%의 비로 함유되는 글리클라자이드 연질캅셀제 조성물.
제7항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜이 조성물의 총중량을 기준으로하여 40 내지 90중량%의 비로 함유되는 글리클라자이드 연질캅셀제 조성물.
제1항에 있어서, 추가로 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르, 폴리에톡실화 피마자유, 소르비탄-지방산 에스테르, 티록사폴, 도큐세이트나트륨, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬에테르 및 라우릴 황산나트륨으로 구성된 그룹중에서 선택된 1종 이상의 성분을 현탁화제로서 함유하는 글리클라자이드 연질캅셀제 내용물의 조성물.
제9항에 있어서, 현탁화제로서 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르를 함유하는 글리클라자이드 연질캅셀제 내용물의 조성물.
제10항에 있어서, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80 인 글리클라자이드 연질캅셀제 내용물의 조성물.
제9항에 있어서, 현탁화제를 조성물의 총중량을 기준으로하여 0.1 내지 10중량%의 비로 함유하는 글리클라자이드 연질캅셀제 내용물의 조성물.
제12항에 있어서, 현탁화제를 조성물의 총중량을 기준으로하여 0.1 내지 5중량%의 비로 함유하는 글리클라자이드 연질캅셀제 조성물.
제1항에 있어서, 추가로 글리세린 및 물을 함유하는 글리클라자이드 연질캅셀제 조성물.
제14항에 있어서, 조성물의 총중량을 기준으로하여 글리세린 2 내지 30중량% 및 물 2 내지 15중량% 를 함유하는 글리클라자이드 연질캅셀제 내용물의 조성물.
제15항에 있어서, 조성물의 총중량을 기준으로하여 글리세린 5 내지 20중량% 및 물 3 내지 10중량% 를 함유하는 글리클라자이드 연질캅셀제 내용물의 조성물.