KR0162161B1 - 탁솔의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 (a) 하기 일반식 (Ⅱ)의 옥사졸린 유도체 또는 그의 염을 용매중에서 축합제 조재하에 하기 일반식 (Ⅲ)의 7-트리할로아세틸 박카틴Ⅲ와 커플링시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 옥사졸린 측쇄-함유 탁산을 제조하고; (b) 용매중에서 산존재하에 측쇄의 보호기를제거하여 하기 일반식 (Ⅴ)의 측쇄-함유 탁산을 제조한 다음; (c)를 용매중에서 염기 존재하에 벤조일클로라이드와 반응시키고 탁산의 보호기를 제거하여 하기 일반식(Ⅰ)의 탁솔을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
X 는 할로겐원자를 나타내고,
Y 는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내며,
R'는 트리할로아세틸을 나타낸다.
Description
[발명의 목적]
본 발명은 하기 일반식(Ⅰ) 로 표시되는 탁솔의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서,
Ph 는 페닐을 나타내고, Ac 는 아세틸을 나타내며, Bz 는 벤조일을 나타내고 이하에서도 동일하다.
상기 일반식 (Ⅰ)의 탁솔은 테르펜 탁산계 유도체로서, 광범위한 항백혈병 및 항종양 활성을 갖는 유망한 암화학요법제로 최근 생물 및 화학 양 분야에서 상당한 관심을 끌고있으며, 이러한 활성은 미합중국을 비롯한 여러국가에서도 이미 인정을 받아 난소암과 유방암에 대해 시판하는 것이 허가되어 있다.
지금까지 탁솔은 주로 서양주목의 일종인 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevi folia)의 나무껍질로부터 분리, 제공되어 왔는데, 그 분리 및 정제공정이 매우 까다로울 뿐아니라, 성장이 느린 이들 상록수의 나무껍질에는 탁솔이 소량밖에 함유되어 있지 않기 때문에 대해 점점 증가하는 높은 수요를 충족시키기에는 역부족이었다.
따라서, 최근 화학자들은 탁솔제조용으로 실행가능한 반합성 경로(semi-synthesis) 및 이 화합물의 제조에 사용되는 중간체들의 제조방법을 포함한 합성법 개발에 많은 노력을 기울여 왔으나, 발표된 다수의 합성방법들이 완전히 만족스러운 결과를 나타내지는 못하고 있다.
예를들어 국제 특허 제 93/06094 호에는 하기 반응식 1 에 도시한 바와 같이, 베타락탐 화합물과 7-TES-박카틴III 를 반응시킨 후 탈보호기화 하여 탁솔을 제조하는 방법이 개시되어 있는데, 이 방법이 현재로는 가장 짧은 공정을 통해 탁솔을 제조할 수 있는 방법으로 인정되고 있다.
상기식에서, TES 는 트리에틸실릴은 나타내며 이하 동일하다.
그러나, 이 방법은 베타락탐을 이용하여 커플링 반응을 용이하게 수행할 수 있다는 우수성에도 불구하고, 베타락탐 화합물 자체의 합성이 매우 어렵고, 커플링시 무수조건하에 -4.5℃ 정도의 저온에서 반응을 수행하여야 하며, 보호기로 사용된 트리에틸실릴 그룹(TES)을 제거하는 과정에서 48% HF 라는 유리제품 대해 강한 부식성을 보일 뿐아니라, 취급이 매우 까다로운 유독성의 산을 사용 해야 한다는 문제점을 지니고 있 다.
또한, 반응식 2에 나타낸 바와 같이 베타락탐 대신에 옥사졸리딘 화합물을 DCC 또는 DPC 존재하에 7-Troc-박카틴III와 커플링시키는 기술이 문헌에 공지되어 있다(참조: Rhone-Poulenc Rorer, Tetrahedron Letters, 5185-5188, 1992).
상기식에서,
Boc 는 t-부톡시카르보닐을 나타내고, Troc 는 트리클로로에톡시카르보닐을 나타내며, 이하에서도 동일하다.
상기의 탁솔 제법에서는 반응식 1의 제법에서 사용한 것과 다른 새로운 보호기(-Troc)를 사용하였다. 그러나, 이 새로운 보호기를 사용함에 따라 여러단계의 공정을 거쳐야 하는 불편이 생기게 되었고, 이렇게 여러단계를 거침에도 불구하고 역시 보호기화 및 탈보호기화 공정에서 격렬한 반응조건이 요구되었으며, 이에 따라 수율도 저조하여 오히려 상기 반응식 1 의 방법에 비해서도 바람직하지 못한 것으로 나타났다.
한편, 대한민국 특허출원 제 94-702930 호에는 하기 반응식 3 의 제조방법이 매우 광범위한 치환체 정의와 함께 기술되어 있다.
즉, 상기 특허출원에서는 옥사졸린 유도체 또는 그의 염을 C-13 에 직접 결합된 하이드록시기를 갖는 탁산 또는 그의 염과 커플링시켜 측쇄-함유 탁산 또는 그의 염을 생성하고 이를 개환시키고 탈보호기화시켜 탁솔을 포함한 측쇄-함유 탁산 유도체를 제조하는 방법을 청구하고 있는데, 특히, 옥사졸린환의 2-번 위치 치환체 정의에 「알킬」 이 포함되어 있고, 이 「알킬」은「할로」에 의해 치환될 수 있는 것으로 표시되어 있으며, 탁산의 7-번 위치 하이드록시기도 하이드록시 보호기에 의해 보호될 수 있는 것으로 표시되어 있다. 그러나, 그 출원명세서를 검토해 보면 실시예 등 어느부분에서도 옥사졸린환의 2-번 위치에 실제로 알킬 또는 치환된 알킬, 특히 할로치환된 알킬을 사용한 예가 없어 본 발명에서 사용된 -CX2Y 기는 전혀 언급되어 있지 않고 실제로는 페닐이 치환된 유도체만을 사용하고 있으며, 이 옥사졸린 유도체와 커플링되는 탁산도 7-번 위치의 하이드록시가 유일하게 트리에틸실릴(TES)에 의해 보호된 것만을 사용하고 있음을 알 수 있다. 그런데, 이와 같이 2-번 위치에 페닐이 치환된 옥사졸린 유도체 및 트리에틸실릴에 의해 보호된 탁산 유도체를 커플링 반응의 출발물질로 사용하는 경우에는 강산성의 과도하게 격렬한 반응조건을 요구하여 커플링된 화합물을 기준으로 했을때 과량(1내지 10 당량 배)의 1N HC1을 사용하여 장시간(21시간)반응 시키거나 과량의 0.1N HC1을 사용하여 950C의 고온에서 반응을 수행하지 않으면 커플링 반응 후 옥사졸린환의 개환 및 탈보호기화 공정이 잘 수행되지 않아 생산성이 떨어지는 문제점이 있고, 반응수율도 저조한 등의 문제점이 있다.
이와 같이, 지금까지 개발된 일련의 탁솔제조법들은 여러 가지 다양한 측쇄 치환체들, 예를들어 베타락탐 유도체 또는 옥사졸리딘 유도체 등을 사용하고 있는데, 이들은 한결같이 그 자체의 합성이나 탁산과의 커플링이 까다롭거나, 커플링 후 측쇄 치환체의 보호기 제거가 어려운 등의 문제점을 안고 있다.
또한, 탁솔의 합성에 있어 중요한 또 하나의 기술이 탁산의 보호기 선택문제인데, 트리에틸실릴기 또는 트리클로로에톡시카르보닐기 등의 현재까지 보고된 보호기들은 모두 그를 제거하는 단계에서, 예를들어 48% HF/피리딘 존재하에 14 시간 동안 반응시키거나, 포름산 용매중에서 4 시간동안 반응시키거나, 아연 및 AcOH/MeOH=1:1, 60℃ 조건에서 반응시키거나, 0.5% HC1/EtOH 중에서 30 시간동안 반응시키는 등의 매우 격렬한 산성 조건을 필요로 하는 문제점을 가지고 있다. 더구나, 이들은 보호기화 단계에서도, 트리에틸실릴기의 경우 고가의 트리에틸실릴 클로라이드를 과량(20당량)으로 사용해야 하고 (참조: 국제특허 제 93/06094호), 트리클로로에톡시카르보닐의 경우 선택성이 없어 복잡한 합성경로를 통해야 하는 등의 문제점이 있다 (참조 : 코머슨 등의 Tetrahedron Letters, 5185-5188, 1992).
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
이에 본 발명자들은, 탁솔 제조에 있어서의 선행기술들의 문제점을 개선하고 보다 용이하게 효율적으로 탁솔을 제조할 수 있는 방법을 개발하고자 수년간에 걸쳐 집중적인 연구를 수행한 결과, 옥사졸린환의 2-번 위치가 트리할로 또는 디할로메틸에 의해 치환된 신규한 옥사졸린 유도체를 7-번 위치의 하이드록시기가 트리할로아세틸에 의해 보호된 신규한 유도체와 커플링시키게 되면 커플링후 보호기 제거반응 및 옥사졸린환의 개환반응이 보다 온화한 반응조건에서 수행됨으로써 간편하게 탁솔을 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
이하, 본 발명의 구성을 상세히 설명한다.
[발명의 구성 및 작용]
본 발명은 일반식 (I)의 탁솔을 제조하는 방법에 관한 것이다.
좀더 구체적으로, 본 발명은 하기 반응식 4 에 나타낸 바와 같이, 하기 일반식 (II)의 옥사졸린 유도체 또는 그의 염을 용매중에서 축합제 존재하에 하기 일반식 (III)의 7-트리할로아세틸 박카틴III와 커플링시켜 하기 일반식 (Ⅳ)의 옥사졸린 측쇄-함유 탁산을 제조하고, 용매중에서 산존재하에 측쇄의 보호기를 제거하여 하기 일반식 (Ⅴ)의 측쇄-함유 탄산을 제조한 다음, 이를 용매중에서 염기 존재하에 벤조일클로라이드와 반응시키고 탁산의 보호기를 제거하여 하기 일반식 (Ⅰ)의 탁솔을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
X 는 할로겐원자를 나타내고,
Y 는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내며,
R'는 트리할로아세틸을 나타낸다.
본 발명에 따른 반응식 4의 제조방법에 대해 좀더 자세히 설명하면 다음과 같다.
일반식 (III)의 7-트리할로아세틸 박카틴III와 일반식(II)의 옥사졸린 유도체를 커플링 반응시켜 일반식 (Ⅳ)의 옥사졸린 측쇄-함유 탁산을 제조하는 반응은 바람직하게는 30 내지 100℃의 온도범위에서 수행한다. 이때 사용가능한 용매로는 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필에테르, 메텔 t-부틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트 등의 에스테르류, 펜탄, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류로부터 선택된 1 종 이상을 언급할 수 있다. 커플링 반응시 일반식 (III)의 화합물에 대해 일반식 (II)의 옥사졸린 유도체를 1.5 내지 3몰배량의 과량으로 사용하는 것이 바람직하지만 동몰량 사용하여 반응시킬 수도 있다. 커플링 반응은 축합제 존재하에 수행하며, 임의로 활성화제의 존재하에 바람직하게 수행할 수 있다. 이때 사용가능한 축합제로는 카르보디이미드류, 예를들어 디사이클로헥실카르보디이미드, 또는 반응성 카보네이트류, 예를들어 2-디피리딜카보네이트를 들 수 있고, 활성제로는 디알킬아미노피리딘류, 예를들어 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘을 들수 있다. 일반적으로 축합제는 일반식 (II)의 옥사졸린 화합물에 대해 화학양론적양으로 사용하고 활성화제는 일반식 (III)의 7-트리할로아세틸 박카틴III에 대해 화학양론적양 이하의 양으로 사용한다.
일반식 (Ⅳ)의 옥사졸린 측쇄-함유 탁산으로부터 측쇄의 보호기를 제거하는 동시에 옥사졸린환을 개환하여 일반식 (Ⅴ)의 화합물을 제조하는 공정은 저온의 약산성 조건에서 수행될 수 있으며, 이와 같이 강산성의 격렬한 반응조건이 아닌 온화한 조건에서 반응이 잘 이루어지는 것은 바로 보호기로서 트리할로 또는 디할로메틸을 선택하여 사용한 본 발명의 고유한 효과이다. 반응액의 산도를 조절하기 위하여 사용가능한 산으로는 염산, 황산, 포름산, 질산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰사, 벤조산 등을 언급할 수 있고, 산은 일반식(Ⅳ)의 화합물에 대해 0.5 내지 2당량배의 양으로 사용하는 것이 바람직하나, 가장 빠른 시간내에 반응을 완결하고 부반응을 최소화하기 위하여 화학양론적 양을 사용한다. 예컨대, 0.1N ND1을 동당량배의 양으로 사용하면 상온에서 20분 이내에 반응이 완결될 수 있다. 또한, 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 알콜류, 테트라하이드로퓨란, 에틸에테르, 디옥산 등의 에스르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 아세톤 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류로부터 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있으며, 반응은 바람직하게는 -20 내지 60℃의 온도범위에서 수행한다.
제조된 일반식 (Ⅴ)의 측쇄-함유 탁산을 벤조일클로라이드와 염기 존재하에 반응시키고, 암모니아수를 가하여 탁산의 보호기를 제거하면 본 발명의 목적화합물인 일반식 (Ⅰ)의 탁솔을 제조할 수 있다. 반응용매로는 일반식 (II)의 옥사졸린 유도체와 일반식 (III)의 화합물을 커플링시키는 반응에서 사용된 것과 동일한 것을 사용할 수 있으며, 염기로는 트리에틸아민, 이미다졸, DBU, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐에톡사이드등의 알콕사이드류, n-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬디이소프로필아미드, 소듐하이드리드, 리튬비스트리메틸실릴아미드 등에서 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있다. 반응물질로 사용된 벤조일클로라이드는 일반식 (Ⅴ)의 측쇄-함유 탁산에 대해 화학양론적양으로, 구체적으로는 0.95 내지 1.1 당량배로 사용하는 것이 바람직하며, 염기는 일반식 (Ⅴ)의 측쇄-함유 탁산에 대해 화학양론적양 이상의 양으로, 바람직하게는 1 내지 2 당량배로 사용한다. 일반식 (Ⅴ)의 측쇄-함유 탁산과 벤조일 클로라이드의 반응이 완결된 후, 최종적으로 반응액에 암모니아수를 가하여 탁산의 보호기를 제거함으로써 탁솔의 제조가 완결된다. 이때, 암모니아수로는 5 내지 40% 농도의 것을 바람직하게 사용하며, 암모니아의 양은 일반식 (Ⅴ)의 측쇄-함유 탁산에 대해 화학양론적양 이상의 양, 바람직하게는 1 내지 10 당량배 범위로 사용한다. 이로써, 지금까지 통상적으로 탁산의 7-번 위치 보호기를 제거하는데 매우 강한 산성조건을 요구했음에 비해 본 발명에서는 암모니아수를 이용한 약염기성의 조건에서 극히 용이하게 탁산의 보호기를 제거할 수 있게 되었다.
본 발명에 따른 탁솔의 제조방법에서 출발물질로 사용된 일반식 (III)의 7-트리할로아세틸 박카틴III 는 그 자체로 신규한 화합물로서 하기 반응식 5에 도시한 방법에 따라 제조하여 사용한다.
상기식에서,
R' 는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 5에 도시된 제조방법을 설명하면 다음과 같다.
일반식 (Ⅵ)의 10-데아세틸 박카틴III를 용매 및 염기 존재하에 트리할로 아세틸 할라이드와 반응시켜 7-번 위치의 하이드록시기를 보호기화시키면 일반식 (Ⅶ)의 10-데아세틸-7-트리할로아세틸 박카틴III가 제조된다. 이 과정에서, 트리에틸실릴을 20 몰배량가량의 과량으로 사용하거나 비선택성의 트리클로로에톡시카르보닐을 사용하기 위해 여러 단계의 공정을 거쳐야했던 선행기술에서와는 달리, 본 발명에서는 화학양론적양의 트리할로아세틸기를 사용하여 선택적으로 탁산의 7-번 위치 하이드록시기를 보호한다. 트리할로아세틸 하라이드로는 트리클로로아세틸 클로라이드, 트리클로로아세틸 브로마이드, 트리브로모아세틸 클로라이드, 트리브로모아세틸 브로마이드, 트리플루오로아세틸 클로라이드, 트리플루오로아세틸 브로마이드, 트리요오도아세틸 클로라이드. 트리요오도아세틸 브로마이드 등을 사용할 수 있으며, 일반식 (Ⅵ)의 10-데아세틸 박카틴III에 대해 화학양론적양 이상으로, 바람직하게는 1 내지 1.2 당량배량으로 사용한다.
상기 반응에서 사용가능한 용매로는 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트 등의 에스테르류, 펜탄, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류, 피리딘 등의 염기성 용매중에서 선택된 1 종 이상을 언급할 수 있는데, 용매로 피리딘을 사용하는 경우에는 별도의 염기를 가하지 않고 직접 반응시킬수 있다. 또한, 사용 가능한 염기로는 트리에틸아민, 이미다졸, DBU, 디이소프로필에틸아민등의 유기염기, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐에톡사이드등의 알콕사이드류, n-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬디이소프로필아미드, 소듐하이드리드, 리튬비스트리메틸실릴아미드 등을 언급할 수 있다. 반응은 바람직하게는 -20내지 60℃의 온도범위에서 수행한다.
이와 같이 제조된 일반식 (Ⅶ)의 1-데아세틸-7-트리할로아세틸 박카틴III를 용매중에서 염기의 존재하에 아세틸 클로라이드와 반응시키면 일반식 (III)의 신규한 7-트리할로아세틸 박카틴III를 제조할 수 있다. 이때, 아세틸 클로라이드는 일반식 (Ⅶ)의 10-데아세틸-7-트리할로아세틸 박카틴III에 대해 화학양론적양 이상의 양으로, 바람직하게는 1 내지 8 당량배량의 범위로 사용한다. 용매 및 염기로는 상기 일반식 (Ⅶ)의 화합물을 제조하는 과정에서 사용가능한 것으로 언급된 것과 동일한 것을 사용할 수 있으며, 반응은 바람직하게는 -20 내지 60℃의 온도범위에서 수행한다.
한편, 출발물질로 사용된 일반식 (Ⅲ)의 7-트리할로아세틸 박카틴III과 반응시키기 위한 하기 일반식(X) 및 (Ⅱ)의 옥사졸린 유도체 역시 그 자체로 신규한 화합물로서 하기 반응식 6 에 도시한 방법에 따라 제조하여 사용할 수 있다.
상기식에서,
R 은 C1-C3알킬을 나타내고,
X 및 Y는 앞에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 6 에 도시된 제조방법을 설명하면 다음과 같다.
일반식 (Ⅷ)의 (2R,3S)-(+)-메틸-아미노-2-하이드록시-3-페닐-프로피오네이트를 용매중에서 산촉매 존재하에 일반식 (Ⅸ)의 할로겐 치환된 메틸카르복스이미드산 에틸에테르와 반응시켜 일반식 (X)의 옥사졸린 유도체를 합성한다. 이때 산촉매로는 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 트리플루오로메틸선폰산, 피리디늄 p-톨루설포네이트, 엠버라이트 IR-120 등을 사용할 수 있는데, 이중에서도 엠버라이트 IR-120을 사용하는 경우 가장 좋은 수율로 합성할 수 있다. 용매로는 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르, 디옥산 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올과 같은 알콜류, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트 등의 에스테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등의 염화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 등의 아미드류로부터 선택된 1 종 이상을 언급할 수 있다. 본 반응은 바람직하게는 30 내지 100℃의 온도범위에서 수행한다. 이와 같이하여 제조된 일반식 (X)의 화합물은 커플링후 개환시 매우 강한 산조건 및 오랜 반응시간 또는 고온의 반응조건(즉, 1N-HC1, 0℃, 21시간; 또는 0.1N-HC1, 95℃, 2시간)을 요구하는 대한민국 특허출원 제 94-702930 호 및 킹스톤 등의 방법(참조: Tetrahedron Letters, 4483 (1994))에서 사용한 2-페닐-2-옥사졸린 유도체에 비해 온화한 반응조건에서 쉽게 개환반응이 이루어지며 개환과 동시에 보호기가 제거되므로 유리하다.
참고로 일반식 (Ⅷ)의 화합물 및 그의 염은 문헌(참조: 미합중국 특허 제 5,420,337 호; 콤머슨 등, Tetrahedron Letters, 33, 5185-5188(1992); 및 김완주 등, 한국 특허출원 제 96-7304 호)에 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 일반식 (Ⅸ)의 화합물 역시 문헌(참조: 킴볼 등, Org. Syn. Coll. 11권 p284, 1943; 쉬미트 등, Synthesis, 885, 1981)에 공지된 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
마지막으로 일반식 (Ⅹ)의 옥사졸린 화합물을 가수분해시키고 산을 가하여 탁솔 제조시 반응물질로 사용되는 일반식 (Ⅱ)의 옥사졸린 화합물을 제조한다. 가수 분해제로는 수용성 염기를 사용하는데, 예를들어, 수산화물, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물을 사용하며, 일반식 (Ⅹ)의 옥사졸린 화합물에 대해 바람직하게는 1 내지 2 당량배로 사용한다. 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세톤, 또는 아세토니트릴과 같은 물과 혼합될 수 있는 유기용매와 물과의 혼합용액을 사용하며 이때 사용하는 유기용매와 물의 부피비는 바람직하게는 10:1 내지 100:1 이다. 본 반응응 바람직하게는 -20 내지 60℃ 의 온도범위에서 수행한다. 가수분해가 완료된 후 유기용매로 추출하여 얻어진 일반식 (Ⅱ)의 옥사졸린 화합물은 무기염상태(RCO2M)로 존재하는데, 이를 유리산상태(RCO2H)로 전화시켜주기 위하여 산 또는 pH 5내지 7 범위의 완충액을 사용한다. 이때, 사용가능한 산으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등을 언급할 수 있으며, 가수분해 반응에서 사용한 금속 수산화물과 같은 당량으로 사용한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
10-데아세틸-7-트리클로로아세틸 박카틴III의 제조
정제된 피리딘 120㎖ 에 10-데아세틸 박카틴III 10.9g(0.02㎜ol)를 적가한 다음, 트리클로로아세틸클로라이드 4g(0.02㎜ol)을 천천히 가하고 실온에서 3시간동안 교반하였다. 감압하에 피리딘을 제거한 후 잔류물에 황산구리용액 100㎖를 가하고, 에틸아세테이트 100㎖로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압증류하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산 = 1:1 용매를 용출액으로 하는 칼럼 크로마토그라프로 분리, 정제하여 표제화합물 12.7g(수율: 92.0%)을 수득하였다. 수득된 화합물의 물리-화학적 특성은 다음과 같다.
[실시예 2]
7-트리클로로아세틸 박카틴III의 제조
정제된 피리딘 120㎖ 에 10-데아세틸-7-트리아세틸 박카틴III 1.63g(2.36㎜ol) 적가한 다음, 0℃에서 아세틸클로라이드 0.74g(9,44㎜ol)을 천천히 가하고 실온에서 4시간동안 교반하였다. 감압하에 피리딘을 제거한 후 잔류물에 황산구리용액 100㎖를 가하고, 에틸아세테이트 100㎖로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 감압증류하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산 = 2:3 용매를 용출액으로 하는 컬럼 크로마토르라프로 분리정제하여 표제화합물 1.6g(수율: 92.6%)을 수득하였다.
[실시예 3]
트리클로로케틸카르복스이미드산 에틸에스테르의 제조
정제한 에탄올 500㎖에 타트륨 1.38g(0.60㏖)을 녹인 후, -10℃로 냉각시켰다. 반응용액에 트리클로로아세토니트릴 72g(0.50 ㏖)을 천천히 적가하였다. 반응혼합물의 온도를 상온으로 올려서 3 시간동안 교반한 다음, 반응용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물에 포화 중탄산나트륨 용액 50㎖를 가하고, 에틸아세테이트 100㎖로 추출하였다. 유기층을 모아 무수황산마그네슘으로 수분을 제거한 다음, 용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물을 다시 감압증류로 정제하여 무색 오일형태의 표제화합물 58g(수율: 60.9%)을 수득하였다.
[실시예 4]
(4S-트랜스)-4,5-디하이드로-2-트리클로로메틸-4-페닐-5-옥사졸카르복실산 메틸에스테르의 제조
(2R,3S)-3-페닐이소세린 메틸에스테르 4.05g (0.0205 ㏖)을 클로로포름과 메탄올의 혼합용액(5:1) 150㎖ 에 용해시켰다. 여기에 엠버라이트(Amberlite)IR-120 200㎎을 가하고, 실시예 1 에서 제조한 트리클로로메틸카르복스이미드산, 에틸에스테르 8.19g (0.043 ㏖)를 가한 다음, 6 시간동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 거른 후, 반응용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산=1:3을 용출액으로 하는 칼럼 크로마토그라프로 분리, 정제하여 매우 엷은 색을 띤 오일형태의 표제화합물 4.89g(수율: 73.9%)을 수득하였다.
[실시예 5]
(4S-트랜스)-4,5-디하이드로-2-트리클로로메틸-4-페닐-5-옥사졸카르복실산의 제조
실시예 4에서 제조한 (4S-트랜스)-4,5-디하이드로-2-트리클로로메틸-4-페닐-5-옥사졸카르복실산, 메틸에스테르 1.30g (4.19㎜ol)을 메탄올20㎖에 녹이고, 1N-LiOH 0.502㎖(5.02㎜ol)를 적가하였다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 반응용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물을 포화된 소금물 10㎖에 녹이고, 1N-아세트산 0.502㎖(5.02㎜ol)을 가한후, 에틸아세테이트로 100㎖로 2 회 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후, 감압증류로 용매를 제거하여 엷은 미색의 거품형태인 표제화합물 1.0g(수율: 80.5%)을 수득하였다.
[실시예 6]
7-트리클로로아세틸 13-(((4S-트랜스)-4,5-디하이드로-2-트리클로로메틸-4-페닐-5-옥사졸린)-카르보닐)박카틴III의 제조
실시예 5에서 제조한 7-트리클로로아세틸 박카틴III 500㎎(0.683 ㎜ol) 및 실시예 2 에서 제조한 옥사졸린 화합물 626㎎(2.05 ㎜ol)을 디사이클로헥실카르보디이미드 423㎎(2.05 ㎜ol) 및 4-디메틸아미노피리딘 20㎎(0.16 ㎜ol)과 함께 톨루엔 20㎖에 용해시켰다. 80℃에서 2시간동안 교반하여 얻어진 반응 혼합물을 셀라이트패드에 거른후, 감압증류하여 반응용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산=1:3 용출액으로 컬럼 크로마토그라피하여 엷은 미색고체의 표제화합물 654㎎(수율 93.6%)을 수득하였다.
[실시예 7]
[탁솔의 제조]
실시예 6 에서 수득한 커플링된 화합물 180㎎(0.178 ㎜ol)을 메탄올 5㎖에 녹이고, 0.1N HC1 1.78㎖ (0.178㎜ol)을 가한 후 상온에서 20분동안 교반하였다.
반응용매를 감압증류하여 제거하고, 잔류물에 포화 중탄산나트륨 수용액 10㎖를 가한 후, 에틸아세테이트 20㎖로 2 회 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 다음, 용매를 감압증류로 제거하여 백색고체의 화합물 154㎎(수율: 96.6%)을 수득하였다.
상기 수득된 화합물을 테트라하이드로퓨란 10㎖에 녹이고, 벤조일클로라이드 25.4㎎(0.181 ㎜ol) 및 트리에틸아민 20.8㎎ (0.206㎜ol)을 가하였다. 1시간동안 교반하고 반응액에 28% 암모니아수 43㎎(0.34㎜ol)를 가한 다음 1 시간 더 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압증류하여 반응용매를 제거하고 수득된 잔류물을 디클로로메탄/아세톤=5:1 용출액으로 컬럼 크로마토그라피하여 목적생성물인 탁솔을 130㎎(수율: 88.5%) 수득하였다.
[실시예 8]
디클로로메틸카르복스이미드산 에틸에스테르의 제조
정제한 에탄올 500㎖에 나트륨 13.8g(0.60㏖)을 녹이고 -10℃로 냉각시킨다음, 반응용액에 디클로로아세토니트릴 55g(0.50 ㏖)을 천천히 적가하였다. 반응혼합물의 온도를 상온으로 올려서 3 시간동안 교반한 후, 반응용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물에 포화 중탄산나트륨 용액 50㎖를 가하고, 에틸아세테이트 100㎖로 2 회 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 다음, 용매를 감압증류하여 제거하고 잔류물을 다시 감압증류로 정제하여 무색오일 표제화합물 48g(수율: 61.5%)을 수득하였다.
[실시예 9]
(4S-트랜스)-4,5-디하이드로-2-디클로로메틸-4-페닐-5-옥사졸카르복실산 메틸에스테르의 제조
(2R,3S)-3-페닐이소세린 메틸에스테르 3g(0.0154 ㏖)를 클로로포름과 메탄올의 혼합용액(5:1) 150㎖에 용해시켰다. 여기에 엠버라이트(Amberlite) IR-120 150㎎을 가하고 실시예 8 에서 제조한 디클로로메틸가르복스이미드산 에틸에스테르 4.81g(0.0308 ㏖)을 가하였다. 6 시간동안 가열환류하고 반응혼합물을 셀라이트 패드에 거른 다음, 반응용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산=1:3 용출액으로 컬럼 크로마토그라프하여 매우 엷은 색을 띤 오일형태의 표제화합물 3.02g(수율: 68.1%)을 수득하였다.
[실시예 10]
(4S-트랜스)-4,5-디하이드로-2-디클로로메틸-4-페닐-옥사졸카르복실산의 제조
실시예 9 에서 제조한 (4S-트랜스)-4,5-디하이드로-2-디클로로메틸-4-페닐-옥사졸카르복실산메틸에스테르 1.50g(5.21㎜ol)을 메탄올 25㎖에 용해시키고, 1N-LiOH 0.625㎖(6.25 ㎜ol)를 적가하였다. 반응액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 반응용매를 감압증류하여 제거하였다. 잔류물을 포화된 소금물 10㎖에 녹이고 1N-아세트산 0.625㎖(6.25 ㎜ol)을 가한 후, 에틸아세테이트 100㎖호 2 회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 다음, 감압증류로 용매를 제거하여 엷은 미색의 거품형태의 표제화합물 1.25g(수율: 87.5%)을 수득하였다.
[실시예 11]
7-트리클로로아세틸 13-[[(4S-트랜스)-4,5-디하이드로-2-디클로로메틸-4-4-페닐-5-옥사졸린]-카르보닐]박카틴III의 제조
실시예 2 에서 제조한 7-트리클로로아세틸 박카틴III 1g(1.366㎜ol)과 실시예 10 에서 제조한 옥사졸린 화합물 1.12g(4.09 ㎜ol)을 디사이클로헥실카르보디이미드 844㎎(4.09 ㎜ol) 및 4-디메틸아미노피리딘 30㎎(0.24 ㎜ol)과 함께 톨루엔 40㎖에 녹였다. 반응액을 80℃ 에서 2 시간동안 교반하고 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 거른 후, 감압증류하여 반응용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산=1:3 을 용출액으로 컬럼 크로마토그라피하여 엷은 미색고체의 표제화합물 1.273g(수율: 94.1%)을 수득하였다.
[실시예 12]
[탁솔의 제조]
실시예 11에서 제조한 커플링 생성물160㎎(0.162 ㎜ol)을 메탄올 5㎖에 녹이고, 0.1N HC1 1.62㎖ (0.162㎜ol)을 가한 후 상온에서 20분동안 교반하였다. 반응용매를 감압증류하여 제거하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 10㎖를 가한 후 에틸아세테이트 20㎖로 2 회 추출하였다. 유기층을 합해서 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 다음, 용매를 감압증류로 제거하여 백색고체의 목적생성물 132㎎(수율: 91%)을 수득하였다.
상기 수득된 화합물을 테트라하이드로퓨란 10㎖에 녹이고, 벤조일클로라이드 21.6㎎(0.154㎜ol) 및 트리에틸아민 17.8㎎(0.176㎜ol)을 가하였다. 반응액을 1 시간동안 교반하고 28% 암모니아수 36.8㎎(0.294㎜ol)을 가한 다음 1 시간 더 교반하였다. 반응 완결후 감압증류하여 반응용매를 제거하고, 수득된 잔류물을 디클로로메탄/아세톤=5:1 용출액으로 컬럼 크로마토그라피하여 표제화합물인 탁솔을 110㎎(87.7%) 수득하였다.
순도: 98%
[발명의 효과]
본 발명에 따른 탁솔의 제조 방법은 탁솔을 제조함에 있어 지금까지 개발된 선행기술에 비해, 보다 온화한 조건에서 반응을 용이하게 수행할 수 있다는 장점을 지니고 있다.
즉, 본 발명에서는 탁솔제조시 7-번 위치 하이드록시기가 트리할로아세틸에 의해 보호된 박카틴III를 출발물질로 사용하였는데, 기존에 7-번 위치 보호기로 사용되어온 트리에틸실릴기 또는 트리에톡시클로로카르보닐기가 제거되기 위해서는 강산성의 격렬한 조건을 필요로 했음에 반해 본 발명의 보호된 박카틴 III는 약염기성의 온화한 조건(예를들어, 2 당량배의 암모니아수 / 유기용매, 2.℃, 1hr)에서 처리함으로써 쉽게 보호기를 제거할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면 경제적이고도 용이하게 탁솔을 합성할 수 있으며, 특히 이와 같이 온화한 조건에서 탁솔을 제조할 수 있게 되었다는 사실은 본 발명을 공업적으로 적용하는 경우에 크게 유리하게 작용할 것으로 예상된다.
또한, 본 발명에서는 박카틴 III와 커플링되는 옥사졸린 유도체로 옥사졸린환의 2-번 위치가 디할로메틸 또는 트리할로메틸그룹에 의해 치환된 것을 사용하였는데, 이러한 구조의 옥사졸린 유도체는 선행기술에서 사용된 옥사졸린 유도체들에 비해 보호된 박카틴 III와의 커플링반응 후 수행되는 옥사졸린환의 개환반응이 쉽게 이루어져 생산성을 증가시킬 수 있으므로 유리하다.
본 발명은 이와같이 제거가 용이한 보호기들을 사용함으로 해서 온화한 조건에서 반응을 수행할 수 있다는 장점을 지닐 뿐아니라, 최종단계에까지 이르는 총수율이 지금까지의 방법들에 비해 높은 효과를 나타낸다. 예컨대, 일반식 (III)의 보호된 박카틴 III 화합물을 기준으로 하여 최종 탁솔의 제조에 이르기까지의 수율은 화합물 치환기 종류에 따라 다소 정도의 차이는 있지만 대략 75.1-80% 인데, 이는 상기 반응식 2 로 나타낸 선행기술의 경우에 동일한 출발물질을 기준으로 하여 산정된 탁솔의 수율이 68-70% 이고, 반응식 3 으로 나타낸 선행기술의 경우에 역시 동일기준으로 산정된 수율이 78.6% 임을 고려할 때, 상당히 높은 것임을 알 수 있다.
Claims (15)
- (a) 하기 일반식 (II)의 옥사졸린 유도체 또는 그의 염을 용매중에서 축합제 존재하에 하기 일반식 (III)의 7-트리할로아세틸 박카틴III와 커플링시켜 하기 일반식 (Ⅳ)의 옥사졸린 측쇄-함유 탁산을 제조하고, (b) 용매중에서 산존재하에 측쇄의 보호기를 제거하여 하기 일반식 (Ⅴ)의 측쇄-함유 탁산을 제조한 다음, (c) 이를 용매중에서 염기 존재하에 벤조일클로라이드와 반응시키고 탁산의 보호기를 제거하여 하기 일반식 (Ⅰ)의 탁솔을 제조하는 방법.상기식에서, X 는 할로겐원자를 나타내고, Y 는 수소 또는 할로겐 원자를 나타내며, R'는 트리할로아세틸을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 공정 (a)에서 트리할로아세틸이 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리브로모아세틸 및 트리요오도아세틸 중에서 선택된 1 종인 방법.
- 제2항에 있어서, 트리할로아세틸이 트리클로로아세틸인 방법.
- 제1항에 있어서, X 가 염소원자이고 Y는 수소 또는 염소원자인 방법.
- 제1항에 있어서, 공정(a)에서 용매가 테트라하이드로퓨란, 디이소프로필에테르, 메틸t-부틸에테르, 디옥산, 메틸이소부틸케톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 펜탄, 헥산, 헵탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 중에서 선택된 1 종 이상인 방법.
- 제1항에 있어서, 공정 (a)에서 축합제가 카르보디이미드류 또는 반응성 카보네이트류인 방법.
- 제1항에 있어서, 공정(a)에서 활성화제 존재하에 반응시키는 방법.
- 제7항에 있어서, 활성화제가 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘인 방법.
- 제1항에 있어서, 공정 (b)에서 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 테트라하이드로퓨란, 에틸에테르, 디옥산, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸이소부틸케톤, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, n-부틸아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드 중에서 선택된 1 종 이상인 방법.
- 제1항에 있어서, 공정 (b)에서 산이 염산, 황산, 포름산, 질산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 및 벤조산 중에서 선택된 1 종인 방법.
- 제10항에 있어서, 산을 일반식 (Ⅳ)의 옥사졸린 측쇄-함유 탁산에 대해 0.5 내지 2 당량배로 사용하는 방법.
- 제1항에 있어서, 공정 (c)에서 벤조일 클로라이드를 일반식 (Ⅴ)의 측쇄-함유 탁산에 대해 0.95 내지 1.1 당량배로 사용하는 방법.
- 제1항에 있어서, 공정 (c)에서 염기가 트리에틸아민, 이미다졸, DBU, 디이소프로필에틸아민, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐에톡사이드, n-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬디이소프로필아미드, 소듐하이드리드 및 리튬비스트리메틸실릴아미드 중에서 선택된 1 종 이상이며, 일반식(Ⅴ)의 측쇄-함유 탁산에 대해 1 내지 2 당량배로 사용하는 방법.
- 제1항에 있어서, 공정 (c)에서 약염기성 조건하에 탁산의 보호기를 제거하는 방법.
- 제14항에 있어서, 5 내지 40% 농도의 암모니아수를 일반식 (Ⅴ)의 측쇄-함유 탁산에 대해 1 내지 10 당량배로 가하여 탁산의 보호기를 제거하는 방법.
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-
1996
- 1996-08-27 KR KR1019960035753A patent/KR0162161B1/ko not_active Expired - Fee Related
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| CN115326970A (zh) * | 2022-08-17 | 2022-11-11 | 上海卓鼎生物技术有限公司 | 一种7-Troc-巴卡亭Ⅲ-13-O-恶唑啉羧酸酯的检测方法 |
| CN115326970B (zh) * | 2022-08-17 | 2024-03-29 | 上海卓鼎生物技术有限公司 | 一种7-Troc-巴卡亭Ⅲ-13-O-恶唑啉羧酸酯的检测方法 |
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