KR0160976B1

KR0160976B1 - 지효성 거환 및 반추동물의 기생충, 진드기 및 내부 및 외부 기생충에 대한 처치 또는 방제 방법

Info

Publication number: KR0160976B1
Application number: KR1019900002534A
Authority: KR
Inventors: 보이든 웃드 어윈; 보오드 먼 투트힐 리차드; 차알즈 디츠 조오지프
Original assignee: 알퐁스 아아르 노에; 아메리칸 사이아나밋드 캄파니
Priority date: 1989-02-28
Filing date: 1990-02-27
Publication date: 1998-12-01
Also published as: HU206180B; CN1035986C; DE69007515D1; UA37173C2; ES2062118T3; JPH02267351A; IE64562B1; CA2010934A1; PL163922B1; DE69007515T2; ZA901497B; NZ232607A; PL284064A1; CZ283055B6; CS9000904A2; ATE103173T1; AU5052290A; HU901185D0; IL93226A; AU626992B2

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

지효성 거환, 및 반추 동물의 기생충, 진드기 및 내부 및 외부 기생충에 대한 처치 또는 방제 방법.

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 예방적 효과량의 화합물 LL-F28249α, 23-(o-메틸옥심)LL-F28249α또는 이들의 유도체를 함유하는 거환(bolus) 조성물 및 반추 동물의 선충, 내부 기생 곤충, 외부 기생 곤충 또는 진드기의 감염을 연장된 기간 동안 예방하거나 방제하기 위해 상기 동물에 이들을 투여하는 것에 관한 것이다.

더욱 특히, 본 발명은 약 0.3-10.0 중량%의 LL-F28249α, 23-(o-메틸옥심)LL-F28249α또는 이들의 유도체, 약 10.0-20.0 중량%의 글레시롤 모노스테아레이트, 약 3.0-10.0 중량%의 카르나우바 왁스 및 약 70.0-85.0중량%의 황상 바륨을 포함하여 구성된 신규 지효성 거환에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료적 또는 예방적 효과량의 LL-F28249α,23-(o-메틸옥심)LL-F28249α또는 이들의 유도체를 연장된 기간 동안 처리된 동물의 전위로 연속적으로 방출하는 상기한 바와 같은 거환을 상기 반추 동물에 경구 투여하므로써, 선충, 내부 및 외부 기생 곤충 및 진드기에 의한 감염에 대해 연장된 기간 동안 반추 동물을 보호하는 방법 및 목초지를 정화하여 상기 기생충의 전염 단계를 제거하는 방법에 관한 것이다.

놀랍게도, 약 0.3중량% 내지 1.0중량% 미만의 LL-F28249α,23-(o-메틸옥심)LL-F28249α또는 이들의 유도체와; 약 14-16중량%의 글리세롤 모노스테아레이트; 약 3-5중량%의 카르나부아 왁스 및 78.01-82.7중량%의 중정석을 포함하여 구성되는 본 발명의 거환에 의하여 투여되는 매우 맞은 수준의 LL-F28249α또는 23-(o-메틸옥심)LL-F28249α에 의하여, 반추 동물의 선충 감염을 방지 또는 예방할 수 있음을 발견하였다.

또한, 본 발명의 거환은 가축에 나쁜 영향을 미치는 기생충의 예방 방제에 효과적이며, 그러한 방제는 명백히 지극히 낮은수준의 LL-F28249α또는 23-(o-메틸옥심)LL-F28249α의 연속적 존재에 의하여 유도됨을 발견하였다. 또한 반추 동물에 대한 이러한 예방적 처리에 의하여, 동물은 선충, 내부 기생 곤충, 외부 기생 곤충 및 진드기로 부터 감염되지 않을 뿐 아니라, 기타 다른 구충제, 살균제 또는 진드기 구충제로 처리된 동물 또는 비처리된 동물에 비하여 상당한 체중 증가를 가져옴을 관찰하였다.

소, 양, 염소, 들소, 물소, 사슴 등과 같은 반추 동물의 해충, 선충 및 진드기 감염의 방제 및/또는 예방에 효과적인 바람직한 거환 조성물은 약1.0-8.5중량%의 LL-F28249α또는 23-(o-메틸옥심)LL-F28249α, 약 14.0-16.0중량%의 글리세롤 모노스테아레이트, 약 3.0-5.0중량%의 카르나부아 왁스 및 70.0-80.5중량%의 중정석을 포함하여 구성된다.

본 발명의 한 바람직한 실시 양태는 필수적으로 약 0.3-10중량%의 LL-F28249α,23-(o-메틸옥심)LL-F28249α또는 이들의 유도체; 약 10-20%의 글리세롤 모노스테아레이트; 약 3.0-10중량%의 카르나부아 왁스 및 약 70.0-85중량%의 황산 바륨 및 중정석 미립자로 구성된, 기생충, 내부 기생 곤충, 외부 기생 곤충 및 진드기에 의한 성충 및 유충 감염에 대항 하여 연장된 기간(약6개월까지)동안 반추 동물을 보호하기에 효과적인, 상기 동물에 겨우 투여하기 위한 지효성 거환이다. 특별히 바람직한 한 지효성 거환은 필수적으로 약 0.3 내지 1중량% 미만의 LL-F28249α또는 23-(o-메틸옥심)LL-F28249α, 약 14-16중량%의 글리세롤 모노스테아레이트, 약 3.0-5.0중량%의 카르나부아 왁스 및 약 78.01-82.7중량%의 황산바륨 또는 중적석 미립물로 구성된다.

놀랍게도, 반추 동물의 예방적 처리(몇몇 실시 양태에서 하루에 매우 적은 양의 투여)는 선충, 내부 및 외부 기생 곤충 및 진드기의 감염을 예방하고/하거나 방제할 뿐만 아니라, 기타 구충제, 살균제 또는 진드기 구충제로 처리된 동물 또는 비처리된 동물에 비하여 상당히 개선된 체중 증가를 제공한다.

본 발명의 지효성 거환 배합물의 제조는 왁스 또는 혼합물의 융점 하에서 중량을 기준으로 약 0.3-10%의 활성 성분; 약 3.0-10%의 카르나우바 왁스; 약 10-20%의 글리세롤 모노스테아레이트 및 황산 바륨 및 중정석으로부터 선택된 약 70-85%의 고밀도, 약리학적 및 제약학적으로 허용 가능한 충전제를 블렌딩시킴으로써 수행된다. 블렌드는 그 자체로서 사출 성형단계에서 사용될 수 있거나, 압출기 또는 플레이커(flaker)를 사용하여 펠릿화되거나 플레이킹 될 수 있으며, 결과 펠릿 또는 플레이크가 사출 성형에 사용될 수도 있다.

블렌딩 후, 혼합물을 배출시켜 펠릿화 압출기 또는 바로 사출 성형기로 옮긴다. 개선된 균질성을 위해 펠릿화가 바람직하다면, 혼합물을 왁스의 융점이하의 온도로 유지시킨 공급부, 왁스 및 스테아레이트의 융점 이상의 온도로 유지시킨 고온 전이부 및 브레이커판(breaker plate)이 장치된 직류 다이(straight-through die)를 갖춘, 이용되는 왁스 및 스테아레이트의 융점 이하의 온도로 유지시킨 개량부로 구성된 3단계 온도 프로파일을 사용하여 펠릿화시킬 수 있으며, 이때 브레이커판 조립 부품이 장치된 다이는 계량부의 온도 범위와 유사한 범위의 온도로 유지된다.

결과 압출물을 공기 냉각시키고 원하는 크기의 펠릿으로 자른다. 또한 활성 성분, 왁스 및 황산바륨 또는 중정석 충전제의 블렌드를 플레이킹시킨후, 상업적으로 구입 가능한 장치로 프릴링(prilling) 또는 왁스 과립화시켜 더 우수한 균질성을 제공함으로써도 개선된 균질성이 얻어질 수 있다.

결과 펠릿 및/또는 건조 블렌드 재료를 펠릿화에 이용된 것과 유사한 3-단계 온도 프로파일, 즉 혼합물 연화점 이하의 공급 단계, 연화점 이상의 전이 단계 및 혼합물이 블렌드의 연화점 이하의 온도에서 금형으로 주입되는 주입 단계로 작동되는 사출 성형 시스템에 옮긴다. 금형을 냉각시켜 거환을 고형화한다. 그리고 나서, 생산된 거환을 금형으로 부터 분리하여 포장한다.

상기 공정은 황산 바륨 또는 기타 충전제 및 중량제와 함께 수행될 수 있으며 중정석 미립자가 바람직하다. 공정 중에 중정석 미립자의 사용은 정제된 USP 등급 황산 바륨의 사용에 비하여 몇가지 장점을 갖는데, 예를 들면 중정석의 사용은 거환의 경도를 증가시키고 거환의 침식 속도를 감소시킨다. 그러므로 거환은 LL-F28249α또는 23-(o-메틸옥심)LL-F28249α의 더 조절된 침식 속도 및 더 연장된 방출 속도를 제공한다.

또한, 왁스, 글리세롤 모노스테아레이트 및 활성 성분을 함유하는 혼합물의 가공 처리 동안, USP 등급 황산 바륨에 비하여 중정석 미립물의 사용은 덜 끈적끈적하고 취급이 더 쉬운 고형 혼합물을 생산한다는 것을 발견하게 되었다.

사출 성형에 의한 본 발명 거환의 제조는 다른 방법, 예컨대 고형물의 정제 프레싱(tablet pressing)에서 자주 요구되는 고형 혼합물의 저온 분쇄 또는 별도의 윤활제의 사용이 필요없다. 또다른 장점은, 100메쉬 스크린 상에 남는 입자의 재순환을 피할 수 있다는 것이다. 100메쉬 이상 크기 물질의 사용은 거환으로 부터 활성제의 더 빠른 방출을 초래하기 때문에, 정제 프레싱은 프레싱용으로 100메쉬 물질을 요구한다.

사출 성형에 의한 본 발명의 LL-F28249α및 23-(o-메틸옥심)LL-F28249α의 제조에 대한 바람직한 방법에 있어서, 순환 시간은 약 40-50초까지 감소된다. 작동 조건이 140℃이하로 유지될 때 완전한 효능이 기대될 수 있다. 더 바람직한 것으로 나타내는 실제 작동 조건은 하기 a)-d)를 포함한다 :

a) 온도 프로파일의 증가, 즉 주변 배럴(barrel) 및 90℃의 노즐 온도; b) 주사 시간 20초; c) 주사 압력 0.5 톤 psig 및 d) 냉각 시간 20초. 이들 조건은 분해를 위한 임계 온도 보다 많이 낮은 89-90℃의 용융 온도를 초래한다. 시간/온도에 대한 연구는, 탁월한 안정성으로 인하여 스푸루우(sprues) 및 탕도(runner)의 연속적 재순환이 가능함을 나타내었다. 사출 성형된 거환은 보다 높은 밀도를 가지며 더 단단하고, 따르어 부은 거환 보다 느린 속도(메탄올 붕해에 의해 측정)로 침식하는 것으로 보인다. 또한 용융학적 데이타는 중정석의 보다 우수한 습윤성이 열분해로 부터 활성 성분을 보호할 수 있음을 나타내었다.

사출 성형이 본 발명의 거환 제조를 위한 바람직한 방법일지라도, 상기 거환은 수동 성형(hand molding) 기술로도 제조할 수 있음이 인정된다. 또한 거환의 크기는 모든 반추 동물의의 크기 및 종에 따라 거환 크기를 제공하기 위해 상당히 변경될 수 있음이 인정된다. 수동 성형 기술을 사용하여 모노스테아레이트 및 카르나우바 왁스를 블렌딩하여 용융시키고 105±5℃까지 가열한다. 이 용융물에 활성 성분을 첨가하고 균일한 현탁액으로 블렌딩시킨다. 연속적으로 혼합하면서 이 현탁액에 중정석을 첨가한다. 균일한 크림형 혼합물이 얻어질 때까지 블렌딩을 계속한다. 결과 물질을 금형에 따르어 붓고 실온까지 냉각시켜 재성형되도록 한다. 물론 제조된 거환의 중량 및 크기는 사용된 금형의 치수에 의해 결정된다.

본 발명은 하기 비-제한적 실시예에 의하여 더욱 설명된다.

[실시예 1]

[접종물 제조]

다양한 단계의 접종물을 배양하기 위해 사용되는 전형적 배치를 하기와 같은 배합비로 제조한다 :

이 배지를 살균한다. 플라스크 내에 이 살균 배지 100㎖부에 스트렙토마이세스 시아네오그리세우스논시아노게누스 NRRL 15773의 한천 사면으로 부터 균사 스크레핑을 접종한다. 그리고 나서 배지를 28℃에서 48-72시간 동안 회전 쉐이커 상에서 강력하게 진탕시켜 일차 접종물을 얻는다. 그 후 이 일차 접종물을 상기 살균 배지 1리터를 접종하기 위해 사용한 후, 이를 28℃에서 48시간 동안 호기성으로 배양하여 2차 접종물을 얻는다.

[실시예 2]

[발효]

하기 배합물의 발효 배지를 제조한다.

이 배지를 살균시킨 후 30리터부에 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조된 이차 접종물 1리터를 접종한다. 30리터/분의 살균 공기류, 8psig의 배압 및 91시간 동안(이 시간에서 매쉬가 얻어짐)500rpm에서 작동되는 임펠러에 의한 진탕으로 30℃에서 발효를 수행한다.

[실시예 3]

[LL-F28249α의 분리]

실시예 2에 기술된 바와 같이 제조된 전체 수확 매쉬 총 26리터를 1500g의 규조토와 혼합하고 여과시킨다. 균사 케이크를 5리터의 물로 씻고 여액 및 세척액을 버린다. 균사 케이크를 1시간 동안 10리터의 메탄올과 혼합한 뒤, 여과시키고 5리터의 메탄올로 세척한다. 메탄올 추출물 및 메탄올 세척액을 합하여 약1-2리터의 수성 잔류물이 남을 때까지 증발시킨다. 이 수성 잔류물을 메틸렌 클로라이드의 그것의 두배 부피로 혼합하며 1/2 시간 동안 혼합한다. 메틸렌 클로라이드 상을 분리한 후 시럽으로 농축시켜 27g의 조 물질을 얻는다.

이 조 물질 27g을 메틸렌 클로라이드와 메탄올의 혼합물 내에 용해시키고, 면(綿) 및 무수 황산 나트륨을 통해 여과시킨 후 증발시켜 7.0g의 오일을 얻는다.

170g 부의 실리카겔을 메틸렌 클로라이드 내 12.5%의 에틸 아세테이트 내에 슬러리화시키고 따르어 부어 2.5×58㎝의 컬럼을 형성한다. 오일을 메틸렌 클로라이드 내 12.5% 에틸 아세테이트에 용해시키고 컬럼에 적용한다. 컬럼을 동일 용매 혼합물로 전개시킨다. 유동상을 초기에 1.3㎖/분으로 진행시키고 15분 분획물을 수집한다. 10개의 분획물 후 유동 속도를 약0.5㎖/분 정도까지 느리게 하여, 분획물 1-10은 20㎖에서 균일하게 약 10㎖까지 감소하며 분획물 11-98은 약 7㎖가 된다. 분획물 99에서 유동속도는 증가하여 10분 후 25㎖의 분획물이 얻어진다. 전체 105개의 분획물을 수집한다. 이들 분획물을 에틸 아세테이트 : 메틸렌 클로라이드(1 : 1)에서 박층 크로마토그래피(TLC)로 시험한다.

분획물 55-62를 합하고 증발시켜 150㎎의 LL-F28249α 및 β를 함유하는 고형물을 얻는다.

LL-F28249α 및 β를 함유하는 고형물 150mg을 물 내 80%(v/v)메탄올로 전개되는 역상 컬럼(와트만 C8, 2.2×50㎝)을 사용하여 예비 HPLC에 의해 크로마토그래피시킨다. 유동 속도는 약 10㎖/분이며 2분 분획물을 수집한다.

분획물 58-69를 합하여 메탄올을 증발시키고, t-부탄올을 첨가하고 혼합물을 동결 건조시켜 60㎎의 순수한 LL-F28249α를 얻는다.

이 화합물은 다음과 같이 나타낼 수 있다.

[실시예 4]

[5-O-t-부틸메틸실릴-LL-F28249α]

500㎖의 CH₂Cl₂내, 70g의 LL-F28249α를 N₂분위기 하에 20℃에서 82.04g의 이미다졸과 함께 휘저어 섞어 준다. 그리고 나서 400㎖의 CH₂Cl₂내 43g의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 5분에 걸쳐 첨가한다. 1시간후, 1㎖/분의 유동 속도로 와트만 파티실 CCS/C₈고속 분석 컬럼 상에서 10분에 걸쳐 곡선 기울기 양식으로 있는 50% CH₃CN/50% H₂O 를 사용하여, 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의하여 반응물을 완전성에 대해 분석한다. 3g의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드를 또다시 첨가하고, 3시간 후 조성은 92.3%의 생성물, 0.3%의 LL-F28249α및 1.16%의 디실릴화된 물질이다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고 2L의 H₂O에 따르어 붓는다. CH₂Cl₂층을 분리한다. 수성 부분을 2L의 CH₂Cl₂로 추출하고, 합해진 유기층을 건조시킨다(Na₂SO₄). CH₂Cl₂를 진공에서 증발시켜 질량 분광법 및 핵자기공명(NMR) 분광법에 의해 확인된 166g의 표제 화합물을 제공한다.

[실시예 5]

[5-O-t-부틸디메틸실릴-23-옥소-LL-F28249α]

5L의 건조 CH₂Cl₂내 116g의 5-O-t-부틸디메틸실릴 LL-F28249α를 N₂하에 휘저어 섞어 주고 540g의 NaOAc를 22℃에서 첨가한 후, 172.5g의 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)를 첨가한다. 1시간후,HPLC분석에 의해 반응이 완결되지 않았기 때문에, 15g의 PCC를 더욱 첨가한다. 2시간후, 별도의 10g의 PCC를 첨가하고, 반응물을 총 5시간 동안 휘저어 섞어 준다. 혼합물을 6L의 얼음물 혼합물에 따르어 붓고, CH₂Cl₂를 분리한다. 수성층을 CH₂Cl₂로 추출하고, 합해진 CH₂Cl₂층을 물로 씻고 건조시킨다(Na₂SO₄). 진공에서 CH₂Cl₂를 증발시켜 197.8g의 조 생성물을 얻고, 이를 2L의 Et₂O 내에 용해시켜 여과시킨다. Et₂O 용액을 물(2×1000㎖)로 씻어 내고 건조(Na₂SO₄) 증발시켜 질량 분광법 및 NMR 분광법으로 확인된 60g의 표제 화합물을 얻는다.

상기 과정에서 피리디늄 디크로메이트로 치환된 피리디늄 클로로크로메이트 또한 표제 화합물을 제공한다.

[실시예 6]

[23-옥소-LL-F28249α]

1.5L의 MeOH 내, 60g의 5-O-t-부틸디메틸실릴-23-옥소-LL-F28249α를 가온시켜 용해시키고, 0℃에서 300㎖의 MeOH내 30g의 p-톨루엔술폰산을 첨가한다. 혼합물을 3시간 동안 휘저어 섞어 주고, 6L의 H₂O 내 포화 NaHCO₃6L 에 쏟아 붓는다. 휘저어 섞어준 후, 혼합물을 4L의 EtOAc로 추출하고 층을 분리한다. 수성층을 NaCl로 포화시키고 2×6L의 EtOAc로 추출한다. 첫번째 EtOAc층을 포화 NaCl 용액으로 씻어내고, 다른 EtOAc 추출물과 합하여 건조시킨다(Na₂SO₄). 진공에서 EtOAc를 증발시켜 148.1g의 짙은색 잔류물을 얻는다. 그리고 나서 조물질을 용리액으로 CH₂Cl₂내 1% 이소프로판올을 사용하여 1200g의 SiO₂상에서 HPLC로 크로마토그래피시키고, 자외선 검출기/254 nM 여과기로 모니터한다. 분획물 39-42를 합하고 건조 증발시켜 12.65g의 표제 화합물을 얻는데, 이는 다음과 같이 분석된다 :

C₃₆H₅₀O₈에 대한 분석적 계산치 : C, 70.79 ' H, 8.25

실측치 : C, 70.33 ; H, 8.31

표제 화합물은 질량 분광법 및 NMR 분광법에 의해 더욱 확인된다.

[실시예 7]

[23-O-메틸옥심-LL-F28249α]

건조 디옥산 930㎖내에, 70g의 23-옥소-LL-F28249α, 11.8g의 NaOAc, 11.8g의 CH₃ONH₂HCl 및 2.1㎖의 HOAc를 실온에서 첨가한다. 혼합물을 3일동안 N₂하에 휘저어 섞어준 후, HPLC에 의해 출발 물질이 검출되지 않은 후에 650㎖의 디옥산을 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 5L의 H₂O에 쏟아 붓고 생성물을 CH₂Cl₂(4*2L)로 추출한다. 합해진 추출물을 H₂O로 세척하고 건조(Na₂SO₄) 진공 증발시킨다. 잔류물을 1500㎖의 Et₂O 에 용해시키고, 용액을 H₂O 로 세척하고 건조(Na₂SO₄) 진공 증발시킨다. 이는 질량 분광법 및 NMR 분광법에 의하여 확인된 11.84g의 표제 화합물을 제공한다. 이것은 또한 다음과 같이 분석된다 :

C₃₇H₅₃O₈Nㆍ1.5H₂O 에 대한 분석적 계산치 : C, 66.64; H, 8.46; N, 2.10

실측치 : C, 66.82; H, 8.31; N, 2.32

이 화합물은 다음과 같이 나타낼 수 있다 :

[실시예 8]

[지효성 거환의 제조]

하기 배합에 따라 거환을 제조한다 :

모노스테아레이트 및 카르나우바 왁스를 블렌딩하고, 용융시키고 105±5℃로 가열한다. 이 용융물에 활성 성분을 첨가하고 균질 현탁액으로 블렌딩시킨다. 계속 혼합하면서 이 현탁액에 중정석을 첨가한다. 균일한 크림형 혼합물이 얻어질 때까지 블렌딩을 계속한다. 결과 물질을 금형에 따르어 붓고 실온까지 냉각시킨 후 금형에서 꺼낸다. 결과 거환 중량은 51-53g 이다. 각 거환은 양 끝단에서 반구형(dome)으로 처리되며, 1.91㎝(3/4인치)의 두께, 2.2㎝(7/8인치)의 폭, 7.62㎝(3.0인치)의 길이를 가진다.

글리세롤 모노스테아레이트에 대한 정의는, 이 물질이 다른 이물질(foreign matter)이 실질적으로 없는 백색 분말 또는 비이드임을 나타낸다. 입자 사이즈는 미합중국 표준체 No. 20상에서 5%를 넘지 않아야 하며, 2-3.0 의 산가와 1.5% 이하의 수분 함량을 갖는다. 전체 모노글리세리드들은 40%를 넘어아 하지만 유리산은 1.5%를 넘지 않는다.

카르나우바 왁스는 필수적으로 이물질이 없는 황색 분말이어야 한다. 100% 왁스는 미합중국 표준 체 No.80을 통과해야만 한다. 왁스의 산가는 2.0-6.0이며, 15℃에서 아세톤 용해성 수지형 물질은 5.0%를 넘지 않아야 한다.

중정석은 실질적으로 이물질이 없고 약 150파운드/피트³의 부피 밀도를 갖는 회색 분말이어야 한다. 입자 크기는 4% 이하가 미합중국 표준체 No. 200위에 유지되고 80% 이상이 미합중국 표준체 No.325를 통과하는 것이어야 한다. 수용 가능한 생성물에 대한 화학적 분석은 BaSO₄90-94%; SiO₂7-8% 및 Fe₂O₃0.1-0.2% 이다. 본 발명 거환의 밀도는 약 2.35 내지 2.6±0.6이어야 한다.

기타 거환 조성물은 같은 방식으로 제조되며 하기 표 I에 나타내었다.

[실시예 9]

[본 발명 거환의 침식 속도 측정]

표 I에서 A, B 및 C로 표시된 거환에 대한 약제 방출 속도는, 시험을 위하여 선택된 송아지에게 투여될 화합물 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α에 대하여 상기 거환을 초기에 분석하므로써 측정된다. 이들 분석은 평가되는 거환이 0,713,1035 또는 1260㎎의 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α를 함유함을 보여준다. 50-53g의 거환을 반으로 쪼개어 중량을 재고, 각 송아지에게 1/2 거환을 경구 투여한다. 처리된 송아지를 우리에 넣고, 통상적 또는 표준 소 사육 절차에 따라 사료와 물을 준다. 모든 동물에 대한 식이는 표준소 일량 사료이다.

투여후 70, 119 및 169일의 간격으로, 각 처리군으로 부터 4마리씩의 동물을 해부하여 거환을 회수하고 표면이 거친지 또는 매끄러운지에 대해 측정하는 시험을 한 후 중량을 잰다. 그런 다음 결과를 기록하고 평가한다. 각 처리로 부터 두번째 군의 동물에 대해 처리한 후 119일째에 이 절차를 반복하고, 그 후 각 처리군으로 부터 세번째 군의 동물을 사용하여 167일째에 다시 반복한다.

편의를 위해, 군 당 4마리의 송아지인 각 처리군으로 부터 얻어진 결과는 평균적인 것이며 표 2에 기록하였다.

[실시예 10]

[지효성 거환 제제의 제조 및 소의 부필러스 마이크로플러스 진드기 및 위장 기생충의 방제에 대한 이들의 평가]

10분동안 약 80℃에서 유지된 블렌더 내에서 각 성분의 적당량을 블렌딩시킴으로써, 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α글리세롤 모노스테아레이트, 카르나우바 왁스 및 중정석을 필수적으로 포함하여 구성되는 지효성 거환 제제를 제조한다.

블렌딩 후, 혼합물을 배출하여 펠릿화 압출기에 옮기고/거나 바로 사출 성형기에 충전한다.

펠릿화가 수행되는 경우, 이 혼합물은 20메쉬 스크린 브레이커판이 장착된 직선-관통(straight-through) 0.32㎝(1/8인치) 다이에 의해 냉각 공급부(50-60℃), 고온 전이부(100-110℃) 및 냉각 계량부(5-60℃)를 갖는 벨 모양의 온도 프로파일을 사용하여 펠릿화된다. 다이 온도는 55-60℃로 유지시킨다. 결과 압출된 로우프를 공기 건조시키고(다이 입구에 공기류를 불어 넣음), 고온 정면 커터(hot face cutter)를 사용하여 0.64㎝(1/4'')길이의 펠릿으로 절단한다.

건조 블렌드를 직접 공급하는 경우, 고온 러너(runner) 시스템 및 접지노즐을 사용하여 재료를 사출 성형 시스템에 옮기기 위해 비브라-스크린(Vibra-screen)과 같은 공급 시스템이 사용될 수 있다. 사출 성형기에 대한 작동 조건은 상기 펠릿화 작동에서 기술된 벨 모양 온도 프로파일, 예컨대 충전 시간(10-20초), 주입 시간(10-20초), 주입 압력 0.5톤 psig 및 유지 시간(5-10초)을 가져야 하며, 각각 약 51g의 중량을 갖고 약 2.5g/cc의 밀도 및 약 77-80㎏의 델라머 프레스(Dalamar Press) 상에서 측정한 바와 같은 경도를 갖는 거환을 제공한다.

이 방법에 의해 제조되는 거환은 하기와 같다.

[사출 성형에 의해 제조된 거환 조성물]

소의 위 내 기생충 및 진드기 감염의 방제를 위한 상기 조성물을 평가하기 위하여, 하기 시험을 수행한다.

상기 및 I, J, K 및 L로 표시된 거환의 평가를 위해 52마리의 아베디인 앙구스(abedeen angus) 소(1년생 이하) 및 목초지를 선택한다.

거환은 각각 25g 무게인 거환 1/2 개당 0,713,1035 또는 1270㎎ 의 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α를 함유한다.

처리하기 전 일주일 동안 별도로 두번의 상이한 선층알 수를 소로 부터 세고, 진드기 감염의 심각도를 분석한다. 동물의 귀에 꼬리표를 달고 무게를 재어 군 당 12마리인 네개의 처리군 중 하나에 배정한다. 제5군의 4마리의 동물을 또한 귀에 꼬리표를 붙이고 중량을 잰다. 이 군은 다른 동물을 해부하여 회수된 재도입 거환의 사용 가능성의 연구를 위해 사용된다.

상이한 선층알 수를 1주, 2주, 1달 및 5달 동안 월1회 또는 더 이상 적당한 대조물이 없을 때까지 센다.

얻어진 데이타를 하기 표 III 및 IV에 기록했으며, 여기서 시행 첫번째 67일 동안 처리하지 않은 대조 동물은 이 부분의 시행 기간을 통하여 심각하게 감염된 채로 있음을 볼 수 있다. 이들 동물을 그 후 레바미졸로 처리하면 선충 감염이 매우 현저히 감소한다. 713㎎ 내지 1260㎎의 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α를 함유하는 본 발명의 거환을 복용한 동물은 처리 28일 후 내지 처리 167일 후에 선충 감염이 거의 없다.

진드기는 1035㎎ 내지 1260㎎의 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α를 함유하는 거환으로 처리한지 일주일 내에 제거된다. 활성 성분 713㎎을 함유하는 거환을 복용한 동물은 진드기를 제거하기 위해 이주일이 걸린다. 대조 동물은 사망을 막기 위해 진드기 박멸제 용액 내에 침지시켜야만 한다. 처리된 동물은 97일 동안, 및 제거된 진드기가 대조 동물에 감염되는 추운 날씨가 시작될 때까지, 진드기가 없었다.

[실시예 11]

[소의 진드기옴의 예방적 방제에 대한 지효성 방출 거환의 평가]

1/2 거환 당 375㎎의 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α를 함유하는 거환을 실시예 10에 기술된 사출 성형 기술에 의해 제조한다. 제조된 거환은 하기 조성을 갖는다.

거환을 복용한 소는 750㎎의 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α를 함유하는 50그램 거환의 반을 제공받는다.

시행을 위해 잡종 암소를 시행을 선택한다. 동물을 건조 지역에 두고 일반적 질환 문제에 대해 보호하기 위한 건강 프로그램을 시작한다. 이들은 귀에 꼬리표를 붙이고 옴 감염물을 핥는 것을 막기 위해 기둥에 묶는다.

그 후 살아있는 진드기를 각 동물에 옮긴다. 심하게 감염된 공여체(donor) 동물로부터 스크래핑하여 이들을 후보 동물로 전달하므로써 감염을 수행한다.

4마리의 감염되지 않은 동물을 헛간에 놓이지 않은 동물로부터 무작위로 선택한다. 이들 나중의 4마리 동물을 거환 처리를 받게 하고 일주일 후 감염시킨다.

동물들 사이의 교차 감염을 막기 위해 주의를 한다. 일주일 간격으로 스크랩핑을 만들고 같은 날짜에 평가한다.

20 내지 30배 해부 현미경을 사용하여 단계마다 진드기 수를 잰다. 375㎎의 거환은 6번의 강력한 진드기 공격을 받은 소에 진드기옴의 감염이 자리잡는 것을 방지한다.

얻어진 자료는 하기 표 V에 보고되어 있다.

[실시예 12]

[소의 흡입이(lice) 및 쇠파리(face flies)에 대한 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α를 함유하는 거환의 평가]

이들 평가에 사용되는 거환은 실시예 10에 기술된 사출 성형 기술로 제조된다. 제조된 거환은 하기 조성을 갖는다.

처리하기 전에 모든 동물은 중량을 재고 귀에 꼬리표를 달고 이에 대해 검사한다. 하기 위치의 각각으로 부터 2-3㎝ 털 부분에 대한 가시적 평가로써 이의 수를 측저한다 : 귀, 눈, 입, 턱, 가슴, 군턱, 어깨, 등선, 꼬리 및 엉덩이. 각각 5마리씩 3개의 처리군과 1개의 대조군을 포함하는 군으로 동물을 임의로 나눈다. 군 I, II 및 III은 실험 화합물을 함유하는 거환이 제공되는 반면 군 1은 비처리된 것이다. 모든 동물을 2에이커 지역 내에 가두어 놓고 건초와 무기물 공급물에의 접근을 자유롭게 한다. 동물에서의 이의 수를 7일, 14일, 28일, 및 격월로 시험을 통해 평가한다.

동물을 인공 조명 하에 우리(head gate)에 감금시키면서 이의 수를 평가한다. 7일, 28일 및 한달에 한번씩 선층 분석을 위해 배설물 샘플(약 10g)을 취한다. 샘플을 -10℃에 저장한다.

동물의 모든 거환 처리된 군(375㎎, 750㎎ 또는 1125㎎)은 처리 1주일 후 푸른 소 이(blue cattle louse) 솔레노프테스 카필라투스의 수준을 상당히 감소시킨다.

모든 거환 처리된 소에서 흡입이(솔레노프테스 카필라투스)의 완전한 방제가 100일만에 성취된다.

[실시예 13]

[연장된 기간 동안 소의 피하 spp. 의 방제를 위한 지효성 방출 환의 평가]

이 평가에서 사용되는 거환은 상기 실시예 10에 기술된 바와 같은 사출 성형에 의해 제조된다. 거환은 하기 조성을 갖는다.

이 시험에서는 자연적으로 제1유형 피하 spp. 에 감염된 잡종 소를 각각 4마리의 처리군으로 임의로 나눈다. 한 군을 비처리 대조물로서 제공하고 또 다른 군은 375㎎ 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α를 함유하는 50-54그램 거환의 반을 제공한다. 1/2 거환을 볼링 건(balling gun)으로 소에게 투여한다.

투여 후 가시적 시험과 소 등을 촉진(觸診 ; palpation)하므로써 일주일 기준으로 우피종(warbles)의 존재에 대해 측정한다. 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α거환으로의 처리는 피하 spp. 에 대해 완전히 효과적이다. 72일 시행에 걸쳐 상기 화합물을 함유하는 375㎎ 거환을 제공받은 소의 등에는 쇠파리의 유충이 보이지 않으나, 미처리 대조 동물은 58일에 최고 수, 72일에 8.8 마리 당 평균 12(4-19의 범위)마리의 쇠파리 유층을 가진다.

[실시예 14]

[소의 선층과 진드기의 연장된 방제에 대한 75-1875㎎의 LL-F28249α를 함유하는 거환의 평가]

평가를 위한 거환을 다음과 같이 제조한다 : 모노스테아레이트와 카르나우바 왁스를 블렌딩하고 용융시킨 후 105±5℃까지 가열한다. 이 용융물에 활성 성분을 첨가하고 균일한 현탁액으로 블렌딩시킨다. 계속 블렌딩시키면서 이 현탁액에 이 중정석을 첨가한다. 균일한 크림형 혼합물이 얻어질 때까지 블렌딩을 계속한다. 결과 물질을 금형에 따르어 붓고 실온까지 냉각시킨 후 금형에서 꺼낸다. 결과 거환 중량은 51 내지 53 그램이다. 각 거환은 7.62㎝(3인치)길이, 2.22㎝(7/8인치)폭, 및 1.91㎝(3/4인치) 두께르 가지며 양 끝단은 반구형으로 된다.

1/2 거환은 중량이 25.5-27.0g 이며 목초지에서 소에게 투여된다. 효율은 120일에 걸쳐 내부 및 외부의 기생충 수를 측정하므로써 모니터된다.

거환 I은 1/2거환 당 75㎎의 LL-F28249α를 함유하며, 거환 II는 1/2 거환 당 375㎎의 LL-F28249α를 함유하며, 거환 거환 III은 1/2 거환 당 1875㎎의 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α를 함유한다.

이 시험에서 방목 동물을 군당 5마리의 동물의 군으로 임의로 나누고 귀에 꼬리표를 단다. 시험 동물의 배설물 그림 당 선충알의 평균 수를 측정하기 위하여, 시험 전에 모든 동물의 배설물을 시험한다. 모든 소는 배설물 그램 당 2,700 내지 3,000개의 알을 갖는 것으로 나타났다.

시험은 약25-27g 중량의 거환 1/2을 복용한 모든 동물로서 시작된다. 대조 동물은 시험 출발시와 62일에 레바미졸 3.75㎎/㎏(체중)을 투여 받고, 기타 처리군은 상기한 바와 같이 각각 75, 375 또는 1875㎎의 LL-F28249α를 함유하는 거환 I, II 또는 III 반개씩을 복용한다. 그리고 나서, 동물을 개개 목장에 넣고 120일 까지의 보유 기간 동안 때때로 시험한다. 처리한지 7, 16, 32, 62, 91 및 106 일에 각 동물로 부터 배설물을 수집하고 배설물 g 당 선충알의 평균 수를 측정한다. 얻어진 자료는, 75㎎의 거환이, 레바미졸로 2번 처리한 선충의 양 및 선충알 수 보다 낮은 수준으로 감소시킴을 보여준다. 375㎎ 과 1875㎎ 거환은 일주일 내에 선층알을 99.9% 감소시키고 선충을 99.9% 방제한다. 375 및 1875㎎ 거환을 복용한 동물의 월등한 중량 성과는 통계상 매우 현저하다. 75㎎ 거환을 복용한 동물의 중량은 레바미졸 대조물과 같다.

Claims

0.3-10중량%의 LL-F28249α,23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α또는 이들의 유도체와; 10-20중량%의 글리세롤 모노스테아레이트; 3.0-10.0중량%의 카르나우바 왁스; 및 70.0-85중량%의 황산 바륨 또는 중정석 미립물을 포함하여 구성되는, 기생충, 내부 또는 외부 기생 곤충, 및 진드기에 의한 성충 및 유충 감염에 대하여 연장된 기간 동안 반추 동물을 보호하기에 효과적인, 상기 반추 동물에게 경구 투여하기 위한 지효성(持效性) 거환(巨丸).
제1항에 있어서, 1.0-8.5중량%의 상기 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α또는 LL-F28249α와, 14-16중량%의 글리세롤 모노스테아레이트, 3.0-5.0중량%의 카르나우바 왁스, 및 70-80 중량%의 중정석을 포함하여 구성되는 지효성 거환.
0.3-1.0중량%의 LL-F28249α또는 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α,14-16중량%의 글리세롤 모노스테아레이트, 3.0-5.0중량%의 카르나우바 왁스, 및 78.01-82.7중량%의 황산 바륨 또는 중정석 미립물을 포함하여 구성되는, 반추 동물의 기생충 감염의 방제 또는 예방에 효과적인 지효성 거환.
120~180일동안 기생충, 내부 또는 외부 기생 곤충, 및 진드기에 대한 감염에 대하여 반추 동물을 보호하기 위하여, 0.04㎎/마리/일~15.63㎎/마리/일의 LL-F28249α또는 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α를 반추 동물의 소화관 내로 지속적으로 방출하는 지효성 거환을 보호하고자 하는 동물에게 경구 투여하는 것으로 구성되는, 반추 동물을 단일 투약 처리하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 거환이 상기 반추 동물의 소화관 내로 0.2㎎/마리/일~10.4㎎/마리/일의 LL-F28249α또는 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α를 방출하는 방법.
14.00-16중량%의 글리세롤 모노스테아레이트. 3.0-5.0중량%의 카르나우바 왁스 및 70.00-80.5중량%의 황산 바륨 또는 중정석 미립물로 구성된 혼합물 내에 분산된 75-1875㎎의 LL-F28249α또는 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α를 함유하는 지효성 거환을 소에게 경구 투여하는 것으로 구성되는, 167일 동안까지의 기간 동안 소의 선충 및 진드기 감염을 예방하거나 억제하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 거환이 상기 소의 소화관 내로 0.001㎎/㎏(체중)/일~약0.075㎎/㎏(체중)/일의 LL-F28249α또는 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α를 방출하는 방법.
전신적(systemic) 효과량의 LL-F28249α, 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α또는 이들의 유도체를 처리된 동물의 전위 내로 지속적으로 방출하는, 살충적 효과량의 LL-F28249α, 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α또는 이들의 유도체를 함유하는 지효성 거환을 반추 동물에게 경구 투여하는 것으로 구성되는, 반추 동물의 외부 기생 곤충 감염의 전신적 방제 방법.
제8항에 있어서, 상기 거환이 375-1875㎎의 LL-F28249α또는 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α, 14-16중량%의 글리세롤 모노스테아레이트, 3-5중량%의 카르나우바 왁스 및 70-80중량%의 중정석을 함유하는 방법.
0.3-10중량%의 LL-F28249α또는 23-(O- 메틸옥심)LL-F28249α; 10-20중량%의 글리세롤 모노스테아레이트; 3.0-10중량%의 카르나우바 왁스; 및 70.0-85중량%의 황산 바륨 또는 중정석 미립물을 포함하여 구성되는, 기생충, 외부 또는 내부 기생 곤충, 및 진드기에 의한 감염에 대하여 연장된 기간 동안 반추 동물을 보호하기에 효과적인 지효성 거환을 상기 반추 동물에게 경구 투여하므로써, 상기 내부 및 외부 기생 곤충을 죽이거나 이들의 재생 순환을 억제하여 처리된 동물의 배설물로 부터 상기 기생충의 알을 제거하는 것으로 구성되는, 상기 동물을 감염시키는 감염 단계의 선충, 외부 또는 내부 기생 곤충 및 진드기에 의해 반추 동물의 목초지 오염을 감소시키거나 예방하는 방법.