KR0156537B1

KR0156537B1 - N-하이드록시-디벤즈(b,e)옥세핀-알킬아민과-알카노산 아미드 및 이들의 헤테로사이클릭 동족체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR0156537B1
Application number: KR1019900013079A
Authority: KR
Inventors: 씨. 알렌 리챠드; 클리블랜드 헬슬리 그로버; 리챠드 리 해머 럿셀; 에스. 프리드 브라이언; 아이. 화이트 죤; 리오 마틴 로렌스
Original assignee: 제이 티. 쉑크 쥬니어; 훽스트-럿셀 파마슈티칼즈 인코포레이티드
Priority date: 1989-08-25
Filing date: 1990-08-24
Publication date: 1999-10-01
Anticipated expiration: 2010-08-24
Also published as: FI90539C; JPH0390077A; IL95477A0; EP0419844A1; CA2023951C; AU6131890A; DK0419844T3; IL95477A; KR910004593A; NO174295C; ES2070962T3; ATE120741T1; TW209861B; NO903727D0; AU3375893A; PT95100B; IE66683B1; FI904184A0; AU658264B2; DE69018352T2

Abstract

내용 없음.

Description

N-하이드록시-디벤즈[b,e]옥세핀-알칼아민과-알카노산 아미드 및 이들의 헤테로사이클릭 동족체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 및 이의 광학 이성체, 기하학적 이성체 및 입체이성체와 라세미체 혼합물에 관한 것이다.

상기식에서, X는, X가 결합한 탄소원자들과 함께 벤젠 또는 티오펜 환을 형성하고, W 및 Z는 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸이며, R¹은 수소, 저급 알킬 또는 아실이고, R²은 수소, 저급 알킬, 시이클로알킬, 아릴저급알킬 또는 아실이며, m은 0 또는 1이고, n은 0 내지 12의 정수이다.

본 발명의 바람직한 태양은 X가, X에 결합된 탄소원자와 함께 벤젠 또는 티오펜 환을 형성하고 R¹이 수소 또는 아실이며, R²가 알킬, 사이클로알킬 또는 아실인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.

본 발명은 또한 일반식(Ⅰa)의 화합물에 관한 것이다.

상기식에서, W, X, Z 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.

또한, 본 발명은 일반식(Ⅱ)의 화합물에 관한 것이다.

상기식에서, W, X, Z, m 및 n은 위에서 정의한 바와 같고, R²은 수소 및 저급 알킬이며, R⁴는 수소, 하이드록시, 저급 알킬 및 저급 알콕시이고, p는 0 또는 1이다.

이들 화합물은 화합물(Ⅰ)을 합성하기 위한 중간체로서 유용하다.

명세서 및 특허청구의 범위에서 기재된 화학식 또는 명칭은 존재할 수 있는 이의 모든 광학이성체, 기하학적 이성체와 입체이성체 및 라세미체 혼합물을 포함한다.

위에서 정의한 용어 "저급은 탄소수 1내지 8의 그룹을 의미한다. 용어 "알킬"은 불포화가 없는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 네오펜틸, n-헥실 등을 의미하며, 용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3내지 8의 카보사이클릭 환(예 : 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등)을 하나 이상 갖고 카보사이클릭 환의 탄소로부터 자유 원자가 결합(free valence bond)을 갖고 포화 탄화수소로 이루어진 1가 치환체를 의미한다. 용어 "알콕시"는 에테르 산소로부터 자유원자가 결합을 갖는 에테를 산소를 통해 연결된 알킬 그룹(예 : 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시. 펜톡시 등)으로 이루어진 1가 치환체를 의미하고, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 할로겐 계열의 일원을 의미한다. 용어 "할로겐"은 불소,염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 할로겐 계열의 일원을 의미한다. 용어 "알킬렌"은 2개의 말단 탄소로부터 원자가 결합(valence bond)을 가짐으로써 유도된 측쇄 또는 비측쇄 저급 알킬그룹의 2가 라디칼[예 : 메틸렌(-CH₂-), 에틸렌(-CH₂CH₂-),프로필렌(-CH₂CH₂CH₂-), 이소프로필렌(

)등을 의미한다.

본 발명의 화합물은 하기 방법으로 제조된다. 치환체 W, X, Z, R¹, R²및 R³과 정수 m 및 n은 달리 지적하지 않는 한 위에서 정의된 것과 같다.

하기 일반식(Ⅲ)의 화합물은 강염기(예 : 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 메톡사이드 등)의 존재하에서, 예를 들면, 표준 아민화 반응으로 N-알킬하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 N-사이클로알킬하이드록실아민 하이드로클로라이드(예 : N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, N-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, N-이소프로필하이드록실아민 하이드로클로라이드, N-시이클로헥실하이드록실아민 하이드로클로라이드 등)와 반응시켜 m이 0이고 n이 0이 아닌 본 발명의 화합물(Ⅰ), 즉 화합물(Ⅳ)를 형성한다.

상기식에서, R⁵는 알킬이다.

이 반응은 통상의 아민화 반응조건하에서, 전형적으로 극성 무수 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이들의 적합한 혼합물)의 존재하에 0℃내지 환류온도에서 1 내지 24시간 동안 수행한다. X가 벤젠 환의 일부인 화합물(Ⅲ)은 전형적으로 마틴(Martin) 등에게 허여된 미합중국 특허 제4,526,891호에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.

X가 티오펜 환의 일부인 본 발명의 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(A)의 알킬설포닐 할라이드와 일반식(Ⅲa)의 화합물을 반응시켜 제조한다.

상기 식에서, R⁵는 위에서 정의한 바와 같고, Hal은 할로겐이다.

이 반응은 표준조건하에, 전형적으로 -10 내지 -25℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 피리딘과 같은 극성 염기성 용매속에서 수행한다. 화합물(IIIa)은 전형적으로 문헌[참조:Martin et al., J. Med. Chem., 27, pp. 372-376(1984)]에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.

일반식(Ⅵ)의 화합물은 할로겐화제(예 : 티오닐 클로라이드, POCI₃등)와 반응시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득한다.

상기식에서, Hal은 할로겐이다.

이 반응은 전형적으로 약 -10 내지 20℃에서 1 내지 24시간 동안 적합한 촉매(예 : N,N-디메틸포름아미드)의 존재하에 불활성 용매(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등)속에서 수행한다. 화합물(Ⅵ)은 전형적으로 문헌 [참조 : Martin et al . . J . Med . Chem . , 27, pp. 372-376(1984)]에 기술된 방법으로 제조한다.

화합물(Ⅶ)을 염기, 예를 들면, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 등의 존재하에서 일반식(Ⅷ) 의 N-알킬 또는 N-사이클로알킬하이드록실아민의 염인 화합물(Ⅷ)과 반응시켜 화합물(Ⅴ)를 형성한다.

또는 사이클로알킬-NHOH.HCl

상기식에서, 알킬 및 사이클로알킬은 위에서 정의한 바와 같다.

이 반응은 전형적으로 에테르성 용매[예 : 테트라하이드로푸란, 비스(2-메톡시에틸) 에테르, 디에틸 에테르 등]의 속에서 약 -10내지 25℃온도에서 1 내지 24시간동안 수행한다. X가 벤젠 환의 일부인 화합물(Ⅶ)은 전형적으로 마틴 등에게 허여된 미합중국 특허 제4,515,946호에 기술된 방법으로 제조한다.

화합물(XI)를 제조하기 위한 중간체인 본 발명의 일반식(Ⅸ) 의 화합물은 일반식(IXb)의 2-(할로메틸)젠조산 메틸 에스테르를 일반식(IXa)의 (하이드록시페닐)알카노산 에틸 에스테르와 반응시켜 제조한다.

상기식에서, Hal은 할로겐이다.

이 반응은 전형적으로 산 수용체(예 : 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬 등) 및 촉매량의 촉진제, 예를 들면, 알칼리 금속 할라이드(예 : 요오드화나트륨, 요오드화칼륨 등)의 존재하에 수행한다. 이 반응은 통상의 축합반응 조건하에, 전형적으로, 2-부탄은 또는 아세톤과 같은 적합한 용매의 존재하에 약 25 내지 80℃온도에서 1 내지 48시간동안 환류시켜 수행한다.

화합물(Ⅸ)은 전형적으로 문헌[참조 : Aultz et al.. J. Med. Chem., 20. 1499-1501(1977)또는 Martin et al., J . Med . Chem., 27, pp. 372-376(1984)]에 기술된 공정에 따라 페환시켜 일반식(IXc)의 화합물을 형성한다.

화합물(IXc)를 할로겐화제(예 : 티오닐 클로라이드, POCI₃등)와 반응시켜 본 발명의 일반식(X)의 화합물을 수득한다.

이 반응은 전형적으로 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 촉매 및 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 불활성 용매의 존재하에, 약 -10 내지 20℃온도에서 1 내지 24시간 동안 환류시켜 수행한다.

차례로, 화합물(X)를 피리딘과 같은 무수 염기성 용매속에서, 일반식 알킬-NHOH, HCI 또는 시이클로알킬-NHOH,HCI의 N-알킬 또는 N-시이클로알킬하이드록실아민의 염(예 : N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, N-이소프로필하이드록실아민 하이드로클로라이드, N-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 N-시이클로헥실하이드록실아민 하이드로클로라이드 등)과 같은 아미드화제의 용액과 반응시켜 본 발명의 일반식(XI)의 화합물을 수득한다.

상기식에서, R²는 위에서 정의한 바와 같다.

이 반응은 통상적인 아미드화 반응조건하에, 전형적으로 무수 에테르성 용매(예 : 테트라하이드로푸란, 에테르 등)의 존재하에 약 0 내지 25℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 수행한다.

m이 0인 화합물(I)은 하기 방법으로 제조할 수 있다. m이 0인 화합물(I)의 합성을 위한 중간체인 화합물(XII)은 2-(할로메틸)벤조산 메틸 에스테르[화합물(IXb)]와 알콜인 (하이드록시페닐)알칸올[화합물(XIIa)]과 반응시켜 제조한다.

이 반응은 전형적으로 산 수용체(예 : 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산리튬 등) 및 촉매량의 촉진제, 예를 들면, 알칼리 금속 할라이드(예 : 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 등)의 존재하에서 수행한다. 이 반응은 통상적인 축합반응조건하에서, 전형적으로는, 약 10 내지 80℃의 온도에서 1 내지 48시간 동안, 2-부탄온, 아세톤 등의 적합한 용매속에서 수행한다.

화합물(XII)은 가수분해시켜 일반식(XIII)의 화합물을 수득한다.

이 가수분해는 전형적으로 적합한 저급 알칸올 용매(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올 등)속에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로 수행한다. 이 반응은 전형적으로 약 25내지 80℃의 온도에서 1내지 24시간 동안 환류시켜 수행한다.

전형적으로, 화합물(XIII)은 마틴 등에 허여된 미합중국 특허 제4,496,580호에 기술된 바와 같이 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매속에서 트리플루오로아세트산 무수물을 사용하여 페닐 그룹의 측쇄상에 존재하는 하이드록시 그룹을 방해하지 않는 방법으로 폐환시켜 일반식(XIIIa)의 화합물을 형성한다.

아세틸화 화합물(XIIIa)은 약 50내지 80℃의 온도에서 표준 가수분해 조건하에, 예를 들면, 수성 용매속에서 무기산(예 : 염산, 황산 등)으로 4 내지 24시간동안 환류로 가수분해시킨 다음 염기(예 : 중탄산나트륨 등)로 표준 염기화시켜 본 발명의 일반식(XIV)의 화합물을 형성한다.

화합물(XIV)은 피리딘 등의 염기성 용매속에서 알킬설포닐 할라이드와 반응시켜 n이 0이 아닌 화합물(Ⅲ)을 형성한다. 이어서, 화합물(Ⅲ)을 전술한 바와 같이 칼륨 t-부톡사이드 등의 강염기의 존재하에서 N-알킬 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 N-사이클로알킬하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 n이 0이 아닌 본 발명의 화합물(Ⅳ)를 형성한다.

본 발명의 일반식(XV)의 화합물은 일반식(XVII)의 중간체를 수득하기 위해 약-80 내지 -70℃의 온도에서 1 내지 2시간 동안 디글라임 등의 에테르성 용매속에서 환원제(예 : 리튬 트리-3급-부톡시=알루미노하이드라이드)와 일반식(XVI)의 화합물을 반응시켜 제조한다.

알데하이드인 화합물(XVII)를 피리딘 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 화합물(XV)를 수득한다. 이 축합반응은 전형적으로 주위온도 내지 약 60℃의 온도에서 1 내지 3시간동안 피리딘과 같은 무수 염기성 용매속에서 수행한다. 화합물(XVI)은 전형적으로 마틴 등에게 허여된 미합중국 특허 제4,515,946호에 기술된 방법으로 제조한다.

본 발명의 일반식(XVIII)의 화합물은 하기 방법으로 제조한다.

상기식에서, R⁵는 위에서 정의한 바와 같다.

일반식(XIX)의 화합물은 약-20℃ 내지 주위온도에서 1 내지 5시간 동안 질소하에서 할로겐화 용매(예 : 디클로로메탄 등)중에서 산화제(예 : 피리디늄 클로로크로메이트)와 반응시켜 일반식(XIXa)의 화합물을 형성한다.

n이 0인 화합물(XIXa)은 N이 2인 화합물(XIX)로부터 n이 1인 화합물(XIXa)의 연속적 산화를 통해 제조하거나 문헌 [참조 : Yoshioka et al . , Journal of Med . Chem. 21, pp . 633-639(1978)]에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.

화합물(XVII)은 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 일반식(XX)의 중간체 화합물을 형성한다.

이 반응은 전형적으로 피리딘 등의 염기성 용매속에서 표준 조건하에, 예를 들면 주위온도 내지 약 60℃에서 1 내지 5시간 동안 수행한다.

화합물(XX)은 0℃ 내지 주위온도에서 극성 염기성 용매(예 : 피리딘)속에서 환원제(예: 보론 트리하이드라이드)와 1 내지 5시간 동안 반응시켜 본 발명의 일반식(XXI)의 화합물을 수득한다.

화합물(XXI)은 피리딘 등의 염기성 용매속에서 아실화제(예 : 아세틸 클로라이드, 2-메틸프로피오닐 클로라이드 등)와 반사시켜 본 발명의 화합물(XVIII)을 형성한다. 이 반응은 전형적으로 약 -25℃내지 주위온도에서 ½ 내지 5시간 동안 불활성 가스(예 : 질소)하에서 수행한다.

본 발명의 화합물은, 예를 들면, 외인성 피부염(예 : 화상, 광알레르기 피부염, 두드러기, 접촉성 피부염, 알레르기성 피부염), 내인성 피부염(예: 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 연전상 피부염), 병인이 알려지지 않은 피부염(예 : 일반적인 박리성 피부염) 및 염증성분에 의한 다른 피부질환(예 : 건선)등을 포함하는 각종 피부병을 치료하기 위한 국부소염제로서 유용하다.

화합물의 피부학적 활성은 하기 방법으로 밝혀진다.

[피부학적 시험방법]

포스포리파아제 A₂-유도된 발 부종(PIPE)

수컷 위스터 랫트(100-125g)에서 나자 나자(뱀의 독액) 포스포리파아제A₂(PLA₂)-유도된 발 부종을 치료하는 화합물의 능력을 측정한다. PLA₂(3단위/100μ1dH₂O/발)단독으로 또는 0.1M의 시험 화합물과 함께 랫트의 왼쪽 뒷발의 술플랜타부위에 주사한다. 주사직후 및 투여한지 2시간 후, 발을 수은욕에 담그고 변환기를 통해 발의 전치(displacement)를 레코더상에 측정한다. 이어서 측정치를 mmHg으로 전환시킨다(표준 : 퀴나크린 ED₅₀=0.1M : 하이드로코티손 ED₅₀=0.46M). 참조 : 문헌[Giessler , A. J. et al ., "Agents and Action" Vol. 10. "Trends in inflammation Research"(1981). p. 195].

[아라키돈산-유도된 마우스 귀 부종(AAEE)]

아라키돈산-유도된 귀 부종 검정에 있어서, 시험 화합물을 프로필렌 글리콜/에탄올(30/70)에 용해시키고 총 1.0mg의 시험 화합물이 각 귀의 내피 및 외피상으로 전달되도록 6마리의 암컷 스위스 웹스터 마우스의 양쪽 귀에 20㎕의 용적으로 주사한다. 마우스를 시험전에 음식과 물을 충분히 주어 표준조건하에서의 우리속에 1주일 동안 수용한다. 동일한 용적(20μl)의 비히클을 마우스의 대조 그룹 각각의 귀에 주사한다. 30분후, 각각의 마우스 그룹의 각각의 오른쪽 귀에 아라키돈산을 4mg/귀의 양으로 주사한다. 비히클은 각각의 마우스 그룹의 각각의 왼쪽 귀에 20μl/귀의 용적으로 주사한다. 몇시간 경과후, 마우스를 죽이고 각각의 귀에서 4mm플러그를 체취하여 계량한다. 오른쪽 귀와 왼쪽 귀의 플러그 차이를 각각의 동물에 대해 측정한다. 시험 화합물의 소염활성은 대조동물의 귀 중량의 평균변화윰(%)에 대한 처리된 동물의 귀 플러그 중량의 평균변화율(%)의 비로 나타낸다.(표준 : 1mg/귀에서 인도메타신-90%). 참조 : 문헌[Young, J. M. et al ., Invest. Dermatol ., 80, (1983) . pp. 48-521].

[TPA-유도된 귀 부종(TPAEE)]

TPA-유도된 귀 부종 검정에 있어서, TPA(12-0-테트라데카노일-포르볼-13-아세테이트)를 프로필렌 글리콜/에탄올(30/70)에 용해시키고 6마리의 암컷 스위스 웹스터 마우스 그룹의 오른쪽 귀에 20μl의 용적으로 주사하여 총 10μg의 TPA가 귀의 내피 및 외피에 전달되도록 한다. 마우스는 시험 전에 음식과 물을 충분히 주어 표준상태하에서 우리속에 1주일 동안 수용한다. 시험 화합물을 비히클에 용해시키고 오른쪽 귀(내피 및 외피)에 20μl의 용적으로 주사하여 총 10μl의 화합물이 귀에 전달되게 한다. 약 5시간후 동물을 죽이고 각각의 귀에서 4mm 직경 플러그를 체취하여 계량한다. 각각의 동물에 대해 오른쪽 및 왼쪽 귀의 플러그 중량차이를 측정한다. 시험 화합물의 소염활성은 시험 동물의 귀 플러그 중량의 평균 변화율(%)에 대한 대조동물의 귀 풀러그 중량의 평균 변화율(%)로 나타낸다(표준 : 1mg/귀에서 인도메타신 :-86%). 참조 : 문헌[Young, J. M. et al., Invest. Dermatol ., 80, (1983) . pp. 48-521].

본 발명의 일부 화합물에 대한 피부학적 활성은 표 1에 나타냈다.

본 발명의 화합물은 포유동물에서 통증을 경감시키는 이들의 능력 때문에 진통제로서 유용하다. 화합물의 활성은 마우스에서 진통제에 대한 표준검정[참조 : Proc, Soc, Exptl, Biol, Med, 95, 729 (1957)]인 페닐-파라-벤조퀴논 뒤틀림 검정(writhing assay)하에서 나타난다.

동물에서 페닐-파라-퀴논 유도된 뒤틀림의 50%가 억제되는 피하투여량(즉, ED₅₀값)으로서 또는 주어진 투여량에서 뒤틀림의 감소율(%)로서 나타내지는 화합물 몇몇에 대한 진통 활성은 표 2에 기재하였다.

동통의 진통 완화는 본 발명의 화합물을 이러한 치료가 요구되는 대상에게 0.01 내지 100mg/체중kg/1일의 유효 투여량을 경구, 비경구 또는 정맥내 투여할 때 성휘된다. 이 범위내에서 바람직한 유효 투여량은 약 10 내지 50mg/체중kg/1일이다. 특히 바람직한 유효 투여량은 약 30mg/체중kg/1일이다. 어떤 특정의 대상에 대해서라도 약의 처방은 개인적 필요에 따라서 조절되고 화합물을 투여하거나 처방하는 사람의 전문적인 판단에 따라 조절되어야 함을 명심해야 한다. 상기된 투여량은 단지 예에 불과하며 본 발명의 범주 또는 실시를 제한하진 않는다.

본 발명의 화합물의 유효량은 환자에게 임의의 다양한 방법으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 캡슐제 또는 정제로서 경구 투여, 연고제, 액제 또는 샐브로서 국부 투여, 멸균용액 또는 현탁액의 형태로서 비경구 투여할 수 있고 몇몇의 경우에는 멸균 용액의 형태로 정맥내에 투여할 수 있다. 유리 염기의 최종 생성물은 이들 자체로도 효과적이지만, 안정성, 결정화의 용이성, 증가된 용해도를 위해 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 형태로 제형 및 투여될 수 있다.

본 발명의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 및 과염소산 등과 같은 무기산 뿐만 아니라, 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 옥살산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 바람직한 염기 부가 염은 알칼리 금속(예 : 나트륨 도는 칼륨)의 염, 알칼리 토금속(예 : 칼슘 또는 마그네슘)의 염, 또는 암모늄이거나 모노-, 디- 또는 트리알킬암모늄 염 또는 모노-, 디- 또는 트리 하이드록시알킬암모늄 염과 같은 치환된 암모늄 염 등의 착염이 포함된다.

본 발명의 화합물은, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐에 함유되거나 정제로서 타정될 수 있다. 경구투여 치료의 목적을 위해, 화합물은 부형제에 혼입할 수 있고 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 츄잉검 등과 같은 형태로 사용될 수 있다. 이들 제제는 활성성분인 본 발명의 화합물을 0.5%이상 함유해야 하지만, 특정의 형태에 따라 변화될 수 있고 편리하게는 4 내지 약 75중량%의 단위일 수 있다. 이런 조성물중에 존재하는 화합물의 양은 적당한 투여량이 수득되는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 본 발명의 성분을 1.0 내지 300mg 함유하는 경구투여 단위의 형태로 제조된다.

정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 미정질 셀룰로즈, 고무 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제 : 전분 또는 락토즈와 같은 부형제 : 알긴산, 프리모겔

옥수수 전분등과 같은 붕해제 : 마그네슘 스트레이트 또는 스테로텍스

와 같은 윤활제 : 콜로이드성 이산화규소와 같은 활주제 : 및 글루코즈 또는 사카린과 같은 감미제 : 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트와 같은 향미제를 함유할 수 있고 오렌지향을 부가해도 좋다. 투여단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 종류의 물질 이외에 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 투여 단위 형태는 피복물과 같은 투여단위의 물리적 형태를 변형시킨 다른 종류의 물질을 함유할 수 있다. 그러므로, 정제 또는 환제는 당, 쉴락 또는 다른 장요피복제로 피복될 수 있다. 시럽제는 활성 화합물 이외에, 감미제로서 슈크로즈와 특정한 방부제, 염료, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이들 여러 조성물을 제조하는 데 사용되는 물질은 사용된 양에서 약제학적으로 순수하고 비독성이어야 한다.

비경구 투여 치료 목적을 위해, 본 발명의 활성 화합물은 용액 또는 현탁액에 혼입될 수 있다. 이들 제제는 상기 화합물을 0.1% 이상 함유하지만 이의 중량은 0.5 내지 약 30중량%사이에서 변화될 수 있다. 이런 조성물중에 존재하는 활성 화합물의 양은 적당한 투여량이 수득되는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 투여 단위가 활성 화합물을 0.5 내지 100mg 함유하도록 제조된다.

용액 또는 현탁액은 하기 성분을 함유한다 : 주사용수, 염수용액, 고정오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 멸균 희석제 : 벤질 알코올 또는 메틸파라벤과 같은 항생제 : 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 산화방지제 ; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제 : 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 ; 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 강장 조절용 제제, 비경구 투여용 제제는 앰플, 1회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다수회 투여 용기에 함유될 수 있다.

국부 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은 액제, 현탁제, 연고제, 크림, 겔, 에어로졸 또는 셀브에 혼입될 수 있다. 이들 제제는 활성 화합물을 0.1%이상 함유하지만 이의 중량은 0.05 내지 약 20중량%의 범위내에서 변화될 수 있다. 이런 조성물 중에 존재하는 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되는 양이다. 바람직하게 국부적으로 투여되는 제제는 활성 화합물을 0.1 내지 10%함유한다.

국부용 조성물은 또한 하기 성분들을 함유할 수 있다 : 물, 고정오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 석유 스테아르산, 밀랍, 다른 합성용매 또는 이의 혼합물 : 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항생제 : α-토코페롤 아세테이트와 같은 산화방지제 : 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)과 같은 킬레이트제 : 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 : 폴리옥시에틸렌 모노올레에이트와 같은 유화제, 착색물질 및 산화제2철 또는 탈크와 같은 보조제. 국부용 제제는 금속, 유리 또는 플라스틱으로 만든 튜브, 병 또는 항아리에 함유될 수 있다.

다음 2가지 일반식의 화합물에 대한 급성 독성을 랫트에서 시험하였다. 모든 화합물은 랫트에서 LD₅₀＞80mg/kg(복강내)을 나타내었다.

본 발명의 화합물을 예로 들면 다음을 포함한다 :

다음 실시예들은 설명을 위한 것이며, 이로써 본 발명을 제한하지는 않는다. 모든 온도는 섭씨온도이다.

[실시예 1]

2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-히이드록시-N-메틸-에틸아민

95%에탄올 700ml중의 칼륨 4급-부톡사이드 25.08g 및 N-메틸하이드록실아민하이드로클로라이드 18.68g을 교반하면서 플라스크에 가한다. 이 혼합물에 미분된 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)에탄올 메탄설포네이트 15.02g을가하고 교반된 현탁액을 24시간 동안 환류시킨다. 현탁액을 무수상태로 농축하고 고체 잔사를 다시 5% 중탄산나트륨 500ml 및 총 메틸렌 클로라이드 600ml에 분배한다. 건조된(MgSO₄) 유기상을 여과하고 오일로 농축시킨다. 박층 분석(실리카겔, 에틸 아세테이트)에 의해 조 생성물(13.44g)을 평가하면 혼합물이 확인되는데, 이는 준비된 고성능 액체 크로마토그래피(이후, HPLC)를 사용하여 분리하여(Waters Associates Prep LC/시스템 500, 실리카겔, 에틸 아세테이트)순수한 물질 7.24g(57%)를 수득한다. 메탄올로부터 재결정화사켜 융점이 101 내지 102℃인 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-하이드록시-N-메틸-에틸아민을 수득한다.

[실시예 2]

2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-히이드록시-N-메틸아세트아미드

피리딘 250ml 중의 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 11.6g을 플라스크에 가한다. 혼합물을 교반하여 용액을 수득하고, 플라스크를 빙욕으로 냉각시킨다. 교반된 용액에 테트라하이드로푸란 400ml중의 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)아세틸 클로라이드 10.0g의 용액을 수분간에 결쳐 적가한다. 적가 완료후, 플라스크를 24시간 동안 계속 교반하면서 실온으로 유지시킨다. 현탁액은 회전 증발기를 사용하여 절반을 축합시키고 분리 깔때기로 분리한다. 혼합물을 다시 메틸렌 클로라이드 300ml 및 10% HCI (수성상은 pH 1 이하) 100ml에 분배한다. 건조된(MgSO₄) 유기상을 여과하고 회전 증발기를 사용하여 오일로 농축시킨다. 박층분석으로 확인된 혼합물을 준비된 HPLC를 통해 분리하여 순수한 물질 4.76g(45.8%)을 수득한다. 아세톤으로부터 재결정화시켜 융점이 118 내지 120℃인 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-하이드록시-N-메틸아세트아미드를 수득한다.

[실시예 3]

2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-하이드록시-N-(1-메틸에틸)아세트아미드

무수 피리딘 400ml 중의 N-이소프로필하이드록실아민 하이드로클로라이드 10.0g을 플라스크에 가한다. 혼합물을 교반하여 용액을 수득하고, 빙욕으로 냉각시킨 다음 무수 테트라하이드로푸란 200ml 중의 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)아세틸 클로라이드 5.72g의 용액으로 수시간에 걸쳐 적가 처리한다. 용액을 24시간 동안 교반하고 실온으로 유지시킨다. 생성된 탁한 현탁액을 회전 증발기를 통해 오일로 축합시키고 분리 깔때기로 분리한다. 생성물을 메틸렌클로라이드 500m 및 수성상을 pH 1 이하로 산성화시키기에 충분한 양(500ml)의 10% HCI에 분배한다. 건조된(Na₂SO₄) 유기상을 여과하고 회전증발기를 사용하여 오일로 농축시킨다. 박층분석으로 확인된 혼합물을 HPLC을 통해 분리하여 순수한 물질 3.92g(40.2%)를 수득한다. 아세톤으로부터 재결정화시켜 융점이 144 내지 145℃ 인 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-히이드록시-N-(1-메틸에틸)아세트아미드를 수득한다.

[실시예 4]

2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-에틸-N-하이드록시아세트아미드

무수 피리딘 300ml 중의 N-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 4.0g을 플라스크에 가한다. 혼합물을 교반하여 용액을 수득하고, 빙욕으로 냉각시킨 다음 무수 테트라하이드로푸란 200ml 중의 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)아세틸 클로라이드 5.72g의 용액으로 수분에 걸쳐 적가 처리한다. 용액을 24시간 동안 교반하고 욕을 실온으로 유지시킨다. 생성된 현탁액을 회전 증발기를 통해 오일로 축합시키고 분리깔때기로 분리한다. 생성물을 메틸렌 클로라이드 500ml 및 수성상을 pH 1 이하로 산성화시키기에 충분한 양(250ml)의 10% HCI에 분배한다. 그런 다음 유기상을 물 250ml로 세척한다. 건조된(Na₂SO₄) 유기상을 여과하고 회전증발기를 사용하여 오일로 농축시킨다. 박층분석으로 확인된 혼합물을 HPLC를 통해 분리하여 순수한 물질 3.03g(49%)를 수득한다. 생성물을 동일하게 제조된 다량의 또 다른 생성물과 합하여 박층 분석한 결과 순수한 것으로 확인되었다. 합한 물질의 총 양은 4.53g이다. 아세톤으로부터 재결정화시켜 융점이 119 내지 121℃인 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-에틸-N-하이드록시아세트아미드를 수득한다.

[실시예 5]

N-사이클로헥실-2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-히이드록시아세트아미드

무수 피리딘 400m 중의 N-사이클로헥실하이드록실아민 40g을 플라스크에 가한다. 혼합물을 교반하여 용액을 수득하고, 빙욕으로 냉각시키며, 무수 테트라하이드로푸란 200ml 중의 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)아세틸클로라이드 4.86g 용액으로 수분에 걸쳐 적가 처리한다. 용액을 24시간동안 교반하고 욕을 실온으로 유지시킨다. 생성된 용액을 회전증발기를 통해 오일로 농축시키고, 다시 메틸렌 클로라이드 500ml 및 수성상을 pH 1이하로 산성화시키기에 충분한 양(250ml)의 10% HCI에 분배한다. 유기상을 증류수 250ml로 세척한다. 건조된(Na₂SO₄) 유기상을 여과하고 회전증발기를 사용하여 오일로 농축한다. 박층분석으로 확인된 혼합물을 준비된 HPLC를 통해 분리하여 생성물 3.14g(51%)를 수득한다. 아세톤으로부터 재결정화시켜 융점이 130 내지 131℃인 N-사이클로헥실-2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-히이드록시아세트아미드를 수득한다.

[실시예 6]

2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-에틸-N-히이드록시메틸아민

무수 에탄올 500ml 중의 칼륨 3급-부톡사이드 4.48g 및 N-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 3.95g을 플라스크에 가한다. 현탁액을 교반하고, 염화칼륨의 침전물이 형성되는지 확인한다. 현탁액에 미분된 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)에탄올 메탄설포네이트 3.32g을 가하고, 슬러리를 4½시간동안 환류시킨다. 생성된 혼합물에 물 500ml를 가하고 용액을 회전증발기를 통해 농축시켜 에탄올을 제거한다. 생성된 현탁액을 분리깔때기로 분리한 다음 메틸렌클로라이드 총 600ml 및 물 1000ml에 분배한다. 건조된(Na₂SO₄) 유기상을 여과하고 회전증발기를 사용하여 오일로 농축시킨다. 박층분석으로 확인된 혼합물을 준비된 HPLC를 통해 분리하여 융점이 86 내지 88℃인 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-에틸-N-히이드록시에틸아민 1.24g(42%)을 수득한다.

[실시예 7]

2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-하이드록시-N-(2-메틸에틸)에틸아민

무수 에탄올 1500m 중의 칼륨 3급-부톡사이드 14.37g 및 N-이소프로필하이드록실아민 하이드로클로라이드 13.08g을 플라스크에 가한다. 현탁액을 교반하고, 염화칼륨의 침전물이 형성되는지 확인한다. 미분된 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)에탄올 메탄설포네이트 10.62g을 현탁액에 가하고 슬러리를 24시간 동안 환류시킨다. 생성된 혼합물에 물 500ml를 가하고 용액을 회전증발기를 통해 농축시켜 에탄올을 제거한다. 생성된 현탁액을 분리깔때기로 분리한 다음 메틸렌 클로라이드 총 500ml 및 물 1000ml에 분배한다. 건조된(Na₂SO₄) 유기상을 여과시키고 회전증발기를 사용하여 오일로 농축시킨다. 박층분석으로 확인된 혼합물을 준비된 HPLC를 통해 분리하여 순수한 물질 3.20g(32%)를 수득한다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 융점이 121 내지 124℃인 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-하이드록시-N-(2-메틸에틸)에틸아민을 수득한다.

[실시예 8]

2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-하이드록시-N-메틸프로핀아미드

메틸렌 클로라이드중의 디메틸포름아미드 몇방울 및 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로피온산 50.0g의 용액을 플라스크에 가하고 용액을 냉각시킨다. 냉각된 용액에 티오닐 클로라이드 13.14ml을 수분에 걸쳐 적가한다. 용액을 모든 가스 증발이 멈출때까지 스팀욕으로 간헐적으로 가온하고 24시간 동안 교반한다. 용액을 진공하에서 오일로 농축시켜 용매 및 모든 미반응된 티오닐 클로라이드를 제거하여 순수한 산 클로라이드 45.4g(84%)을 수득한다.

무수 피리딘 400ml 중의 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 16.6g의 교반된 용액을 냉각시키고 테트라하이드로푸란 500ml 중의 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로피오닐 클로라이드 15.7g의 용액으로 수분에 걸쳐 적가 처리한다. 용액을 계속 교반하면서 실온으로 유지한다. 5시간 후에 박충분석(실리카겔, 에틸 아세테이트 중의 30% 헥산)으로 반응이 완결되었음을 확인한다. 피리딘 및 테트라하이드로푸란을 진공하에서 제거하고 생성된 혼합물은 메틸렌 클로라이드 총 700ml 및 10% HCI(수성층의 pH가 1미만) 2000ml에 분배한다. 유기상을 물 500ml로 세척한다. 건조된 (Na₂SO₄) 유기상은 진공하에서 오일로 농축한다. 박층 분석으로 확인된 혼합물은 준비된 HPLC를 통해 분리하여 점성오일로서 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-하이드록시-N-메틸프로판아미드 생성물 10.58g(68%)을 수득한다.

[실시예 9]

4-[[2-(메톡시카보닐)페닐]메톡시]벤젠프로피온산 에틸 에스테르

2-부탄온 600ml중의 3-(4-하이드록시페닐)프로피온산 97.0g, 탄산칼륨 207g 및 요오드화나트륨 1.0g(촉매)을 불활성 대기하에서 무수 플라스크에 가한다. 현탁액을 수회 진공/N₂사이클을 사용하여 빠르게 퍼지한다. 교반된 현탁액에 2-부탄온 1000ml중의 2-(브로모메틸)벤조산 메틸 에스테르 114.5g의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 생성된 백색 현탁액을 24시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 다음 실온에서 1시간 동안 교반한다. 고체를 진공 여과하여 제거하고 깔때기 상에서 세척한다. 용액을 진공하에서 오일로 농축시킨다. 오일을 메틸렌 클로라이드 총 500ml 및 10% NaCH(수성층의 pH가 11초과) 500ml에 분배하고 물 800ml로 세척한다. 건조된(Na₂SO₄) 우기층을 진공하에서 오일로 농축시킨다. 박층분석으로 확인된 혼합물을 준비된 HPLC을 통해 분리하여 오일로서 순수한 4-[[2-(메톡시카보닐)페닐]메톡시]벤젠프로피온산 에틸 에스테르 109.95g(64%)을 수득한다.

[실시에 10]

2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-에틸-N-히이드록시프로판아미드

메틸렌 클로라이드 500ml 중의 디메틸포름아미드 몇방울 및 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로피온산 50.0g의 용액을 플라스크에 가하고 용액을 냉각시킨다. 냉각된 용액에 티오닐 클로라이드 13.14ml를 수분에 결쳐 적가한다. 용액은 간헐적으로 무든 가스 증발이 멈출때가지 스팀 욕상에서 가온한다음 24시간 동안 교반한다. 용액을 진공하에서 오일로 농축시켜 용매 및 모든 미반응된 티오닐 클로라이드를 제거하여 순수한 산 클로라이드 45.4g(84%)을 수득한다.

무수 피리딘 350ml 중의 N-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 10.14g의 교반된 용액을 냉각시키고 테트라하이드로푸란 400ml 중의 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로피오닐 클로라이드 8.0g의 용액으로 수분에 걸쳐 적가 처리한다. 용액을 계속 교반하면서 밤새 (16시간) 실온으로 유지시킨다. 반응물을 물 500ml로 급냉시키고 진공에서 농축시켜 용매를 제거한다. 생성된 혼합물을 메틸렌 클로라이드 500ml 및 10% HCI(수성층 pH가 1미만) 1000ml에 분배한다. 유기상을 물 500ml로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키며 진공하에서 오일로 농축한다. 박층분석으로 확인된 혼합물을 준비된 HPLC를 통해 2회 분리하여 오일로서 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-에틸-N-히이드록시프로판아미드 2.65g(30%)

[실시예 11]

3-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-하이드록시-N-메틸프로판아미드

무수 피리딘 300ml 중의 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 12.58g의 교반 용액을 냉각시키고, 수회 진공/N₂사이클을 사용하여 가스를 제거하며 무수 테트라하이드로푸란 200ml 중의 3-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로파닐 클로라이드 9.06g의 용액으로 수분에 걸쳐 적가 처리한다. 용액을 밤새도록 실온으로 유지시킨다. 반응물을 물 20ml로 급냉시키고 진공하에서 농축시켜 용매를 제거한 다음 메틸렌 클로라이드 200ml 및 10% 염산(생성된 수성상의 pH는 1 이하) 200ml에 분배한다. 유기상을 물 500ml로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키며 진공하에서 오일로 농축시킨다. 박층분석으로 확인된 혼합물을 테트라하이드로푸란중의 50% 메틸렌 클로라이드를 사용하여 용출시키면서 HPLC를 통해 분리하여 물질 5.3g을 수득한다. 이물질은 다시 유사한 조건하에서 용출물로서 아세토니트릴을 사용하여 HPLC를 통해 분리하여 오일로서 3-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-하이드록시-N-메틸프로판아미드 3.62g(39%)을 수득한다.

[실시예 12]

3-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로파닐 클로라이드

무수 메틸렌 클로라이드 500ml 중의 N,N-디메틸포름아미드 몇 방울 및 3-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로파노산 35.25g을 플라스크에 가한다. 교반하여 냉각된 현탁액을 티오닐 클로라이드 11.0ml로 수분에 걸쳐 적가처리한다. 현탁액을 모든 가스 증발이 멈출될 때까지 스팀욕상에서 간헐적으로 가온시킨다. 생성된 용액은 15분 동안 환류시키고 밤새 질소 대기하에서 실온으로 유지시킨다. 용액은 진공하에서 오일로 농푹시킨다. 오일을 메틸렌 클로라이드 500ml에서 용해시키고 다른 티오닐 클로라이드 11.0ml로 처리한다. 용액을 3시간 동안 환류시킨다음 진공하에서 오일로 농축시킨다. 오일은 여전히 상당한 양의 결정성 불순물을 함유하는데, 이를 헥산/에테를 용액으로 연마시킨후 여과한다. 상층액을 진공하에서 오일로 농축시킨 다음 밤새 냉동시켜 고화시킨다. 순수한 고체를 3배 양의 사이클로헥산으로부터 재결정화 시켜 융점이 69 내지 72℃인 3-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로파닐 클로라이드 25.03g(67%)을 수득한다.

[실시예 13]

3-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-하이드록시-N-(1-메틸에틸)프로판아미드

무수 피리딘 300ml 중의 N-이소프로필하이드록실아민 하이드로클로라이드 11.58g의 교반 용액을 냉각시키고, 수회 진공/N₂사이클을 사용하여 가스를 제거한다음 무수 테트라하이드로푸란 200ml 중의 3-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로파닐 클로라이드 7.54g의 용액으로 수분에 걸쳐 적가 처리한다. 용액을 밤새도록 실온으로 유지시킨다. 반응물을 물 200ml로 급냉시키고, 진공하에 농축시켜 용매를 제거하고 메틸렌 클로라이드 300ml 및 10%염산(생성된 수성상의 pH는 1이하) 400ml에 분배한다. 유기상을 물 500ml로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨 다음 진공하에서 오일로 농축시킨다. 박층 분석으로 확인된 혼합물을 HPLC를 통해 분리시켜 오일 3.78g을 수득한 다음 실온에서 방치하면 결정화된다. 정제된 고체를 아세톤/사이클로헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 117.5 내지 118℃인 3-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-하이드록시-N-(1-메틸에틸)프로판아미드 2.50g(29.4%)을 수득한다.

[실시예 14]

3-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-에틸-N-하이드록시프로판아미드

무수 피리딘 300ml 중의 N-에틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 8.98g의 교반된 용액을 냉각시키고, 수회 진공/N₂사이클을 사용하여 가스를 제거한 다음 무수 테트라하이드로푸란 200ml 중의 3-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로파닐 클로라이드 9.00g의 용액으로 수분에 걸쳐 적가 처리한다. 용액을 밤새 실온으로 유지시킨다. 반응물을 물 200ml로 급냉시키고 진공하에서 농축시켜 용매를 제거한 다음 메틸렌 클로라이드 250ml 및 10%염산(생성된 수성상의 pH는 1 이하) 600ml에 분배한다. 유기상을 물 500ml로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨 다음 진공하에 오일로 농축시킨다. 오일을 25% 헥산/에틸 아세테이트로 연마하여 고체 6.11g을 수득하고, 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 120℃인 3-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-에틸-N-하이드록시프로판아미드 4.56

g(46.8%)을 수득한다.

[실시예 15]

3-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-사이클로헥실-N-하이드록시프로판아미드

무수 피리딘 300ml 중의 N-사이클로헥실하이드록실아민 하이드로클로라이드 20.5g의 교반용액을 냉각시키고, 수회 진공/N₂사이클을 사용하여 가스를 제거한 다음 무수 테트라하이드로푸란 300ml 중의 3-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로파닐 클로라이드 13.50g의 가스제거된 용액으로 수분에 걸쳐 적가처리한다. 생성된 용액은 밤새 실온으로 유지시킨다. 반응물을 물 200ml로 급냉시키고, 부가적으로 15분 동안 교반하고 진공하에서 농축시켜 용매를 제거한다. 생성된 현탁액을 메틸렌 클로라이드 300ml 및 10% 염산(생성된 수성상의 pH는 1 이하) 300ml에 분배한다, 유기상을 물 500ml로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨 다음 진공하에서 오일로 농축시킨다. 오일을 25% 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 무정형 고체로 연마하여 융점이 146 내지 147℃인 3-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-사이클로헥실-N-하이드록시프로판아미드 5.26g(31%)을 수득한다.

[실시예 16]

2-[[4-(3-하이드록시프로필)페녹시]메틸]벤조산

95% 에탄올 500ml 중의 수산화칼륨 127. 1g의 교반된 용액을 2-[[4-(3-하이드록시프로필)페녹시]메틸]벤조산 메틸 에스테르 59.4g으로 수분에 걸쳐 적가 처리한다. 생성된 용액은 계속 교반하면서 밤새 환류시킨다. 생성된 용액은 물 900ml에 붓고 용액을 농축된 염산 약 200ml로 pH 2이하로 산성화시킨다. 생성된 현탁액은 분리깔때기로 분리하고 에틸 아세테이트 1000ml에 분배한다. 첫 번째 수성상을 경사분리하고 유기상을 최종 수성상의 pH가 중성이 될 때까지 물 500ml를 수회로 나누어 세척한다. 건조된(Na₂SO₄) 유기상을 진공하에서 고체로 농축시킨 다음 에탄올/물로부터 재결정화시켜 융점이 139내지 140℃인 2-[[4-(3-하이드록시프로필)페녹시]메틸]벤조산 49.13g(87%)을 수득한다.

[실시예 17]

2-[[4-(3-하이드록시프로필)페녹시]메틸]벤조산 메틸 에스테르

2-부탄온 500ml중의 3-(4-하이드록시페닐)프로판올 57.9g, 탄산칼륨 157g 및 촉매량의 요오드화칼륨의 교반하여 탈기된 현탁액을 2-부탄온 500ml 중의 2-(브로모메틸)벤조산 메틸 에스테르 87.6g의 용액으로 수분에 걸쳐 적가 처리한다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류시키고 생성된 현탁액은 실온에서 6시간 추가로 교반한다. 고체를 여과시켜 제거하고 생성된 용액은 진공하에서 오일로 농축시킨다. 오일은 다시 메틸렌 클로라이드 500ml 및 10% 수성 수산화나트륨 1500ml에 분배한다. 생성된 최종 수성상의 pH는 12이상이다. 유기상을 물 500ml로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨 다음 진공하에서 오일로 농축시킨다. 박층분석으로 확인된 혼합물을 HPLC을 통해 분리한다. 처음에 대충 분리한 혼합물을 용출제로서 에틸 아세테이트중의 60% 헥산을 사용하여 분리시켜 오일로서 2-[[4-(3-하이드록시프로필)페녹시]메틸]벤조산 메틸 에스테르 68.71g (60%)를 수득한 다음 이를 실온에서 방치하면 융점이 50.5 내지 52℃인 무정형 물질로 고화된다.

[실시예 18]

3-(6-11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로필 트리플루오로아세테이트

무수 메틸렌 클로라이드 500ml 중의 2-[[4-(3-하이드록시프로필)페녹시]메틸]벤조산 46.71g의 교반된 현탁액을 트리플루오로아세트산 무수물 82.70g으로 수분에 걸쳐 적가 처리한다. 생성된 용액을 4시간 동안 환류시키고 이들은 주위온도로 냉각시킨 다음 물 200ml로 처리한다. 2 상 혼합물을 10% 수성 염산 200ml로 산성화시키고 분리깔때기로 분리한 다음 수성상을 경사분리한다. 유기상을 수성상의 최종 pH가 8 이상이 될 때까지 5% 수성 중탄산나트륨 200ml에 이분하여 분배한다. 유기상을 물 500ml로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 진공하에 오일로 농축시킨 다음 실온에서 방치하면 고화된다. 이 물질 5.5g을 2,2,4-트리메틸펜탄(i-옥탄)으로부터 재결정화시켜 융점이 40.5 내지 41.0℃인 3-(6-11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로필 트리플루오로아세테이트를 수득한다.

[실시예 19]

3-(6-11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로판올

아세톤 300ml 중의 3-(6-11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로필 트리플루오로아세테이트 54.03g의 탈기 교반 용액을 10% 수성 염산 250ml로 수분에 걸쳐 처리한다. 생성된 용액을 24시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨다음 진공하에 농축시켜 아세톤을 제거한다. 2상 혼합물을 수성상의 최종 pH가 8이상이 될 때까지 메틸렌 클로라이드 1,000ml 및 5%수성 중난산나트륨 1,500ml에 분배한다. 유기상을 물 500ml로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시킨 다음 진공하에 오일로 농축시킨다. 박층 분석으로 확인된 혼합물을 HPLC(실리카겔, 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출)를 통해서 분리시켜 오일로서 순수한 3-(6-11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로판올 35.77g(90.2%)을 수득한다.

[실시예 20]

3-(6-11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-하이드록시-N-메틸-1-프로필아민

시브(sieve) 건조된 피리딘 500ml 중의 3-(6-11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로판올 32.0g의 탈기 교반 용액을 메탄설포닐 클로라이드 41.27g으로 0℃에서 수분에 걸쳐 적가 처리한다. 생성된 용액은 밤새 실온으로 유지시킨다. 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드 1.300ml 및 10% 수성 염산 2,750ml에 분배한다. 수성상의 최종 pH는 1이하이다. 유기상을 물 950ml로 세척하고 포화된 수성 염화나트륨 용액 950ml로 건조시킨다. 건조(Na₂SO₄)된 유기상을 MgSO₄상에서 여과하고 진공에서 점성오일로 농축시킨다. 순수한 생성물인 3-(6-11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로판올 메탄설포네이트 26.03g(63%)을 총수율로 수득한다.

무수 에탄올 250ml 중의 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 13.06g의 교반 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 17.48g을 가한다. 생성된 현탁액에 3-(6-11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)프로판올 메탄설포네이트 9.0g을 가한다. 생성된 현탁액을 24시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각시킨다. 현탁액을 여과하여 염화칼륨을 제거하고, 모액을 물 200ml로 처리하고 진공하에 농축시켜 에탄올을 제거한다. 생성된 혼합물을 다시 메틸렌 클로라이드 450ml 및 물 250ml에 분배한다. 유기상을 포화된 염화나트륨 용액 250ml로 세척하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과한 다음 진공하에서 농축시켜 점성 오일을 수득하고 이를 에틸 아세테이트 10ml 및 헥산 3방울로 연마한 다음 냉동시키면 고화된다. 고체의 박층분석으로 확인된 혼합물을 HPLC(실리카 겔)을 통해 분리한다. 정제된 오일을 방치하면 고화되어 융점이 113 내지 114.5℃인 3-(6-11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-하이드록시-N-메틸-1-프로필아민 4.03g(52%)이 수득된다.

[실시예 21]

4-(4,10-디하이드로-10-옥소티에노[3,2-c][1]벤즈옥세핀-8-일)부탄올 메탄설포네이트

시브 건조된 피리딘 200ml 중의 4-(4,10-디하이드로-10-옥소티에노[3,2-c][1]벤즈옥세핀-8-일)부탄올 9.5g의 냉각된 교반용액을 메탄설포닐 클로라이드 3.80g으로 적가 처리하고 깔때기를 소량의 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 교반된 용액은 적당한 장소에 존재하는 욕을 사용하여 밤새 실온으로 유지시킨다. 생성된 용액을 물 750ml에 붓고 15분 동안 방치한다. 고체를 여과시켜 수집하고 진공하에 42℃에서 밤새 건조시킨다. 모액을 농축시켜 추가의 고체를 수득한 다음 첫 번째 수득물과 합하고 건조시켜 조악한 물질 9.09g(75%)을 수득한다. 생성물 2.0g을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 97내지 98℃인 4-(4,10-디하이드로-10-옥소티에노[3,2-c][1]벤즈옥세핀-8-일)부탄올 메탄설포네이트 1.3g(49%)를 수득한다.

[실시예 22]

4-(4,10-디하이드로-10-옥소티에노[3,2-c][1]벤즈옥세핀-8-일)-N-하이드록시-N-메틸-1-부틸아민

무수 에탄올 100ml 중의 N-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 4.77g의 교반 용액에 칼륨 3급-부톡사이드 6.38g을 가한다. 생성된 현탁액에 4-(4,10-디하이드로-10-옥소티에노[3,2-c][1]벤즈옥세핀-8-일)부탄올 메탄설포네이트 6.98g을 가하고 부가적으로 무수 에탄올 150ml를 가한다. 현탁액을 24시간 동안 환류시킨다음 실온으로 냉각시킨다. 현탁액을 여과시캬 염화칼륨을 제거하고 여과 케이크를 무수 에탄올로 세척한다. 생성된 용액은 진공하에서 왁스상 고체로 농축시킨다. 고체를 메틸렌 클로라이드 300ml에 용해시키고 물 200ml에 분배한다. 유기상을 포화된 수성 염화나트륨 200ml로 건조시키고, 수집한 다음 다시 건조(Na₂SO)시키고, 여과하며 진공하에 오일로 농축시킨다. 오일을 방치하여 고화시키고 이를 이소프로판올로부터 재결정화시켜 융점이 107 내지 108℃인 4-(4,10-디하이드로-10-옥소티에노[3,2-c][1]벤즈옥세핀-8-일)-N-하이드록시-N-메틸-1-부틸아민 3.09g(51%)을 수득한다.

[실시예 23]

2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)아세트알독심

무수 디글라임 150ml 중의 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)아세틸 클로라이드(15.00g)의 용액을 질소하에 -78℃에서 교반하면서 리튬 트리-3급-부톡시알루미노하이드라이드(디글라임중의 0.5M 용액104.6ml)를 한시간에 걸쳐 서서히 적가한다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고 빙초산 3ml를 서서히 적가하면서 급냉시킨다. 반응물을 실온으로 가온한 후 피리딘 50ml 및 2당량의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(7.27g)를 가하고 슬러리는 50℃에서 2시간동안 교반한다. 용매를 고진공을 사용하여 증발시키고 잔사를 클로로포름 및 1N HCI에 용해시킨다. 층을 분리하고 수성상을 클로로포름으로 추출한다. 합한 유기상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 잔사는 섬광 크로마토그라피(실리카; 5:2 헥산-EtOAc)로 정제하고 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 결정으로서 융점이 132 내지 134℃인 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)아세트알독심을 수득한다.

[실시예 24]

N-[2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)메틸]-N-아세틸옥시아세트아미드

2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-하이드록시메틸아민(5.85g), 트리에틸아민(6.96g) 및 무수 디클로로메탄 100ml의 용액을 질소하에 0℃교반하면서 아세틸 클로라이드(3.96g)을 적가한다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 이들을 2N HCI 100ml상에 붓는다. 층을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 유기상을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그라피(실리카; 2:1 헥산-EtOAc)에 의해 정제하고 에테르-헥산으로부터 재결정화시켜 결정으로서 융점이 107 내지 109℃인 N-[2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)메틸]-N-아세틸옥시아세트아미드를 수득한다.

[실시예 25]

N-[2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)메틸]-N-하이드록시아세트아미드

이소프로판올 120ml 중의 N-[2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)메틸]-N-하이드록시아세트아미드(2.40g)의 용액을 주위온도에서 교반하면서 물 50ml 중의 7.0당량의 수산화리튬 일수화물(2.08g)을 가한다. 반응물을 1시간동안 교반하고 이소프로판올을 증발시킨다. 잔사를 2N HCI 및 에테르에 분배한다. 층을 분리하고 수성상을 부가적으로 에테르로 추출한다. 합한 유기층은 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과한 다음 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그라피(실리카; 2:1 에틸 아세테이트-헥산)으로 정제시키고 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 129 내지 130℃인 N-[2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)메틸]-N-하이드록시아세트아미드 1.1g(52%)을 수득한다.

Claims

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.

상기식에서, X는, X가 결합한 탄소원자들과 함께 벤젠 또는 티오펜 환을 형성하며, W 및 X은 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸이고, R¹은 수소, 저급 알킬 또는 아실이며, R²는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 아릴저급알킬 또는 아실이며, m은 0 또는 1이고, n은 0 내지 12의 정수이다.
제1항에 있어서, X가, X가 결합한 탄소원자들과 함께 벤젠 환을 형성하는 화합물.
제2항에 있어서, R¹이 수소 또는 아실이고, R²가 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 아실이며, n이 1 내지 3이고, W 및 Z가 둘 다 수소인 화합물.
*제1항에 있어서, 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-하이드록시-N-메틸-에틸아민인 화합물.
제1항에 있어서, [3-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-하이드록시-N-메틸-프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
제1항에 있어서, N-사이클로헥실-2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-하이드록시-아세트아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
제1항에 있어서, 2-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-에틸-N-하이드록시-프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
제1항에 있어서, 3-(6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈[b,e]옥세핀-2-일)-N-사이클로헥실-N-하이드록시프로판아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
일반식(Ia)의 화합물.

상기식에서, W, X, Z 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅱ)의 화합물.

상기식에서, W, X, Z, n 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같고, R³은 수소 또는저급 알킬이며, R⁴는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며, p는 0 또는 1이다.
활성 성분으로서의 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물과 이에 대한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 진통 활성을 갖는 약제학적 조성물.
일반식(Ⅲ)의 화합물을 N-저급알킬하이드록실아민 또는 N-사이클로알킬하이드록실아민의 염과 반응시킴을 포함하여, 일반식(I-i)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, W, X 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같고, R⁵는 저급 알킬이고, n은 1 내지 12의 정수이고, R²는 저급 알킬 또는 사이클로알킬이다.
활성 성분으로서 제1항에 따르는 일반식(I)의 화합물과 이에 대한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 국부 염증 치료 활성을 갖는 약제학적 조성물.
일반식(Ⅶ)의 화합물은 N-저급알킬하이드록실아민 또는 N-사이클로알킬하이드록실아민의 염과 방응시킴을 포함하여, 일반식(I-ii)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, W, X, Z 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, R²는 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, Hal은 할로겐이다.