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KR0148488B1 - 3-플루오로술포닐록시세프-3-엠 치환방법 - Google Patents

3-플루오로술포닐록시세프-3-엠 치환방법 Download PDF

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KR0148488B1
KR0148488B1 KR1019900018826A KR900018826A KR0148488B1 KR 0148488 B1 KR0148488 B1 KR 0148488B1 KR 1019900018826 A KR1019900018826 A KR 1019900018826A KR 900018826 A KR900018826 A KR 900018826A KR 0148488 B1 KR0148488 B1 KR 0148488B1
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fluorosulfonyl
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carboxylate
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리차드 베이커 스티븐
사피노 쥬니어 체스터
폴 로드 그레고리
Original Assignee
리차드 엘. 스턴
브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
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Publication date
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Abstract

7-위치에 보호된 아미노 또는 아실아미노기를 가진 3-플루오로술폰일록시세프-3-엠은 치환된 유기 알킬주석으로서 팔라듐 촉매 커플링 반응에 의하여 3-위치에 탄소-탄소결합을 형성시킨다. 세프프로질의 제조방법이 개시되어 있다.

Description

3-플루오로술포닐록시세프-3-엠 치환방법
본 발명은 세펨, 카르바(데티아)세펨, 및 옥사(데티아)세펨 화합물의 제조방법, 그리고 이와같은 제조방법에 유용한 3-(플루오로술포닐)옥시 치환 세펨, 옥사세펨 및 카르바세펨 중간체에 관한 것이다.
호시(Hoshi)외 그의 공동발명자의 미국특허 제4,520,022호(1985. 5. 28)에서는 R1과 R2가 H, OH, OCH3, 또는 C1인 다음 일반식으로 표시되며 3-위치에 1-프로페닐기를 가진 세팔로스포린 항생제를 개시하고 있다.
호시외 그외 공동발명자의 화합물의 1-프로펜일기는 (E)형태에 비교하여 증가된 항박테리아 활성 때문에 (Z)형태로 존재하는 것이 바람직하다. 이들 화합물은 3-할로메틸 세팔로스포린을 트리아릴포스핀과 반응시켜 그후 알데히드로 처리되어 프로펜일 또는 치환된 프로펜일기를 형성시키는 포스포란일 중간체를 얻음으로서 생성된다.
이전의 제조방법은 보다 바람직하고, 보다 항박테리아 활성인 시스(Z)-이성체를 얻는데 비싼 경비의 분리 또는 공정조건의 조절을 필요로 한 시스(Z)- 및 트란스(E)-이성체의 혼합물을 제공한다. 출발물질을 기초로 필요로 한 시스(Z)-이성체의 총 수율은 생성된 트란스(E)-이성체의 양에 의하여 따라서 감소된다.
보다 최근에 바람직하지 못한 이성체의 형성을 피하고 수율을 증가시키기 위하여 팔라듐 촉매 커플링 방법이 세팔로스포린 핵의 3-위치에서 알켄일 치환체의 형성에 적용된 바 있다. Pd(0) 화합물, 할로겐화 금속, 및 트리스(2-푸릴) 포스핀의 영향하에 비닐 알킬주석과 3-할로메틸세펨의 알릴 커플링은 신규의 세팔로스포린의 생성을 유발하였다(S. R. Baker외의 1989. 7. 11에 특허된 미국특허 제4,847,373호). 시클로헥센일 트리플레이트의 비닐 트리부틸 알킬주석과 Pd(0) 화합물/LiCl 촉매 커플링을 위한 W. J. Scott외, J. Amer. Chem. Soc., 106, 4630-4632 (1984)의 방법은 3-트리플록시세프-3-엠의 (Z)-1-프로펜일 트리부틸 알킬주석과 반응에 적용된 바 있으며 다양한 3-((Z)-1-프로펜일)세프-3-엠을 생성시켰다(S. R. Baker외의 1989. 9. 26에 특허된 미국특허 제4,870,168호).
비닐 트리플레이트와 비닐 알킬주석의 팔라듐 촉매 커플링에 대한 반응조건의 반응범위 및 최적화에 대한 추가의 연구가 Scott와 Stille, J. Amer. Chem. Soc. 108, 3033-3040 (1986), 및 Stille 및 Groh, J. Amem. Chem. Soc. 109, 813-817 (1987)에 기재된 바 있다.
W. J. Scott외의 방법(전기 저서중에서)에 필요한 포스핀 시약 또는 LiCl의 도움없이 PdC12(CH3CN)2의 존재하에 3-트리플록시세프-3-엠의 유기 트리부틸 알킬주석 시약과 커플링이 캘리포니아주 로스엔젤레스에서 1988. 9. 25 - 30일간 개최된 제196회 American Chemical Society National Meeting, 유기화학부 추록 제32호에 G. K. Cook과 J. H. McDonald III에 의하여 보고되었다.
본 발명은 다음 일반식(I)을 가진 신규의 3-(플루오로술폰일)옥시 치환 세펨, 옥사세펨, 및 카르바세펨을 제공한다:
상기 식에서, Z는 황, 산소, 술폭시드, 술폰, 또는 메틸렌이며; Q는 수소, 종래의 세팔로스포린 합성에 사용된 아민보호기, 또는 공지된 7-아실아미노세팔로스포린 항생제의 아실기이며; 그리고 P는 수소, 종래의 세팔로스포린 합성에 사용된 카르복시 보호기, 양이온, 또는 생리적 가수분해성 에스테르기이다.
본 발명은 또한 세펨핵의 3-위치에 알켄일, 알킨일, 아릴 또는 헤테로고리기를 가진 세펨, 옥사세펨, 및 카르바세펨의 제조방법을 제공한다. 상기 방법은 3-술폰일록시 치환 세펨, 옥사세펨, 또는 카르바세펨 반응물을 Pd(II) 또는 Pd(0) 촉매 존재하에 유기알킬주석과 반응시키는 것으로 이루어지며; 3-술폰일록시기는 플루오로술폰일록시, 4-니트로벤젠술폰일록시, 및 4-브로모벤젠술폰일록시 중에서 선택된다. 본 방법은 이에 사용된 비싼 시약, 3-트리플록시세프-3-엠이 본 발명의 비교적 값싼 시약으로 대체된다는 점에서 미국특허 제4,870,168호에 기재된 발명에 대한 개선을 나타낸다.
명세서에 사용된 것으로서 명백히 또는 내용중 달리 지시되지 않는다면, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알카디엔일 등의 용어는 직쇄 또는 가지를 가진 탄소사슬을 포함한다. 다음 단편을 함유한 화합물은 Z가 황일 때 세펨, Z가 산소일 때, 옥사세펨, 및 Z가 메틸렌일 때 카르바세펨으로서 언급된다.
아자비시클로 고리계의 다양한 비대칭 탄소원자는 현재 광범위로 사용되는 세팔로스포린 항생제와 동일한 입체화학형태를 가지며, 그 형태는 발효 생성물 세팔로스포린 C에 관련되어 있다.
본 발명의 일예는 다음 일반식(I)의 3-(플루오로술폰일) 옥시 치환 세펨, 옥사세펨, 및 카르바세펨을 제공한다.
상기 식에서, Z는 황, 산소, 술폭사이드(-SO-), 술폰(-SO2-), 또는 메틸렌(-CH2-)이며; Q는 수소, 종래의 세팔로스포린 합성에 사용된 아민보호기, 또는 공지된 7-아실아미노세팔로스포린 항생제의 아실기이며; 그리고 P는 수소, 종래의 세팔로스포린 합성에 사용된 카르복시보호기, 양이온, 또는 생리적 가수분해성 에스테르기이다. 카르복시 보호기는 분자에서 다른 작용기에 영향을 미치지 않는 조건하에 수소로 쉽게 치환되는 어떠한 것일 수 있다. 그 치환을 위한 이러한 기 및 조건은 Theodora W. Greene에 의한 Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons, New York 1981 제5장, pp 151-192에 기재되어 있다. 세팔로스포린 합성에서 카르복시 보호기의 실예는 다음을 포함하나 이에 국한하지 않는다: 메틸, 에틸, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 삼차 부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 및 메탄술폰일메틸과 같은 임의 치환된 저급알킬; 디페닐메틸, 트리틸, 모노메톡시트리틸, 벤질, 4-메톡시벤질, 및 4-니트로벤질과 같은 임의 치환된 아르알킬; 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 실릴기; 비닐 및 알릴과 같은 저급 알켄일; 및 페닐, 톨릴과 같은 아릴등.
양이온은 다음을 포함하지만 이에 국한하지 않는다: 알칼리금속, 예 나트륨, 리튬, 및 칼륨; 알칼리 토금속, 예 칼슘 및 마그네슘; 암모늄; 및 알킬암모늄, 예 트리메틸아민 및 트리에틸아민.
생리적 가수분해성 에스테르는 다음을 포함하지만 이에 국한하지 않는다: 저급 알콕시카르보닐록시알킬기, 예 에톡시카르보닐록시에틸; 저급 알킬카르보닐록시알킬기, 예 아세톡시메틸 및 피발로일록시메틸; 및 (2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기, 예 (4-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-5-일)메틸.
종래의 세팔로스포린 합성에 사용된 종류중 아미노 보호기는 다음을 포함하지만 이에 국한하지 않는다: 저급 알칸오일 또는 치환된 저급 알칸오일, 예 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 및 트리플루오로아세틸; 아로일 또는 치환된 아로일, 예 벤조일, 4-메톡시벤조일, 및 4-니트로벤조일; 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아르알킬리덴, 또는 치환된 아르알킬리덴, 예 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 니트로벤질, 메톡시벤질, 및 벤질리덴; 할로겐화 알킬, 예 트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 및 트리플루오로메틸; 알콕시카르보닐 또는 치환된 알콕시카르보닐, 예 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 시클로헥실톡시카르보닐, 및 트리클로로에톡시카르보닐; 아르알콕시카르보닐 또는 치환된 아르알콕시카르보닐, 예 벤질록시카르보닐, 메톡시벤질록시카르보닐, 및 니트로벤질톡시카르보닐; 미치환되거나 치환된 트리알킬실릴록시카르보닐 또는 트리아릴실릴록시카르보닐; 및 트리알킬실릴 또는 트리아릴실릴기, 예 트리메틸실릴과 t-부틸디메틸실릴. 아미노 보호기는 또한 218쪽부터 시작하여 상기 언급된 Greene 텍스트북에 기재되어 있다.
공지의 7-아실아미노세팔로스포린 항생제의 아실기는 공지의 세팔로스포린 항생제의 7-아미노기에 대한 치환체를 뜻하며 일반식 R-C(0)-으로 표시될 수 있다. R의 실예는 다음을 포함하나 이에 국한하지 않는다.
(상기 식에서, G는 치환되거나 미치환된 아릴, 헤테로고리, 또는 시클로헥사디엔일기, 예 페닐, 티엔일, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 프리딜, 테트라졸릴, 1,4-시클로헥사디엔일, 및 푸릴일 수 있으며; 상기 기에 대한 치환체는 할로겐, 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알칸오일록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 및 알콕시카르보닐 중에서 선택된 같거나 서로다른 기 1-3개일 수 있으며; G'는 수소, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알칸오일아미노, 알칸오일록시, 카르복시, 및 술포일 수 있다);
(상기 식에서, G는 상기에 제공된 것과 동일한 의미이며, Y는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6알칸오일이다);
(G는 상기에 제공된 것과 동일한 의미이며, B는 수소 또는 황이다); 및
(상기 식에서 G, 및 B는 상기에 제공된 의미이며, m은 0 또는 1이다).
공지의 7-아실아미노세팔로스포린 항생제의 아실기에 대한 여러 가지 구체적 실예는 2-아미노-2-페닐아세틸, 2-아미노-2-(4-히드록시)페닐아세틸, 2-티엔일-아세틸, 페닐아세틸, 2-히드록시-2-페닐아세틸, 2-아세톡시-2-페닐아세틸, 1-테트라졸릴아세틸, [(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)]아세틸, 페녹시아세틸, 및 [(2-푸란일)(메톡시이미노)]아세틸을 포함한다.
상기의 기재내용은 다양한 용어가 포함될 수 있다는 것을 예시만 하는 것으로 충족된다는 것이 확인될 것이며; 이들 기재는 결코 완전하지 않으며 한정된 것으로 고려되지 않는다.
일반식(I)의 바람직한 유형은 Z가 황인 화합물을 제공한다. 또다른 바람직한 유형은 Z가 메틸렌인 일반식(I)의 화합물을 제공한다.
일반식(I)의 또다른 바람직한 유형은 Q가 아미노보호기인 화합물을 제공한다. 보다 바람직하게는, 보호기는 t-부톡시카르보닐 또는 벤질록시카르보닐이다.
일반식(I)의 또다른 바람직한 유형은 Q가 2-아미노-2-페닐아세틸, 2-아미노-2-(4-히드록시)페닐-아세틸, 2-티엔일아세틸, 페닐아세틸, 2-히드록시-2-페닐아세틸, 2-아세톡시-2-페닐아세틸, 1-테트라졸릴아세틸, [(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸, 페녹시아세틸, [(2-푸란일)(메톡시이미노)]아세틸인 화합물을 제공한다. 보다 바람직하게는 Q가 2-아미노-2-페닐아세틸, 2-아미노-2-(4-히드록시)페닐아세틸, 페닐아세틸, 및 페녹시아세틸 중에서 선택된다.
일반식(I)의 또다른 바람직한 유형은 P가 t-부틸, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 4-니트로벤질, 및 4-메톡시벤질 중에서 선택된 카르복시 보호기인 화합물을 제공한다. 보다 바람직하게는 P가 t-부틸, 디페닐메틸 및 4-메톡시벤질 중에서 선택된다.
일반식(I)의 화합물은 바람직하게도 4-카르복시기가 쉽게 이탈되는 차단기에 의하여 보호된 일반식(II)의 상응하는 3-히드록시 치환 화합물을 적합한 술폰일화제, 예 플루오로술폰산 또는 보다 바람직하게 무수 플루오로술폰과 아실화에 의하여 제조된다. 일반식(I)의 화합물의 제조를 위한 전형적인 방법이 다음 반응식으로 예시되며, 아래에 더욱 상세히 논의된다.
엔올 에스테르의 무수물 시약과 형성을 위하여 공지된 조건하에 무수 플루오로술폰을 일반식(II)의 출발물질과 반응시킨다. 상기에 인용된 미국특허 제4,870,168호에서 트리플레이트 엔올 에스테르의 형성을 위하여 사용된 것과 유사한 조건이 적합하다. 반응은 염화메틸렌과 같은 불활성 유기용매에서 일반식(II)의 반응물 용액에 일반식(II)의 반응물에 대한 몰량기초로 적어도 동일몰량, 바람직하게는 과량, 예 10%-100%의 무수물 첨가에 의하여 수행된다. 입체적으로 방해된 삼차아민(예, 디이소프로필에틸아민)과 같은 염기가 무수 반응물에 대하여 거의 동일몰량으로 사용된다. 예비공정은 0℃ - -78℃의 온도, 및 바람직하게는 불활성 분위기하에 수행된다.
일반식(II)의 출발물질은 본 기술에서 공지된 방법에 의하여 제조된다. 예를들어, 3-히드록시세펨(즉, 일반식(II), Z=황)은 미국특허 제3,085,737호에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있으며; 3-히드록시-1-옥사세펨(즉, 일반식(II), Z=산소)은 유럽특허출원 제133,670호에 기재된 것처럼 제조될 수 있으며; 그리고 3-히드록시-1-카르바세펨(즉, 일반식(II), Z=메틸렌)은 유럽특허출원 제211,540호에 기재된 것처럼 제조될 수 있다.
3-(플로오로술폰일)옥시 치환 세펨, 옥사세펨, 및 카르바세펨을 일반식(III)의 화합물 제조를 위한 유용한 중간체이다.
본 발명의 또다른 일예는 다음 일반식(III)을 가진 세펨, 옥사세펨, 및 카르바세펨의 제조를 위하여 유용한 방법을 제공한다.
상기 식에서, Q, P, 및 Z는 일반식(I)에서 상기에 제시된 것과 동일한 의미를 가진다. R1은 H, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C2-6알카디엔일, C6-10아릴, 치환된 C6-10아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리 중에서 선택되며, 상기 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로고리기는 C1-3알킬, 히드록시, C1-3알콕시, 할로, 아미노, C1-3알킬아미노, 디 C1-3알킬아미노, 니트로, 카르복실, C1-3알콕시카르보닐, 및 시아노 중에서 선택된 1-3개 기를 운반한다. 헤테로고리기의 실예로 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴, 푸릴, 피롤린, 티엔일, 및 이소옥사졸릴을 포함한다. 본 방법은 R1이 H, C2-6알켄일, 또는 C2-6알킨일; 구체적으로는 R1이 C2-6알켄일인 일반식(III)의 화합물을 제조하는데 특히 유용하다. 구체적으로 말하자면, 본 방법은 세프프로질, 즉 7β-[D-2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세트아미도]-3-[(Z)-1-프로펜-1-일]세프-3-엠-4-카르복실산의 제조에 유용하다.
따라서, 일반식(III)의 화합물은 다음 반응식에 따른 일반식(IV)의 화합물로부터 제조된다:
Q, Z, 및 P는 상기에 정의된 것과 같으며, L은 플루오로술폰일록시, 4-니트로벤젠술폰일록시, 및 4-브로모벤젤술폰일록시중에서 선택된다. 일반식(IV)의 화합물을 불활성 유기용매에서 및 Pd(II) 또는 Pd(0) 촉매의 1-10몰퍼센트 존재하에 R1이 상기에 정의된 것과 같고 R2가 유기알킬주석 커플링 공정에서 사용에 적합하다고 알려진 유기기, 예를들어 R2가 부틸과 같은 C1-6알킬인 일반식 R1-Sn-(R2)3의 유기알킬주석과 반응시킨다.
상기 반응식중 3-(플루오로술폰일)옥시 치환 출발물질은 상기에 기재된 바와 같이 제조된다. 3-[(4-니트로벤젠술폰일)옥시]세펨 및 3-[(4-브로모벤젠)술폰일)옥시]세펨 출발물질은 1976. 10.12에 특허된 미국특허 제3,985,737호에 기재된 방법의 변형에 의하여 제조되며; 상응하는 옥사세펨 및 카르바세펨 유도체는 유사하게 제조될 수 있다.
일반식(III)의 화합물 제조를 위한 본 방법을 수행하는데 있어서, 팔라듐 촉매 화합물 및 일반식(IV)의 3-술폰일록시 화합물이 각각 가용성인 비양성자성 유기용매가 선택된다. 일반식(IV)의 기질에 대한 1-10몰퍼센트의 팔라듐 촉매 화합물이 사용된다. 반응성이 적은 특성의 기질에 대하여 이와 같은 범위내에서 보다 많은 양의 촉매가 사용된다. R1치환 유기알킬주석 반응물, 팔라듐 촉매 화합물, 및 일반식(IV)의 3-술폰일록시 치환 반응물을 간단히 접촉되며, 비양성자성 유기용매에 용해되거나 분산된다. 반응은 상온에서 우발적으로 발생하며 수분, 통상적으로는 10분-1시간 내에 침잠되거나 완료된다. 2 또는 3일까지의 보다 장기간의 반응은 특히 완만한 실험적 상황에서 사용될 수 있다. 상업적 규모에 대하여 1-4시간의 응용기간이 통상적으로 바람직하다. 어떠한 제공된 합성에 대한 구체적 시간, 및 선택된 조작규모는 일반식(IV)의 출발물질의 소실에 대하여, 또는 생성물의 최대 생성에 대하여 반응 혼합물의 시험에 의하여 확인될 수 있다. 박층 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 핵자기공명, 또는 스펙트로포토미터 시험방법이 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 3-술폰일록시 치환 세펨, 옥사세펨, 또는 카르바세펨의 유기 알킬주석과의 백금 촉매 커플링은 첨가된 포스핀 리간드 또는 금속 할로겐화물의 작용없이 수행되는 것이 바람직하다. 포스핀 리간드, 이를테면 트리페닐포스핀, 및 금속 할로겐화물, 이를테면 염화아연은 반응환경에 포함될 수 있지만, 그들의 존재는 커플링 반응의 결과에 대한 어떠한 장점도 부여하지 않는다.
본 방법에 있어서, 일반식(IV)의 출발물질은 바람직하게도 3-(플루오로술폰일)옥시 치환체를 운반한다. 유기 알킬주석의 R2기는 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실등일 수 있다.
팔라듐 촉매 화합물은 Pd(II) 또는 Pd(0)형일 수 있다. 적합한 Pd(II)촉매 화합물의 실예는 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐 브로마이드, 팔라듐 요오다이드, 비스-(아세토니트릴)팔라듐 디클로라이드, 비스-(페닐아세토니트릴)팔라듐 디클로라이드, 팔라듐 니트레이트, 팔라듐 아세토아세테이트, 팔라듐 술페이트, 및 팔라듐 옥사이드를 포함한다. 적합한 Pd(0)촉매 화합물의 실예는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 포함한다. 바람직한 팔라듐 촉매는 팔라듐(II) 아세테이트 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이다.
본 방법에 사용된 비양성자성 용매는 1-메틸-2-피롤리디논, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 글림, 디글림, 및 디옥산과 같은 에테르, 헥사메틸포스포아미드, 아세톤, 니트로메탄, 및 니트로벤젠, 및 염화 메틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소 중에서 선택될 수 있다. 바람직한 용매는 1-메틸-2-피롤리돈, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드, 염화 메틸렌, 및 디메틸포름아미드이다. 가장 바람직하게는, 염화 메틸렌 또는 1-메틸-2-피롤리디논이 사용된다. 용매 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
본 방법의 바람직한 유형에 있어서, 3-술폰일록시세펨은 3-[(플루오로술폰일)옥시]세펨이며, 유기 알킬주석은 R1이 C2-6알켄일인 R1-트리부틸알킬주석이며, 팔라듐 촉매는 팔라듐(II)아세테이트 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이며, 그리고 커플링 반응은 첨가된 포스핀 및 금속 할로겐화물 리간드없이 1-메틸-2-피롤리디논 또는 염화 메틸렌에서 수행된다.
3-술폰일록시세펨의 유기 알킬주석과 팔라듐 촉매 커플링을 포함한 본 방법은 세프프로질의 제조에 특히 바람직하다. 세프프로질의 합성을 위한 출발물질 알킬주석, Z-1-프로펜일 트리알킬 알킬주석은 시스-1-브로모프로펜으로부터 얻어질 수 있으며, 이성질적 순수(99%) 시스-1-브로모프로펜의 효율적인 제조방법이 개발된 바 있으며 다음에 제공된다.
시스-1-브로모프로펜의 제조. 상부 교반기, 온도계 및 적가 깔대기가 설치된 500mL 플라스크를 크로톤산(51.68g, 0.6mol, Aldrich) 및 헵탄 320mL로 채웠다. 얻어진 혼합물을 건조 질소 블랭킷하에 반응온도 30℃(온수조)에 이르게 하였다. 다음에, 30℃의 반응온도(냉수조)를 유지하면서 약 45분에 걸쳐 브롬(Fisher) 34.4mL(0.63 mol, 1.05중량)를 적가하였다. 첨가 완료후 4-5분내 생성물, 에리트로-2, 3-디브로모부티르산의 결정화가 시작되었다. 냉수조를 사용하여 약 34℃의 반응온도를 유지하였다. 혼합물을 상온에 이르게하고 추가의 16시간동안 교반한다음 얼음수조에서 30분간 냉각시켰다. 감압여과에 의하여 무색 결정체를 수집하고 헵탄(2 x 75 mL)으로 세척한 다음 상온에서 일정중량으로 진공건조시켜 에리트로-2,3-디브로모부티르산 130g(88%), (mp 87-89℃)을 제공하였다.
상부 교반기, 온도계 및 응축기 상부에 부착된 광물유기포계가 있는 환류 응축기가 설치된 2 L 플라스크를 99% 트리에틸아민(Aldrich) 517.5 mL(3.71 mol, 4.13당량)으로 채웠다. 에리트로-2,3-디브로모부티르산 총 221.33g(0.90 mol)을 5분 간격에서 10개 부분으로 첨가하였다. 이 기간중 가스배출(기포계) 및 40℃로 발열이 알려졌다. 반응 혼합물을 상온에서 3,4시간 교반하였고 이어서 추가의 3.5시간동안(가스발생완료) 40℃에서 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시켰고 물 321 mL를 첨가하였다. 고체를 헹구고 용해시켰다. 다음에, 반응온도 0℃를 유지하면서 진한 HCl 용액(Fisher) 230 mL을 첨가하였다. 분리 깔대기에서 저상분리는 원 시스-1-브로모프로펜 82.15g(75%)을 제공하였다. 트리에틸아민의 회수를 위하여 수용액상을 남겨두었다.
원생성물을 포화 NaHCO3용액 동부피로 세척하고 대기압에서 증류시켜 무색액체로서 이성질적 순수한 시스-1-브로모프로펜을 제공하였다: bp 59-60℃.
산성 수용액상을 0-5℃로 냉각시켰고 양호한 교반과 함께 25% NaOH 수용액 750 mL을 적가하였다. 분리 깔데기에서 상부의 상의 분리는 트리에틸아민의 정량 회수를 제공하였다.
Q가 공지된 7-아실아미노세팔로스포린 항생제의 카르복시아실기인 일반식(III)의 생성물은 박테리아, 및 다른 과민성 미생물에 의하여 야기된 감염의 처리에 유용한 항생제 화합물이다. 그러나, 제조방법 및 중간체를 목적으로 한 본 발명의 일부로 고려되지 않는다.
Q가 H 또는 보호기인 일반식(III)의 생성물들은 본 기술에 숙련된 자들에게 알려진 아실화, 또는 탈보호 및 아실화의 작용을 통하여 일반식(III)의 이전에 언급된 항생제 화합물 제조를 위한 중간체이다.
다음의 실시예는 상기에 언급된 상응하는 3-술폰일록시세프-3-엠으로부터 본 발명의 방법에 의하여 일반식(III)의 다양한 3-R1-치환 세프-3-엠의 제조를 예시하고 있다. 이들 실시예는 어떠한 방법으로 본 발명의 범위를 한정시키는 것으로 인정되지 않는다.
[실시예 1]
디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-[(4-니트로페닐술폰일록시]-3-세펨-4-카르복실레이트.
건조 테트라히드로푸란 5mL내 디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-히드록시-3-세펨-4-카르복실레이트 0.516g(0.001 mole) 용액을 질소 분위기하에 0℃로 냉각시켰다. 그후 수소화나트륨(광물유에서 60%) 0.040g(0.001 mole)을 첨가하여 수소를 발생시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하였고 4-니트로벤젠술폰일 클로라이드 0.221g(0.001 mole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 그리고 상온에서 19시간 교반하였다. 용매를 감압에서 제거하고 에틸아세테이트 30 mL로 대체하였다. 이 용액을 물로 세척하고(3x) 유기상을 발포 잔류물로 진공농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 0.5g (71%)을 얻었다.
분석 데이터
[실시예 2]
디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-(Z-1-프로펜일)-3-세펨-4-카르복실레이트.
1-메틸-2-피롤리디논 17.5 ml내 실시예 1의 생성물 1.75g(0.0025 mole), Z-1-프로펜일-트리-n-부틸 알킬주석 1.03g(0.003125 mole) 및 4-니트로벤젠술폰일 클로라이드 0.06g(0.00025 mole)의 혼합물에 팔라듐(II) 아세테이트 0.06g(0.00025 mole)을 감압하, 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 19시간동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸아세테이트 125 mL로 희석시켰고 유기상을 물로 세척하였다(3x). 에틸 아세테이트 용액을 탄소처리하였고 셀라이트패드를 통한 여과에 의하여 탄소를 제거하였다. 용매를 감압에서 제거하였고 잔류물을 50% 에틸 아세테이트/n-헥산으로서 실리카겔 패드를 통과하여 여과시켰다. 원생성물을 2-프로판올로부터 결정화하여 표제 화합물 1.031g(76%)을 얻었다.
분석 데이터
[실시예 3]
디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-[(플루오로술폰일)옥시]-3-세펨-4-카르복실레이트.
디클로로메탄(20 mL)내 디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-히드록시-3-세펨-4-카르복실레이트(2.0g, 3.8 mmole) 용액을 불활성 분위기하에 -78℃로 냉각시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.74 mL, 4.2 mmol, 1.1 eq.)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 엷은 황색 용액을 5분간 교반시켰고 그후 무수 플루오로술폰(0.77g, 4.2 mmole, 1.1 eq.)으로서 처리하였다. 반응물을 30분간 교반시킨다음 물(10 mL) 첨가에 의하여 급랭시켰다. 상온으로 가열후, 유기상을 황산 마그네슘위에서 건조시켰고 얻어진 용액을 실리카겔의 짧은 패드를 통과 여과시켰다. 실리카 패드를 에틸 아세테이트(10 mL)로 헹구고 결합된 유기분율을 농축시켜 엷은 황색 발포체 2.3g을 공급하였다. 원생성물을 디에틸에테르로부터 결정화하여 백색 침상체로서 표제 화합물 2.2g(96%)을 제공하였다: m.p. 131-132℃ 분해.
분석 데이터
[실시예 4]
디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-비닐-3-세펨-4-카르복실레이트.
1-메틸-2-피롤리디논(2mL)내 팔라듐(II) 아세테이트(3.6 mg, 0.016 mmol, 0.1 eq.)용액을 불활성 분위기하에 비닐 트리-n-부틸알킬주석(58.4 mL, 0.2 mmol, 1.2 eq.)으로 처리하였고 3분간 교반시켰다. 그후 얻어진 짙은 현탁액을 일부분으로 디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-[(플루오로술폰일)옥시]-3-세펨-4-카르복실레이트(100.0 mg, 0.16 mmol, 1.0 eq.)로서 처리하였고 반응 혼합물을 10분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한다음 물 3 x 20 mL로서 세척하였다. 유기 분율을 황산 마그네슘 위에서 건조시킨 다음농축 하였다. 잔류알킬주석을 제거하기 위하여 처음에 디클로로메탄(50 mL)과 함께 그후 디클로로메탄내 10% 에틸 아세테이트(75 mL)로서 실리카겔(W.R. Grace, 951W) 패드를 통한 순간 여과에 의하여 원갈색 잔류물을 정제하였고, 농축시 백색 고체로서 표제 화합물 74.8 gm(85%)을 제공하였다.
분석 데이터
[실시예 5]
디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-(Z-1-프로펜일)-3-세펨-4-카르복실레이트.
디클로로메탄(2 mL)내 팔라듐(II) 아세테이트(3.6 mg, 0.016 mmole, 0.1 eq.) 용액을 불활성 분위기하에 Z-1-프로펜일 트리-n-부틸 알킬주석(66.2 mL, 0.2 mmol, 1.2 eq.)으로 처리하였고 3분간 교반시켰다. 그후 얻어진 짙은 현탁액을 디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-[(플루오로술폰일)옥시]-3-세펨-4-카르복실레이트(100.0 mg, 0.16 mmole, 1.0 eq.)로서 일부분 처리한 다음 반응 혼합물을 10분간 교반시켰다. 반응 혼합물을 추가의 디클로로메탄으로 희석하였고 물(1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기분율을 황산 마그네슘 위에서 건조시켰고 잔류 알킬주석을 제거하기 위하여 처음에 디클로로메탄(50 mL)로서 그후 디클로로메탄내 10% 에틸 아세테이트(50mL)로서 실리카겔의 패드를 통한 순간 여과에 의하여 정제하였고 농축시 엷은 황색 고체로서 표제 화합물 80.4 mg(89%) 제공하였다. 그후 이소프로필 알코올로부터 생성물을 재결정화하여 백색 고체 62.3 mg(69%)을 제공하였다. m.p. 103-104℃.
분석 데이터
[실시예 6]
디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-[(4-브로모페닐술폰일)옥시]-3-세펨-4-카르복실레이트.
미국특허 제3,985,737호에 기재된 합성의 변형에 의하여 표제 화합물을 제조하였다. 아세토니트릴 5 mL내 디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-히드록시-3-세펨-4-카르복실레이트 0.51g(0.001 mole) 용액을 질소 분위기하에 0℃로 냉각시켰다. 그후 수소화 나트륨(광물유에서 80%) 0.030g(0.001 mole)을 첨가하여 수소를 발생시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분간 교반하였고, 4-브로모벤젠술폰일 클로라이드 0.229g(0.009 mole)을 첨가하였다. 냉각조를 제거한다음, 반응 혼합물을 상온에서 19시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였고 여과물을 탄소처리하였다. 탄소에 이어서 용매를 제거하여 발포체 잔류물을 남겼다. 잔류물을 1-프로판올로부터 결정화하여 표제 화합물 0.398g(54%)을 얻었다.
분석 데이터
[실시예 7]
디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-(Z-1-프로펜일)-3-세펨-4-카르복실레이트.
1-메틸-2-피롤리디논 2.5 mL내 실시예 6의 생성물 0.184g(0.00025 mole), Z-1-프로펜일-트리-n-부틸알킬주석 0.103g(0.0003215 mole) 및 4-브로모벤젠술폰일 클로라이드의 혼합물에 질소 분위기하, 상온에서 팔라듐(II) 아세테이트 0.006g(0.000025 mole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 20시간동안 교반하였다. 반응 혼합물의 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석은 표제 화합물의 믿을만한 시료와 동일한 보유시간과 함께 표제 화합물에 대한 피크를 나타냈다. 이 피크에 대한 HPLC 면적 퍼센트는 21.2%이었다.
[실시예 8]
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)에 의한 디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-(Z-1-프로펜일)-3-세펨-4-카르복실레이트.
디클로로메탄(2 ml) 또는 1-메틸-2-피롤리디논(2 ml)내 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(14.6 mg, 0.016 mmole, 0.1 eq.) 용액을 불활성 분위기하에 Z-1-프로펜일 트리-n-부틸알킬주석(66.2 mg, 0.2 mmole, 1.2 eq.)으로 처리하였다. 그후 얻어진 용액을 일부분으로 디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-[(플루오로술폰일)옥시]-3-세펨-4-카르복실레이트(100.0 mg, 0.16 mmole, 1.0 eq.)로서 처리하였고, 반응물을 HPLC에 의하여 검사하였다. 디클로로메탄에서 반응물 흐름은 3시간이내에 완료한 반면에 1-메틸-2-피롤리디논에서 반응물 흐름은 8시간이내에 완료하였다. 필요로 한 생성물의 수율은 HPLC에 의하여 측정된 98%이었고, 두가지 반응 용매로부터 생성물에 대하여 360 MHz에서 NMR 분석은 표제 화합물과 일치하였다.
[실시예 9]
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)에 의한 디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-(Z-1-프로펜일)-3-세펨-4-카르복실레이트.
1-메틸-2-피롤리디논 1.0 mL내 실시예 1의 생성물 0.175g(0.00025 mole), Z-1-프로펜일-트리-n-부틸 알킬주석 0.099g(0.0003 mole)의 혼합물에 질소분위기하, 상온에서 트리(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 0.014g(0.000025 mole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 17시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 다음 유기상을 물로 세척하였다(2x). 에틸 아세테이트 용액을 탄소처리하였고 셀라이트 패드를 통한 여과에 의하여 탄소를 제거하였다. 용매를 발포체 잔류물로 진공제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의하여 정제시켜 표제 화합물 0.060g(44%)을 얻었다. 핵자기 공명 스펙트럼은 표제 화합물에 대하여 일치하였다.
[실시예 10]
t-부틸 7-(벤질록시카르보닐아미도)-3-플루오로술폰일록시-1-카르바(1-데티아)-3-세펨-4-카르복실레이트.
염화 메틸렌(665μL, 0.906 mmol)내 무수 플루오로술폰일 1.36M 용액을 염화 메틸렌(5 mL)내 t-부틸 7-(벤질록시카르보닐아미노)-3-히드록시-1-카르바(1-데티아)-3-세펨-4-카르복실레이트(352 mg, 0.906 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(158μL, 0.906 mmol)의 교반되고, 냉각된(CO2/아세톤 중탕) 용액에 적가하였다. 용액을 -78℃에서 0.25시간 교반하였고 냉각조가 제거되었을 때 상온에서 0.25시간 계속 교반하였다. 용액을 H2O로 3회 세척한다음 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 용매의 제거는 염화 메틸렌-에틸 아세테이트(95:5)로서 SiO2(20g) 위에서 크로마토그래피시켜 점성검으로서 표제 화합물(130 mg, 30%수율)을 제공하는 점성검을 남겼고, 에틸아세테이트-헥산으로부터 결정화되어 무색 결정체(56 mg)을 제공하였다. mp 118℃(분해).
분석 데이타

Claims (13)

  1. 다음 일반식을 가진 화합물.
    상기 식에서, Z는 황, 술폭시드, 또는 술폰이며; Q는 수소, 세팔로스포린 합성에서 종래 사용된 아민보호기, R-C(O)-이며 (여기서 R은 다음 중에서 선택된다:
    (상기 식에서, G는 페닐, 티엔일, 타아졸릴, 타아디아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 테트라졸릴, 1,4-시클로헥사디엔일, 및 푸릴 중에서 선택되고; 각각은 임의로 할로겐, 히드록시, 아미노, 알콕시, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알칸오일록시, 카르복시, 니트로, 시아노, 및 알콕시카르보닐 중에서 선택된 1-3개의 같거나 서로다른 기로 치환되며; G'은 수소, 히드록시, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알칸오일아미노, 알칸오일록시, 카르복시, 및 술포 중에서 선택되며;
    상기 식에서, G는 상기에 제공된 동일한 의미를 가지며, Y는 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6알칸오일이며;
    상기식에서 G는 상기에 제공된 것과 동일한 의미를 가지며, B는 산소 또는 황이며;
    상기 식에서 G, 및 B는 상기에 제공된 동일한 의미를 가지며, m은 0 또는 1이다.); 그리고 P는 수소, 세팔로스포린 합성에 종래 사용된 카르복시 보호기, 양이온, 또는 생리적 가수분해성 에스테르기이다.
  2. 제1항에 있어서, Z가 황인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Q가 페녹시아세틸, 페닐아세틸, 2-아미노-2-페닐아세틸, 2-아미노-2-(4-히드록시페닐)아세틸, 및 벤질록시카르보닐 중에서 선택된 화합물.
  4. 제1항에 있어서, P가 t-부틸, 디페닐메틸, 또는 4-메톡시벤질인 화합물.
  5. 7-페녹시아세트아미도-3-[(플루오로술폰일)옥시]세프-3-엠-4-카르복실산.
  6. 디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-[(플루오로술폰일)옥시]세프-3-엠-4-카르복실레이트.
  7. 4-메톡시벤질 7-페녹시아세트아미도-3-[(플루오로술폰일)옥시]세프-3-엠-4-카르복실레이트.
  8. 7-페닐아세트아미도-3-[(플루오로술폰일)옥시]세프-3-엠-4-카르복실산.
  9. 디페닐메틸 7-페닐아세트아미도-3-[(플루오로술폰일)옥시]세프-3-엠-4-카르복실레이트.
  10. 4-메톡시벤질 7-페닐아세트아미도-3-[(플루오로술폰일)옥시]세프-3-엠-4-카르복실레이트.
  11. 7-[2-아미노-2-[(4-히드록시페닐)아세트아미도]]-3-[(플루오로술폰일)옥시]세프-3-엠-4-카르복실산.
  12. 디페닐메틸 7-[2-아미노-2-[(4-히드록시페닐)아세트아미도]]-3-[(플루오로술폰일)옥시]세프-3-엠-4-카르복실레이트.
  13. 4-메톡시벤질 7-[2-아미노-2-[(4-히드록시페닐)아세트아미도]]-3-[(플루오로술폰일)옥시]세프-3-엠-4-카르복실레이트.
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