KR0146680B1 - 전립선 이상비대 치료용 스테로이드 유도체, 그의 제조방법 및 용도 - Google Patents
전립선 이상비대 치료용 스테로이드 유도체, 그의 제조방법 및 용도Info
- Publication number
- KR0146680B1 KR0146680B1 KR1019930006652A KR930006652A KR0146680B1 KR 0146680 B1 KR0146680 B1 KR 0146680B1 KR 1019930006652 A KR1019930006652 A KR 1019930006652A KR 930006652 A KR930006652 A KR 930006652A KR 0146680 B1 KR0146680 B1 KR 0146680B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- methyl
- amino
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 title abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 73
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 title description 6
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 332
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 106
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- -1 diphenylmethoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 636
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 269
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 220
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 131
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 125
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 67
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 64
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 60
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 41
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 27
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 25
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 18
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 abstract description 6
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 178
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 152
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 238000000034 method Methods 0.000 description 125
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 76
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 75
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 68
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 64
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 55
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 41
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 40
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 38
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 36
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 35
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 35
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 31
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=C[C]=CC=C1 JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 26
- 239000002585 base Substances 0.000 description 25
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 20
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 20
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 20
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 18
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 12
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 12
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- OKXJJSDTQZSGLY-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenol Chemical compound [CH2]C1=CC=CC(O)=C1 OKXJJSDTQZSGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K titanium(iii) chloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)Cl YONPGGFAJWQGJC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical class FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 4
- YQACAXHKQZCEOI-UDCWSGSHSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 YQACAXHKQZCEOI-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 3
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RITIBMKMOLMSPL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)N)C=C1 RITIBMKMOLMSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(C)=COC2=C1 ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 3
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical class C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N alpha-methyl toluene Natural products CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001440 androstane derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N cyanophosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C#N UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDIOPTPBTWLDDG-UHFFFAOYSA-N diphenoxyphosphorylformonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(C#N)(=O)OC1=CC=CC=C1 PDIOPTPBTWLDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)sulfonyl 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 MSEZLHAVPJYYIQ-VMXHOPILSA-N 0.000 description 2
- UTOHOPKNAOQWGF-XLQNIAEWSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-n-[2-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C)(C)NC(=O)[C@@H]1[C@@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 UTOHOPKNAOQWGF-XLQNIAEWSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPQGSGREOAUEQT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azidopropan-2-yl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)N=[N+]=[N-])C=C1 HPQGSGREOAUEQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLOKJRIVRGCVIM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CN1CCNCC1 QLOKJRIVRGCVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- XOJIKRPODWQGST-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-thiophen-2-ylpropanoyl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)C(C)(C)C1=CC=CS1 XOJIKRPODWQGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFYHAAAQPNMZHO-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OC PFYHAAAQPNMZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-JGVWJMRDSA-N [14C@@H]12CC[C@H](O)[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=CC(=O)CC[C@]12C Chemical compound [14C@@H]12CC[C@H](O)[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2=CC(=O)CC[C@]12C MUMGGOZAMZWBJJ-JGVWJMRDSA-N 0.000 description 2
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- FLJPGEWQYJVDPF-UHFFFAOYSA-L caesium sulfate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]S([O-])(=O)=O FLJPGEWQYJVDPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001785 cerium compounds Chemical class 0.000 description 2
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical class OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Chemical class O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical group 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- BIGQPYZPEWAPBG-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 BIGQPYZPEWAPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXUIOVUOFQKWDM-UHFFFAOYSA-N methyl 3,5-dimethoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(OC)=CC(OC)=C1 YXUIOVUOFQKWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDIZAANNODHTRB-UHFFFAOYSA-N methyl p-anisate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 DDIZAANNODHTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UVBXZOISXNZBLY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);triphenylphosphane;diacetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVBXZOISXNZBLY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N pent-2-ene Chemical compound CCC=CC QMMOXUPEWRXHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- VISKNDGJUCDNMS-UHFFFAOYSA-M potassium;chlorite Chemical compound [K+].[O-]Cl=O VISKNDGJUCDNMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YQHJEBPJZIDKSM-RJBKZOIGSA-N s-pyridin-2-yl (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carbothioate Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)SC1=CC=CC=N1 YQHJEBPJZIDKSM-RJBKZOIGSA-N 0.000 description 2
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 2
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- IYEBEKVQSRNLLR-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)sulfonyl 2-chlorobenzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl IYEBEKVQSRNLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- XAFODXGEQUOEKN-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 XAFODXGEQUOEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXDBCXKVTJDKNP-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 MXDBCXKVTJDKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical group C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N (e)-4-ethoxy-1,1,1-trifluorobut-3-en-2-one Chemical group CCO\C=C\C(=O)C(F)(F)F YKYIFUROKBDHCY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- VQCPGTQZPMEMKN-SQFISAMPSA-N (nz)-n-[(4-fluorophenyl)-phenylmethylidene]hydroxylamine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=N/O)\C1=CC=CC=C1 VQCPGTQZPMEMKN-SQFISAMPSA-N 0.000 description 1
- PHKAHRGUQKGTCV-PFONDFGASA-N (nz)-n-[(4-methoxyphenyl)-phenylmethylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=N/O)\C1=CC=CC=C1 PHKAHRGUQKGTCV-PFONDFGASA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dipyridin-2-ylethane-1,2-dione Chemical group C=1C=CC=NC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=N1 PIINXYKJQGMIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 1-diazopropane Chemical compound CCC=[N+]=[N-] BZWJDKJBAVXCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRVVAFHIEPYATJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C)(C)N YRVVAFHIEPYATJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKDPBFJRGWKCTN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)N)C=C1OC VKDPBFJRGWKCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXKBXBUTBESBG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(C)(C)N)=C1 WHXKBXBUTBESBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJRLZIBKKHJOHI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)(C)N)=C1 XJRLZIBKKHJOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZTZDLBTPXQHQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound CCOC1=CC=C(C(C)(C)N)C=C1 MZTZDLBTPXQHQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYFSRXOWJXAHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC=C(F)C=C1 NYFSRXOWJXAHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHIOEYFAAFXSSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)propan-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(C(C)(C)N)C=C1 AHIOEYFAAFXSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLCFJBUTSZWLAG-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC=CO1 RLCFJBUTSZWLAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Br VFPWGZNNRSQPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O KMVZDSQHLDGKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- GYOBZOBUOMDRRN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O GYOBZOBUOMDRRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QBXCXYLPNGWZKI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)C1=CC=CS1 QBXCXYLPNGWZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- JYFAHQAWCKSUOU-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC=CS1 JYFAHQAWCKSUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAWBWBYJYKMOEE-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C=1C=CSC=1 WAWBWBYJYKMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- BINATKJGYKUBBZ-UHFFFAOYSA-N 4-(N-hydroxy-C-phenylcarbonimidoyl)phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(=NO)C1=CC=CC=C1 BINATKJGYKUBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORXTEGDLMCGFT-UHFFFAOYSA-N 4-[amino(phenyl)methyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 SORXTEGDLMCGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KYTDKAPSIAWULE-UDCWSGSHSA-N C[C@@]12[C@H](CC[C@H]1[C@@H]1CCC3=C=CCC[C@]3(C)[C@H]1CC2)C(=O)O Chemical compound C[C@@]12[C@H](CC[C@H]1[C@@H]1CCC3=C=CCC[C@]3(C)[C@H]1CC2)C(=O)O KYTDKAPSIAWULE-UDCWSGSHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010032597 Cohn fraction II Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010049290 Feminisation acquired Diseases 0.000 description 1
- 208000034793 Feminization Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIZQREHVDDPWOK-UHFFFAOYSA-N IP(I)(I)=O Chemical compound IP(I)(I)=O VIZQREHVDDPWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N MGK 264 Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(CC(CC)CCCC)C1=O WLLGXSLBOPFWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical group OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGIDDDIFEQSDJB-UHFFFAOYSA-J [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Li+].[Li+].[Li+].[Li+] Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Li+].[Li+].[Li+].[Li+] DGIDDDIFEQSDJB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HXELGNKCCDGMMN-UHFFFAOYSA-N [F].[Cl] Chemical compound [F].[Cl] HXELGNKCCDGMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical class 0.000 description 1
- MIVUDWFNUOXEJM-UHFFFAOYSA-N amino(diphenyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1N(N)C1=CC=CC=C1 MIVUDWFNUOXEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl benzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MLWPJXZKQOPTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 UDYGXWPMSJPFDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethoxy)alumane Chemical compound COCCO[AlH]OCCOC QLFNUXTWJGXNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRKGTUUHIURRMW-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(N)C1=CC=C(F)C=C1 WRKGTUUHIURRMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N dibenzo-18-crown-6 Chemical compound O1CCOCCOC2=CC=CC=C2OCCOCCOC2=CC=CC=C21 YSSSPARMOAYJTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLODQCVHSJWSAV-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryl hypochlorite;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.ClOP(Cl)(Cl)=O ZLODQCVHSJWSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- LPMHDYUMNBBOKR-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound COP(=O)(OC)C#N LPMHDYUMNBBOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 239000012374 esterification agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- HYXDULZRFHVIDQ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methane Chemical compound C.CCOC(C)=O HYXDULZRFHVIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHTHWCQBJTUESB-UHFFFAOYSA-N ethyl hypofluorite Chemical group CCOF SHTHWCQBJTUESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCJXQRNXZKSOGJ-UHFFFAOYSA-N ethylsulfonyl ethanesulfonate Chemical compound CCS(=O)(=O)OS(=O)(=O)CC CCJXQRNXZKSOGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001135 feminizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000005817 fluorobutyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002462 isocyano group Chemical group *[N+]#[C-] 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- KRBYXPHICJFVFQ-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid trifluoromethanesulfonic acid Chemical compound FC(S(=O)(=O)O)(F)F.S(=O)(=O)(C(F)(F)F)O.CS(=O)(=O)O KRBYXPHICJFVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITYJDNHFRZSTJY-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl bromide Chemical compound CS(Br)(=O)=O ITYJDNHFRZSTJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWFWMYFLNHTEBF-YFWFAHHUSA-N methyl (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 XWFWMYFLNHTEBF-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- LQNPPYHFNJTOOA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)C1=CC=CS1 LQNPPYHFNJTOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKIXYMOHMYZJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CS1 KNKIXYMOHMYZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZGRWVULDSXQSM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-thiophen-3-ylacetate Chemical compound COC(=O)CC=1C=CSC=1 RZGRWVULDSXQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUKYPQBGYRJVAN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(OC)=C1 DUKYPQBGYRJVAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHXTCZZACTEMK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-ethoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 RNHXTCZZACTEMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSEBQGULDWDIRW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 MSEBQGULDWDIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSJZLPUHJDYKF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QSSJZLPUHJDYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTSWPNAWJHHXKG-UHFFFAOYSA-N n-[bis(4-methoxyphenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=NO)C1=CC=C(OC)C=C1 QTSWPNAWJHHXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYGZVEKTHREAGM-UHFFFAOYSA-N n-ethylthiophen-2-amine Chemical compound CCNC1=CC=CS1 BYGZVEKTHREAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGNBDSPDXGLEJP-UHFFFAOYSA-N n-fluoroacetamide Chemical compound CC(=O)NF QGNBDSPDXGLEJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002908 osmium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- NCCBCEHAGCSKEA-UHFFFAOYSA-N pentaiodo-$l^{5}-phosphane Chemical compound IP(I)(I)(I)I NCCBCEHAGCSKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical class [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZHNNJXWQYFUTD-UHFFFAOYSA-N phosphorus triiodide Chemical compound IP(I)I PZHNNJXWQYFUTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCS(Cl)(=O)=O KPBSJEBFALFJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001925 ruthenium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075562 sodium phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxymethanesulfonate Chemical compound [Na+].OCS([O-])(=O)=O UOULCEYHQNCFFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O CRKADHVTAQCXRA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0066—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by a carbon atom forming part of an amide group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
하기 일반식(I)의 화합물과 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르류는 유용한 5α-리덕타아제 억제 활성을 가지며, 따라서 무엇보다도 전립선 이상비대중 뿐만아니라 과다한 수준의 5α-디히드로테스토스테론으로부터 유발되는 질환의 치료 및 예방에 사용할수 있다.
[상기식에서, R1은 수소원자, 알킬, 아릴치환-알킬 또는 방향족 헤테로시클릭-치환 알킬이고 ; R2는 아릴-치환 알킬, 방향족 헤테로시클릭-치환 알킬 또는 디아릴아미노이며 ; R3는 카르복시 또는식-CONHSO2R4(여기서 R4는 알킬이다)의 기이다].
Description
본 발명은 테스토스테론 5α 리덕타이제의 활성 또는 작용을 억제할 수 있기 때문에 전립선 이상 비대중의 치료에 사용할 수 있는 신규한 일련의 스테로이드 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이와 같은 신규한 화합물을 사용하는 방법 및 조성물 뿐만 아니라 그의 제조방법도 제공한다.
테스토스테론은 남성의 고환에서 만들어지는 활성 호르몬이다. 이 호르몬은 5α-리덕타아제에 의해, 무엇보다도 전립선에 활성화되는 5α-디히드로테스토스테론으로 환원될 수 있다.
고수준의 5α-디히드로테스토스테론은 전립선 확대, 좌창, 남성형 대머리 및 여성 조모증을 포함하는 다수의 질환과 관련이 있다. 다르게는 전립선 비대증(prostatic hypertropy)로서 알려진 전립선의 확대는 50세 이상의 남성에 높은 비율로 발병하는 연령과 관련된 진행성 질환이다. 이 질환은 비뇨기의 기능을 손상시키기 때문에, 이는 통상 그 자체가 불임을 포함하는 원치 않는 부작용을 유발하는 외과 수술로 처치된다. 이와 같은 문제점을 피하기 위한 노력으로 같은 상태를 예방하거나 치료하는 약제를 개발하기 위한 시도가 있었다. 에스트로겐(oestrogne) 또는 그의 유도체 등과 같은 소위 항 안드로겐류를 투여함으로써 성공적으로 달성되었으나, 즉시 다수의 남성에게 바람직하지 않은 것으로 간주되는 여성화와 같은 부작용이 생긴다.
따라서, 항 안드로겐류의 여성화 효과가 없어 전립선 비대증을 치료하거나 예방할 수 있는 약제가 요구된다.
고수준의 5α-디히드로테스토스테론의 기타 효과, 즉 좌창, 남성형 대머리 및 여성의 조모증은 의학적으로 심각하지는 않으나, 환자에게는 매우 괴로운 것이며, 현제까지는 확실한 치료법이 통용되지 않고 있다.
5α-리덕타아제의 억제제는 테스토스테론의 활성을 억제하지 않기 때문에 이 억제제는 원하는 작용을 제공할 수 있음이 가정되었고 이와 같은 가설이 정확한 것임을 보여주는 다수의 이러한 화합물이 개발되었다.
예컨대, 유럽 특허 공고 공보 제4949호 및 제155 096호는 5α-리덕타아제 억제 활성을 갖는 것으로 청구된 몇몇 안드로스탄 유도체가 개시된다. 그러나, 이 유도체는 본 발명 화합물의 카르보시클릭 고리 대신, 스테로이드 부분의 소위 A-고리용 헤테로시클릭 고리를 가진다는 점에서 본 발명의 화합물과 상이하다.
가장 최근의 선행기술은 유럽 특허 공보 제289 327호, J. Med. Chem., 33, 943~950(1990), 특히 p945 및 Biochemistry, 29, 2815~2824(1990)에 기재된 화합물이라 생각되며, 상기의 모든 화합물을 이하에서 화합물 A 및 B로 언급되며, 각각 식(1) 및 (2)를 가지는 각각 17β-(디이소프로필카르바모일) 안드로스타-3, 5-디엔-3-카르복실산 및 17β-t-부틸카르바모일안드로스타-3, 5-디엔-3-카르복실산이다 :
이들중에서, t-부틸 화합물(화합물 B)가 활성, 독성 및 유용성에서 최량의 균형을 지닌 것으로 생각되며, 현재 연구중에 있으며, 지금 잠재적인 상업적 약제로서 제Ⅲ상(phase Ⅲ)에 있다.
지금 최량의 선행 기술, 즉 t-부틸 화합물(화합물 B) 보다 실질적으로 우수한(대략적인 양적 시험), 유용한 5α-리덕타아제 억제 활성을 갖는 일련의 신규 안드로스탄 유도체를 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 일련의 신규한 안드로스탄 유도체를 제공하는 것이다.
더 나아가 본 발명의 보다 구체적인 목적은 5α-리덕타아제 억제 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
기타 목적 및 이점은 계속되는 기재에서 명확하게 될 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 하기 일반식(3)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 에스테르류와 포유동물 체내에서 상기 일반식(3)의 화합물로 전환될 수 있는 상기 일반식(3) 화합물의 기타 생리학적 작용 유도체이다 :
[상기 식에서,
R1은 수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기 ; 또는 이하에 정의되는 바와 같은 아릴기 및 이하에 정의되는 바와 같은 방향족 헤테로시클릭기로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 한종의 치환체를 갖는 탄소 1~6의 치환 알킬기이고 ;
R2는 이하에 정의되는 바와 같은 아릴기 및 이하에 정의되는 바와 같은 방향족 헤테로시클릭기로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 한종의 치환체를 갖는 탄소수 1~6의 치환 알킬기 및 임의적으로 추가의 단일 히드록시 또는 카르복시 치환체를 갖는 상기 아킬기 ; 또는 2개이 아릴 부분이 동일 또는 상이하고 그 각각은 이하에 정의되는 바와 같은 디아릴아미노기이며 ;
R3는 카르복시기 또는 식-CONHSO2R4(여기서, R4는 탄소수 1~6의 알킬기이다)의 기를 나타내고 ;
상기 알릴기는 비치환되거나, 이하에 정의되는 치환체 A로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 한종의 치환체로서 치환되는 6~14개의 고리 탄소원자를 갖는 카르보시클릭 방향족 기이며 ;
상기 방향족 헤테로시클릭기는 1~3개가 질소, 산소 및 황 헤테르 원자에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소원자인 5 또는 6개의 고리 원자를 가지며, 상기 기는 비치환되고, 이하에 정의되는 치환체 B로 구성되는 기에서 선택되는 적어도 한종의 치환체로서 치환되고 ;
상기 치환제 A는 탄소수 1~6의 알킬기 ; 탄소수 1~6의 알콕시기 ; 탄소수 2~7의 알콕시카르보닐기 ; 히드록시기 ; 할로겐원자 ; 아미노기 ; 탄소수 1~6의 알킬 아미노기 ; 각각의 알킬 부분이 1~6개의 탄소 원자를 가지는 디알킬아미노기 ; 탄소기 1~6의 지방족 알실아미노기 ; 방향족 부분이 6~10개의 고리 탄소원자를 가지면서 한종에서 정의되는 치환체 C로 구성된 군에서 선택되는 적어도 한종의 치환체로서 치환되거나 비치환되는 카르보시클릭 아릴기인 방향족 아실아미노기 ; 시아노기 ; 니트로기 ; 및 카르복시기로 구성된는 군에서 선택되며 ;
상기 치환체 B는 탄소수 1~6의 알킬기 ; 탄소수 1~6의 알콕시기 ; 히드록시기 ; 할로겐 원자 ; 6~10의 고리 탄소원자를 가지면서 이하에서 정의되는 치환체 C로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 한종의 치환체로서 치환되거나 비치환되는 카르보시클릭 아릴기 ; 아미노기 ; 탄소수 1~6의 알킬아미노기 ; 각각의 알킬 부분이 1~6개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노기 ; 탄소수 1~6의 지방족 아실아미노기 ; 방향족 부분이 6~10개의 고리 탄소원자를 가지면서 이하에서 정의되는 치환체 C로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 한종의 치환체로서 치환되거나 비치환되는 카르보시클릭 아릴기인 방향족 아실아미노기 ; 니트로기 ; 및 카르복시기로 구성되는 군에서 선택되고 ;
상기 치환체 C는 탄소수 1~6의 알킬기 ; 탄소수 1~6의 알콕시기 ; 히드록시기 ; 할로겐 원자 ; 아미노기 ; 탄소수 1~6의 알킬 아미노기 ; 각각의 알킬 부분이 1~6개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노기 ; 탄소수 1~6의 지방족 아실아미노기 ; 시아노기 ; 니트로기 ; 및 카르복시기로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명은 또한 고수준의 5α-리덕타아제에 의해 유발되는 질환, 특히 전립선 이상비대중의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물도 제공하며, 이 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합된 유효량의 활성 화합물(여기서 활성 화합물은 일반식(3)의 화합물로 구성되는 군에서 선택된다)과 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 에스테르류를 포함한다.
본 발명은 또한 추가적으로 고수준의 5α-리덕타아제에 의해 유발되는 질환, 특히 인간이 포함되어도 무방한 포유동물의 전립선 이상비대중의 치료 또는 예방 방법도 제공하며, 상기 포유 동물에 상기 정의한 활성 화합물(여기서, 활성 화합물은 일반식(3)의 화합물에서 선택된다)과 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 에스테르류의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하는 방법도 제공하며, 이는 이하에서 보다 상세하게 기술된다.
본 발명의 화합물에서 R1이 탄소수 1~6의 알킬기를 나타내는 경우, 이는 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4의 직쇄 또는 분재쇄기이어도 무방하고, 그 구체예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3, 3-디메틸부틸, 2, 2-디메틸부틸, 1, 1-디메틸부틸, 1, 2-디메틸부틸, 1, 3-디메틸부틸, 2, 3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헥실 및 이소헥실기, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 및 헥실기를 포함한다. 이들중에서, 1~4의 탄소수, 바람직하게는 1~3의 탄소수의 알킬기가 바람직하고, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 이소부틸기가 보다 바람직하며, 메틸기가 가장 바람직하다.
R1또는 R2가 치환 알킬기를 나타내는 경우, 이는 정의한 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄기이어도 무방하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸 및 1-메틸펜틸기 등과 같은 R1으로 나타낼 수 있는 비치환 알킬기와 관련하여 상기에 예시되었다. R1또는 R2로서 나타낼 수 있는 특히 바람직한 알킬기는 탄소수 1~4의 알킬기, 보다 바람직하게는 탄소수 1~3의 알칼기, 및 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 및 이소프로필기를 포함한다.
치환 알킬기가 R1또는 R2를 나타내는 경우, 상기에 정의된 알킬기 및 방향족 헤테로시클릭기로 구성되는 군에서 선택되는 한종 이상이 치환체가 있을 수 있으며, 이하에서 보다 상세히 예시된다. R2만의 경우, 히드록시기 및 카르복시기로 구성되는 군에서 선택되는 추가의 치환체가 있을 수 있다. 치환가능 위치의 수 또는 입체적 구속에 의해 강요되는 점 등을 제외하고는 치환체의 수에 대한 특별한 제한은 없다. 그러나, 통상, 1~3개의 치환체가 바람직하고, 1 또는 2개가 보다 바람직하며, 1개가 가장 바람직하다. 2이상의 치환체가 있는 경우, 이들은 서로 동일하거나 상이해도 무방하다.
R1또는 R2로 나타내는 치환 알킬기 상의 치환체가 아릴기인 경우, 이는 5~11의 고리 탄소원자, 바람직하게는 6~10개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 6 또는 10개의 탄소원자를 갖는 카르보시클릭 방향족기(즉, 모두 고리원자가 탄소원자인 1 이상의 고리를 함유하는 방향족기)이다. 이러한 기의 구체예는 페닐, 인데닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐에틸, 아세나프틸레닐, 플로오레닐, 페난트릴 및 안트릴기를 포함하고, 이중에서 페닐 및 나프틸기가 바람직하며, 페닐기가 가장 바람직하다. 이와 같은 아릴기는 상기 정의한 한종 이상의 치환체 A로서 치환되어도 무방하며 하기에 예시된다. 치환기의 경우에 있어서, 치환 가능 위치의 수 또는 가능한 입체적 구속에 의해 강요되는 점 등을 제외하고 치횐체 A의 수에 대한 특별한 제한은 없다. 그러나, 통상 1~4개의 치환체가 바람직하고, 1~3개의 치환체는 보다 바람직하며, 1 또는 2개이 치환체가 가장 바람직하다. 2개 이상의 치환체가 있는 경우, 이들은 서로 동일하거나 상이해도 무방하다. 이와 같은 치환체 A의 구체예는 하기를 포함한다 :
R1으로 나타낼 수 있는 비치환 기와 관련하여 상기에 예시된 바와 같은 탄소수 1~6의 알킬기 ; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부록시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 2-메톡시부톡시, 1-에틸프로폭시, 4-메톡시펜틸옥시, 3-메톡시펜틸옥시, 2-메톡시펜틸옥시, 1-메톡시펜틸옥시, 3, 3-디메틸부톡시, 2, 2-디메틸부톡시, 1, 1-디메틸부톡시, 1, 2-디메틸부톡시, 1, 3-디메틸부톡시, 2, 3-디메틸부톡시, 2-에틸부톡시, 헥실옥시 및 이소헥실옥시기 등과 같은 탄소수 1~6의 알콕시기, 이중에서, 메톡시 및 에톡시기가 바람직하고 ;
메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, 2-메틸부톡시카르보닐, 1-에틸프로폭시카르보닐, 4-메톡시펜틸옥시카르보닐, 3-메톡시펜틸옥시카르보닐, 2-메톡시펜틸옥시카르보닐, 1-메톡시펜틸옥시카르보닐, 3, 3-디메틸부톡시카르보닐, 2, 2-디메톡시부톡시카르보닐, 1, 1-디메틸부톡시카르보닐, 1, 2-디메틸부톡시카르보닐, 1, 3-디메틸부톡시카르보닐, 2, 3-디메틸부톡시카르보닐, 2-에틸부톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 및 이소헥실옥시카르보닐기 등과 같은 탄소수 2~7, 즉 알콕시 부분이 1~6개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐기, 이중에서 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기가 바람직하며 ;
히드록시기 ;
불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자, 이중에서 불소, 염소 및 브롬원자가 바람직하고, 불소 및 염소가 가장 바람직하고 ;
아미노기 ;
메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 펜틸아미노 및 헥실아미노기 등과 같은 탄소수 1~6의 알킬아미노기, 이중에서 알킬 부분이 탄소수 1~4, 바람직하게는 탄소수 1 또는 2인 기가 바람직하며 ;
디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디펜틸아미노, 디헥실아미노, 메틸부틸아미노 및 에틸프로필아미노 등과 같은 각각의 알킬 부분이 1~6개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노기, 이중에서 각각의 알킬기가 1~4개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1또는 2개의 탄소원자를 가지는 기가 바람직하고 ;
포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노, 이소발레릴아미노, 피발로일아미노 및 헥사노일아미노기 등과 같은 탄소수 1~6의 지방족 아실아미노기, 이중에서 1~5개의 탄소수를 갖는 것이 바람직하며 ;
벤조일 또는 나프토일기 및 그의 치환 유도체 등과 같은 방향족 부분이 6~10개의 고리 탄소 원자, 바람직하게는 6 또는 10개의 고리 탄소 원자를 가지는 카르보시클릭 아릴기(예컨대, 페닐 또는 나프틸기)이면서, 상기에 정의된 치환체 C로 구성된 군에서 선택되는 적어도 한종의 치환체로 비치환되거나 치환되는 방향족 아실아미노기 ;
시아노기 ; 니트로기 ; 및 카르복시기가 포함된다.
치환체 C에 포함된 기 및 원자의 구체예는 상기에 제시된 치환체 A에 포함된 대응기 및 원자와 동일하다.
이와 같은 치환체 A중에서, 탄소수 1~4의 알킬기, 탄소수 1~4의 알콕시기, 탄소수 2 또는 3의 알콕시카르보닐기, 히드록시기, 할로겐 원자, 아미노기, 탄소수 1~4의 알킬아미노기, 각각의 알킬 부분이 1~4개의 탄소원자를 가지는 디알킬아미노기 밑 탄소수 1~3의 지방족 아실아미노기가 바람직하며, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 히드록시, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, ㄷ디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 포르밀아미노 및 아세틸아미노기, 및 불소, 염소 및 브롬원자 바람직하고, 메틸, 메톡시, 에톡시 및 히드록시 및 불소 및 염소 원자가 가장 바람직하다.
R1또는 R2로 나타내는 치환 알킬기 상의 치환체가 방향족 헤테로시클릭기인 경우, 이는 방향족 고리상에 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릭기이다. 이 기는 또한 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 구성된 군에서 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 가지며, 나머지 고리 원자는 탄소원자이다. 통상, 3개의 헤테로-원자가 있는 경우, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 2 또는 3개가 질소원자이고, 대등하게 2, 1 또는 0, 바람직하게는 1 또는 2개가 산소 및/또는 황 원자인 것을 선택한다. 1 또는 2개의 헤테로-원자가 있는 경우, 질소, 산소 및 황 원자로부터 자유롭게 선택될 수 있다. 이와 같은 기의 구체예는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 이미다졸, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐기를 포함한다. 이중에서, 푸릴, 티에닐, 및 피리딜기를 선택하고, 푸릴, 티에닐 및 피리딜기가 보다 바람직하며, 티에닐기가 가장 바람직하다. 이와 같은 방향족 헤테로시클릭기는 상기 정의한 한종 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되어도 무방하다. 치환기의 경우에 있어서, 치환가능 위치의 수 또는 가능한 입체적 구속에 의해 강요되는 점등을 제외하고 치환체 B의 수에 대한 특별한 제한은 없다. 그러나, 통상 1~3개의 치환체가 바람직하고, 1 또는 2개의 치환체가 가장 바람직하다. 2이상의 치환체가 있는 경우, 이들은 서로 동일하거나 상이해도 무방하다. 이와 같은 치환체의 예는 상기 예시된 것과 같은 6~10개의 고리 탄소 원자를 가지면서, R1으로 나타낼 수 있는 아릴기에 포함되는 치환체 A 및 아릴기와 관련하여 상기에 예시한 대응기 및 원자를 포함한다. 특히, 바람직한 치환체는 탄소수 1~6의 알킬기(R1에 관련하여 상기에 예시한 바와 같은 것) 및 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자 등과 같은 것)를 포함한다. 보다 바람직한 치환체는 탄소수 1~4의 알킬기, 불소원자 및 염소원자이고, 메틸 또는 에틸기가 보다 바람직하며, 메틸기가 가장 바람직하다. R3및 가능한 치환체 A, B 또는 C는 카르복시기를 나타내고, R2로 나타내는 기는 카르복시기를 포함해도 무방하며, 따라서 본 발명의 화합물은 염 및 에스테르류 뿐만 아니라 아미드류와 같이 선행 기술에서 잘 알려진기타 유도체를 형성하여도 무방하다. 이와 같은 염, 에스테르류 및 기타 유도체의 성질에 관하여 제한은 없으나, 단 이를 치료적 목적으로 사용하는 경우, 약제학적으로 허용되는 즉, 모화합물보다 저활성(또는 허용되지 않을 정도로 저활성) 이거나 보다 독성이 강하다(또는 허용되지 않는 정도로 독성이 강함). 그러나, 이 화합물을 기타 목적, 예컨대 기타 화합물의 제조의 중간물질로서 사용하는 경우에는 이와 같은 제한이 적용되지 않아도 무방하다.
바람직한 에스테르기는 생체내에서 카르복시기로 전환할 수 있는 것들이다. 이와 같은 에스테르류의 구체예는 하기를 포함한다 ;
R1과 관련하여 상기 예시한 바와 같은 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4의 알킬기 ;
트리플로오로메틸, 2, 2, 2-트리플로오로에틸, 2, 2, 2-트리클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-요오도에틸, 3-클로로프로필, 4-플루오로부틸 및 6-요오도헥실기, 바람직하게는 2, 2, 2-트리클로로에틸 및 2-클로로에틸기 등과 같은 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4의 할로알킬기 ;
2-히드록시에틸, 2, 3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3, 4-디히드록시부틸 및 4-히드록시부틸기, 바람직하게는 2-히드록시에틸기 등과 같은 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~4의 히드록시알킬기 ;
메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸 및 2-메톡시에톡시메틸기, 바람직하게는 메목시메틸기 등과 같은 알킬 및 알콕시기 각각이 1~6개의 탄소원자, 바람직하게는 1~4개의 탄소원자를 갖는 알콕시알킬 및 알콕시알콕시알킬기 ;
페나실기 ;
메톡시카르보닐메틸기와 같은 알킬 및 알콕시기 각각이 1~6개의 탄소원자, 바람직하게는 1~4개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐알킬기 ;
시아노메틸 및 2-시아노에틸기 등과 같은 알킬 부분이 1~6개의 탄소원자, 바람직하게는 1~4개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐알킬기 ;
시아노메틸 및 2-시아노에틸기 등과 같은 알킬 부분이 1~6개의 탄소원자, 바람직하게는 1~4개의 탄소원자를 갖는 시아노알킬기 ;
메틸티오메틸 및 에틸티오메틸기 등과 같은 알킬 부분이 1~6개의 탄소원자, 바람직하게는 1~4개의 탄소원자를 갖는 알킬티오메틸기 ;
페닐티오메틸 및 나프틸티오메틸기등과 같은 아릴 부분이 6~10개의 고리 탄소원자를 가지면서 상기에 정의 및 예시된 치환체 C로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있는 아릴티오메틸기 ;
2-메탄술포닐에틸 및 2-트리플로오로메탄술포닐에틸기 등과 같은 각각의 알킬 부분이 1~6개의 탄소원자, 바람직하게는 1~4개의 탄소원자를 가지면서, 알킬술포닐 부분은 적어도 한종의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 알킬술포닐알킬기 ;
2-벤젠 술포닐에틸 및 2-톨루엔술포닐에틸기 등과 같은 아릴 부분이 상기에 정의 및 예시된 치환체 C로 구성되는 기에서 선택되는 적어도 한종의 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있는 6~10개의 고리 탄소 원자를 가지면서, 알킬 부분은 1~6개의 탄소원자, 바람직하게는 1~4개의 탄소원자를 가지는 아릴술포닐알킬기 ;
벤질, 나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리틸, 6-페닐헥실, 4-메틸벤질, 2, 4, 6-트리메틸벤질, 3, 4, 5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-클로로벤질 및 4-브로모벤질기, 바람직하게는 아릴 부분이 페닐기이고 알킬 부분은 1~6개의 탄소원자, 바람직하게는 1~3개의 탄소원자를 갖는 아르알킬기, 보다 바람직하게는 벤질, 4-메틸벤질, 4-클로로벤질 및 4-브로모벤질기 등과 같은 아릴 부분이 6~10개의 고리 탄소원자를 가지면서, 상기 정의 및 예시된 치환체 C로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 한종의 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있는 아르알킬기 ;
R1및 R2로 나타내는 치환 알킬기상의 치환체가 될 수 있는 아릴기와 관련하여 상기에 정의 및 예시한 것과 같은 아릴기 ;
식-SiRaRbRc[Ra, Rb및 Rc의 1, 2 또는 3은 동일하거나 상이하고 각각은 탄소수 1~6의 알킬기(R1과 관련하여 상기에 정의한 것)이고, 각각은 대응하는 Ra, Rb및 Rc의 2, 1 또는 0은 R1및 R2로 나타내는 치환 알킬기상의 치환체가 될 수 있는 아릴기와 관련하여 상기에 정의 및 예시한 것 등과 같은 아릴기를 나타낸다]의 실릴기, 실릴기의 구체예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디페닐실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴, 트리이소프로필실릴, 메틸디페닐실릴, 이소프로필디페닐실릴, 부틸디페닐실릴, 및 페닐디이소프로필실릴기, 바람직하게는 트리메틸실릴, t-부틸메틸실릴 및 메틸디페닐실릴기를 포함하며 ;
포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 2-포르밀옥시에틸, 2-아세톡옥시에틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 2-부티릴옥시에틸, 2-피발로일옥시에틸, 2-발레릴시에틸, 2-이소발레릴옥시에틸, 2-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레일옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸 및 1-피발로일옥시헥실기, 바람지하게는 포로밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸 및 1-피발로일옥시에틸기, 보다 바람직하게는 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸 및 1-피발로일옥시에틸기, 가장 바람직하게는 피발로일옥시메틸 및 1-피발로일옥시에틸기 등과 같은 알카노일 및 알킬 각각이 탄소수 1~6, 바람직하게는 알킬기의 경우는 탄소수 1~4이거나 알카노일기의 경우는 탄소수 1~5인 알카노일옥시알킬기 ;
시클로펜탄카르보닐옥시메틸, 시클로헥산카르보닐옥시메틸, 1-(시클로펜탄카르보닐옥시) 에틸, 1-(시클로헥산카르보닐옥시) 에틸, 1-(시클로펜탄카르보닐옥시) 프로필, 1-(시클로헥산카르보닐옥시) 프로필, 1-(시클로펜탄카르보닐옥시) 부틸, 1-(시클로헥산카르보닐옥시) 부틸, 시클로헵탄카르보닐옥시메틸, 11-(시클로헵탄카르보닐옥시) 에틸, 1-(시클로헵탄카르보닐옥시) 프로필 및 1-(시클로헵탄카르보닐옥시) 부틸기, 바람직하게는 시클로펜탄카르보닐옥시메틸, 시클로헥산카르보닐옥시메틸, 1-(시클로펜탄카르보닐옥시) 에틸 및 1-(시클로헥산카르보닐옥시) 에틸기 등과 같은 시클로알킬 부분이 5~7개의 탄소원자, 바람직하게는 5또는 6개의 탄소원자를 가지며, 알킬 부분은 1~6개의 탄소원자, 바람직하게는 1~4개의 탄소원자를 가지는 시클로알칸카르보닐옥시알킬기 ;
메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, 1-프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-이소부톡시카르보닐옥시에틸, 1-펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 1-헥실옥시카르보닐옥시에틸, 2-메톡시카르보닐옥시에틸, 2-에톡시카르보닐옥시에틸, 2-프로폭시카르보닐옥시에틸, 2-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 2-부톡시카르보닐옥시에틸, 2-이소부톡시카르보닐옥시에틸, 2-펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 2-헥실옥시카르보닐옥시에틸, 1-메톡시카르보닐옥시프로필, 1-에톡시카르보닐옥시프로필, 1-프로폭시카르보닐옥시프로필, 1-이소프로폭시카르보닐옥시프로필, 1-부톡시카르보닐옥시프로필, 1-이소부톡시카르보닐옥시프로필, 1-펜틸옥시카르보닐옥시프로필, 1-헥실옥시카르보닐옥시프로필, 1-메톡시카르보닐옥시부틸, 1-에톡시카르보닐옥시부틸, 1-프로폭시카르보닐옥시부틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시부틸, 1-부톡시카르보닐옥시부틸, 1-이소부톡시카르보닐옥시에틸, 1-메톡시카르보닐옥시펜틸, 1-에톡시카르보닐옥시펜틸, 1-메톡시카르보닐옥시헥실 및 1-에톡시카르보닐옥시헥실기, 바람직하게는 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, 1-프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-부톡시카르보닐옥시에틸, 1-이소부톡시카르보닐옥시에틸, 1-메톡시카르보닐옥시프로필, 1-에톡시카르보닐옥시프로필, 1-프로폭시카르보닐옥시프로필, 1-이소프로폭시카르보닐옥시프로필, 1-부록시카르보닐옥시프로필, 1-이소부톡시카르보닐옥시프로필, 1-메톡시카르보닐옥시부틸, 1-에톡시카르보닐옥시부틸, 1-프로폭시카르보닐옥시부틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시부틸, 1-부톡시카르보닐옥시부틸 및 1-이소부톡시카르보닐옥시부틸기, 보다 바람직하게는 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, 1-프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-부록시카르보닐옥시에틸 및 1-이소부톡시카르보닐옥시에틸기, 보다 바람직하게는 메톡시카르보닐옥시에틸, 에톡시카르보닐옥시에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 1-메톡시카르보닐옥시에틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸 및 1-이소프로폭시카르보닐옥시에틸기 등과 같이 알킬 및 알콕시 각각이 1~6개의 탄소원자, 바람직하게는 1~4개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시알킬기 ;
시클로펜틸옥시카르보닐옥시에틸, 시클로헥실시카르보닐옥시에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시) 에틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시) 에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시) 프로필, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시) 프로필, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시) 부틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시) 부틸, 시클로헵틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로헵틸옥시카르보닐옥시) 에틸, 1-(시클로헵틸옥시카르보닐옥시) 프로필 및 1-(시클로헵틸옥시카르보닐옥시) 부틸기, 바람직하게는 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시) 에틸 및 1-(시클로헵틸옥시카르보닐옥시) 에틸기 등과 같은 시클로알킬 부분이 5~7개의 탄소원자, 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소원자를 가지고, 알킬 부분은 1~6개의 탄소원자, 바람직하게는 1~4개의 탄소원자(R1과 관련해서 상기에 예시한 것과 같은 것)를 가지는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기 ;
(5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일] 메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1. 3-디옥솔렌-4-일] 메틸. [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일] 메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일] 메틸, (5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일) 메틸, (5-에틸-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일) 메틸, (5-프로필-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일) 메틸, (5-프로필-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일) 메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일) 메틸, (5-부틸-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일) 메틸기, 바람직하게는 (5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일) 메틸, (5-메틸-2-옥소, 1, 3-디옥솔렌-4-일) 메틸 및 (5-에틸-2-옥소-1, 3-이옥솔렌-4-일) 메틸기, 가장 바람직하게는 (5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일) 메틸기 등과 같은 아릴 부분이 6~10개의 고리탄소원자를 가지면 상기에 정의 및 예시한 치환체 C로 구성되는 기에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있고, 알킬 부분은 1~6개의 탄소원자, 바람직하게는 1~4개의 탄소원자(R1과 관련하여 상기에 예시된 것과 같은 것)을 가지는 (5-아릴-또는 5-알킬-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일) 메틸 ; 및 프탈리딜기.
상기 중에서, 특히 탄소수 1~4의 알킬기 ; 벤질기 ; 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시기, 불소 및 염소 원자로 구성되는 군에서 선택되는 1~3개의 치환체를 갖는 치환 벤질기 ; 디페닐메틸기 ; 나프틸메틸기 ; 알카노일 부분이 1~5개의 탄소원자를 가지며, 알킬 부분은 1~4개의 탄소원자를 가지는 알카노일옥시알킬기 ; 시클로알킬 부분이 5~7개의 고리 탄소원자를 가지며, 알킬 부분은 1~4개의 탄소원자를 가지는 시클로알칸카르보닐옥시알킬기 ; 알콕시 및 알킬 부분 각각이 1~4개의 탄소원자를 가지는 알콕시 카르보닐옥시알킬기 ; 시클로알킬 부분이 5~7개의 고리 탄소 원자를 가지며, 알킬 부분은 1~4개의 탄소원자를 가지는 시클로알킬 옥시카르보닐기 ; 알킬부분이 1~4개의 탄소원자를 가지는 (5-페닐-또는 5-알킬-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4일) 메틸기 ; 및 프탈리딜기가 바람직하다.
보다 바람직한 에스테르기는 탄소수 1~4의 알킬기 ; 벤질기 ; 알카노일 부분이 1~5개의 탄소원자를 가지며, 알킬 부분은 1 또는 2개이 탄소원자를 가지는 알카노일옥시알킬기 ; 시클로알킬 부분이 5~7개이 고리 탄소원자를 가지고, 알킬 부분은 1 또는 2개의 탄소 원자를 가지는 시클로알칸카르보닐옥시알킬기 ; 알콕시 부분이 1~4개의 탄소원자를 가지는 고 알킬 부분은 1 또는 2 탄소원자를 가지는 알콕시카르보닐옥시알킬기 ; 시클로알킬 부분이 5~7개의 고리 탄소원자를 가지며 알킬 부분은 1 또는 2개의 탄소원자를 가지는 시클로알콕시카르보닐옥시알킬기 ; [5-페닐-, 5-메틸-또는 5-에틸-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일] 메틸기 ; 및 프탈리딜기를 포함한다.
가장 바람직한 에스테르기는 메틸기, 에틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카르보닐옥시메틸기, 1-(에톡시카르보닐옥시) 에틸기, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸기, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸기, (5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일) 메틸기 및 프탈리딜기를 포함한다.
카르복시기를 함유하는 본 발명의 화합물은 또한 염을 형성할 수 있다. 이와 같은 염의 구체예는 나트륨, 칼륨 또는 리튬과 같은 알칼리 금속에 의한 염 ; 바륨 또는 칼슘 등과 같은 알칼리 토금속에 의한 염 ; 마그네슘, 또는 알루미늄 등과 같은 다른 금속에 의한 염 ; 암모늄 염 ; 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민 및 구아니딘에 의한 염과 같은 유기 염기성 염 ; 및 리신 또는 아르기닌 등과 같은 아미노산에 의한 염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 분자내에 아미노기와 같은 염기성기를 함유하는 경우, 산 부가염을 형성할 수 있다. 이와 같은 산 부가염의 구체예는 광물산, 특히 할로겐화수소산 (가령, 불소화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 또는 염산), 질산, 카르본산, 황산 또는 인산에 의한 염 ; 메탄술폰산 트리플루오로메탄술폰산 또는 에탄술폰산 등과 같은 지금 알킬술폰산에 의한 염 ; 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산 등과 같은 아릴술폰산에 의한 염 ; 아세트산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산, 말산, 숙신산, 벤조산, 만델산, 아스코르빈산, 락트산, 글루콘산 또는 시트르산 등과 같은 유기 카르복실산에 의한 염 ; 및 글루탐산 또는 아스타르트산 등과 같은 아미노산에 의한 염을 포함한다.
R4로 나타낼 수 있는 알킬기의 구체예는 R1과 관련해서 상기에 예시한 알킬기, 특히 메틸기 및 에틸기를 포함한다.
통상, 본 발명의 화합물에 있어서, R1이 수소 원자이고 R2는 상기 정의한 바와 같은 것이 바람직하다.
바람직한 식 -NR1R2의 기는 벤질아미노, (2-, 3- 또는 4-메틸벤질) 아미노, (2-, 3- 또는 4-메톡시벤질) 아미노, (2-, 3- 또는 4-플루오로벤질) 아미노, (2-, 3- 또는 4-클로로벤질아미노, 페네틸아미노, (2-, 3- 또는 4-플루오로페네틸) 아미노, (2-, 3- 또는 4-클로로페네릴) 아미노, (3-페네틸프로필) 아미노, (1-메틸-1-페닐에틸) 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-클로로페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-히드록시페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-아미노페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-메틸아미노페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-에틸아미노페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-아세타미도페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2, 3-, 2, 4-, 2, 5-, 2, 6-, 3, 4-, 3, 5- 또는 3, 6- 디메톡시페닐) 에틸] 아미노, (1, 1-디메틸-2-페닐에틸) 아미노, [1, 1-디메틸-2-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐) 에틸] 아미노, [1, 1-디메틸-2-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐) 에틸] 아미노, [1, 1-디메틸-2-(2-, 3- 또는 4-클로로페닐) 에틸] 아미노, 벤즈히드릴아미노, [(2-, 3- 또는 4-), (2'-, 3'- 또는 4'-) 디메틸벤즈히드릴] 아미노, [(2-, 3- 또는 4-), (2'-, 3'- 또는 4')-디플루오로벤즈히드릴] 아미노, [(2-, 3- 또는 4-), (2', 3' 또는 4')-디히드록시벤즈히드릴] 아미노, [(2-, 3- 또는 4-), (2'- 3'- 또는 4'-)-디(디메틸아미노) 벤즈히드릴] 아미노, (2-, 3- 또는 4- 메틸벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4- 메톡시벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4- 플루오로벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4- 클로로벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4- 히드록시벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4- 아미노벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4- 디메틸아미노벤즈히드릴) 아미노, (1, 1- 디페닐에틸) 아미노, (1, 2- 디페닐에틸) 아미노, [2-(2-. 3- 또는 4-메틸페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [2-(2-. 3- 또는 4-플루오로페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [2-(2-. 3- 또는 4-클로로페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [1-(2-. 3- 또는 4-클로로페닐)-2-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐) 에틸] 아미노, [1-(2-. 3- 또는 4-플루오로페닐)-2-(2-, 3- 또는 4-클로로페닐) 에틸] 아미노, [1-(2-. 3- 또는 4-클로로페닐)-2-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐) 에틸] 아미노, [1-(2-. 3- 또는 4-메틸페닐)-2-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐) 에틸] 아미노, [1-(2-. 3- 또는 4-히드록시페닐)-2-(2-, 3- 또는 4-히드록시페닐) 에틸] 아미노, [1-(2-. 3- 또는 4-아미노페닐)-2-(2-, 3- 또는 4-아미노페닐) 에틸] 아미노, [1-(2-. 3- 또는 4-디메틸아미노페닐)-2-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐) 에틸] 아미노, [2-(2-. 3- 또는 4-플루오로페닐)-1-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐) 에틸] 아미노, [2-(2-. 3- 또는 4-플루오로페닐)-1-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐) 에틸] 아미노, [2-(2-. 3- 또는 4-히드록시페닐)] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-아미노페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [2-(2-. 3- 또는 4-디메틸아미노페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)-2-페닐에틸] 아미노, (1-메틸-1, 2-디페닐에틸) 아미노, (2, 2-디페닐에틸) 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)-2-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐) 에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)-2-(2-, 3- 또는 4-메틸시페닐) 에틸] 아미노, (1-벤질-4-페닐부틸) 아미노, (1, 1-디페닐에틸) 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐)-1-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐) 에틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-메틸시닐)-1-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐) 에틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)-1-(2-, 3- 또는 4-메틸시페닐) 에틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-히드록시페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [1-(22-, 3- 또는 4-아미노페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐) 에틸]-1-페닐에틸아미노, 트리틸아미노, [(2-, 3- 또는 4-), 2'-, 3'-, 또는 4'-), (2-, 3- 또는 4-) 트리메틸트리틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐) 에틸]-1-페닐에틸아미노, 트리틸아미노, [(2-, 3- 또는 4-), 2'-, 3'-, 또는 4'-), (2-, 3- 또는 4-) 트리플루오로트리틸] 아미노, (1-벤질-2-페닐에틸) 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐) 에틸]-1-페닐에틸아미노, 트리틸아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-플루오로벤질)-2-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐) 에틸] 아미노, (1-벤질-1-메틸-2-페닐에틸) 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-클로로벤질)-2-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐) 에틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-플루오로벤질)-2-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐)-1-메틸에틸) 아모니, [1-메틸-2-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐)-3-(2-. 3- 또는 4-메틸페닐) 프로필] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐)-3-(2-. 3- 또는 4-플루오로페닐)-1-메틸프로필] 아미노, (1, 3-디페닐프로필) 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐)-3-(2-. 3- 또는 4-메틸페닐) 프로필] 아미노, (1-(2-, 3-또는 4-메톡시페닐)-3-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐) 프로필] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)-3-(2-. 3- 또는 4-메톡시페닐) 프로필] 아미노, (1, 4-디페닐프로필) 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-클로로페닐)-4-(2- 3- 또는 4-클로로페닐) 부틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)-4-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐) 부틸] 아미노, (1-메틸-3, 3-디페닐프로필) 아미노, [3-(2-. 3- 또는 4-플루오로페닐-3-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐)-1-메틸프로필] 아미노, [1-메틸-3-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐)-3-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐) 프로필] 아미노, N-벤질-N-메틸아미노, N-벤질-N-에틸아미노, N-벤질-N-이소프로필아미노, N-벤질-N-이소부틸아미노, N-벤질-N-부틸아미노, N-(2-, 3- 또는 4-플루오로벤질)-N-이소프로필아미노, N-(2-, 3- 또는 4-클로로벤질)-N-이소프로필아미노, N-(2-, 3- 또는 4-메틸벤질)-N-이소프로필아미노, N-(2-, 3- 또는 4-메톡시벤질)-N-이소프로필아미노, N-(2-, 3- 도는 4-히드록시벤질)-N-이소프로필아미노, N, N-디벤질아미노, N-벤질-N-(2-, 3- 또는 4-메톡시벤질) 아미노, N-(2-, 3- 도는 4-플루오로벤질)-N-(2-, 3- 또는 4-플루오로벤질) 아미노, N-(2-, 3- 또는 4-메틸벤질)-N-(2-, 3- 또는 4-메틸벤질) 아미노, N-(2-, 3- 또는 4-메톡시벤질)-N-(2-, 3- 또는 4-메톡시벤질) 아미노, N-(2-, 3- 또는 4-히드록시벤질)-N-(2-, 3- 또는 4-히드록시벤질) 아미노, N-(2-, 3- 또는 4-아미노벤질)-N-(2-, 3- 또는 4-아미노벤질) 아미노, N-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노벤질)-N-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노벤질) 아미노, N-벤질-N-페닐에틸아미노, N-벤질-N-(1-페닐에틸) 아미노, N-벤질-N-(1-메틸-1-페닐에틸) 아미노, N, N-디페닐에틸아미노, N, N-비스(1-페닐에틸) 아미노, N-벤질-N-(3-페닐프로필) 아미노, (2-또는 3-플루메틸) 아미노, (2- 또는 3-티에닐메틸) 아미노, (2-, 3- 또는 4-피리딜메틸) 아미노, (2-, 또는 -메틸-2-또는 3-푸릴메틸) 아미노, (2-또는 5-메틸-2- 또는 3-티에닐메틸) 아미노, [2-(2-또는 3-푸릴) 에틸] 아미노, [2-(2-또는 3-피에닐) 에틸] 아미노, [2-(2-또는 3-페에닐) 에틸] 아미노, [3-(2-또는 3-푸릴) 프로필] 아미노, [3-(2- 또는 3-티에닐) 프로필] 아미노, [비스 (2-또는 3-푸릴) 메틸] 아미노, [비스(2-또는 3-티에닐) 메틸] 아미노, [1, 1-비스(2- 또는 3-푸릴) 에틸] 아미노, [1, 1-미스(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [(2- 또는 5-메틸-2-또는 3-푸릴메틸), (2- 도는 5-메틸-2- 또는 3-푸릴메틸) 아미노, [(2- 또는 5-메틸-2- 또는 3-티에닐메틸), (2- 또는 5-메틸-2- 또는 3-티에닐메틸] 아미노, [1-(2- 또는 3-푸릴)-1-메틸에틸] 아미노, [1-(2- 또는 3-티에닐-1-메틸에틸] 아미노, [1-(2-메틸-2- 또는 3-티에닐)-1-메틸에틸] 아미노, [1-(3- 또는 3-푸릴)-2-(2- 또는 3-푸릴) 에틸] 아미노, [1-(2- 또는 5-메틸-2- 또는 3-푸릴)-1-메틸에틸] 아미노, [1-(2- 또는 3-티에닐)-2-[2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [1-(2- 또는 3-푸릴)-2-페닐에틸] 아미노, [1-(2- 또는 3-푸릴)-2-(2-. 3- 또는 4-메틸페닐) 에틸] 아미노, [2-페닐-1-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [1-페닐-2-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐)-1-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-클로로페닐)-1-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐-1-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)-1-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, N-(2- 또는 3-푸릴메틸)-N-(2 또는 3-푸릴메틸) 아미노, N-(2- 또는 3-티에닐메틸)-N-(2- 또는 3-티에닐메틸) 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐)-2-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, N-벤질-(2- 또는 3-푸릴메틸) 아미노, N-벤질-N-(2- 또는 3-티에닐메틸) 아미노, (2- 히드록시-1, 2-디페닐에틸) 아미노, N', N'-디페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐)-N'-페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)- N'-페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-클로로페닐)-N'-페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐)-N'-페닐히드라노, N'-(2-, 3- 또는 4-히드록시페닐)-N'-페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-아미노페닐)-N'-페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐)-N'-페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-아세타미도페닐)-N'-페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐)-N'-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐) 히드라지노 및 N'-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)-N'-(2-, -또는 4-메톡시페닐) 히드라지노기를 포함한다.
보다 바람직한 식 -NR1R2의 기는 (1-메틸-1-페닐에틸) 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 4-메틸페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-클로로페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-아미노페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-아세타미도페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2, 3-, 2, 4- 2, 5-, 2, 6-, 3, 4-, 3, 5- 또는 3, 6-디메톡시페닐) 에틸] 아미노, (1, 1-디메틸-2-페닐에틸) 아미노, 벤즈히드릴 아미노, [(2-, 3- 또는 4-), (2'-, 3'- 또는 4'-) 디메틸벤즈히드릴] 아미노, [(2-, 3- 또는 -4), (2'-, 3'- 또는 4'-)-디메톡시벤즈히드릴] 아미노, [(2-, 3- 또는 -4), (2'-, 3'- 또는 4'-)-디플루오로벤즈히드릴] 아미노, [(2-, 3- 또는 -4), (2'-, 3'- 또는 4'-)-디히드록시벤즈히드릴] 아미노, [(2-, 3- 또는 -4), (2'-, 3'- 또는 4'-)-디아미노벤즈히드릴] 아미노, [(2-, 3- 또는 -4), (2'-, 3'- 또는 4'-)-디(디메틸아미노) 벤즈히드릴] 아미노, [(2-, 3- 또는 4-메틸벤즈히드릴), 아미노, (2-, 3- 또는 4-메톡시벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4-플루오로벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4-클로로벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4-히드록시벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4-히드록시벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4-아미노벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4-디메틸아미노벤즈히드릴) 아미노, (1, 1-디페닐에틸) 아미노, (1, 2-디페닐에틸) 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-클로로페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-풀루오로페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐)-2-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐) 에틸] 아미노, [1-(2-)2-, 3- 또는 4-클로로페닐)-2-(2-, 3- 또는 4-클로로페닐) 에틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-클로로페닐)-2-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐) 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐)-2-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐) 에틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-히드록시페닐)-2-(2-, 3- 또는 4-히드록시페닐) 에틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-아미노페닐)-2-(2-, 3- 또는 4-아미노페닐) 에틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐)-2-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐) 에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐)-1-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐) 에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐)-1-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐) 에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-히드로시페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-아미노페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)-2-페닐에틸아미노, (1-메틸-1, 2-디페닐에틸) 아미노, (2, 2-디페닐에틸) 아미노, (1, 1-디페닐에틸) 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐)-1-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐) 에틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐)-1-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐) 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)-1-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐) 에틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-히드록시페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-아미노페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐)-1-페닐에틸] 아미노, 트리틸아미노, (1-벤질-2-페닐에틸) 아미노, (1-벤질-1-메틸-2-페닐에틸) 아미노, N-벤질-N-메틸아미노-N-벤질-N-에틸아미노, N-벤질-N-이소프로필아미노, N-벤질-N-이소부틸아미노, N-벤질-N-t-부틸아미노, N-(2-, 3- 또는 4-플루오로벤질)-N-이소프로필아미노, N-(2-, 3- 또는 4-클로로벤질)-N-이소프로필아미노, N-(2-, 3- 또는 4-메틸벤질)-N-이소프로필아미노, N-(2-, 3- 또는 4-메톡시벤질)-N-이소프로필아미노, N-(2-, 3- 또는 4-히드록시벤질)-N-이소프로필아미노, N, N-디벤질아미노, N-벤질-N-(2-, 3- 또는 4-메톡시벤질) 아미노, N-(2-, 3- 또는 4-플루오로벤질)-N-(2-, 3- 또는 4-플루오로벤질) 아미노, N-(2-, 3- 또는 4-메틸벤질)-N-(2-, 3- 또는 4-메틸벤질) 아미노, N-(2-, 3- 또는 4-메톡시벤질)-N-(2-, 3- 또는 4-메톡시벤질) 아미노, N-(2-, 3- 또는 4-히드록시벤질)-N-(2-, 3- 또는 4-히드록시벤질) 아미노, -N-(2-, 3- 또는 4-아미노벤질)-N-(2-, 3- 또는 4-아미노벤질) 아미노, N-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노벤질)-N-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노벨질) 아미노, [비스(2-또는 3-푸릴) 메틸] 아미노, [비스(2-또는 3-티에닐) 메틸] 아미노, [1, 1-비스(2- 또는 티에닐) 에틸] 아미노, [(2- 또는 5-메틸-2- 또는 3-티에닐), (2- 또는 5-메틸-2 또는 3-티에닐) 메틸] 아미노, [1-(2- 또는 3-티에닐)-1-메틸에틸] 아미노, [1-(2- 도는 3-메틸-2- 또는 3-티에닐)-1-메틸에틸] 아미노, [1-(2- 또는 5-메틸-2- 또는 3-푸릴)-1-메틸에틸] 아미노, [1-(2-또는 3-푸릴)-2-(2- 또는 3-푸릴) 에틸] 아미노, [1-(2- 또는 3-푸릴)-1-메틸에틸] (), [1-(2- 또는 3-티에닐)-2-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [1-(2- 또는 3-푸릴)-2-페닐에틸] 아미노, [2-페닐-1-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [1-페닐-2-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [1-페닐-2-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐)-1-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-클로로페닐)-1-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐)-1-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)-1-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, N-(2- 또는 3-티에닐메틸)-N-(2- 또는 3-티에닐메틸) 아미노, [1-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐)-2-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, N', N'-디페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 메틸페닐)-N'-페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)-N'-페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-클로로페닐)-N'-페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐)-N'-페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-히드록시페닐)-N'-페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-아미노페닐)-N'-페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐)-N'-페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-아세타아미도페닐)-N'-페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐)-N'-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐) 히드라지노 및 N'-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)-N'-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐) 히드라지노기를 포함한다.
보다 더 바람직한 식 -NR1R2의 기는(1-메틸-1-페닐에틸) 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(3-, 4- 또는 3, 5-디메톡시페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-클로로페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-히드록시페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐) 에틸] 아미노, (1, 1-디메틸-2-페닐에틸) 아미노, 벤즈히드릴아미노, [(2-, 3- 또는 4-), (2'-, 3'- 또는 4'-)-디메틸벤즈히드릴] 아미노, [(2-, 3- 또는 4-), (2'-, 3'- 또는 4'-)-디메톡시벤즈히드릴] 아미노, [(2-, 3- 또는 4-), (2'-, 3'- 또는 4'-)-디플루오로벤즈히드릴] 아미노, [(2-, 3- 또는 4-), (2'-, 3'- 또는 4'-)-디클로로벤즈히드릴] 아미노, (2-, 3- 또는 4-메톡시벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4-메톡시벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4-플루오로벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4-클로로벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4-히드록시벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4-디메틸아미노벤즈히드릴) 아미노, (1, 1-디페닐에틸) 아미노, (1, 2-디페닐에틸) 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-클로로페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐)-1-페닐에틸] 아미노, [2-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)-1-페닐에틸] 아미노, N', N'-디벤질아미노, N'-(2-, 3- 또는 4-플루오로벤질)-N-(2-, 3- 또는 4-플루오로벤질) 아미노, N-(2-, 3- 또는 4-메틸벤질)-N-(2-, 3- 또는 4-메틸벤질) 아미노, -N-(2-, 3- 또는 4-메톡시벤질)-N-(2-, 3- 또는 4-메톡시벤질) 아미노, [1-(2-, 3- 또는 3-티에닐)-1-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [1-(2-, 3- 또는 3-티에닐)-1-(2- 또는 3-티에닐) 메틸] 아미노, [2-페닐-1-(2-, 3- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [1-페닐-1-(2-, 3- 또는 5-메틸-2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [2-페닐-1-(2- 또는 3-푸릴에틸)] 아미노, [1-메틸-1-(2- 또는 5-메틸-2-푸릴) 에틸] 아미노, N', N'-디페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)-N'-페닐히드라지노, N'-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐)-N'-페닐히드라지노 및 N'-(2-, 3- 또는 4-메톡시페닐)-N'-(2- 3- 또는 4-메톡시페닐) 히드라지노를 포함한다.
가장 바람직한 식 -NR1R2의 기는 (1-메틸-1-페닐에틸) 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-메틸페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(3-, 4- 또는 3, 5-디메톡시페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-플루오로페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-클로로페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-히드록시페닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2-, 3- 또는 4-디메틸아미노페닐) 에틸] 아미노, (1, 1-디메틸-2-페닐에틸) 아미노, 벤즈히드릴 아미노, [(2-, 3- 또는 4), (2'-, 3'- 또는 4')-디메틸벤즈히드릴] 아미노, [(2-, 3- 또는 4), (2'-, 3'- 또는 4')-디메톡시벤즈히드릴] 아미노, [(2-, 3- 또는 4), (2'-, 3'- 또는 4')-디플루오로벤즈히드릴] 아미노, [(2-, 3- 또는 4), (2'-, 3'- 또는 4')-디클로로벤즈히드릴] 아미노, (2-, 3- 또는 4-메틸벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4-메톡시벤즈히드릴) 아미노, (2-, 3- 또는 4-히드록시벤즈히드릴) 아미노, (1, 1-디페닐에틸) 아미노, [1-메틸-1-(2- 또는 3-티에닐) 에틸] 아미노, [1-메틸-1-(2- 또는 3-푸릴에틸)] 아미노 및 [1-메틸-1-(2- 또는 5-메틸-2- 또는 3-푸릴) 에틸] 아미노기를 포함한다.
본 발명의 화합물은 치환기의 성질에 따라서, 그 분자내에 한종 이상의 부재 탄소를 함유할 수 있으며, 이와 같은 경우에 광학 이성질체를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 이들은 모두 단일 화합물로 나타내지만, 본 발명은 개별적인 분리 이성질체 및 라세미체를 포함하는 혼합물을 포함한다. 입체 특이성 합성 기술을 이용하거나 광학 활성 화합물이 출발 물질로서 사용되는 경우, 개별적인 이성질체가 직접 제조될 수 있으며 ; 반면 이성질체의 혼합물이 제조된다면, 개별적인 이성질체는 통상의 분리 기술에 의해 수득될 수 있다.
본 발명 화합물의 바람직한 종류는 일반식(3)의 화합물 및 그의 염, 에스테르류 및 기타 작용성 유도체이다.
상기 화합물에서,
(A) R1은 수소원자 ; 탄소원 3의 알킬기 ; 벤질기 ; 탄소기 1~4의 알킬기, 탄소수 1~4의 알콕시기, 할로겐 원자, 아미노기, 탄소수 1~4의 알킬아미노기, 각각의 알킬부분이 1~4개의 탄소원자를 가지는 디알킬아미노기, 히드록시기, 탄소수 2~5의 알콕시카르보닐기 및 탄소수 1~5의 지방족 아실아미노기로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 한종의 치환체를 갖는 치환 벤질기 ; 푸릴메틸기 ; 또는 티에닐메틸기이고,
(B) R2는 페널기, 치환페닐기, 티에닐기, 푸릴기, 치환 푸릴기로 구성되는 군에서 선택되는 치환 푸릴기로 구성되는 군에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 탄소수 1~4의 치환 알킬기이며, 상기에서 페닐기상의 치환체(들)은 탄소수 1~4의 알킬기, 탄소수 1~4의 알콕시, 할로겐원자, 히드록시, 아모니기, 탄소수 1~4의 알킬아미노, 각각의 알킬 부분이 1~4개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노, 탄소수 2~5의 알콕시카르보닐기 및 탄소수 1~5의 지방족 아실아미노기로 구성된 군에서 선택되고, 티에닐 및 푸릴기상이 치환체(들)은 탄소수 1~4의 알킬기 ; 또는 각각의 아릴 부분이 6~10의 고리 탄소원자를 가지면서 탄소수 1~4의 알킬기, 탄소수 1~4의 알콕시기, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 탄소수 1~4의 알킬아미노, 각각의 알킬 부분이 1~4개이 탄소원자를 가지는 디알킬아미노기, 탄소수 2 5의 알콕시카르보닐기 및 탄소수 1~5의 지방족 아실아미노기로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 한종의 치환체로 치환되거나 비치환되는 카르보시클릭 방향족기인 디아릴아미노기로 구성되는 군에서 선택되며 ;
(C) R3는 카르복시기 ; 탄소수 2~5의 알콕시카르보닐기 ; 벤질옥시카르보닐기 ; 메틸, 에틸, 매톡시 및 애톡시, 불소 및 염소 원자로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 한종의 치환체를 가지는 치환 벤질옥시카르보닐기 ; 나프틸메톡시카르보닐기 ; 디페닐메톡시카르보닐기 ; 알카노일부분이 1~5개의 탄소원자를 가지며 알콕시 부분은 1~4개의 탄소원자를 가지는 알카노일옥시알콕시카르보닐기 ; 시클로알칸 부분이 5~7개의 탄소원자를 가지며 알콕시 부분은 1~4의 탄소원자를 가지는 시클로알칸카르보닐옥시알콕시카르보닐기 ; 각각의 알콕시 부분이 1~4개의 탄소원자를 가지는 알콕시카르보닐옥시알콕시카르보닐기 ; 시클로알킬 부분이 5~7개의 탄소원자를 가지며 알콕시 부분은 1~4개의 탄소원자를 가지는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알콕시카르보닐기 ; 알킬 부분이 1~4개의 탄소원자를 가지는 (5-페닐- 또는 5-알킬-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일) 메톡시카르보닐기 ; 프탈리딜옥시카르보닐기 ; 또는 식 -CONHSO2R4(여기서, R4는 탄소수 1~4의 알킬기이다)의 기를 나타낸다.
보다 바람직한 본 발명의 화합물은 화학식(3)의 화합물 및 염, 그의 에스테르류 및 작용성 유도체이고, 상기 화합물에서,
(D) R1은 수소원자 ; 이소프로필기 ; 벤질기 ; 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 애톡시, 카르보닐, 메톡시카르보닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 포름아미도기 및 아세타미도기, 불소 및 브롬원자로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 한종의 치환체를 가지는 치환 벤질기 ; 또는 티에닐메틸기이고 ;
(E) R2는 페닐기 ; 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 포름아미도 및 아세타미도기, 불소 염소 및 브롬 원자로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 한종의 치환체를 가지는 치환 페닐기 ; 푸릴기 ; 메틸 - 치환 푸릴기 ; 티에닐기 ; 및 메틸-치환 티에닐기로 구성되는 군에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 가지는 탄소수 1~4의 치환 알킬기 ; 또는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 프름아미노 및 아세타미도기, 불소, 염소 및 브롬원자로 구성되는 적어도 한종의 치환체를 가지는 치환 디페닐아미노기이고 ;
(F) R3는 카르복시기 ; 탄소수 2~5의 알콕시카르보닐기 ; 벤질옥시카르보닐기, 알카노일 부분이 1~5개의 탄소원자를 가지며 알콕시 부분은 1 또는 2개의 탄소원자를 가지는 알카노일옥시알콕시카르보닐기 ; 시클로알칸 부분이 5~7개의 탄소원자를 가지며 알콕시 부분은 1 또는 2개의 탄소원자를 가지는 시클로알칸카르보닐옥시알콕시카르보닐 ; 탄소수 2~5의 알콕시카르보닐옥시기로서 치환되는 매톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐 ; 시클로알킬 부분이 5~7개의 탄소원자를 가지며 알콕시 부분은 1 또는 2개의 탄소원자를 가지는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알콕시카르보닐기 ; (5-페닐-, 5-메틸- 또는 5-에틸-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일) 메톡시카르보닐기 ; 프탈리딜옥시카르보닐기 ; 또는 식 -CONHSO2R4(여기서, R4는 메틸기 또는 에틸기이다)의 기이다.
보다 더 바람직한 본 발명의 화합물은 화학식(3)의 화합물 및 염, 그의 에스테르류 및 기타 작용성 유도체이고, 상기 화합물에서,
(G) R1및 R2는 벤질기 ; 메틸, 메톡시, 히드록시 및 아세타미도기 및 불소 및 염소원자로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 한종의 치환체를 가지는 치환 벤질기로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고 ; 또는
(H) R1은 수소원자이며, R2는 페닐기 ; 메틸, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 및 아세타미도기, 불소 및 염소원자로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 한종의 치환체를 가지는 치환 페닐기 ; 푸릴기 및 티에닐기로 구성되는 군에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 가지는 탄소수 1~4개의 치환 알킬기 ; 또는 메틸, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 및 아세타미도, 불소 및 염소원자로 구성되는 적어도 한종의 치환체를 가지는 치환 디페닐아미노기이며 ;
(I) R3는 카르복시기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 피발로일옥시메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐옥시메톡시카르보닐기, 1-(에톡시카르보닐옥시) 에톡시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐옥시메톡시카르보닐기, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시) 에톡시카르보닐기, (5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔렌-4-일) 메톡시카르보닐기, 프탈리딜옥시카르보닐기 또는 식 -CONHSO2R4(여기서, R4는 메틸기이다)의 기이다.
가장 바람직한 본 발명의 화합물은 화학식(3)의 화합물 및 염, 그의 에스테르류 및 작용성 유도체이고, 상기 화합물에서,
(J) R1은 수소원자이고, R2는 메틸, 메톡시 및 히드록시, 불소 및 염소원자로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 한종의 치환체를 가지는 치환페닐기 ; 푸릴기 및 티에닐기로 구성되는 군에서 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되는 탄소수 1~3의 알킬기이고 ;
(K) R3는 카르복시기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이며 ;
(L) R2는 2-히드록시이소프로필기 또는 상기 정의한 바와 같은 아릴기로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 한종의 치환체를 가지는 1-카르복시에틸기 및 상기 정의된 바와 같은 방향족 헤테로시클릭기이다.
본 발명의 화합물의 구체예는, R1, R2및 R3가 하기 표1에 나타난 것과 같은 화학식(3)의 화합물이다.
이 표에서, 하기의 약어가 사용된다 :
이들 중에서, 바람직한 화합물 번호는 1, 2, 4, 5, 8, 9, 12, 14, 17, 19, 22, 27, 28, 29, 31, 33, 45, 48, 50, 64, 66, 67, 69, 73, 76, 78, 79, 82, 86, 88, 127, 130, 140, 143, 145, 149, 152, 157, 159, 166, 168, 178, 180, 182, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 200 및 201이며, 더욱 바람직한 화합물 번호는 1, 2, 4, 5, 12, 14, 22, 27, 28, 31, 64, 66, 67, 76, 78, 127, 142, 145, 149, 159, 166, 168, 178, 190, 192, 194, 195, 197, 200 및 201이다.
가장 바람직한 화합물 번호는 하기와 같다.
1. 17-[N-(1,2-디페닐에틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산;
2. 17-[N-(디페닐메틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산;
14. 17-[N-(4,4-디메톡시벤즈히드릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산;
66. 17-[N-(1-메틸-1-페닐에틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산;
67. 17-{N-[1-메틸-1-(2-티에닐)에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산;
78. 17-{N-[1-(4-플루오로페닐)-1-페닐에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산;
127. 17β-[N-(4-히드록시벤즈히드릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산;
149. 17-{N-[1-(3,5-디메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산;
159. 17-[N-(디페닐아미노)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산;
166. 17-{N-[1-(3-메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산;
168. 17-{N-[1-(2-메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산;
178. 17-[N-(αα-디메틸푸르푸릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산;
190. 17-{N-[1-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-1-메틸에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산;
192. 17-{N-[1-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산;
194. 17-{N-[1-(4-에톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산 ; 및
200. 17-{N-[1-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산; 및 약학적으로 허용되는 염 및 그의 에스테르류.
본 발명의 화합물은 이러한 형태의 공지의 화합물의 제조로서 공지되어 있는 여러 가지 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반적으로, 하기식(4)의 화합물을 가수분해하여 하기 식(5)의 상응하는 카르복실산을 수득하고,
(상기 식에서, R1및 R2는 상기에 정의한 바와 같다) 원한다면, 3-위치의 가르복시기를 식(3)의 화합물에서 R3로 나타내어지는 다른 기로 전환시키고, 원한다면 (5)의 화합물을 조염하거나 에스테르화 함으로써 제조할 수 있다.
더욱 구체적으로는 공지의 또는 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 시작하여, 본 발명의 화합물을 하기의 반응식 1 에 예시한 바와 같이 제조할 수 있다.
상기 도식에서,
R1, R2, 및 R3는 상기에 정의한 바와 같으며 ;
R5는 카르복시 - 보호기, 바람직하게는 탄소수 1∼6의 알킬기(R1에 대하여 예시한 바와 같다), 또는 일반식 -SiRaRbRc (식중, Ra, Rb 및 Rc 는 상기에 정의한 바와 같다)의 기를 나타낸다.
반응식의 단계 A1에서, 식 (Ⅲ)의 화합물은 알칼리 금속 시안화물 존재하에 불활성 용매 중에서 식 (Ⅱ)의 화합물을 디알킬 시아노포스페이트(여기서, 각각의 알킬기는 1∼6 개의 탄소원자를 갖는다) 또는 디아릴 시아노포스페이트(여기서, 아릴기 R2의 치환체에 대하여 상기에 정의 및 예시한 바와 같다) 와 반응시킨 후, 생성된 인산 에스테르를 산과 반응시킴으로써 제조한다.
사용되는 알칼리 금속 시안화물에 특별한 제한은 없으며, 이러한 형태의 반응에 일반적으로 사용되는 알칼리 금속 시안화물을 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 예로는 시안화리튬, 시안화나트륨 및 시안화칼륨이 있으며, 이들중에서 시안화리튬이 바람직하다.
사용되는 디알킬 또는 시아노포시페이트의 성질에 특별한 제한은 없으며 그의 예로는 디메틸 시아노포스페이트, 디에틸 시아노포스페이트, 디페닐 시아노포스페이트 및 디톨릴 시아노포스페이트가 있으며, 이들 중에서 디에틸 사아노포스페이트 또는 디페닐 시아노포스페이트가 바람직하다.
이 단계의 두 번째 부분에 사용되는 산도 본 발명에는 중요하지 않으며, 예를 들면 삼불소화붕소, 삼불소화붕소-디에틸 에테르 착물, 염화아연, 염화알루미늄 및 사염화 주석과 같은 루이스 산이 있으며, 이들 중에서 삼불소화붕소 또는 삼불소화붕소-디에틸 에테르 착물이 바람직하다.
반응은 일반적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에 수행되며, 반응에 역효고를 미치지 않고 적어도 어느 정도까지는 시약을 용해시킬 수 있는한, 용매의 성질은 중요하지 않다. 적당한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류 ; 및 할로겐화 탄화수소, 특히 염화메틸렌 및 클로로포름과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소류가 있으며, 이들 중에서 제1반응에는 에테르가, 제2반응에는 방향족 탄화수소류가 바람직하다.
반응은 광범위한 온도에서 수행되며, 정확한 반응 온도의 선택은 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로, 제1단계는 -20℃∼50℃, 더욱 바람직하게는 0∼30℃에서 수행하고, 제2단계는 -50℃∼50℃, 더욱 바람직하게는 -20℃∼30℃에서 수행하는 것이 편리함을 알아내었다. 반응에 필요한 시간은 여러 가지 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에, 반응의 제1단계는 5분∼5시간, 더욱 바람직하게는 10분∼1시간이면 충분하며, 제2단계는 30분∼10시간, 더욱 바람직하게는 1시간 ∼5시간이면 충분하다.
이들 각 반응을 종결한 후, 통상적인 수단에 의해 반응 혼합물로부터 목적하는 호합물을 수거할 수 있다. 예를 들면, 적당한 회수 절차는 감압증류하여 용매를 제거하고; 잔류물에 물을 가하고; 수-불혼화성 용매(예; 에틸 아세테이트)를 사용하여 혼합물을 추출하는 것으로 구성된다. 이어서, 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증류에 의해 용매를 제거시켜 목적하는 화합물을 수득한다. 필요하다면, 생성된 화합물을 재결정법 또는 각종의 크로마토그래피, 특히 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법으로 더욱 정제할 수 있다. 그러나, 적당한 경우에, 중간 물질의 분리 또는 정제없이 제1 또는 제2단계의 생성물을 다음 반응에 사용할 수 있다.
반응식 A 및 B에서 각각 출발 물질로서 사용되는 식 (Ⅱ) 및 (Ⅱ')의 화합물은 공지된 것이거나 또는 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다 (문헌 예; J. Med. Chem., 27, 1690(1984); 및 J. Med. Chem., 29, 2298(1986)].
단계 A2에서, 식 (Ⅳ)의 화합물 식(Ⅲ)의 화합물을 불활성 용매중에서 염기로 가수분해함으로써 제조한다.
분자의 다른 부분에 역효과를 미치지 않는 한 염기의 성질에 특별한 제한은 없다. 적당한 염기의 예로는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 및 탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염이 있으며, 이들 중에서 알칼리 금속 수산화물이 바람직하다.
반응은 일반적으로 그리고 바람직하게는 불활성 용매의 존재하에 수행하며, 그의 성질은 반응에, 역효과를 미치지 않고 시약은 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는한 중요하지 않다. 적당한 용매의 예로는 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올 및 부탄올과 같은 알코올류; 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 에틸레 글리콜 디메틸 에테르와 같은 글리콜류 및 글리콜 에테르류; 물; 및 이들 용매의 2이상의 혼합물이 있으며, 이들 중에서 알코올이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도에서 일어나며, 적확한 반응 온도의 선택은 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로 0∼150℃, 더욱 바람직하게는 30∼100℃의 범위에서 수행함이 편리함을 알아내었다. 반응에 필요한 시간은 여러 가지 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 대분분의 경우에, 1∼50시간, 더욱 바람직하게는 3∼20시간이면 일반적으로 충분하다.
반응을 종결한 후, 통상적인 방법에 의해 목적하는 화합물은 반응 혼합물로부터 수거할 수 있다. 예를 들면 적당한 회수 절차는 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거하고; 묽은 황산과 같은 산성 수용액을 잔류물에 가하여 이를 산성으로 만들고; 생성된 혼합물을 염화메틸렌과 같은 수-불혼화성 유기 용매로 추출하고; 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고; 증류에 의해 용매를 제거하여 목적하는 화합물을 수득하는 것으로 구성된다. 필요하다면, 생성된 화합물을 재결정 또는 각종의 크로마토그래피법, 특히 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의해 더욱 정제할 수 있다.
단계 A1 및 A2 는 원한다면, 반대의 순서로 행할 수도 있으며, 즉, 시아노기의 도입(단계 A1)을 가수분해(단계 A2) 전 또는 후에 행할 수 있다.
단계 3A에서 식 (Ⅳ)의 화합물은 식 (Ⅳ)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 식 (Ⅴ)의 화합물과 반응시킴으로써 제조한다. 이 반응은 아실할라이드법, 아지드법, 활성 에스테르법, 혼합산 무수물법, 및 축합법과 같은 펩티드 합성분야에서 공지되어 있는 통상적인 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
아실 할라이드법은 식 (Ⅳ)의 화합물을 적당한 온도에서 불활성 용매중에서 할로겐화제와 반응시킨 후, 생성된 화합물을 예를 들면, 일본국 특개소 54-145669호 (=유럽 특허 공개 제 4949A호)에 기재된 방법에 따라 식 (Ⅴ)의 아민 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있으며, 그의 기재가 참고적으로 본 명세서에 포함되어 있다.
상기한 방법 중에서, 아지드법은 하기와 같은 수행될 수 있다. : 식 (Ⅳ)의 화합물 또는 그의 에스테르를 적당한 온도에서 바람직하게는 약 실온에서 불활성 용매 (예; 디메틸포름아미드) 중에서 히드라진과 반응시켜 아미노산 히드라지드를 수득한 후, 이를 아질산 화합물과 반응시켜 이지드 화합물로 전환시킨다. 이어서, 이 아지드 화합물을 식 (Ⅴ)의 아민 화합물과 반응시킨다.
사용되는 아질산 화합물의 성질에 특별한 제한은 없으며, 이러한 형태의 반응에 일반적으로 사용되는 어떠한 화합물로 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 예로는 아질산 나트륨과 같은 알칼리 금속 아질산염 ; 및 이소아밀 아질산염과 같은 아질산염이 있다.
히드라지드와 아질산 화합물과의 반응은 불활성 용매중에서 수행되는 것이 바람직하며, 그의 성질은 반응에 역효과를 미치지 않으며 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한 중요하지 않다. 적당한 용매의 예로는 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드류; 및 N-메틸피롤리돈과 같은 피롤리돈이 있다. 식 (Ⅴ)의 아민 화합물과의 다음 반응 단계는 일반적으로 반응 혼합물 중에서 수행된다. 반응은 광범위한 온도에서 수행되며, 정확한 온도의 선택은 본 발명에 중요하지 않다. 통상, 아질산 화합물과의 반응은 -50∼0℃에서, 식 (Ⅴ)의 아민 화합물과의 반응은 -10∼10℃에서 수행됨이 편리함을 알아내었다. 반응에 필요한 시간은 여러 가지 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에, 앞단계에서는 5분∼1시간, 뒷단계에서는 10시간∼5일이면 일반적으로 충분하다.
활성 에스테르법은 그의 기재가 본 명세서에 참고적으로 포함되어 있는 일본국 특개평 2-172,999호 (=유럽 특허 공개 제478066A호), 일본국 특개평 4-288,096호 (=유럽 특허 공개 제 367502A호), 또는 유럽 특허 공고 제85301122호에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있으며, 식 (Ⅳ)의 화합물을 활성 에스테르화제와 반응시켜 활성 에스테르를 수득한 후, 이들 식 (Ⅴ)의 아민 화합물과 반응시킨다.
이들 두 반응은 불활성 용매 중에서 수행하는 것이 바람직하며, 반응에 역효과를 미치지 않고 적어도 어느 정도까지는 시약을 용해시킬 수 있는 한 그의 성질에 특별한 제한은 없다. 적당한 용매의 예로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 할로겐화 탄화수소류; 특히 염화메틸렌 및 클로로포름과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소류; 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르류; 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 및 피리딘 및 트리에틸아민과 같은 같은 아민류가 있다.
사용되는 활성 에스테르화제의 성질에 특별한 제한은 없으며, 적당한 화합물의 예로는 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-히도록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복스이미드와 같은 N-히드록시 화합물; 및 디피리딜 디술피드 화합물이 있다. 활성 에스테르화 반응은 디시클로헥실카르보디아미드, 카르보닐디아미다졸 또는 트리페닐포스핀과 같은 축합제의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 광범위한 온도에서 수행되며, 정확한 반응온도의 선택은 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로, 활성 에스테르화 반응은 -10∼100℃에서, 활성 에스테르 화합물과 식 (Ⅴ)의 아민과의 반응은 약 실온에서 수행하는 것이 편리함을 알아내었다. 반응에 필요한 시간은 여러 가지 인자, 특히 반응온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에, 일반적으로 각 반응은 30분∼80시간이면 충분하다.
이러한 반응은 디메틸아미노피리딘의 존재하에 수행할 수도 있다.
혼합 산 무수물법은 식 (Ⅳ)의 화합물의 혼합 산 무수물을 제조한 후 혼합 산 무수물을 식 (Ⅴ)의 아민과 반응시킴으로써 수행된다.
혼합 산 무수물의 제조방법은 식 (Ⅳ)의 화합물을 혼합 산 무수물을 형성할 수 있는 시약, 예를 들면 에틸 클로로포르메이트 또는 이소프로필 클로로포르메이트와 같은 C1∼C6 알킬할로포르메이트; 피발로일 클로라이드와 같은 C2∼C5 알카노일 할라이드; 디에틸 시아노포스페이트와 같은 디(C1∼C6) 알킬 시아노포스페이트; 또는 디페닐 시아노포스페이트와 같은 디아릴 시아노포스페이트와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 반응은 불활성 용매(예; 상기한 1이상의 할로겐화 탄화수소, 아미드 및 에테르)중에서 수행되는 것이 바람직하다.
반응은 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 유기 아민 존재하에 수행하는 것도 바람직하다.
반응은 광범위한 온도에서 수행되며 정확한 반응 온도의 선택은 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로 반응을 -10∼50℃에서 수행함을 편리함을 알아내었다. 반응에 필요한 시간은 여러 가지 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에, 30분∼20 시간이면 일반적으로 충분하다.
생성된 혼합 산 무수물과 식 (Ⅴ)의 아민과의 반응은 적당한 온도, 예를 들면 0∼80℃에서 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸모르폴린과 같은 유기 아민의 존재하에 불활성 용매(예: 1종 이상의 상기한 아미도 및 에테르)중에서 수행하는 것이 바람직하며; 이 반응에는 일반적으로 1∼30 시간이며 충분하다.
이 반응은 식 (Ⅳ)의 화합물, 식 (Ⅴ)의 아민 화합물 및 혼합 산 무수물 형성 시약을 동시에 반응시킴으로써 수행할 수도 있다.
축합법은 디시클로헥실 카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 또는 1-메틸-2-클로로-피리디늄 요오다이드/트리에틸아민과 같은 축합체의 존재하에 식 (Ⅳ)의 화합물을 식 (Ⅴ)의 아민과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이 반응은 활성 에스테르의 제조에 대하여 상기한 바와 동일한 방법으로 수행한다.
식 (Ⅳ)의 화합물은 염기 및 하기 식의 술포닐 화합물의 존재하에 불활성 용매 중에서 식 (Ⅳ)의 화합물 식 (Ⅴ)의 아민과 반응시킴으로써 용이하게 우수한 수율로 제조할 수도 있다.
또는
[상기 식에서, Dd는 C1∼C6알킬기, 트리플루오로메틸기, 캄필기, 이소시아노기 또는 비치환되거나, C1∼C6알킬기, C1∼C6알콕시기 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C6∼C10아릴기를 나타내고, X는 할로겐 원자를 나타낸다].
반응은 일반적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에 수행하며 반응에 역효과를 미치지 않고 적어도 어느 정도까지 시약을 용해시킬 수 있는 한 그의 성질은 중요하지 않다. 적당한 용매의 예로는 헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 디메톡시에탄과 같은 에테류; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스프릭 트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류; 및 할로겐화 탄화수소, 특히 염화메틸렌, 클로로포름 및 디클로로에탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소류가 있으며, 이들 중에서, 할로겐화 탄화수소류가 바람직하다.
또는, 용매로서 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 과량의 액체 아민을 사용할 수도 있으며, 이들 염기로서 사용하기도 한다.
사용되는 염기에 특별한 제한은 없으며, 이러한 형태의 반응에 일반적으로 사용되는 염기이면 어느 것이나 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 예로는 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 퀴놀린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)이 있으며, 이들 중에서 트리에틸아민, N,N-디에틸아닐린 또는 피리딘이 바람직하다. 2이상의 상기한 염기를 이 반응에서 동시에 사용할 수 있다.
식 Rd-SO2X 의 바람직한 화합물로는 메탄술포닐 클로라이드, 메탄술포닐 브로마이드, 에탄 술포닐 클로라이드, 프로판술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 톨루엔술포닐 클로라이드, 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐 클로라이드, 클로로벤젠술포닐 클로라이드, 브로모벤젠술포닐 클로라이드, 메톡시벤젠술포닐 클로라이드, 캄파술포닐클로라이드 및 클로로술포닐 이소시아네이트가 있으며, 이들 중에서 메탄술포닐 클로라이드, 벤젠술포닐 클로라이드, 톨루엔술포닐 클로라이드 및 캄파술포닐 클로라이드가 더욱 바람직하다.
식 (Rd-SO2)2O 의 바람직한 화합물로는 무수 메탄술폰산, 무수 트리플루오르메탄술폰산, 무수 에탄술폰산, 무수 벤젠 술폰산, 무수 톨루엔술폰산, 무수 클로로벤젠술폰산이 있으며, 이들 중에서 무수 메탄술폰산, 무수 트리플루오르메탄술폰산, 무수 벤젠술폰산 및 무수 톨루엔술폰산이 더욱 바람직하다.
반응은 광범위한 온도에서 수행되며, 정확한 반응 온도의 선택은 본 발명에 중요하지 않다. 일반적으로 반응은 -70∼50℃, 더욱 바람직하게는 -50∼30℃에서 수행되는 것이 편리함을 알아내었다. 반응에 필요한 시간은 여러 가지 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, 15분∼20시간, 바람직하게는 30분∼10시간이면 일반적으로 충분하다.
식 (Ⅳ)의 화합물 및 염기 1∼10 당량을 불활성 용매에 용해시킨 다음, 이 혼합물에 술포닐 화합물 1∼5 당량 및 식 (Ⅴ)의 아민 1∼5 당량을 순서대로 또는 반대 순서로 첨가함으로써 이 반응을 보다 바람직하게 수행할 수 있다.
또한, 술포닐 화합물 대신에 디메틸포름아미드-포스포릴 옥시클로라이드, 또는 클로로메틸렌디메틸이미늄 클로라이드와 같은 필스마이에르(Vilsmeier) 시약을 사용하는 것을 제외하고는 식 (Ⅳ)의 상응하는 아미드 화합물을 상기 반응으로 수득할 수도 있다.
식 (Ⅳ)의 화합물 및 필스마이에르 시약 1∼5 당량을 불활성 용매에 용해시킨 다음, 염기 1∼10 당량 및 식 (Ⅴ)의 아민 1∼5 당량을 이 혼합물에 가하여 이 반응을 더욱 바람직하게 수행할 수 있다.
단계 A4에서 R3이 카르복시기를 나타내는 식 (Ⅰ)의 화합물인 식 (Ia)의 화합물을 식 (Ⅳ)의 화합물을 가수분해시켜 제조한다. 바람직하다면, 이를 단계 A5에서 생성된 카르복실산의 카르복시기를 보호하거나, 생성된 카르복실산을 술포닐아미드화시켜 R3의 정의에 포함되는 임의의 다른 기로 전환시킬 수도 있다.
단계 A4의 가수분해는 식 (Ⅳ)의 화합물을 불활성 용매내에서 염기와 반응시켜 수행할 수 있다. 사용할 수 있는 염기 및 불활성 용매의 예는 상기 단계 A2에서 사용된 것과 실질적으로 동일하나, 바람직한 불활성 용매는 글리콜이다.
반응은 넓은 범위의 온도에서 일어나고, 선택된 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로, 약 50∼250℃, 보다 바람직하기로는 100∼200℃ 범위의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함이 관측되었다. 반응에 요구되는 시간은 마찬가지로 많은 인자 즉, 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에 3∼50 시간, 보다 바람직하기로는 6∼20 시간의 기간이면 일반적으로 충분할 것이다.
반응 종결 후, 통상적인 방법으로 반응 혼합물로부터 원하는 화합물을 수집할 수 있다. 예를 들어, 적절한 회수 절차으로는, 감압하의 증류로 용매를 제거하고; 및 묽은 염산과 같은 수성산을 잔류물에 가하여 산성화시키는 것을 포함한다. 이어서, 반응 혼합물을 염화 메틸렌과 같은 수-불혼화성 유기 용매로 추출한다. 추출물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증류제거하여 원하는 화합물을 수득한다. 필요하다면, 생성된 화합물을 재결정법 또는 다양한 크로마토그래피 기술 즉, 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법으로 더 정제할 수 있다.
R1또는 R2가 알카노일아미노기를 포함한다면, 둘다 이 가수분해 반응 도중에 가수분해시킬 수 있다. 이 경우에, 상응하는 아미노 화합물을 원한다면, 통상적인 방법으로 알카노일 아미노 화합물로 전환시킬 수 있다. 상응하는 아미노 화합물을 알카노일 할라이드(예를 들면, 아세틸 클로라이드, 아세틸 브로마이드, 프로피오닐 클로라이드, 부티릴 클로라이드 또는 이소부티릴 클로라이드) 또는 포름산 또는 아세트산과의 혼합산 무수물 또는 산 무수물 (예를 들어, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 부틸산 무수물 또는 이소부틸산 무수물)과 반응시켜 이 반응을 수행할 수도 있다. 단계 A3에서 혼합산 무수물과 아민과의 반응에 대해 전술한 것과 동일한 방법으로 반응을 수행할 수 있다.
또한, R1또는 R2가 알콕시카르보닐기를 포함한다면, 둘다 가수분해되어 상응하는 카르복실산을 수득할 수 있다. 바람직하다면, 이것은 약 1 당량의 에스테르화 시약을 사용하는 후술할 카르복시 보호 반응과 동일한 방법으로 수행할 수 있는 통상의 에스테르화 반응에 의해 알킬 에스테르로 전환시킬 수 있고, 생성된 혼합물을 분리하여 원하는 화합물을 수득한다.
카르복시 보호반응은 합성 유기화학 기술 분야에서 공지된 방법으로 유기 또는 무기 염기의 존재하에서 수행할 수 있다. 예를 들어, 반응에 역효과를 미치지 않고, 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있다면, 그 특성이 중요하지 않은 불활성 용매중에서, 일반적으로 그리고 바람직하게 수행한다. 적절한 용매의 예로는 N,N-디메틸포름아미도 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드; 염화 메틸렌과 같은 할로겐화된 탄화수소류, 특히 할로겐화된 지방족 탄화수소류; 및 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류를 포함한다. 가장 바람직하기로는 식 (Ia)의 상응하는 카르복실산의 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염을 하기 식 (8)의 화합물과 반응시켜 수행한다.
식중에서,
R6는 C1∼C6알킬기, C1∼C6할로알킬기, C1∼C6히드록시알킬기, 알콕시 및 알킬 부분이 모두 1∼6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬기, 알콕시 및 알킬 부분은 모두 1∼6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알콕시알킬기, 페나실기, 알콕시 및 알킬 부분 모두 1∼6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐알킬기, C1∼C6시아노알킬기, C1∼C6알킬티오메틸기, 아릴기는 R1으로 나타내는 치환 알킬기상의 치환체일 수 있는 아릴기에 대해서 전술한 대로 정의되고 예시될 수 있는 C6∼C10아릴티오메틸기, 알킬부 모두 1∼6 개의 탄소원자를 갖고, 할로겐 원자로 임의로 치환되는 알킬술포닐알킬기, R1으로 나타내는 치환 알킬기상의 치환체일 수 있는 아릴기에 대해 전술한 것과 같이 정의되고 예시될 수 있는 아릴기이고, 바람직하기로는 비치환되거나 알킬 치환아릴기이고, 알킬 부분이 1∼6 개의 탄소 원자를 갖는 아릴술포닐알킬기, C7∼C13아르알킬기, C6∼C10아릴기, 즉, R1으로 표시되는 치환된 알킬기상의 치환기일 수 있는 아릴기에 대해 전술한 것과 같이 정의되고 예시되는 아릴기, 식- SiRaRbRc (식중에서, Ra, Rb 및 Rc는 상기에서 정의하고 예시된 것과 같다.), 알카노일 및 알킬부분 둘다 1∼6 개의 탄소 원자를 갖는 알카노일옥시알킬기, 시클로알킬 부분이 5∼7 개의 고리 탄소 원자를 갖고 알칼부분은 1∼6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알칸카르보닐옥시알킬기, 알콕시 및 알킬 부분이 모두 1∼6 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시알킬기, 시클로알킬 부분이 5∼7 개의 고리 탄소 원자를 갖고, 알킬부 1∼6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기, 아릴부가 R1으로 표시되는 치환된 알킬기상의 치환기일 수 있는 아릴기에 대해 전술한 것과 같이 정의되고 예시되고, 바람직하기로는 비치환되거나 알킬 치환 아릴기이고, 알킬부분이 1∼6 개의 탄소 원자를 갖는 [5-아릴-또는 5-알킬-2-옥소-1,3-이옥솔렌-4-일] 메틸기, 또는 프탈리딜기를 나타내고, 및
Y는 할로겐 원자(예컨대, 염소, 브롬 또는 요오드 원자) 또는 술포닐옥시기(예컨대, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 트리플루오르메탄술포닐옥시기)를 나타낸다.
또한, 카르복시 보호기가 알킬기이면, 상응하는 카르복실산을 디메틸 술페이트 또는 디에틸 술페이트와 같은 디-C1∼C6알킬 술페이트 또는 디아조메탄, 디아조에탄 또는 디아조프로판과 같은 디아조 C1∼C6알칸과 반응시켜 보호 반응을 수행할 수 있다.
적절한 염기의 예로는 수산화 리튬, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산 리튬, 탄산 나트륨 및 탄산 칼륨과 같은 탄산 알칼리 금속; 및 트리에틸아민, N,N-디메틸아미노피리딘 또는 N-메틸모르폴린과 같은 유기아민을 포함한다.
반응은 넓은 온도 범위에서 일어나고, 선택된 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 일반적으로 -20∼50℃, 보다 바람직하기로는 0∼30℃의 온도 범위에서 반응을 수행하는 것이 편리한 것이 관측된다. 반응에 요구되는 시간은 마찬가지로 많은 요소 즉, 반응 온도 및 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에, 30분∼5시간, 보다 바람직하기로는 1시간∼3시간의 기간이면 일반적으로 충분하다. 반응 종결 후, 통상적인 방법으로 반응 혼합물로부터 원하는 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, 적절한 회수 방법은 감압하에 증류로 용매를 제거하고; 잔류물에 물을 가하고; 및 에틸 아세테이트와 같은 수-불혼화성 유기 용매로 생성된 혼합물을 추출하는 것을 포함한다. 이어서, 추출액을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음, 용매를 증류제거하여 목적 화합물을 수득한다. 필요하다면, 생성된 화합물을 재결정법 또는 다양한 크로마토그래피 기술 즉, 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법으로 더 정제할 수 있다.
술포닐아미드화 반응은 상응하는 카르복실산을 활성 에스테르화제와 반응시켜 활성 에스테르를 제조한 다음, 이 활성 에스테르를 식 (7의 화합물과 반응시켜 수행할 수 있다.
[식중에서, R4는 상기 정의한 바와 같고; M은 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속을 나타낸다].
활성 에스테르를 제조하기 위한 반응은 전술한 단계 A3에서 상응하는 반응에 대해 기재한 것과 동일한 방법으로 수행할 수 있다. 식 (7)의 화합물은 통상적인 방법, 예를 들어 상응하는 술폰아미드를 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 또는 포타슘 t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드와 적절한 온도 즉, 약 실온에서 적절한 기간 동안 즉, 10분∼3시간 동안 일반적으로 활성 에스테르 및 식 (6)의 화합물간의 반응에 대해 후술되는 것과 같은 불활성 용매내에서 반응시켜 제조할 수 있다.
활성 에스테르 및 식 (6) 간의 반응에 역작용을 갖지 않고, 적어도 어느 정도는 반응 시약을 용해시킬 수 있는 한, 그 특성이 중요하지 않은 불활성 용매내에서 이 화합물을 반응시켜 수행할 수 있다. 적절한 용매의 예로는 N,N-디메틸포름아미드, N.N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드; 디메틸 술폭시드와 같은 술폭시드; 및 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르를 포함한다.
반응은 넓은 온도 범위에서 일어나고, 선택하는 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로 -20∼100℃, 보다 바람직하기로는 0∼50℃의 온도 범위에서 반응을 수행하는 것이 편리하다는 것이 관측된다. 반응에 요구되는 시간은 마찬가지로 많은 인자 즉, 반응 온도 및 반응 시약의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에 5분∼10시간, 보다 바람직하기로는 10분∼3시간의 기간이면 일반적으로 충분하다.
반응 종결 후, 통상적인 방법으로 반응 혼합물로부터 원하는 화합물을 수거할 수 있다. 예컨대, 적절한 회수 절차는 감압하에 증류로 용매를 제거하고; 잔류물에 물을 가하고; 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 같은 수-불혼화성 유기 용매로 추출하는 것을 포함한다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증류제거하여 원하는 화합물을 수득한다. 필요하다면, 생성된 화합물을 통상적인 방법, 예를 들어 재결정법 또는 다양한 크로마토그래피 기술 즉, 칼럼 크로마토그래피로 더 정제할 수 있다.
R2가 아릴 또는 방향족 치환체 및 히드록시 또는 카르복시 치환체를 갖는 알킬기를 표시하는 화합물은, 단계 A3에서 식 (Ⅴ)의 상응하는 아민 화합물을 사용하는 것을 제외하고는 상기 단계에서 기재한 것과 동일한 방법으로 제조될 수 있고, 상기 화합물는 또한 일반적인 포유 동물의 대사의 결과로서 생체내 산화 반응으로 제조될 수 있다.
단계 A3에서 전술한 것과 같이 제조된 식 (Ⅳ)의 화합물을 제조하는 다른 방법을 하기 반응식 2에 나타낸다.
[상기식 중에서, R1및 R2은 상기와 동일하다].
단계 B1에서, 식 (Ⅶ)의 화합물 식(Ⅱ')의 화합물을 식 (Ⅴ)의 아민 화합물과 반응시켜 제조한다. 이 반응은 본질적으로 반응식 1의 단계 A3에서와 동일한 반응 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
단계 B2에서 식 (Ⅵ)의 화합물은 식 (Ⅶ)의 화합물을 고리화시켜 제조한다. 이 반반응은 본질적으로 반응식 1의 단계 A1과 동일한 반응 시약과 반응 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
하기 식의 화합물 (8')의 화합물은 반응식 B의 단계 B1 및 단계 B2에 기재된 바와 같이 식 (Ⅱ')의 화합물은 하기 식 (9')의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
[식중에서, R 및 R'는 서로 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자 또는 R1에 대해 상기에서 상기에서 기재되고 예시된 것과 같은 C1∼C6알킬기를 나타낸다].
이 식 (8')의 화합물은 하기 식 (10)의 화합물을 가수분해하여 전환할 수 있다 :
[상기 식에서, R 및 R'는 상기 정의된 바와 같다].
따라서, 식 (8')의 화합물 식 (10)의 화합물을 제조하기 위해 우수한 중간물질이다. 이 반응은 필수적으로 반응식 A에서의 단계 A4와 동일하며, 동일한 반응 시약 및 반응 조건을 사용하여 수행될 수도 있다.
식 (8')의 바람직한 화합물은, R이 수소 원자를 나타내고 R'가 C1∼C4알킬리를 나타내거나, R 및 R'는 서로 동일하거나 상이하며 각각 C1∼C4알킬리를 나타내는 것이고, 더욱 바람직한 화합물은 R이 수소 원자를 나타내고, R'가 t-부틸기를 나타내거나 R 및 R'는 동일하고 각각이 에틸 또는 이소프로필기를 나타내는 것이다.
화합물 (8) 및 (8')는 화합물 (Ⅰ) 및 이 유형의 기타 활성 화합물의 제조에 있어서 중간 물질로서 유용한 신규 화합물이며, 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
상기 다양한 반응에서 출발 물질로서 사용되는 식(Ⅴ)의 아민 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 [예. Synthesis, 593(1976); J. Org. Chem., 36, 305(1971) ; Angew. Chem., 82, 138(1970) : Synthesis , 24, (1978) : Synthetic Commun., 18, 777(1988) : Synthetic Commun., 18, 783(1988) ; Organic Reaction, 3, 337 (1946) ; Org. Synthesis,, 51, 48 (1971) ; Tetrahedton, 30, 2151 (1974) ; J. Org. Chem., 37, 188 (1972)]에 의해 제조될 수 있다.
R2가 아릴 또는 방향족 헤테로시클릭 치환체 외에 추가로 히드록시 또는 카르복시 치환체를 갖는 알킬기를 나타내는 식 (8)의 아민 화합물은 당 기술 분야에 공지된 통상의 방법에 의해 제조될 수도 있다.
예를 들면, 식 (8)의 특정한 아민 화합물은 하기 도시 C, D 및 E에 나타낸 바와 같이 제조될 수도 있다 :
[상기 식에서 ;
R6및 R7은 동일하거나 상이하고, R2에 관련하여 상기 정의되고 예시된 아릴기중의 어느 하나 일 수도 있고 ;
R8은 R1과 관련하여 상기 정의되고 예시된 바와 같은 탄소수 1∼6의 알킬기를 나타내고 ;
R9는, 예를 들면 R3에 대한 보호기와 관련하여 상술된 바와 같은 에스테르 잔기이지만, 알킬기가 바람직하다.
반응식 3에서의 반응은, Synthetic Communications, 18, p777(1988)에 기술된 방법에 따라서, 삼염화 티타늄을 사용하여 수행될 수도 있다.
반응식 4에서의 반응은, Xynthesis p24(1978)에 기재된 방법에 따라서, 그리냐르 반응, 생성된 화합물(XV) 내의 히드록시기의 아지드화 반응 및 환원 반응의 순서로 구성된다.
반응식 5에서의 반응은, Journal of Organic Chemistry , 45, p415 (1980)에 기재된 방법에 따라서, 활성 탄산염 생성 반응, 산 아지드 형성 반응, 이소시아네이트 형성 반응 및 이소시아네이트의 가수분해의 순서로 구성된다.
식 (Ⅵ)의 화합물로부터 식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 또다른 대안 방법을 하기 위한 또다른 대안 방법을 하기 반응식 6에 나타낸다 :
상기 식에서, R1, R2및 R3는 상기 정의된 바와 같다.
단계 F1에서, 식 (XXⅡ)의 화합물은, 식 (Ⅵ)의 화합물의 시아노기를 환원시켜 알데히드기를 얻음으로서 제조된다.
사용되는 환원제의 특성에 관하여 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에서 통상 사용되는 환원제 중에 하나를 본 발명에서 동일하게 사용할 수도 있다. 환원제의 예로는 유기 수소화 알루미늄 형의 환원제, 예컨대 디(이소부틸)알루미늄 수소화물 및 디(메톡시에톡시)알루미늄 이수소화 나트륨을 들 수 있다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행되며, 용매가 반응에 역효과를 미치지 않고 반응 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는한 용매의 특성은 중요하지 않다. 적절한 용매의 예는 다음과 같다 : 헥산 및 헵탄과 같은 지방족 탄화수소류 ; 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에틸, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 디옥산과 같은 에테르류 ; 염화 메틸렌, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류 ; 및 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드류를 들 수 있다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어나며, 정확한 반응 온도의 선택이 본 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로 -100∼30℃, 더욱 바람직하게는 -10∼20℃의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알아내었다. 반응에 필요한 시간은 많은 인자, 특히 반응 온도, 출발 물질, 사용되는 용매 및 반응 시약의 특성에 의존하여 넓게 변할 수도 있다. 그러나, 대부분의 경우에, 30분∼10시간, 더욱 바람직하게는 1시간∼5시간의 기간이 반응을 위해 통상 충분하다.
반응의 완결후에, 통상의 수단에 의해 반응 혼합물로부터 목적 화합물(XXⅡ)를 수집할 수 있다. 예를 들면, 한가지 적절한 회수 절차는, 가수분해를 위해 물을 첨가하고 ; 적절하다면, 혼합물의 pH를 산성 또는 중성의 범위내의 값으로 조정하고 ; 침전물이 존재하다면, 침전물을 여과 제거시키고 ; 잔류물에 물을 첨가하고 ; 혼합물을 에틸 아세테이트와 같은 수-불혼화성 유기 용매로 추출하는 것으로 구성된다. 이어서, 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거시켜 목적 화합물을 수득한다. 필요하다면, 재결정법 또는 각종 크로마토그래피 기술, 특히 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상의 수단에 의해 수득된 화합물을 더욱 정제할 수 있다.
단계 F2에서, 본 발명의 화합물인 식 (I)의 화합물은, 반응식 A의 단계 A4에 기재된 것과 동일한 방법으로 식 (XXII)의 화합물의 알데히드 기를 카르복시기로 산화시키고, 이어서 수득된 카르복시기를 보호하거나 술포닐아미드화함으로써 제조된다.
사용되는 산화제의 특성에는 특별한 제한은 없고, 알데히드기를 카르복시기로 전화시키기 위한 산화 반응에서 통상 사용되는 산화제를 본 발명에서 동일하게 사용할 수도 있다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다 : 무기 금속 산화제, 예를 들어 산화망간.(예컨대 과망간산 칼륨 또는 이산화 망간), 산화루테늄(예컨대 사산화 루테늄), 셀레늄 화합물(예컨대 이산화 셀레늄, 철 화합물(예컨대 염화철), 오스뮴 화합물(예컨대, 사산화 오스뮴), 은 화합물(예컨대 산화은), 크롬산 화합물(예컨대, 크롬산 칼륨, 크롬산 무수물-황산 착물 또는 크롬산 무수물-피리딘 착물), 및 세륨 화합물 [예컨대, 세륨 암모늄 니트레이트(CAN)] ; 및 무기 산화제, 예를 들어 할로겐 분자(예컨대, 염소분자, 브롬분자 및 요오드 분자), 과요오드산(예컨대, 과요오드산 나트름), 오존, 수성 과산화수소, 아질산 화합물(예컨대, 아질산), 아염소산염 화합물(예컨대, 아염소산 칼륨 및 아염소산 나트륨), 및 과황산 화합물 (예컨대, 과황산 칼륨 및 과황산 나트륨). 이중에서, 크롬산 화합물(예컨대, 크롬산 칼륨, 크롬산 무수물-황산 착물 및 크롬산 무수물-피리딘 착물), 세륨 화합물[예컨대, 세륨 암모늄 니트레이트(CAN)], 아염소산염 화합물(예컨대, 아염소산 칼륨 및 아염소산 나트륨) 및 은 화합물(예컨대, 산화은)이 더욱 바람직하다.
반응은 통상 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행되며, 용매가 반응에 역효과를 미치지 않고, 반응 시약을 적어도 어느 정도까지 용해시킬 수 있는 한 용매의 특성은 중요하지 않다. 적절한 용매의 예는 다음과 같다 : 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류 ; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 디옥산과 같은 에테르류 ; 염화 메틸렌, 테트라클로로메탄, 디클로로메탄 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류 ; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 아미드 ; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류 ; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 및 이소아밀 알콜과 같은 알콜류 ; 수성 황산과 같은 묽은 수성산 ; 수성 수산화 나트륨과 같은 수성 염기 ; 물 ; 아세톤 및 메틸에틸 케톤과 같은 케톤류 ; 피리딘과 같은 유기염기류 ; 및 아세토니트릴과 같은 니트릴류를 들수 있다.
반응은 넓은 범위의 온도에 걸쳐 일어나며, 정확한 반응 온도의 선택이 본 발명에 중요한 것은 아니다. 일반적으로, -10∼30℃, 더욱 바람직하게는 0℃∼약 실온의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알아내었다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도, 출발 물질, 사용되는 용매 및 반응 시약의 특성에 의존하여 넓게 변할 수도 있다. 그러나, 대부분의 경우에, 10분∼10시간, 더욱 바람직하게는 30분∼5시간의 기간이 반응을 위해 통상 충분하다.
상기 언급된 산화 반응에 있어서, 반응 혼합물에 트리에틸벤질 암모늄 클로라이드 또는 트리부틸 벤질 암모늄 브로마이드와 같은 상-전이 촉매를 첨가함으로써 반응을 가속화할 수도 있다.
반응의 완결후에, 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 목적하는 식 (Ⅰ)의 화합물을 수집할 수 있다. 예를 들면, 한가지 적절한 회수 절차는, 적절하다면, 혼합물의 pH를 산성 또는 중성의 범위내의 값으로 조정하고 ; 침전물이 존재한다면 침전물을 여과 제거하고 ; 잔류물에 물을 첨가하고 ; 혼합물을 에틸 아세테이트와 같은 수-불혼화성 유기 용매로 추출하는 것으로 구성된다. 이어서, 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하여 목적 화합물을 수득한다. 필요하다면, 재결정법 또는 각종 크로마토그래피 기술, 특히 칼럼 크로마토그래피와 같은 통상의 수단에 의해 수득된 화합물을 더욱 정제할 수 있다.
화합물(Ⅶ)로부터 본 발명의 식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 또다른 대안 방법을 하기 반응식 7에 나타낸다 :
상기 식에서, R1, R2, R3및 Y 상기 정의한 바와 같고, R5'는 R5와 관련하여 상기 정의한 바와 같을 수 있는 탄소수 1∼10, 바람직하게는 탄소수 1∼8, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6의 알킬기, 또는 탄소수 5∼7의 시클로알킬기를 나타낸다.
단계 G1에서, 식 (XXⅢ)의 화합물은 식 (Ⅶ)의 화합물의 카르보닐기를 이탈기 Y로 염기 존재하에 치환함으로써 제조된다.
기 Y의 도입을 위하여 사용되는 시약의 특성에 특별한 제한이 있는 것은 아니며, 이런 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 용매가 여기에 동등하게 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 예는 트리플루오로메탄술포닐화제, 예컨대 트리플루오로메탄술포닉 무수물 및 N,N-디(트리플루오로메탄술포닐)아닐리드 ; 포스포러스 트리할라이드류, 예컨대 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드 및 포스포러스 트리요오다이드 ; 포스포러스 펜타할라이드류, 예컨대 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 펜타브로마이드 및 포스포러스 펜타요오다이드 ; 유기 아실 할라이드류, 예컨대 옥살릴 클로라이드 ; 및 포스포러스 옥시 할라이드류, 예컨대 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 옥시브로마이드 및 포스포러스 옥시요오다이드를 포함한다. 이들중에서, 트리플루오로메탄술포닐화제가 바람직하다.
사용되는 염기의 특성에 특별한 제한이 있는 것은 아니며, 이런 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 용매가 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 예는 유기아민류, 예컨대, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로에틸아민, N,N-디메틸아닐리도, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, N-메틸포르폴린, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 퀴놀린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU) ; 및 유기 금속 염기, 예컨데 부틸리늄, 리튬 디이소프로필아미드 및 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드를 포함한다.
반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에 수평되며, 용매의 특성은 중요한 것은 아니나, 단 반응에 역효과를 미치지 않아야 하며, 시약을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 : 에테르류, 예컨대 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 디옥산 ; 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름 ; 및 아미드류, 예컨대 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드를 포함한다.
반응은 광범위한 온도에서 일어나며, 정확한 반응 온도의 선택이 반응에 중요한 것은 아니다. 일반적으로 반응을 -50~30℃, 보다 바람직하게는 0℃~약 실온에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 알아 내었다. 반응에 필요한 시간도 많은 인자, 특히 반응 온도, 출발 물질, 사용되는 용매 및 시약의 특성에 따라서 광범위게 변화할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에, 10분~8시간, 보다 바람직하게는 30분~5시간이면 반응 통상적으로 충분할 것이다.
이 반응의 완결후에, 식(ⅩⅩⅢ)의 목적 화합물은 반응 혼합물로 부터 통상적인 방법으로 회수될 수 있다. 예를 들면, 한 적절한 회수 절차는 적절하다면, pH를 중성으로 하고 ; 침전물이 있다면, 여과시켜 침전물을 제거하는 ; 잔류물에 물을 첨가하고 ; 이 혼합물을 수혼화성 유기 용매, 예컨대 에틸아세테이트로 추출하는 것으로 구성된다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 증류제거하여 목적 화합물을 수득한다. 필요하다면, 생성 화합물은 통상적인 방법, 예컨대 재결정법 또는 다양한 크로마토그래픽기술, 특히 컬럼 크로마토그래피에 의해 더 정제될 수 있다.
단계 G2에서, 식(ⅩⅩⅣ)의 화합물은 식(ⅩⅩⅢ)의 이탈기 Y를 식 -COOR5'의 보호 카르복시기로 치환함으로써 제조된다. 이 반응은 예를 들면 EP-0465123 A, EP-046514A 또는 Journal of Medicinal Chemistry, 33, 943 (1990)에 기재된 방법에 따라서 염기 및 팔라듐 촉매( 및, 필요하다면 포스핀) 존재하에 그리고 임의적으로 추가 용매 존재하에 식 (XXⅢ)의 화합물을 일산화 탄소 및 알코올과 반응시켜 기 R5'를 제공함으로써 수행될 수 있다.
사용되는 팔라듐 촉매에 특별한 제한은 없으나 이런 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 팔라듐 촉매가 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 그러한 촉매의 예는, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐, 비스트리페닐포스핀 팔라듐(II) 디아세테이트 및 팔라듐 클로라이드를 포함하며 ; 이들중에서 비스트리페닐포시필 팔리듐(II) 디아세테이트가 바람직하다.
사용되는 포스핀에 특별한 제한은 없으나, 이런 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 포스핀이 여기에 동등하게 사용될 수 있다. 이러한 포스핀의 예는 트리페닐포스핀 및 트리부틸포스핀을 포함하며 ; 이들 중에서 트리페닐포스핀이 바람직하다.
팔라듐 촉매 및 포스핀이 동시에 사용되는 경우, 이들은 착물을 형성하여 반응에 참가한다. 예를 들면, 팔라듐(II) 디아세테이트가 팔라듐 촉매로서 사용되고 트리페닐포스핀이 포스핀으로서 사용되는 경우, 이들은 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디아세테이트를 형성하고 반응에 참여한다.
사용되는 염기의 특성에 특별한 제한은 없으나, 이런 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 그러한 화합물의 예는 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N,N-디메틸아닐리드, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, N-메틸모르폴린, 2,6-디(t-부틸)-4-메틸피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 퀴놀린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) ; 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU) ; 및 유기 금속 염기, 예컨대 부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 포함한다.
이 반응에서, 4차 암모늄염 (예컨대 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸암모늄 클로라이드) 또는 크라운 에테르 (예컨대, 디벤조-18-크라운-6)가 반응을 보다 효율적으로 진행시키기 위하여 첨가될 수 있다.
반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에 수행되며, 용매의 특성이 중요한 것은 아니나, 단 반응에 역효과를 미치지 않아야 하며 시약을 어느 정도 용해시킬 수 있어야 한다. 그러나, R5'기의 근원일 수 있는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀 알코올, 옥탄올 또는 시클로헥산올은 필수적이다. 따라서, 적절한 용매의 예는 알코올 자체 및 알코올과 단계 G1에서 사용이 권장된 한종 이상의 용매의 혼합물을 포함한다.
반응은 광범위한 온도에서 발생되며, 정확한 반응 온도가 반응에 중요한 것은 아니다. 일반적으로 반응을 -10∼50℃, 보다 바람직하게는 0∼약 실온에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간도 많은 인자, 특히 반응 온도, 출발 물질, 사용되는 용매 및 시약의 특성에 따라서 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에, 2∼50시간, 보다 바람직하게는 3분∼30시간이면 반응에 통상적으로 충분할 것이다.
이 반응의 완결 후에 식 (XXⅣ)의 목적 화합물은 반응 혼합물로부터 통상적인 방법으로 회수될 수 있다. 예를 들면, 한 적절한 회수 절차는 적절하다면 pH를 중성으로 하고 ; 침전물이 있다면, 여과시켜 침전물을 제거하고 ; 잔류물에 물을 첨가하고 ; 이 혼합물을 수혼화성 유기용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 추출하는 것으로 구성된다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후에 용매를 증류시켜 제거하여 목적 화합물을 수득한다. 필요하다면, 생성 화합물은 통상적인 방법, 예컨대 재결정법 또는 다양한 크로마토그래피기법, 특히 칼럼 크로마토그래피에 의해 더 정제될 수 있다.
단계 G3에서, 식 (I)의 화합물은 식 (XXⅣ)의 화합물의 보호카르복시기를 단계 A2에 기재된 방법에 따라서 가수분해한 다음 이렇게 수득된 카르복시기를 단계 A4에 기재된 방법에 따라서 임의적으로 보호하거나 술포닐아미드화 함으로써 제조된다.
대안적으로, 단계 G1에 기재된 바와 같이 수득된 식 (XXⅢ)의 화합물을 염기 및 알칸산(예컨대 포름산 또는 아세트산)으로 처리한 다음 이를 이산화 탄소와 처리한 후에 생성물을 가수분해하여 식 (XXⅣ)의 화합물에 상응하나 유리 카르복시기가 없는 화합물을 수득할 수 있다. 원한다면, 일반식 (I)의 화합물은 이렇게 수득된 카르복시기를 단계 A4에 기재된 방법에 따라서 보호하거나 술포닐아미드화 함으로써 제조할 수 있다.
사용되는 염기의 특성에 특별한 제한이 있는 것은 아니며, 음이온을 생성시키는 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기가 여기에 동등하게 사용될 수 있다. 그러한 염기의 예는 유기 금속 염기, 예컨대 부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬, 리튬 디이소프로필아미드 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 ; 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 디이소프로필아민을 포함한다.
반응은 통상적으로 그리고 바람직하게는 용매의 존재하에 수행되며, 용매의 특성이 중요한 것은 아니나, 단 반응에 역효과를 미치지 않아야 하며 시약을 적어도 어느 정도 용해시킬 수 있어야 한다. 적절한 용매의 예는 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 : 에테르류, 예컨대 디에틸에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 디옥산 ; 할로겐화탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름 ; 아미드류, 예컨대 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드 ; 및 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드를 포함한다.
반응은 광범위한 온도에서 일어나며 정확한 반응 온도가 반응에 중요한 것은 아니다. 일반적으로 반응을 -100∼30℃, 보다 바람직하게는 -70∼0℃에서 수행하는 것이 편리하다는 것을 발견하였다. 반응에 필요한 시간도 많은 인자, 특히 반응 온도, 출발물질, 사용되는 용매 및 시약의 특성에 따라서 광범위하게 변화할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우에, 1∼10시간, 보다 바람직하게는 2∼8시간이면 반응에 통상적으로 충분할 것이다.
이 반응의 완결 후에 일반식 (I)의 목적 화합물은 반응 혼합물로부터 통상적인 방법으로 회수될 수 있다. 예를 들면, 한 적절한 회수 절차는 물을 가수분해를 위하여 첨가하고 ; 적절하다면 pH를 중성으로 하고 ; 침전물이 있다면, 여과시켜 침전물을 제거하고 ; 잔류물에 물을 첨가하고 ; 이 혼합물을 수혼화성 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로 추출하는 것으로 구성된다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후에 용매를 증류시켜 제거하여 목적 화합물을 수득한다. 필요하다면, 생성 화합물을 통상적인 방법, 예컨대 재결정법 또는 다양한 크로마토그래피 기술, 특히 칼럼 크로마토그래피로 더 정제될 수 있다.
[생물학적 활성]
본 발명의 신규 스테로이드 유도체는 저독성이면서, 테스토스테론 5α-리덕타아제를 억제하는 우수한 활성을 나타내므로 전립선 이상비대증 및 5α-디히드로 테스토스테론 과다로 발생하는 기타 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
이 활성은 하기 시험예에 의해 보여지며, 여기에서 본 발명의 화합물을 그의 제법이 상술되는 연속되는 실시예중 하나로 동정된다. 선행기술 화합물 B는 전술한 바와 같은 17β-t-부틸 카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산이다.
(1) 쥐의 전립선으로부터 5α-리덕타아제의 제조
성숙한 수컷 쥐(체중 300∼350g : Sprague - Dawley 게통)의 복측 전립선을 가위로 절단해내고 조직에 대하여 5 배량의 완충액을 조직에 첨가한다. 사용된 완충액은 0.33 M 슈크로오즈, 1mM 디티오트레이톨, 50μM 환원 니코틴 아미도아데닌 디뉴클로오티드 포스페이트 (NADPH) 및 0.001 중량 % 페닐메틴술포닐 플루오라이드 (PMSF)를 함유하는 20mM 인산 칼륨 완충액이다. 이 조직을 먼저 Polytron (상표명) 균질화기 (Kinematica , GmbH 제조)로, 그 다음에는 Teflon - glass 균질화기 (Teflon 는 상표명이다)로 균질화한다. 균질화된 전립선 조직의 현탁액을 원심분리(140000×g, 60분)하고, 침강물을 5 배량의 상기 완충액을 적절하게 첨가하여 현탁시킨다. 현탁액을 다시 원심분리(140000×g, 60분)한다. 생성 침강물을 쥐 5α-리덕타아제로서 사용한다. 이의 단백질 농도를 상기한 완충액을 첨가하여 30∼40 mg/ml로 하고, 제제를 -80℃에서 동결 저장한다. 단백질 양의 측정은 Bio-Rad Protein Assay 방법을 사용하며 수행되며, 소의 γ-글로블린 (Cohn Fraction II, Sigma 사제)을 단백질 참고 표준으로 사용한다.
(2) 쥐의 5α-리덕타아제 억제 시험
5 ㎕의 시험 화합물을 디메틸 술폭시드 또는 에탄올에 용해시키고 (시험 화합물의 최종 농도 : 10-8M), 생성 용액, 상기한 바와 같이 제조된 쥐의 5α-리덕타아제(단백질양 : 1 mg)를 함유하는 0.5 ㎖의 40mM 인산 칼륨 완충액 (pH 6.5), 1 mM [14C]-테스토스테론, 1 mM 디티오트레이톨 및 500 μM NADPH 를 시험관에 넣는다. 혼합물을 37℃에서 15∼30분간 항온처리한다. 시험을 용매만 첨가하여 대조 용으로도 수행한다.
항온처리후에, 각각 10 ㎍의 테스토스테론, 5α-디히드로테스토스테론 및 안드로스테네디온을 함유하는 2 ㎖의 에틸 아세테이트를 가하여 반응을 정지시킨다. 반응 혼합물을 원심분리(1400×g, 5분)한 다음, 에틸 아세테이트 분획을 별개의 시험관으로 옮긴 다음, 순환 질소 가스 존재하에 증발 건조시킨다. 스테로이드를 40 ㎕의 에틸 아세테이트에 용해시키고 박층 크로마토그래피 플레이트 (LK5DF 실리카 플레이트, Whatman 사제)에 점으로 찍는다. 이 플레이트를 실온에서 에틸 아세테이트 및 시클로헥산(1:1 부피)의 혼합물로 2회 전개시킨다. 스테로이드 분획을 자외선으로 동정하고 1 % W/V 황산 세슘 및 10 % W/V 황산의 수용액을 사용하여 염색한다. 박층 크로마토그래피 플레이트의 방사선 프로피일을 bio-image 분석기(Fuji Photo Film 사제)를 사용하여 측정한다. 첨가된 [14C]-테스토스테론으로부터 전환된 [14C]-5α-디히드로테스토스테론의 비율 (전환율 %)로서 효소 활성을 나타낸다. 첨가시, 시료의 쥐 5α-리덕타아제 억제 활성을 하기식을 사용하여 결정한다.
쥐의 5α-리덕타아제 억제 활성 = (시험군의 전환율)/(대조군의 전환율)×100(%)
결과를 하기 표 2에 나타낸다.
상기 결과에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 5α-리덕타아제의 작용에 대한 우수한 억제 활성을 가지며, 이는 최근 선행기술 화합물의 활성보다 매우 높은 것이고 인간의 치료학적 용도에 대하여 연구되고 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 당분야에 공지된 바와 같이 통상적인 보조제, 담체, 희석제 또는 기타 활성 화합물과, 치료될 질병의 특성 및 투여경로에 따라서 제형될 수 있다. 예를 들면, 경구 투여를 위해서는 화합물은 정제, 캡슐제, 과립제, 분말제, 및 시럽제로 제형될 수 있으며 ; 비경구 투여를 위해서는 주사제 및 좌제로 제형될 수 있다. 이들 약제학적 제제는 첨가제, 예컨대 부형제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제 및 교정제를 사용하는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 투여량은 환자의 증상, 체증 및 연령과 치료 또는 예방할 질병의 특성 및 정도에 따라서 변화될 수 있으나, 성인의 통상적인 1일 투여량은 0.01 내지 1000 mg, 바람직하게는 0∼100 mg이고, 이는 1회 투여 또는 분활 투여로 1일에 수회 투여될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 특정 화합물의 제조 방법을 기술하는 하기 실시예 및 이들 실시예에 사용된 특정 출발 물질의 제조를 기술하는 다음의 제조예에 의해 더 설명된다.
[실시예 1]
17β-[N-(디페닐메틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산 화합물 번호2)
1(a) 메틸 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복실레이트
3.0 g의 사안화 리튬 및 16 ㎖의 디에틸 시아노포스페이트를 무수 테트라히드로푸란 200 ㎖에 용해시키고 실온에서 10 g의 메틸 3-옥소-4-안드로스텐-17β-카르복실레이트를 조금씩 얻어진 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 다음, 감압증류로서 테트라히드로푸란을 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 벤젠의 1 : 1 부피 혼합물 300 ㎖에 용해시키고, 얻어진 용액을 물로 5회 세척한 다음, 염화 나트륨 포화 수용액으로 1회 세척한다. 다음 이를 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 감압 증발시켜 농축한다. 얻어진 잔류물을 무수 벤젠 100 ㎖에 용해시키고, 2 ㎖의 삼불소화 붕소-디에틸 에테르 착물을 얻어진 용액에 가한 다음, 실온에서 3시간 교반한다. 교반이 끝난 다음, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 300 ㎖로서 희석시킨다. 희석된 혼합물을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 이어서 감압증발시켜 농축한다. 용출제로서 4 : 96∼12 : 88 부피비 범위의 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로서 구배 용출법을 사용하여 잔류물을 100 g의 실리카겔을 통해 칼럼 크로마토그래피하여 9.5 g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.70 (3H, s);
0.93 (3H, s);
0.90 ∼ 2.50 (18H, m);
3.67 (3H, s);
5.77 (1H, t, J=3Hz);
6.65 (1H, s).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
2940, 2885, 2205, 1729, 1635, 1603, 1436, 1200, 1161, 1058, 935, 652, 541.
1(b) 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복실산
8.8 g의 메틸 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복실레이트[상기 단계 (a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 4.3 g의 수산화 칼륨을 20 ㎖의 물 및 200 ㎖의 메탄올의 혼합물에 용해시키고, 얻어진 용액을 환류하에 10 시간 동안 가열한다. 가열이 끝나면, 반응 혼합물의 메탄올을 감압증류하여 제거하고, 묽은 염산 수용액을 가하여 산성으로 만들어 염화 메틸렌으로 3회 수출한다. 유기 추출물을 물로 세척한 다음, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 다음 감압증발시켜 농축한다. 용출제로서 2 : 98∼16 : 84 부피비 범위의 아세톤 및 염화 메틸렌으로서, 구배 용출법을 사용하여 잔류물을 150 g의 실리카겔을 통해 칼럼 크로마토그래피하여 7.1 g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.78 (3H, s);
0.94 (3H, s);
0.90 ∼ 2.50 (18H, m);
5.77 (1H, t, J=3Hz);
6.65 (1H, s).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
2968, 2944, 2855, 2205, 1698, 1634, 1603, 1421, 1296, 1238, 932, 730, 650.
1(c) N-(디페닐메틸)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
1.0 g의 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복실산[상기 단계 (b)에 기재된 바와 같이 제조됨], 1.0 ㎖의 디페닐메틸아민 및 1.0 ㎖의 트리에틸아민을 10 ㎖의 무수 염화 에틸렌에 용해시키고, 실온에서 얻어진 용액에 디에틸 시아노포스페이트 0.75 ㎖를 가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음, 100 ㎖의 염화 에틸렌으로 희석하고, 이어서 1 N 염산 수용액, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척한다. 다음, 이 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 이를 감압증발시켜 농축한다. 용출제로서 1 : 91∼4 : 96 부피비 범위의 아세톤 및 염화 메틸렌으로서, 구배 용출법을 사용하여 잔류물을 40 g의 실리카겔을 통해 칼럼 크로마토그래피하여 0.85 g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.70 (3H, s);
0.92 (3H, s);
0.90 ∼ 2.00 (13H, m);
2.18 ∼ 2.36 (5H, m);
5.76 (1H, t, J=2Hz);
5.88 (1H, d, J=8Hz);
6.29 (1H, d, J=8Hz);
6.64 (1H, s);
7.21 ∼ 7.36 (10H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
2967, 2950, 2912, 2205, 1664, 1636, 1603, 1485, 1449, 1199, 757, 697.
1(d) 17β-[N-(디페닐메틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
0.8 g의 N-디페닐메틸-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (c)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 6.0 g의 수산화 칼륨을 14 ㎖의 물 및 20 ㎖의 에틸렌 글리콜의 혼합물에 용해시킨 다음, 그 혼합물을 환류하에 16 시간 동안 가열한다. 가열이 끝나면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 묽은 염산 수용액을 가하여 산성으로 만든다. 다음 혼합물을 염화 메틸렌으로 3회 수출한다. 혼합된 유기 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 수용액 순으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 다음, 감압증발시켜 농축한다. 용출제로서 2 : 98∼12 : 88 부피비 범위의 아세톤 및 염화 메틸렌으로서, 구배 용출법을 사용하여 잔류물을 35 g의 실리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피하여 650 mg의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.71 (3H, s);
0.91 (3H, s);
0.90 ∼ 2.60 (18H, m);
5.86 (1H, t, J=3Hz);
5.89 (1H, d, J=8Hz);
6.30 (1H, d, J=8Hz);
7.13 (1H, s);
7.20 ∼ 7.40 (10H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3337, 2942, 1710, 1698, 1674, 1634, 1530, 1496, 1367, 1230, 1203, 1170, 755, 700, 641.
[실시예 2]
17β-N-[1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호142)
2(a) S-2-피리딜 3-옥소-4-안드로스텐-17β-티오카르복실레이트
10.0 g의 3-옥소-4-안드로스텐-17β-카르복실산, 14.0 g의 2,2'-피리딜 디술피드 및 16.7 g의 트리페닐포스핀을 100 ㎖의 무수 톨루엔에 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 24시간 질소기류중에서 교반한다. 교반이 끝나면, 추가의 처리없이 용출제로서 헥산 및 에틸아세테이트 1 : 1 부피 혼합물을 사용하여 반응 혼합물을 실리카켈 칼럼 크로마토그래피하여 12.0 g의 표제 화합물을 백색 결정으로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.80 (3H, s);
0.95 ∼ 2.12 (13H, m);
1.19 (3H, s);
2.20 ∼ 2.49 (6H, m);
2.74 (1H, t, J=9.3Hz);
5.74 (1H, s);
7.27 ∼ 7.31 (1H, m);
7.59 ∼ 7.63 (1H, m);
7.70 ∼ 7.77 (1H, m);
7.61 ∼ 7.64 (1H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
2967, 2936, 1691, 1664, 1568, 1568, 1563, 1418.
2(b) N-[1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-옥소-4-안드로스텐-17β-카르복사미드 610㎎의 S-2-피리딜 3-옥소-4-안드로스텐-17β-티오카르복실레이트[상기 단계 (a)에 기재된 바와 같이 제조됨]을 1 ㎖의 무수 염화 메틸렌에 용해시키고, 630 mg의 1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸아민(제조 10a에서 기재한 바와 같이 제조)을 얻어진 용액에 가한다. 다음, 혼합물을 실온에서 3일동안 교반한다. 교반이 끝나면, 추가의 처리없이 용출제로서 1 : 1 부피비 범위의 염화 메틸렌 및 아세톤의 혼합물로 구배 용출법을 사용하며 반응 혼합물을 실리카켈 칼럼 크로마토그래피하고, 생성물을 디이소프로필 에테르로 재결정하여 670 mg의 표제 화합물을 백색 결정으로 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.71 (3H, s);
0.91 ∼ 1.90 (12H, m);
1.19 (3H, s);
1.70 (3H, s);
1.71 (3H, s);
1.99 ∼ 2.46 (8H, m);
3.79 (3H, s);
5.47 (1H, s);
5.73 (1H, s);
6.86 (2H, d, J=8.8Hz);
7.33 (2H, d, J=8.8Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3353, 2966, 2941, 1661, 1614, 1513, 1454.
2(c) N-[1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노-안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
660 mg N-[1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-옥소-4-안드로스텐-17β-카르복사미드[상기 단계 (b)에 기재된 바와 같이 제조됨]을 5 ㎖의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0.30 ㎖의 디에틸 시아노포스페이트 및 67 mg의 시안화 리튬을 얻어진 용액에 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한다. 교반이 끝나면, 감압증류하여 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 및 벤젠의 1 : 1 부피 혼합물에 용해시킨다. 다음, 얻어진 용액을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 다음, 감압 증류하여 용매를 제거한다. 얻어진 잔류물을 5 ㎖의 무수 톨루엔에 용해시키고, 매분 30분마다 2 ㎕의 양으로 삼불소화 붕소-디에틸 에테르 착물을 가하면서, 수득한 용액을 실온에서 4시간 교반한다. 교반이 끝나면, 탄화수소나트륨 포화 수용액을 반응 혼합물에 가하고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 및 벤젠의 1 : 1 부피 혼합물로 추출한다. 추출물을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 감압 증발시켜 혼합물로부터 용매를 제거한다. 용출제로서 3 : 1∼3 : 3 부피비 범위의 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로서 구배 용출법을 사용하여 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 생성물을 디이소프로필 에테르로 결정화하여 300 mg의 표제 화합물을 백색 결정으로 수득할수 있다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.70 (3H, s);
0.93 (3H, s);
0.97 ∼ 1.92 (10H, m);
1.70 (3H, s);
1.71 (3H, s);
1.99 ∼ 2.38 (8H, m);
3.79 (3H, s);
5.49 (1H, s);
5.77 (1H, t, J=3.2Hz);
6.65 (1H, s);
6.86 (2H, d, J=8.8Hz).
7.34 (2H, d, J=8.8Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3399, 2962, 2914, 2199, 1681, 1632, 1615, 1598, 1512, 1455.
2(d) 17β-{N-[1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
280 mg N-[1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (c)에 기재된 바와 같이 제조됨]을 15 ㎖의 에틸렌 글리콜에 현탁시키고, 얻어진 현탁액에 물 5 ㎖중 2.2 g의 수산화 칼륨 용액을 가한다. 다음, 혼합물을 환류하에 24시간 동안 질소 기류에서 가열한다. 가열이 끝난 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 10 % W/V 염산 수용액을 가하여 산성으로 만든 다음, 혼합물을 염화 메틸렌으로 추출한다. 추출물을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 감압 증발시켜 혼합물로부터 용매를 제거한다. 아세톤 및 디에틸 에테르의 혼합물로서 잔류물을 재결정하여 얻어진 결정을 채취한다. 용출제로서 9 : 1∼7 : 3 부피비 범위의 염화 메틸렌 및 아세톤의 혼합물로서 구배 용출법을 사용하여, 모액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로서 정제하여 268 mg의 표제 화합물을 백색 분말 결정으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.71 (3H, s);
0.93 (3H, s);
1.70 ∼ 2.60 (18H, m);
1.70 (3H, s);
1.72 (3H, s);
3.80 (3H, s);
5.51 (1H, s);
5.85 (1H, t, J=2.7Hz);
6.86 (2H, d, J=8.8Hz);
7.12 (1H, s);
7.34 (2H, d, J=8.8Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3448, 2966, 2940, 1663, 1633, 1612, 1514, 1420.
[실시예 3]
3(c)17β-[N-(디페닐아미노)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호159)
3(a) S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트
7.0 g의 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복실산[실시예1(b)에 기재된 바와 같이 제조됨]. 10.2 g의 트리페닐포스핀 및 8.8 g의 2,2'-디피리딜 디술피드를 100 ㎖의 무수 벤젠을 용해시키고, 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 교반이 끝나면, 추가의 처리없이 용출제로서 1 : 99∼2 : 98 부피비 범위의 아세톤 및 염화 메틸렌 혼합물로서 구배 용출법을 사용하여 반응 혼합물을 350 g의 실리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피하여 6.9 g의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.79 (H, s);
0.94 (3H, s);
0.80 ∼ 2.50 (17H, m);
2.74 (1H, t, J=9Hz);
5.77 (1H, t, J=2Hz);
6.65 (1H, s);
7.25 ∼ 7.31 (1H, m);
7.60 ∼ 7.64 (1H, m);
7.71 ∼ 7.78 (1H, m);
8.61 ∼ 8.64 (1H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
2957, 2946, 2911, 2200, 1708, 1631, 1573, 1454, 1420, 1152, 1039, 768.
N,N-디페닐-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르보히드라지드
505 mg의 S-2-피리딜-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[상기 단계 (a)에 기재된 바와 같이 제조됨]을 7 ㎖의 피리딘에 용해시키고, 330 mg의 1,1-디페닐히드라진 히드로클로라이드를 반응 용액에 가한다. 다음 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 교반이 끝나면, 감압 증류로서 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고, 용출제로서 99 : 3∼9 : 1 부피비 범위의 염화 메틸렌 및 아세톤의 혼합물로서 구배 용출법을 사용하여 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 생성물을 디이소프로필 에테르로서 결정화하여 500 mg의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3), δ ppm :
0.74 (3H, s);
0.94 (3H, s);
1.03 ∼ 1.95 (12H, m);
2.04 ∼ 2.38 (6H, m);
5.77 (1H, t, J=2.9Hz);
6.65 (1H, s);
6.98 ∼ 7.33 (10H, m);
7.43 (1H, s).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3230, 2943, 2909, 2208, 1667, 1634, 1591, 1496.
17β-[N-(디페닐아미노)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N,N-디페닐-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르보히드라지드[상기 단계 (b)에 기재된 바와 같이 제조됨]를 실시예 1(d)에 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 것과 유사한 공정을 반복실시하여 80 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3), δ ppm :
0.74 (3H, s);
0.93 (3H, s);
1.02 ∼ 2.58 (18H, m);
5.86 (1H, t, J=2.7Hz);
6.98 ∼ 7.36 (11H, m);
7.44 (1H, s).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3265, 2940, 1677, 1633, 1591, 1495.
[실시예 4]
17β-[N-(1-메틸-1-페닐에틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호66)
4(a) N-(1-메틸-1-페닐에틸)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 1-메틸-1-페닐에틸아민을 실시예 3(b)에 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제와히고 실시예 3(b)에 기재된 것과 유사한 공정을 반복실시하여 75 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3), δ ppm :
0.71 (3H, s);
0.94 (3H, s);
0.98 ∼ 1.92 (12H, m);
1.71 (3H, s);
1.73 (3H, s);
2.02 ∼ 2.40 (6H, m);
5.53 (1H, s);
5.77 (1H, t, J=3.4Hz);
6.65 (1H, s);
7.19 ∼ 7.44 (5H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3445, 2964, 2896, 2861, 2202, 1685, 1640, 1603, 1495.
4(b) 17β-[N-(1-메틸-1-페닐에틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-(1-메틸-1-페닐에틸)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에 기재된 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d)에 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 것과 유사한 공정을 반복실시하여 82 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.72 (3H, s);
0.93 (3H, s);
1.01 ∼ 2.57 (18H, m);
1.71 (3H, s);
1.74 (3H, s);
5.54 (1H, s);
5.87 (1H, brs);
7.14 (1H, s);
7.20 ∼ 7.44 (5H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3440, 2940, 1680, 1667, 1632, 1608, 1495.
[실시예 5]
17β-{N-[1-메틸-1-(3-티에닐)에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-카르복실산(화합물 번호 191)
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 1-메틸-1-(3-티에틸)에틸아민[제조 11b에 기재된 바와 같이 제조됨]을 실시예 4(a) 및 4(b)에 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 4(a) 및 4(b)에 기재된 것과 유사한 공정을 반복실시하여 55 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.71 (3H, s);
0.93 (3H, s);
1.70 (3H, s);
1.73 (3H, s);
5.53 (1H, s);
5.85 (1H, brs);
6.9 ∼ 7.0 (2H, m);
7.14 (1H, s);
7.28 (1H, m).
[실시예 6]
17β-[N-(1,2-디페닐에틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 1)
6(a) N-(1,2-디페닐에틸)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 1,2-디페닐에틸아민을 실시예 3(b) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)와 유사한 공정을 반복실시하여, 정량적인 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3416, 2965, 2948, 2913, 2204, 1658, 1636, 1603, 1495, 1454, 1234, 699.
6(b) 17β-[N-(1,2-디페닐에틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
630 mg의 N-(1,2-디페닐에틸)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에 기재된 바와 같이 제조됨]을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라서, 표제 화합물을 41 %의 수율로서 얻는다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.50 0.54 (모두 3H, 각각 s);
0.88 0.90 (모두 3H, 각각 s);
0.93 ∼ 2.55 (18H, m);
2.99 ∼ 3.21 (2H, m);
5.24 ∼ 5.39 (1H, m);
5.50 5.60 (모두 1H, 각각 d, J=7.0Hz);
5.84 (1H, s);
7.04 ∼ 7.35 (11H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3029, 2940, 1671, 1633, 1610, 1496, 1278, 1188, 698.
[실시예 7]
17β-N-[1-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 192)
7(a) N-[1-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 1-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸에틸아민(제조 10e에 기재된 바와 같이 제조됨)을 실시예 3(b) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 60 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3374, 2965, 2938, 2203, 1676, 1634, 1604, 1518, 1453, 1261, 1145, 1029.
7(b) 17β-N-[1-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-[1-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 58 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.72 (3H, s);
0.92 (3H, s);
1.03 ∼ 2.57 (18H, m);
1.71 (3H, s);
1.72 (3H, s);
3.86 (3H, s);
3.88 (3H, s);
5.51 (1H, s);
5.86 (1H, s);
6.81 ∼ 6.84 (1H, m);
6.95 ∼ 6.99 (2H, m);
7.14 (1H, s).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3437, 2967, 2939, 1674, 1633, 1610, 1518, 1453, 1262, 1145, 1028, 803, 766, 641.
[실시예 8]
17β-N-[1-(2-메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 168)
8(a) N-[1-(2-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 1-(2-메톡시페닐)-1-메틸에틸아민(제조 10c에 기재된 바와 같이 제조됨)을 실시예 3(b) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 96 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3386, 2939, 2203, 1675, 1633, 1602, 1490, 1451, 1380, 1241, 1029, 752.
8(b) 17β-{N-[1-(2-메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-[1-(2-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 50 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.67 (3H, s);
0.91 (3H, s);
1.00 ∼ 2.56 (18H, m);
1.77 (3H, s);
1.81 (3H, s);
3.83 (3H, s);
5.86 (1H, s);
5.97 (1H, s);
6.87 ∼ 6.97 (2H, m);
7.14 (1H, s);
7.19 ∼ 7.26 (1H, m);
7.38 ∼ 7.42 (1H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3450, 2972, 2939, 1670, 1634, 1607, 1490, 1452, 1288, 1241, 1189, 1019, 754, 641.
[실시예 9]
17β-N-[1-(3-메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 166)
9(a) N-[1-(3-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 1-(3-메톡시페닐)-1-메틸에틸아민(제조 10b에 기재된 바와 같이 제조됨)을 실시예 3(b) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 64 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3347, 2966, 2940, 2203, 1675, 1633, 1603, 1584, 1486, 1448, 1266, 1049, 700.
9(b) 17β-{N-[1-(3-메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-[1-(3-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 33 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.73 (3H, s);
0.93 (3H, s);
1.04 ∼ 2.57 (18H, m);
1.70 (3H, s);
1.72 (3H, s);
3.80 (3H, s);
5.54 (1H, s);
5.85 (1H, s);
6.75 ∼ 6.79 (1H, m);
6.95 ∼ 7.02 (2H, m);
7.14 (1H, s);
7.23 ∼ 7.29 (1H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3438, 2966, 2939, 1666, 1632, 1608, 1583, 1498, 1454, 1428, 1275, 1233, 1188, 1049, 780, 701.
[실시예 10]
17β-N-[1-(3,5-디메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 149)
10(a) N-[1-(3,5-디메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 1-(3,5-디메톡시페닐)-1-메틸에틸아민(제조 10d에 기재된 바와 같이 제조됨)을 실시예 3(b) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 83 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3358, 2965, 2940, 2202, 1679, 1633, 1598, 1504, 1453, 1421, 1204, 1153, 1052, 696.
출발 물질로서 N-[1-(3,5-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 51 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.74 (3H, s);
0.93 (3H, s);
1.04 ∼ 2.63 (18H, m);
1.68 (3H, s);
1.71 (3H, s);
3.79 (6H, s);
5.53 (1H, s);
5.85 (1H, s);
6.34 (1H, t, J=2.0Hz);
6.56 (2H, d, J=2.0Hz);
7.13 (1H, s).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3344, 2965, 2939, 1676, 1634, 1598, 1503, 1456, 1423, 1292, 1204, 1154, 1066, 834, 696, 640.
[실시예 11]
17β-N-[1-4-메틸페닐-1-메틸에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 196)
11(a) N-[1-(4-메틸페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸아민(제조 10h에 기재된 바와 같이 제조됨)을 실시예 3(b) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 88 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3446, 2963, 2896, 2203, 1685, 1637, 1604, 1495, 1382, 1257, 810, 541.
11(b) 17β-{N-[1-(4-메틸페닐)-1-메틸에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-[1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 47 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.72 (3H, s);
0.92 (3H, s);
0.99 ∼ 2.56 (18H, m);
1.70 (3H, s);
1.72 (3H, s);
2.32 (3H, s);
5.52 (1H, s);
5.86 (1H, s);
7.14 (2H, d, J=7.8Hz);
7.15 (1H, s);
7.28 (2H, d, J=2.0Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3437, 2968, 2940, 1666, 1633, 1610, 1494, 1452, 1420, 1277, 1188, 815, 640, 552.
[실시예 12]
17β-[N-(1-에틸-1-페닐프로필)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 195)
12(a) N-(1-에틸-1-페닐프로필)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 1-에틸-1-페닐프로필아민(제조 10e에 기재된 바와 같이 제조됨)을 실시예 3(b) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 79 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3358, 2965, 2937, 2203, 1678, 1634, 1603, 1510, 1495, 1446, 1380, 1235, 757, 698.
12(b) 17β-[N-(1-에틸-1-페닐프로필)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-[1-에틸-1-페닐프로필]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 37 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.72 (H, t, J=7.6Hz);
0.77 (3H, s);
0.93 (3H, s);
1.03 ∼ 2.57 (22H, m);
5.42 (1H, s);
5.88 (1H, s);
7.14 (1H, s);
7.19 ∼ 7.37 (5H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3441, 2968, 2939, 1675, 1633, 1608, 1495, 1446, 1421, 1378, 1279, 1188, 757, 698, 640.
[실시예 13]
17β-N-[1-(4-에톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 194)
13(a) N-[1-(4-에톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 1-(4-에톡시페닐)-1-메틸에틸아민(제조 10g에 기재된 바와 같이 제조됨)을 실시예 3(b) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 91 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3361, 2969, 2940, 2203, 1678, 1633, 1609, 1512, 1453, 1243, 1181, 1048, 833.
13(b) 17β-{N-[1-(4-에톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-[1-(4-에톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 50 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.71 (3H, s);
0.92 (3H, s);
1.05 ∼ 2.50 (18H, m);
1.40 (3H, t, J=6.8Hz);
1.70 (3H, s);
1.72 (3H, s);
4.00 (2H, q, J=6.8Hz);
5.49 (1H, s);
5.86 (1H, s);
6.84 (2H, d, J=7.0Hz);
7.14 (1H, s);
7.32 (2H, d, J=7.0Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
2968, 2938, 1682, 1631, 1609, 1521, 1280, 1244, 1183, 1047, 926, 824, 639.
[실시예 14]
17β-N-[1-메틸-1-(2-티에닐)에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 67)
14(a) N-[1-메틸-1-(2-티에닐)에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 1-(메틸-1-(2-티에닐)에틸아민(제조 11a에 기재된 바와 같이 제조됨)을 실시예 3(b) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 88 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3350, 2966, 2941, 2203, 1679 ,1634, 1603, 1500, 1452, 1382, 1246, 695.
14(b) 17β-{N-[1-메틸-1-(2-티에닐)에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-[1-메틸-1-(2-티에닐)에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 57 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.72 (3H, s);
0.92 (3H, s);
0.95 ∼ 2.57 (18H, m);
1.82 (3H, s);
1.83 (3H, s);
5.54 (1H, s);
5.85 (1H, s);
6.95 (1H, dd, J=5.0 3.0Hz);
7.10 (1H, dd, J=3.0 1.0Hz);
7.15 (1H, s);
7.19 (1H, dd, J=5.0 1.0Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3400, 2967, 2940, 1673, 1633, 1609, 1490, 1419, 1279, 1188, 704.
[실시예 15]
17β-[N-(4-히드록시벤즈히드릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 127)
15(a) N-(4-히드록시벤즈히드릴)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 4-히드록시벤즈히드릴아민(제조 13에 기재된 바와 같이 제조됨)을 실시예 3(b) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 83 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3327, 2966, 2942, 2910, 2204, 1640, 1614, 1601, 1514, 1495, 1232, 1171, 699.
15(b) 17β-[N-(4-히드록시벤즈히드릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-(4-히드록시벤즈히드릴)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 34 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.71 (3H, s);
0.91 (3H, s);
1.06 ∼ 2.64 (19H, m);
5.87 (1H, s);
5.87 5.97 (모두 1H, 각각 d, J=7.0Hz);
6.72 ∼ 6.76 (2H, m);
7.03 ∼ 7.37 (8H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3310, 2966, 2940, 1675, 1636, 1614, 1514, 1495, 1271, 1232, 1186, 1172, 699.
[실시예 16]
17β-[N-(4,4'-디플루오로벤즈히드릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 12)
16(a) N-(4,4'-디플루오로벤즈히드릴)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 4,4'-디플루오로벤즈히드릴아민(제조 12에 기재된 바와 같이 제조됨)을 실시예 3(b) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 91 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3346, 2967, 2948, 2912, 2205, 1661, 1636, 1604, 1508, 1488, 1229 1158, 833, 552.
16(b) 17β-[N-(4,4'-디플루오로벤즈히드릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-(4,4'-디플루오르벤즈히드릴)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 34 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.70 (3H, s);
0.92 (3H, s);
0.96 ∼ 2.56 (18H, m);
5.78 (1H, d, J=7.8Hz);
5.86 (1H, s);
6.25 (1H, d, J=7.8Hz);
7.08 (4H, m);
7.13 ∼ 7.23 (5H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
2942, 2910, 1669, 1634, 1607 ,1508, 1419, 1279, 1228, 1189, 1158, 833, 552.
[실시예 17]
17β-[N-(4,4'-디메톡시벤즈히드릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 14)
17(a) N-(4,4'-디메톡시벤즈히드릴)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 4,4'-디메톡시벤즈히드릴아민(제조 14에 기재된 바와 같이 제조됨)을 실시예 3(b) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 79 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3425, 2945, 2908, 2205, 1657, 1637, 1607, 1511, 1488, 1248, 1176, 1036, 835, 567.
17(b) 17β-[N-(4,4'-디메톡시벤즈히드릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-(4,4'-디메톡시벤즈히드릴)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 52 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.71 (3H, s);
0.91 (3H, s);
1.02 ∼ 2.49 (18H, m);
3.79 (6H, s);
5.81 (1H, d, J=7.8Hz);
5.86 (1H, s);
6.19 (1H, d, J=7.8Hz);
6.82 ∼ 6.89 (4H, m);
7.12 ∼ 7.17 (5H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
2940, 2910, 1666, 1635, 1610, 1511, 1248, 1175, 1035, 829, 640, 565.
[실시예 18]
17β-{N-[1-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-1-메틸에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 190)
18(a) N-[1-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 1-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-1-메틸에틸아민(제조 10i에 기재된 바와 같이 제조됨)을 실시예 3(b) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 83 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3351, 2965, 2939, 2202, 1677, 1632, 1614, 1522, 1493, 1446, 1359, 1200, 815.
18(b) 17β-{N-[1-(4-N,N-디메틸아미노페닐)-1-메틸에틸]카르바모일}안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-[1-(4-N,N-디메틸아미노)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 35 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.73 (3H, s);
0.93 (3H, s);
0.99 ∼ 2.57 (18H, m);
1.71 (3H, s);
1.73 (3H, s);
2.95 (6H, s);
5.48 (1H, s);
5.86 (1H, s);
6.65 ∼ 6.85 (2H, brs);
7.14 (1H, s);
7.25 ∼ 7.37 (2H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
2967, 2339, 2915, 1680, 1664, 1631, 1613, 1522, 1498, 1420, 1359, 1276, 949 817, 640.
[실시예 19]
17β-N-[1-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 78)
19(a) N-[1-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 1-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸아민(제조 10e에 기재된 바와 같이 제조됨)을 실시예 3(b) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 82 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3439, 2966, 2946, 2204, 1673, 1634, 1601, 1512, 1494, 1232, 1164, 836.
19(b) 17β-N-[1-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-[1-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 55 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.69 (3H, s);
0.93 (3H, s);
1.00 ∼ 2.57 (18H, m);
1.68 (3H, s);
1.70 (3H, s);
5.53 (1H, s);
5.86 (1H, s);
6.65 (2H, t, J=8.8Hz);
7.13 (1H, s);
7.25 (2H, dd, J=8.8 5.4Hz).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3440, 2966, 2939, 1675, 1366, 1609, 1510, 1420, 1276, 1231, 832, 551.
[실시예 20]
17β-[N-(4-클로로벤즈히드릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 27)
20(a) N-(4-클로로벤즈히드릴)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 4-클로로벤즈히드릴아민을 실시예 3(b) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 70 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3349, 2965, 2945, 2205, 1661, 1637, 1603, 1490, 1453, 1090, 1014, 754.
20(b) 17β-[N-(4-클로로벤즈히드릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-(4-클로로벤즈히드릴)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 38 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.70 (3H, s);
0.91 0.92 (모두 3H, 각각s);
1.00 ∼ 2.56 (18H, m);
5.82 ∼ 5.87 (2H, m);
6.25 6.26 (모두 1H, 각각 d, J=7.8Hz);
7.13 ∼ 7.38 (10H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
2941, 2910, 1674, 1635, 1613, 1490, 1279, 1209, 1188, 1090, 1014, 700.
[실시예 21]
17β-[N-(4-메톡시벤즈히드릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 28)
21(a) N-(4-메톡시벤즈히드릴)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 4-메톡시벤즈히드릴아민(제조 15에 기재된 바와 같이 제조됨)을 실시예 3(b) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 82 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3344, 2964, 2945, 2910, 2205, 1661, 1636, 1607, 1511, 1493, 1249, 1177, 1033, 700.
21(b) 17β-[N-(4-메톡시벤즈히드릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-(4-메톡시벤즈히드릴)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 37 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.71 (3H, s);
0.91 (3H, s);
1.00 ∼ 2.56 (18H, m);
3.79 3.80 (모두 3H, 각각s);
5.85 (1H, d, J=7.8Hz);
5.86 (1H, s);
6.24 (1H, d, J=7.8Hz);
6.84 ∼ 6.90 (2H, m);
7.10 ∼ 7.37 (8H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
2939, 2910, 1672, 1635, 1612, 1511, 1495, 1454 ,1248, 1177, 1033, 699, 640.
[실시예 22]
17β-[N-(1,1-디메틸-2-페닐에틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 76)
22(a) N-(1,1-디메틸-2-페닐에틸)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 1,1-디메틸-2-페닐에틸아민을 실시예 3(b) 사용된 바와 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 82 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3436, 2965, 2938, 2916, 2205, 1678, 1633, 1604, 1501, 1451, 1385, 1233, 922, 729, 705.
22(b) 17β-[N-(1,1-디메틸-2-페닐에틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-(1,1-디메틸-2-페닐에틸)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용한 바와 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 45 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.73 (3H, s);
0.91 (3H, s);
0.96 ∼ 2.56 (18H, m);
1.27 (3H, s);
1.44 (3H, s);
2.82 (1H, d, J=13.2Hz);
3.21 (1H, d, J=13.2Hz);
4.99 (1H, s);
5.85 (1H, s);
7.14 (1H, s);
7.16 ∼ 7.32 (5H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
2963, 2939, 2913, 1681, 1661, 1633, 1610, 1502, 1419, 1276, 1189, 924, 701.
[실시예 23]
17β-[N-(α,α-디메틸푸르푸릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 178)
23(a) N-(α,α-디메틸푸르푸릴)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 α,α-디메틸푸르푸릴아민(제조 11c에 기재된 바와 같이 제조됨)을 실시예 3(b) 사용된 바와 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 71 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
2968, 2945, 2911, 2201, 1707, 1631, 1603, 1573, 1449, 1420, 1038, 767.
23(b) 17β-[N-(α,α-디메틸푸르푸릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-(α,α-디메틸푸르푸릴)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용한 바와 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 27 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.67 (3H, s);
0.92 (3H, s);
0.99 ∼ 2.57 (18H, m);
1.70 (3H, s);
1.72 (3H, s);
5.52 (1H, s);
5.86 (1H, s);
6.19 ∼ 6.21 (1H, m);
6.30 ∼ 6.32 (1H, m);
7.14 (1H, s);
7.31 ∼ 7.33 (1H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
2969, 2940, 1678, 1633, 1609, 1494, 1419, 1271, 1189, 735.
[실시예 24]
17β-N-[(1S)-2-(4-메틸페닐)-1-페닐에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 22)
24(a) N-[(1S)-2-(4-메틸페닐)-1-페닐에틸-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 (S)-2-(4-메틸페닐)-1-페닐에틸아민을 실시예 3(b) 사용된 바와 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 77 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3413, 2963, 2943, 2202, 1657, 1634, 1604, 1515, 1495, 1455, 1212, 703, 554.
24(b) 17β-N-[(1S)-2-(4-메틸페닐)-1-페닐에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N-[(S)-2-(4-메틸페닐)-1-페닐에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용한 바와 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 50 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl), δ ppm :
0.54 (3H, s);
0.89 (3H, s);
0.91 ∼ 2.55 (18H, m);
2.29 (3H, s);
2.98 ∼ 3.12 (2H, m);
5.24 (1H, q, J=7.3Hz);
5.59 (1H, d, J=7.3Hz);
5.85 (1H, s);
6.94 (2H, d, J=8.0Hz);
7.04 (2H, d, J=8.0Hz);
7.13 (1H, s);
7.20 ∼ 7.34 (5H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
2942, 2913, 1669, 1635, 1516, 1500, 1421, 1276, 1189, 700.
[실시예 25]
17β-(N,N-디벤질카르바모일)안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 4)
25(a) N,N-디벤질-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-티오카르복실레이트[실시예 3(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 N,N-디벤질아민을 실시예 3(b) 사용된 바와 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예 3(b)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 80 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
2943, 2929, 2904, 2205, 1641, 1604, 1495, 1467, 1426, 1206, 955, 734, 696.
25(b) 17β-(N,N-디벤질카르바모일)안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
출발 물질로서 N,N-디벤질-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[상기 단계 (a)에서 기재한 바와 같이 제조됨]을 실시예 1(d) 사용한 바와 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 실시예 1(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 33 %의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3), δ ppm :
0.92 (6H, s);
0.97 ∼ 2.55 (17H, m);
2.76 (1H, t, J=8.8Hz);
3.75 (1H, d, J=14.6Hz);
4.17 (1H, d, J=17.1Hz);
4.95 (1H, d, J=17.1Hz);
5.48 (1H, d, J=14.6Hz);
5.85 (1H, s);
7.10 ∼ 7.40 (11H, m).
IR 흡수 스펙트럼 (KBr), νcm :
3029, 2943, 2911, 1706, 1673, 1631, 1422, 1280, 1206, 1190, 701.
[실시예 26]
피발로일옥시메틸 17β-N-[1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-카르복실레이트(화합물 번호 145)
빙냉하에서, 1 ㎖의 요오드화 피발로일옥시메틸을 196 mg의 소듐 17β-N-[1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-카르복실레이트(통상의 조염 공정에서 실시예 2에 기재된 바와 같이 수득한 화합물을 수산화 나트륨과 반응시켜 제조됨)을 함유하는 15 ㎖의 디메틸아세타미드 용액에 가한다. 다음, 빙냉하에서 얻어진 용액을 1시간 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하여 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 다음, 용매를 감압증발시켜 제거한다. 용출제로서 염화 메틸렌중 아세톤 1∼3 부피 %의 용액으로서 구배 용출법을 사용하여, 잔류물을 실리카켈 컬럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물 157 mg을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3), δ ppm :
0.71 (3H, s);
0.93 (3H, s);
1.15 (9H, s);
1.17 (3H, s);
1.72 (3H, s);
3.81 (3H, s);
5.51 (1H, s);
5.7 ∼ 6.1 (3H, m);
6.87 (2H, d, J=8.8Hz);
7.12 (1H, s);
7.34 (2H, d, J=8.8Hz).
[실시예 27]
메틸 17β-[N-(디페닐메틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실레이트
2 ㎖의 메탄올, 0.13 ㎖의 트리에틸아민 및 110 mg의 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II) 아세테이트를 300 mg의 17β-(N-디페닐메틸카르바모일)안드로스타-3,5-디엔-3-트리프루오로메탄술포네이트(조제 5에 기재된 바와 같이 제조됨)를 함유하는 8 ㎖의 디메틸포름아미드 용액에 가한다. 다음, 반응 혼합물을 일산화탄소 기류하에서 실온에서 4시간 교반한 다음, 디에틸 에테르로 희석시키고, 물, 탄산 수소나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 다음, 감압 증발시켜 농축시킨다. 용출제로서 1 :99 ∼ 3 : 97 부피비 범위의 아세톤 및 염화 메틸렌의 혼합물로서 실리카겔 20 g 및 구배 용출법을 사용하여 얻어진 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물 214 mg을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDCl3), δ ppm :
0.71 (3H, s);
0.90 (3H, s);
0.81 ∼ 2.56 (18H, m);
3.74 (3H, s);
5.79 (1H, s);
5.91(1H, d, J=7.9Hz);
6.29(1H, d, J=7.9Hz);
7.03(1H, s);
7.22~7.40(10H, m).
[실시예 28]
17β-[N-(디페닐메틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 2)
10ml의 및 1ｇ의 수산화 칼륨을 214mg의 메틸17β-N-(디페닐메틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실레이트(실시예 27에 기재된 바와 같이 제조됨) 를 함유하는 25ml의 메탄올의 용액에 가한다.
다음, 반응 혼합물로부터 메탄올을 제거한다.
다음, 1N 염산 수용액을 가하여 산성으로 만들고, 염화 메틸렌으로 3회 추출한다.
혼합된 유기 추출물을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압증발시켜 농축한다.
용출제로서 2:98~50:50 부피비 범위의 아세톤 및 염화 메틸렌의 혼합물로서 20ｇ의 실리카겔 및 구배용출법을 사용하여 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여 110mg의 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼 및 IR 흡수 스펙트럼의 데이타는 실시예1(d)에 기재된 바와 같이 수득한 화합물과 동일한 것이다.
[실시예 29]
17β-N-(디페닐메틸)카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 2)
1ml의 트리에틸아민, 0.5ml의 포름산 및 110mg의 비스(트리페닐 포스핀)-팔라듐(II)아세테이트를 300mg의 17β-N-(디페닐메틸카르바모일)안드로스타-3,5-디엔-3-트리플루오로메탄술포네이트(제조 5에 기재된 바와 같이 제조됨)을 함유하는 10ml의 디메틸포름아미드 용액에 가한다.
다음, 반응 혼합물을 일산화탄소 기류하에 실온에서 4시간동안 교반한다.
교반이 끝나면, 30ml의 물을 반응 혼합물에 가한 다음, 1N염산 수용액을 가하여 산성으로 만든다.
염화 메틸렌으로 3회 추출한다.
혼합된 유기 추출물을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세첵하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 증발시켜 농축한다.
용출제로서 2:98~50:50 부피비 범위의 아세톤 및 염화 메틸렌의 혼합물로서 20ｇ의 실리카겔 및 구배 용출법을 사용하여 얻어진 잔류물을 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 161mg을 수득한다.
NMR스펙트럼 및 IR 흡수 스펙트럼데이타는 실시예1(d)에 기재된 바와 같이 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 30]
17β-N-[1-(2-메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 168)
출발 물질로서 N-[1-(2-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-포르밀안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드(제조 8에 기재된 바와 같이 제조됨)을 제조7에 사용된 것과유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 제조7에 기재된 것과 유사한 공정에 따라, 37%의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼 및 IR 흡수 스펙트럼 데이타는 실시예8에 기재된 바와 같이 수득한 화합물과 동일하다.
[실시예 31]
17β-N-[1-(2-메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산(화합물 번호 166)
출발 물질로서 N-[1-(2-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-포르밀안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드(제조 3에 기재된 바와 같이 제조 됨)을 제조 7에 사용하는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 제7조에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 54%의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼 및 IR 흡수 스펙트럼 데이타는 실시예9에 기재된 바와 같이 수득한 화합물과 동일하다.
[제조1]
N-t-부틸-3-옥소-4-안드로스템-14β-카르복사미드
9,77ｇ의 S-2-피리딜3-옥소-4-안드로스템-17β-티오카르복실레이트[실시예2(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 14ml의 t-부틸아민을 사용한다는 점을 제외하고 실시예2(b)에 개재된 것과 유사한 공정에 따라 8.9ｇ의 표제 화합물을 수득한다.
0.74(3H, s) ;
1.21(3H, s) ;
1.37(9H, s) ;
5.11(1H, brs) ;
IR 흡수 스펙트럼(KBr), νCM :
3450,2965,1674,1501.
[제조2]
N-t-부틸-3-시오노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
100mg의 (N-t-부틸-3-옥소-4-안드로스템-17β-카르복사미드(제조1의 기재된 바와 같이 제조됨), 0.2mg 의 디에틸 시아노포스페이트 및 200mg의 삼볼소와 붕소-디에틸 에테르 착물을 사용한다는 점을 제외하고 실시예2(c)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 86mg의표제 화합물을 결정성 물질로서 수득한다.
융점:198~200℃.
NMR스펙트럼(CDC1),δppm:
0.74(3H, s);
0.96(3H, s);
1.38(9H, s);
5.08(1H, brs);
5.79(1H, brs);
6.55(1H, s).
IR 흡수 스펙트럼(KBr), νcm :
3421,2967,2206,1669,1499.
[제조3]
17β-(N-t-부틸카르바모일)안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
250mg 의 N-t-부틸-3-시아노-안드로스타-3,5-디엔-카르복사이드(제조2에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용한다는 점을 제외하고 실시예 2(d)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 225mg 의 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼 및 IR 흡수 스펙트럼 데이타는 제조7에 기재된 화합물과 동일하다.
[제조4]
17β-(N-디페닐메틸카르바모일)안드로스타-4-엔-3-온
출발 물질로서 S-2-피리딜 3-옥소-안드로스텐-17β-티오카르복실레이트[실시예2(a)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 벤즈히드릴아민을[실시예2(b)에서 사용되는 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 실시예2(b)에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 85%의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼(CDC1),δppm:
0.73(3H, s)
0.90~2.53(20H,m);
1.19(3H, s)
5.74(1H, s)
5.92(1H, d, J=7.9Hz);
6.30(1H, d, J=7.9Hz);
7.22~7.34(10H,m).
[제조5]
17β-(N-디페닐메틸카르바모일)안드로스타-3,5-디엔-3-트리플루오로메탄술포네이트
0.6ｇ의 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘을 1.0ｇ의 17β-(N-디페닐메틸카르바모일)안드로스타-4-엔-3-온(제조4에 기재된 바와 같이 제조됨)을 함유하는 40ml의 무수 염화 메틸렌 용액에 가한 다음, 0.45ml 의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 0℃에서 30분간 교반한 다음, 디에틸 에테르로서 희석시키고, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척하며, 무수 황산 마그네슘으로 전조하여, 감압증발시켜 농축시킨다.
용출제로서 1:99~3:97 부피비 범위의 아세톤 및 염화 메틸렌의 혼합물로서, 55ｇ의 시리카겔 및 구배 용출법을 사용하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 1.1ｇ의표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
0.71(3H, s) ;
0.96(3H, s) ;
0.86~2.58(18H, s) ;
5.57(1H, d, J=3.3Hz) ;
5.90(1H, d, J=7.9Hz) ;
5.98(3H, s) ;
6.29(1H, d, J=7.9Hz) ;
7.22~7.36(10H, m) ;
[제조6]
N-t-부틸-포르밀안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
톨루엔중 디이소부틸 알루미늄 하드라이드 1M 용액 2ml를 380mg의 N-t-부틸-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드(제조2에 기재된 바와 같이 제조됨)을 함유하는 톨루엔의 무수 용액 10ml 를 10℃ 에서 가한다.
다음, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 이어서 1.5ｇ의 타르타르산 수용액 30ml를 혼합물에 가한다.
다음 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고, 이어서 염화 메틸렌으로 3회 추출한다.
혼합된 유기 추출물을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척한다.
다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압증발시켜 농축시킨다.
용출제로서 1:99~4:96 부피비 범위의 아세톤 및 염화 메틸렌의 혼합물로서, 50ｇ의 실리카겔 및 구배 용출법을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마로 그래피하여, 325mg의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
0.73(3H, s);
0.92(3H, s)
1.05~2.60(18H,m);
1.36(9H, s);
5.09(1H, brs);
5.98(1H, d, J=7.9Hz);
6.78(1H, d, J=7.9Hz);
9.47(1H, s)
IR 흡수 스펙트럼(KBr), νcm :
2964,2943,2905,1671,1631,1501,1451,1385,1252,1220,1171,716,646.
[제조7]
17β-(N-t-부틸카르바모일)안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산
7.5ml의 부탄올, 2.0ml의 물 및 400mg의 (N-t-부틸-포르밀안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드(제조6에 기재된 바와 같이 제조됨)을 함유하는 1ml 의 2-메틸-2-부텐의 혼합물에 600mg의 인산 나트륨 이수화물 및 1.2ｇ의 염화 나트륨을 실온에서 가한다.
다음, 반응 혼합물을 15분간 교반한다.
교반이 끝나면, 빙냉한 소듐 티오술페이트수용액을 반응 혼합물에 부어 넣어 급냉시킨 다음,1N염산 수용액을 가하여 산성으로 만들어, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다.
혼합된 유기 추출물은 물 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하여, 감압증발로서 농축시킨다.
디에틸 에테르를 가하여 얻어진 잔류물을 결정화하여 225mg의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
0.73(3H, s);
0.92(3H, s)
1.05~2.55(18H,m);
1.35(9H, s);
5.09(1H, brs);
5.86(1H, s);
7.14(1H, s);
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
2964,2939,2910,1671,1633,1612,1505,1450,1420,1364,1278,1223,1190,926,640.
[제조8]
N-[1-(2-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-포르밀안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서N-[1-(2-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[실시예8(a)에 기재된 바와 같이 제조됨]을 제조6에 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 제6에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 74%의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
0.67(3H, s);
0.92(3H, s)
1.04~2.54(18H,m);
1.77(3H, s);
1.81(3H, s);
3.83(3H, s);
5.94(1H, s)
5.98(1H, t, J=3.0Hz);
6.78(1H, s);
6.88~6.97(2H,m);
7.21~7.26(1H,m);
7.40(1 H, dd, J=8.0 1.0Hz);
9.47(1H, s).
[제조9]
N-[1-(3-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-포르밀안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서N-[1-(메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드[실시예9(a)에 기재된 바와 같이 제조됨]을 제조 6에 사용되는 것과 유사한 상대적인 양을 사용한다는 덤을 제외하고 6에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 95%의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
0.73(3H, s);
0.93(3H, s)
1.00~2.56(18H,m);
1.70(3H, s);
1.72(3H, s);
3.80(3H, s);
5.53(1H, s);
5.97(1H, s);
6.76~6.84(2H,m);
6.96~7.01(2H,m);
7.22~7.28(1H,m);
9.47(1H, s).
[제조10a]
1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸아민
10(a)(i)1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아지드
100ml의 무수 테트라히드로푸란에 25ｇ의 메틸 4-메톡시벤조에이트를 함유하는 용액을 빙냉하에 테트라히드로푸란중 메틸 마그네슘 브로마이드1N용액 300ml에 적가한다.
다음, 반응 혼하물을 실온에서 30분 교반한다.
교반이 끝나면, 염화 암모늄 포화 수용액을 반응 혼합물에 가한 다음, 10분간 교반하여 디에틸 에테르로서 3회 추출한다.
유기 추출물을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압증발로서 농축시킨다.
얻이진 잔류물을 200ml의 클로로포름 및 100ml의 아세톤의 혼합물에 용해시키고, 이 용액에 20ｇ의 소듐 아지드를 가한다음, 빙냉 및 교반하에 60ml의 트리플루오로아세트산 및 100ml의 클로로포름을 혼합물에 적가한다.
혼합물을 실온에서 2시간 교반한 다음, 실온에서 발새 방치한다.
다음, 혼합물에 믈울 가한 다음, 탄산 칼륨을 가하여 혼합물을 중화시킨다.
다음, 염화 메틸렌으로 3회 추출한다.
혼합된 유기 추출물을 물 및.염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조하여, 감압증류로서 농축시킨다.
용출제로서 1:99~4:96 부피비 범위의 디에틸 에테르 및 헥산의 혼합물로서, 300ｇ의 실리카겔 및 구배 용출법을 사용하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 21.0ｇ(수율 7308%)의표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
1.61(6H, s)
3.81(3H, s)
6.89(2H, d, J=9Hz)
7.36(2H, d, J=9Hz)
10(a)(ii)1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸아민
1.58ｇ의 산화 백금을 100ml의 에탄올중 20.0ｇ의 1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸 아지드 [상기 단계(a)에 기재된 바와 같이 제조됨]의 용액에 가한다.
다음 반응 혼합물을 수소기류하에서 5시간 교반한다.
교반한 다음, 혼합물을 여과하고, 염화 메틸렌으로 희석시키고, 탄산수소나트륨수용액, 물 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척한다.
무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 감압 증발로서 농축시켜, 17.2ｇ(수율 95%)의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
1.49(6H, s);
1.89(2H, s);
3.80(3H, s);
6.86(2H, d, J=9Hz)
7.43(2H, d, J=9Hz)
IR 흡수 스펙트럼(KBr), νcm :
3963,3936,1611,1513,1298,1248,1183,1035,831,.
[제조10b]
1-(3-메톡시페닐)-1-메틸에틸아민
출발 물질로서 메틸 3-메톡시벤조에이트를 제조10a에 기재된 바와 유사한 상대적인 양을 사용하여, 제조 10A 기재된 바와 유사한 공정에 따라 31%의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm
1.49(6H, s);
1.81(2H, brs);
3.82(3H, s);
6.74~6.79(1H,m);
7.06~7.10(2H,m);
7.22~7.29(1H,m).
IR 흡수 스펙트럼(액체필름), νcm :
2964,1602,1582,1487,1430,1289,1250,1048,872,782,702.
[제조 10c]
1-(2-메톡시페닐)-1-메틸에틸아민
출발 물질로서 메틸2-메톡시벤조에이트를 제조 10a에 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 제조 10a에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 81%의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
1.53(6H, s);
2.06(2H, brs);
3.88(3H, s);
6.89~6.93(2H,m);
7.19~7.24(1H,m);
7.32~7.35(1H,m).
IR 흡수 스펙트럼(액체필름), νcm :
2965,1597,1581,1489,1464,1436,1236,1028,754.
[제조 10d]
출발 물질로서 메틸 3,5-디메톡시벤조에이트를 제조10a에 기재된 것과 유사한 공정에 따라, 제조 10a에 사용되는 것과 유사한 상대적인 양을 사용하는 점을 제외하고 제조10a에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 75%의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
1.48(6H, s);
1.81(2H, brs);
3.80(6H, s);
6.34(1H, t J=2Hz);
6.66(2H, d, J=2Hz);
IR 흡수 스펙트럼(액체필름), νcm :
2694,1596,1457,1423,1204,1154,1053,854,699.
[제조 10e]
1-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸에틸아민
메틸3,4-디메톡시벤조에이트를 제조 10a에 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용하여, 조제10a에 기재되는 바와 유사한 공정에 따라, 61%의 수율로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
1.49(6H, s);
1.73(2H, brs);
3.87(3H, s);
3.91(3H, s);;
6.82(1H, d, J=8Hz);
7.01(1H, dd, J=2 8Hz);
7.10(1H, d, J=2Hz).
IR 흡수 스펙트럼(액체필름), νcm :
2963,1604,1519,1510,1258,1147,1028,766,649.
[제조 10f]
1-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸아민
출발 물질로서 메틸 4-플루오로벤조에이트를 제조 10a에사용되는 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 제조 10a에 기재된 바와 유사한 공정을 사용하여, 20%의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
1.48(6H, s);
1.63(21H, brs);
6.96~7.0(2H, m);
7.44~7.50(2H,m);
IR 흡수 스펙트럼(KBr), νcm :
[제조 10ｇ]
1-(4-에톡시페닐)-1-메틸에틸아민
출발 물질로서 메틸 4-에톡시벤조에이트를 제조10a에 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 제조 10a에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 60%의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
1.40(3H, t J=7Hz);
1.48(6H, s);
1.68(2H, brs);
4.02(2H, q, J=7Hz);
6.82~6.88(2H, m);
7.37~7.43(2H,m);
IR 흡수 스펙트럼(액체필름), νcm :
2977,1609,1512,1245,1183,1048,834,560.
[제조 10h]
1-(4-메틸페닐)-1-메틸에틸아민
출발 물질로서 메틸 4-메틸벤조에이트를 제조 10a에 기재된 유사한 상대적인 양을 사용한다는 점을 제외하고 제조10a에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 34%의 수율로서 표제 화합물을 제조한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
1.48(6H, s);
1.62(2H, brs);
2.33(3H, s);
7.14(2H, d, J=9Hz);
7.39(2H, d, J=9Hz);
IR 흡수 스펙트럼(액체필름), νcm :
2965,1587,1514,1360,1189,1115,1020,817,722,552.
[제조 10i]
1-(4-N,N -디메틸아미노페닐)-1-메틸에틸아민
출발 물질로서 4-N,N-디메틸아미노벤조에이트를 제조10a에 사용되는 것과 유사한 상대적인 양은 사용한다는 점을 제외하고, 제조10a에기재된 바와 유사한 공정에 따라, 48%의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
1.48(6H, s);
1.70(2H, brs);
2.95(6H, s);
6.65~6.80(2H, m);
7.30(2H, d, J=9Hz).
IR 흡수 스펙트럼(액체필름), νcm :
2960,1615,1525,815.
[제조 11a]
1-메틸-1-(2-티에틸)에틸아민
11(a)(i)메틸 2-메틸-2-(2-티에닐)프로피오네이트
9.2ｇ의 수소화 나트륨(광물 2일중의 55%w/w분산액)을 헥산으로 세척하고, 140ml의 무수 디메틸포름아미드와 혼합한다.
다음, 빙냉하에서 디메틸포름아미드중 15ｇ의 메틸 2-티오펜 아세테이트의 용액 30ml를 이혼합물에 적가한다.
얻어진 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 냉각시킨다.
요오드화 메틸18ml를 점차적으로 적가하고, 혼합물을 실온에서 발새 교반한다.
다음, 혼합물을 빙수에 부어넣고 디에틸 에테르로 3회 추출한다.
혼합된 유기 추출물을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압증발로서 농축시켜 17.5ｇ의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
3.68(3H, s);
6.93~6.95(2H,m);
7.18~7.21(1H,m);
11(a)(ii)2-메틸-2-(2-티에닐)프로피온산
17.5ｇ의 메틸 2-메틸-2-(2-테에닐)프로피오네이트[상기 단계(i)에 기재된 바와 같이 제조됨], 12.6ｇ의 수산화 칼륨, 72ml의 물 및 168ml의 1,4-디옥산을 함유한는 용액을 환류하에 2시간 교반한다.
교반이 끝나면, 이 용액을 빙수로 희석시키고, 디에틸 에테르로서 3회추출한다.
수성층을 약 산성 pH로 조절하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하며 물 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증발로서 농축시켜, 15.8ｇ의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
1.68(6H, m);
6.93~7.02(2H, m);
7.19~7.23(1H, m);
11(a)(iii)2-메틸-2-(2-티에닐)프로피오닐아지드
0℃미만의 온도로 유지하면서, 10.6ml의 에틸 클로로카르보네이트를 아세톤 210ml중 15.8ｇ의 2-메틸-2-(2-피에닐)프로피온산[상기 단계(ii)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 15..6ml의 트리에틸아민의 용액에 점진적으로 가한다.
반응 혼합물을 0℃에서 2시간 교반한 다음, 물로 희석시키고 디에틸에테르로서 3회 추출한다.
혼합된 유기 추출물을 1N염산, 탄사수소나트륨수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 18.5ｇ의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
1.66(6H, s);
6.91~7.00(2H, m);
7.18~7.25(1H, m).
11(a)(IV) 1-메틸-1-(2-티에닐)에틸아민
370ml의 무수 벤젠 및 18.5ｇ의 2-메틸-2-(2-티에닐)프로피오닐아지드[상기 단계(iii)에 기재된 바와 같이 제조됨]의 용액을 환류하에 4시간 가열한다.
가열이 끝나면, 감압 증발시켜 반응 혼합물로 부터 용매를 제거하여 최종 부피를 250ml로 만든다.
다음, 빙냉하에서 97ml의 진한 염산 수용액을 잔류 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 교반한다.
교반이 끝나면, 믈로 희석시키고 디에틸 에테르로서 2번 추출한다.
수산화 칼륨 수용액을 가하여 잔류 수성층을 염기성 pH값으로 조절한다.
다음, 디에틸 에테르로서 3회 추출하고, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하며 무수황산 마그네슘으로 건조하고 감압 증발로서 농축시켜, 8.3ｇ의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
1.57(6H, s);
1.76(2H,brs);
6.89~6.94(2H,m);
7.13~7.16(21H, m);
IR 흡수 스펙트럼(액체필름), νcm :
2966,1589,1465,1362,1241,852,826,697.
[제조 11b]
1-메틸-1-(3-티에닐)에틸아민
출발 물질로서 메틸 3-티에닐아세테이트를 제조 11a에 사용하는 유사한 상재적인 양을 사용한다는 점을 제외하고, 제조 11a에 기재된 바와 유사한 공정에 다라 32%의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
1.48(6H, s);
1.61(2H, s);
7.09~7.14(1H, m);
7.25~7.29(2H, m).
IR 흡수 스펙트럼(KBr), νcm :
3350,3260,2940,1580.
[제조11c]
α,α-디메틸푸르푸릴아민
출발 물질로서 에틸1-(2-푸릴)프로피오네이트를 조제 11a에 사용되는 유사한 상대적인 양을 사용한다는 점을 제외하고 조제11a에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 40%의 수율로서 표제 화함물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
1.46(6H, s);
1.66(2H, s);
6.05~6.07(1H, m);
6.26~6.29(1H, m);
7.31~7.33(1H, m).
IR 흡수 스펙트럼(KBr), νcm :
330,2960,1710,1590.
[제조 12]
4,4'-디플루오로벤즈히드릴아민
57.04ｇ의 암모늄 아세테이트 및 12.69ｇ의 소듐 시아노보로히드라이드를 메탄올 315ml중 15.68ｇ의 4-플루오로벤조페논 옥심의 용액에 가한다.
반응 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 삼염화 티타늄의 17~19부피% 수용액 135ml를 4시간 50분에 걸쳐 적가한 다음, 반응 혼합물을 1.5시간 교반하고, 물로 세척하여 염화 메틸렌으로 추출한다.
수산화 나트륨 수용액을 가하여 수성 추출물을 염기성 pH값으로 조절하고 염화 메틸렌으로 추출한다.
이 시점에서, 셀라이트(상표명)여과체 (filter aid)를 사용하여 참전물을 여과 제거하고 감압 증발시켜 농축시킨다.
용출제로서 2~5부피 % 범위 비율의 염화 메틸렌중 아세톤 용액으로서 구배 용출법을 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여, 11.66ｇ(수율79%)의표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
5.11(1H, s);
6.92(4H, m);
7.25(4H, m).
IR 흡수 스펙트럼(액체필름), νcm :
1602,1506,1223,1155.
질량스펙트럼(m/z):219(M+),203,201,138,123.
[제조 13]
4-히드록시벤즈히드릴아민
4.28ｇ의 4-히드록시벤즈페논 옥심, 17.03ｇ의 암모늄 아세테이트 및 삼염화 티타늄 17~19 부피 % 40.1ml를 함유하는 메탄올계 용액을 사용하여, 수산화 나트륨 수용액대신 묽은 탄산 수소나트륨 수용액을 사용하여 추출용매로서는 에틸 아세테이트를 사용한다는 점을 제외하고 제조12에 기재된 바와 유사한 공정을 반복실시한다.
수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여, 핵산중 에틸 아세테이트의 80부피%용액, 에틸 아세테이트 단독, 및 에틸 아세테이트 메탄옥 3부피%용액으로서 용출시켜 2.74ｇ의 표제 화합물을 결정으로서 수득한다.
용점:113~115℃(염화 메틸렌으로 재결한 다음의 결과)
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
5.0(1H, s);
6.68(2H, d, J=9Hz);
7.1~7.5(7H, m).
IR 흡수 스펙트럼(누졸-상표명), νcm :
3336,2923,1609,1591,1576,1248.
C13H13NO의원소분석:
계산치:C,78.36%; H,6.58%; N,7.03%.
실측치:C,77.97%; H,6.61%; N,6.93%.
[제조 14]
4,4'-디메토시벤즈히드록시아민
10.7ｇ의 4,4'-디메토시벤즈페논 옥심, 33.9ｇ의 암모늄 아세테이트, 7.46ｇ의 소듐 시아노보로히드라이드 및 삼염화 티타늄의 17~19부피%수용액을 사용한다는 점을 제외하고, 제조12에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 8.18ｇ의 표제 화합물을 유상물로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
3.78(6H, s);
5.09(1H, s);
6.85(4H, d, J=9Hz);
7.26(4H, d, J=9Hz).
IR 흡수 스펙트럼(액체필름), νcm :
2953,2834,1608,1583,1508,1246.
질량 스펙트럼(m/z):243(M+),242,227
[제조 15]
4-메토시벤즈히드릴아민
9.4ｇ의 4-메톡시벤조페논 옥심, 33.9ｇ의 암모늄 에세테이트, 7.46ｇ의 소듐 시아노보로히드라이드 및 삼염화 티타늄 17~19부피 %용액 79ml를 사용한다는 점을 제외하고 제조12에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 6.78ｇ의 표제 화합물을 유상물로서 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
3.76(3H, s)
5.10(1H, s);
6.84(2H, d, J=9Hz);
7.1~7.5(7H, m).
IR 흡수 스펙트럼(액체필름), νcm :
3025,2834,1609,1584,1509,1247.
질량 스펙트럼(m/z):243(M+),197,182,136
[제조16a]
N-(디페닐메틸)-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복시미드
0.106ml의 벤즈히드릴아민을 염화 메틸렌 4ml중 100mg의 3-시아노안드로스타-305-디엔-17β-카르복실산[실시예1(b)에 기재된 바와 같이 제조됨], 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘 및 0.131ml의 트리에틸아민의 용액에 가한다.
다음, 88.0mg의 토실 클로라이드를 3부분으로 분리하여, 빙냉하에 실온에서 30분 간격으로 반응 혼합물에 가한다.
토실 클로라이드를 첨가한 1시간 후에, 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 희석시키고, 1N염산 수용액, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척한다.
다음, 반응 혼합물을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압증발로서 농축시킨다.
잔류물을 아세톤으로 재결정하여, 138mg(수율 92%)의 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼 및 IR 흡수 스펙트럼데이타는 실시예1(C)에 기재된 바와 같이 수득한 화합물과 동일하다.
[제조 16b]
N-t-부틸-3-시아노안드로스타-3,5-디엔,17β-카르복사미드
출발 물질로서, 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르목실산[실시예1(b)에 기재된 바와같이 제조됨] 및 t-부틸아민을 제조 16a에사용되는 것과 유사한 상대적인 양을 사용한다는 점을 제외하고 제조 16a에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 81%의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼 및 IR 흡수 스펙트럼 데이타는 제조2에 기재된 바와 같이 수득한 화합물과 동일하다.
[제조 16c]
N-[1-(3,5-디메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르목사미드
출발 물질로서 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르목실산[실시예1(b)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 1-(3,5-디메톡시페닐)-1-메틸에틸아민을 제조 16a에 사용되는 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고, 제조16a에 기재된 바와 유사한 공정에 따라 98%의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼 및 IR 흡수 스펙트럼 데이타는 실시예10(a)에 기재된 바와 같은 화합물과 동일하다.
[제조 16d]
N-[1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복실산[실시예1(b)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸아민을 제조 16a에사용된느 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 제조 16a에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 93%의 수율로서 표제 화합무을 수득한다.
NMR스펙트럼 및 IR 흡수 스펙트럼 데이타는 실시예2c에 기재된 바와 같이 수득한 화합물과 동일하다.
[제조16e]
N-[1-메틸-1-페닐에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
출발 물질로서 3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복실산[실시예1(b)에 기재된 바와 같이 제조됨] 및 1-메틸-1-페닐에티아민을 제조16a에 사용되는 것과 유사한 상대적인 양으로 사용한다는 점을 제외하고 제조 16a에 기재된 바와 유사한 공정에 따라, 74%의 수율로서 표제 화합물을 수득한다.
NMR스펙트럼 및 IR 흡수 스펙트럼 데이타는 실시예4(a)에 기재된 바와 같이 수득한 화합물과 유사하다.
[제조16f]
N-[1-(3,5-디메톡시페닐)-1-메틸에틸]-3-시아노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복사미드
1.7ml의 디메틸포름아미드, 1.8ml의 옥시염화인 및 5ml의 염화 메틸렌으로 부터 필드마이에르 시약을 제조한다.
다음, 이 필스마이에스 시약을 염화 메틸렌 2ml중 100mg의 3-시이노안드로스타-3,5-디엔-17β-카르복실산[실시예1(b)에 기재된 바와 같이 제조됨]의 용액에 가한다.
다음, 반응 혼합물을 실온에서 40분 교반한 다음, 염화 메틸렌 2ml 중 1-(3,5-디메톡시페닐)-1-메틸에틸아민[제조10(d)에 기재된 바와 같이 제조] 및 70㎕의 트리에틸아민의 용액을 가한다.
다음, 에틸 아세테이트로서 반응 혼합물을 희석시키고, 묽은 염산 수용액, 염화 나트륨 수용액, 탄산 수소 나트륨의 5%W/V수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척한다.
다음, 반응 혼합물을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 증발롯 농축시킨다.
용출제로서 염화 메틸렌중 아세톤 1~4부피%의 용액으로서, 구배 용출법을 사용하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 76mg(수율50%)의 표제 화합물을 수득한다.
IR 흡수 스펙트럼 및 IR 흡수 스펙트럼 데이타는 실시예10(a)에 기재된 바와 같이 수득한 화합물과 동일하다.
[제조17]
N-(데페닐메틸)안드로스타-4-엔-3-온-17β-카르복사미드
염화 메틸렌 4ml 중 0.108ml 의 벤즈히드릴아민을 100mg의 안드로스타-4-엔-3-온-17β-카르복실산, 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘 및 0.132ml의 트리에틸아민의 용액에 가한다.
0.037ml의 메탄술포닐 클로라이드를 3부분으로 나누어, 교반하에 실온에서 30분 간격으로 이 반응 혼합물에 가한다.
메탄술포닐 클로라이드로 가한지 1시간 후에 반응 혼합물을 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척한다.
다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압 증발로서 농축시킨다.
얻어진 잔류물을 아세톤으로 결정화하여 113.2mg(수율74%)의 표제 화합물을 수득한다.
NMR 스펙트럼(CDC1), δppm:
0.72(3H, s);
0.77~2.44(20H, m);
1.18(3H, s);
5.73(1H, s);
5.88(1H, d, J=8Hz);
6.28(1H, d, J=89Hz);
7.21~7.36(10H, m).
IR 흡수 스펙트럼(KBr), νcm :
2941,2875,1665,1616,1518,1495,1449,1230,699.
[제조18]
N-(디페닐메틸)안드로스타-4-엔-3-온-17β-카르복사미드
염화 메틸렌 4ml중 0.108ml의 베즈히드릴아민을 100mg의 안드로스타-4-엔-3-온-17β-카르복실산, 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘 및 0.132ml의 트리에틸아민의 용액에 가한다.
0.050ml의 트리플푸오로 메탄술포닐 클로라이드를 3부분으로 나누어, 교반하에 실온에서 30분간 간격으로 반응 혼합물에 가한다.
트리풀류오로메탄술포닐 클로라이드를 가하지 1시간후에 반응 혼합물을 염화 메틸렌, 1N염산 수용액, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척한다.
다음, 반응 혼합물을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 증발로서 농축시킨다.
얻어진 잔류물을 아세톤으로 결정화하여 제17의 생성물과 동일한 성질을 갖는 표제 화합물 135.2mg(수율89%)를 수득한다.
[제조19]
N-(디페닐메틴)안드로스타-4-엔-3-엔-17β-카르복사미드
0.108ml의 벤즈히드릴아민을 염화메틸렌 4ml중 100mg의 안드로스타-4-엔-3-엔-17β-카르복실산, 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘 및 0.132ml의 트리에틸아민의 용액에 가한다.
0.060ml의 벤젠술포닐 클로라이드를 3부분으로 나누어, 빙냉하에 실온에서 30분 간격으로 이 혼합물에 가한다.
벤젠술포닐 클로라이드를 가한지 1시간후에 반응 혼합물을 염화 메틸렌으로 희석시키고 1 N염산 수용액, 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액 순으로 세척한다.
다음, 반응 혼합물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 감압 농축시킨다.
얻어진 잔류룰을 아세톤으로 결정화하여, 제조17의 생성물과 동일한 성질을 갖는 표제 화합물130.1mg(수율85%)를 수득한다.
Claims (22)
- 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 염 및 그 의에스테르류:[상기 식에서,R1은 수소원자, 탄소수 1~6의 알킬기; 또는 이하에 정의된 바와 같은 아릴기 및 이하에 정의된느 바와 같은 방향족 헤테로시클릭기에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는 탄소수 1~6의 치환 알킬기이고, ; R2는 이하에 정의되는 바와 같은 아릴기 및 이하에 정의되는 바와 같은 방향족 헤테로시클릭기에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는 탄소수1~6의 차환 알킬기 및 임의적으로 추가의 단일 히드로시 또는 카르복시 치환체를 갖는 상기 알킬기; 또는 2개의 아릴 부분이 동일 또는 상이하고 그 각각은 이하에 정의되는 바와 같은 디아릴아미노기이며, R3SMS 카르복시기 또는 식-CONHSO2R4(여기서, R4는 탄소수1~6의 알킬기이다)의 기이고 ; 상기 알리기는 비치환되거나, 이하에 정의되는 치환체A에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로서 치환되는 6~14개의 고리 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 방향족 기이며 ; 상기 방향족 헤테로시클릭기는 1~3개가 질소, 산소 및 황 헤테로원자에서 선택되는 헤테로 원자이고 나머지는 탄소원자인 5또는 6개의 고리원자를 가지며, 상기 기는 비치환되거나, 이하에 정의되는 치환체 B에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로서 치환되고 ; 상기 치환체A 탄소수1~6의 알킬기; 탄소수 1~6의 알콕시기; 탄소수2~7의 알콕시카르보닐기; 히드록시기;할로겐원자;아미노시기;탄소수1~6의 알킬 아미노기; 각각의 알킬 부분이 1~6개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노기; 탄소수 1~6의 지방족 아실아미노기;방향족 부분이 6~10개의 고리 탄소원자를 가지면서 이하에서 정의되는 치환체C에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로서 치환되거나 비치환되는 카르보시클릭 아릴기인 방향족 아실아미노기;시아노기; 니트로기; 및 카르목시기에서 선택되며 ; 상기 치환체 B는 타소수1~6의 알킬기;탄소수1~6의 알콕시기;히드록시기;할로겐 원자;6~10의 고리 탄소원자를 가지면서 이하에서 정의되는 치환체C에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로서 치환되거나 비치환되는 카르보시클릭 아릴기; 아미노기; 탄소수1~6의 알킬아미노기;각각의 알킬 부분이 1~6개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노기; 탄소수1~6의 지방족 아실아미노기;방향족 부분이 6~10개의 고리 탄소 원자를 가지면서 이하에서 정의되는 치환체C에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로서 치환되거나 비치환되는 카르보시클릭 아릴기인 방향족 아실아미노기;니트로기; 및 카르복시기에서 선택되고 ; 상기 치환체C는 탄소수 1~6의 알킬기; 탄소수 1~6의 알콕시기; 히드록시기;할로겐 원자;아미노기;탄소수1~6의 알킬아미노기;각각의 알킬 부분이 1~6개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노기;탄소수1~6의 지방족 아실아미노기;시아노기;니트로기; 및 카르복시기에서 선택된다]
- 제1항에 있어서, R1이 수소원자;탄소수 3의 알킬기;벤질기;방향족 고리상에 탄소수1~4의 알킬기, 탄소수1~4의 알콕시기,할로겐원자, 아미노기, 탄소수 1~4의 알킬아미노기, 각각의 알킬 부분이 1~4개의 탄소원자를 가지는 디알킬아미노기, 히드록시기, 탄소수2~5의 알콕시카르보닐기 및 탄소수 1~5의 지방족 아실아미노기에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는 치환 벤질기;푸메틸기;또는 티에닐메틸기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 페닐기, 치환 페닐기, 티에닐기, 푸릴기, 치환 티에닐기 및 치환 푸릴기에서 선택되는 1또는 2개의 치환체로 치환되는 탄소수1~4의 치환 알킬기(여기서, 페닐기상의 치한체(들)는 탄소수1~4알킬기, 탄소수 1~4의 알콕시기, 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 탄소수 1~4의 알킬아미노기, 각각의 알킬부분의 1~4개의 탄소원자를 갖는 디알킬아미노기,탄소수 2~5의 알콕시카르보닐기 및 탄소수1~5의 지방족 아실아미노기에서 선택되고;티에닐 및 푸릴기상의 치환체(들)는 탄소수 1~4의 알킬기에서 선택된다) ; 또는 각각의 아릴 부분이 6~10개의 고리 탄소 원자를 가지면서 탄소수1~4의 알킬기, 탄소수 1~4의 알킬아미노기, 각각의 알킬 부분이 1~4의 탄소원자를 가지는 디알킬아미노기, 탄소수2~5의 알콕시카르보닐기 및 탄소수 1~5의 지방족 아실아미노기에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환되는 카르보시클릭 방향족 기인 디아릴아미노기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R3가 카르복시기;탄소수2~5의알콕시카르보닐기; 벤질옥시카르보닐기; 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시기, 불소 및 염소 원자에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는 치환벤질옥시카르보닐기;나프틸메톡시카르보닐기;디페닐메톡시카르보닐기;알카노일 부분이 1~5개의 탄소원자를 가지며, 알콕시 부분은 1~4개의 탄소 원자를 가지는 알카노일옥시알콕시카르보닐기; 시클로알칸 부분이 5~7개의 탄소원자를 가지며, 알콕시 부분은 1~4개의 탄소 원자를 가지는 시클로알칸카르보닐옥시알콕시카르보닐기;각각의 알콕시 부분이 1~4개의 탄소원자를 가지는 알콕시카르보닐옥시알콕시카르보닐기;시클로알킬 부분이 5~7개의 탄소원자를 가지며, 알콕시 부분은 1~4개의 탄소원자를 가지는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알콕시카르보닐기;알킬 부분이 1~4개의 탄소원자를 가진 (5-페닐-또는 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐기;프탈리딜옥시카르보닐기;또는 시-CONHSO2R4(여기서, R4는 탄소수 1~4의 알킬기이다)의 기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 수소원자;탄소수3의 알킬기;벤질기;탄소수 1~4의 알킬기, 탄소수 1~4의 알콕시기, 할로겐 원자, 아미노기, 탄소수 1~4의 알킬아모노기, 각각의 알킬 부분이 1~4개 탄소원자를 가지는 디알킬아미노기, 히드록시기, 탄소수 2~5의 알콕시카르보닐기 및 탄소수 1~5의 지방족 아실아미노기에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는 치환 벤질기;푸릴 메틸기 ;또는 티에닐메틸기이고 ; R2는 페닐기, 치환 페닐기, 티에닐기, 푸릴기, 치환 티에닐기 및 치환 푸릴기에서 선택되는 1또는 2개의 치환체로서 치한되는 탄소수 1~4의 치환 알킬기(여기서, 페닐기상의 치환체(들)는 탄소수1~4의 알킬기, 탄소수 1~4의 알콜시기, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 알킬기, 탄소수1~4의 알킬아미노, 각각의 알킬 부분이 1~4의 탄소원자를 가지는 디알킬아미노기, 탄소수 2~5의 알콕시카르보닐기 및 탄소수 1~5의 지방족 아실아미노기에서 선택되며, 티에닐 및 푸릴기상의 치환체(들)는 탄소수1~4의 알킬기에서 선택된다);또는 각각의 알킬 부분이 6~10개의 고리 탄소 원자를 가지면서, 탄소수 1~4의 알킬기,탄소수 1~4의 알콕시기, 할로겐 원자, 히드록시기, 아미노기, 탄소수1~4의 알킬아미노기, 각각의 일킬 부분이 1~4개의 탄소 원자를 가지는 디알킬아미노, 탄소수 2~5의 알콕시카르보닐기 및 탄소수 1~5의 디알킬아미노, 탄소수 2~5의 알콕시카르보닐기 및 탄소수 1~5의 지방족 아실아미노기에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로서 치환되거나 비치환되는 카르보시클릭 방향족기인 디아릴아미노기이며 ; R3는 카르복시기;탄소수2~5의 알콕시카르보닐기;벤질옥시카르보닐기;메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시기, 불소 및 염소에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는 치환 베질오시카르보닐기;나프틸메톡시카르보닐기;디페닐메톡시카르보닐기;알카노일 부분이 1~5개의 탄소원자를 가지며, 알콕시 부분은 1~4개의 탄소원자를 가지는 알카노일옥시알콕시카르보닐기;시클로알칸 부분이 5~7개의 탄소 원자를 가지며, 알콕시부분은 1~4개의 탄소원자를 가지는 시클로알칸카르보닐옥시알콕시카르보닐기;각각의 알콕시 부분이 1~4개의 탄소 원자를 가지는 알콕시카르보닐옥시알콕시카르보닐기;시클로알킬 부분이 5~7개의 탄소원자를 가지며, 알콕시 부분은 1~4개의 탄소원자를 가지는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알콕시카르보닐기;알킬 부분이 1~4개의 탄소원자를 가지는 (5-페닐또는 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐기;프타리딜옥시카르보닐기;또는 식-CONHSO2R4(여기서, R4는 탄소수1~4의 알킬기이다)의 기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 수소원자;이소프로필기;벤질기;메틸, 에틸, 메톡시,에톡시, 히드록시, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 포름아미노 및 아세타미도기, 불소, 염소 및 브롬원자에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는 치환 벤질기;또는 티에닐메틸기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 페닐기;메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디틸아미노,디에틸아미노,포름아미노 및 아세타미도기, 불소, 염소 및 브롬에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는 치환 페닐기; 푸릴기;메틸-치환 푸릴기;티에닐기 및 메틸-치환 티에닐기에서 선택되는 1또는 2개의 치환체를 가지는 탄소수1~4의 치한 알킬기;디페닐아미노기;또는 메틸, 에틸, 메톡시,에톡시, 히드로시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 포름아미도 및 아세타미도기, 불소, 염소 및 브롬원자에서 선택되는 하나 이상의 치환체를 가지는 치한 디페닐아미노기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R3가 카르복시기;탄소수2~5의 알콕시카르보닐기;벤질옥시카르보닐기;알카노일 부분이 1~5개의 탄소원자를 가지며, 알콕시 부분은 1또는 2개의 탄소원자를 가지는 알카노일옥시알콕시카르보닐기;시클로알칸 부분이 5~7개의 탄소원자를 가지며, 알콕시 부분은 1또는 2개의 탄소원자를 가지는 시클로알칸카르보닐옥시알콕시카르보닐기;탄소수 2~5의 알콕시카르보닐옥시기로 치환되는 메톡시 카르보닐 또는 애톡시카르보닐기;시클로알킬 부분이 5~7개의 탄소원자를 가지며 알콕시 부분은 1또는 2개의 탄소원자를 가지는 시클로알킬옥시카르보닐옥시알콕시카르보닐기;(5-페닐-,5-메틸-또는 5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐기;프탈리딜옥시카르보닐기;또는 식-CONHSO2R4(여기서, R4는 메틸기 또는 에틸기이다)의 기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 수소원자;이소프로필기;벤질기;방향족 고리상에, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 포름아미도 및 아세타미도기, 불소,염소 및 브롬원자에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는 치환 벤질기;또는 티에닐메틸기이고 ; R2는 페닐기; 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드로시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보니, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 포름아미도 및 아세타미도기, 불소, 염소 및 브롬원자에서 선 택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는 치환페닐기;푸릴기;메틸-치환푸릴기;티에닐기; 및 메틸-치환 티에닐기에서 선택되는 1또는 2개의 치환체를 가지는 탄소수 1~4의 치환 알킬기 ; 디페닐아미노기 ; 또는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 포름아미도 및 아세타미도기, 불소, 염소 및 브롬 원자에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는 치환 디페닐아니노기이며 ; R3은 카르복시기;탄소수 2~5개의 알콕시카르보닐기;벤질옥시카르보닐기;알카노일 부분이 1~5개의 탄소원자를 가지며 알콕시 부분은 1또는 2개의 탄소원자를 가지는 알카노일옥시알콕시카르보닐기;시클로알칸 부분이 5~7개의 탄소원자를 가지며 알콕시 부분은 1또는 2개의 탄소원자를 가지는 시클로알칸카르보닐옥시알콕시카르보닐기;탄소수2-5의 알콕시카르보닐옥시기로 치환되는 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐기;시클로알킬 부분이 5~7개의 탄소원자를 가지며 알콕시 부분은 1또는 2개의 탄소원자를 가지는 시클로알킬 오시카르보닐옥시알콕시카르보닐기;(5-페닐-,5-메틸-또는5-에틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐기;프탈리딜옥시키르보닐기;또는 식-CONHSO2R4(여기서, R4는 메틸기 또는 에틸기이다)의 기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1및 R2은 벤질기 및 방향족 고리상에 메틸, 메톡시, 히드로시 및 아세타미도기, 불소 및 염소 원자에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는 치환 벤질기에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 수소원자이고, R2는 페닐기; 메틸, 메톡시, 히드록시, 디메틸아미노 및 아세타미도기, 불소 및 염소원자에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는 치환 페닐기;푸릴기 및 티에닐기에서 선택되는 1또는 2개의 치환체를 가지는 탄소수1~4의 치환 알킬기 ; 디페닐아미노기;또는 메틸, 메톡시, 히드로시, 디메틸아미노 및 아세타미도기, 불소 및 염소원자에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는 치환 디페닐아미노기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R3는 카르복시기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 피발로일옥시메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐옥시메톡시카르보닐기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에톡시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐옥시메톡시카르보닐기, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에톡시카르보닐기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐기, 프탈리딜옥시카르보닐기 또는 식-CONHSO2R4(여기서, R4는 메틸기이다)의 기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1및 R2는 벤질기 및 방향족 고리상에, 메틸, 메톡시, 히드록시 및 아세타미도기, 불소 및 염소원자에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는 치환 벤질기에서 독립적으로 선택되며 ; R3는 카르복시기, 메톡시카르보닐기, 에콕시카르보닐기, 피발로일옥시메톡시카르보닐기, 애톡시타르보닐옥시메톡시카르보닐기, 1-(에토시카르보닐옥시)에톡시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐옥시메톡시카르보닐기, 1(이소프로폴시카르보닐옥시)에톡시카르보닐기,(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐기, 프탈리딜옥시카르보닐기 또는 식-CONHSO2R4(여기서, R4는 메틸기이다)의 기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 수소원자이고 ; R2는 페닐기;메틸,메톡시,히드록시, 디메틸아미노 및 아세타미도기, 불소 및 염소 원자에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는 치환 페닐기;푸릴기 및 티에닐기에서 선택되는 1또는 2개의 치환체를 가지는 탄소수 1~4의 치환 알킬기 ; 디페닐아미노기;또는 메틸, 메톡시,히드록시, 디메틸아미노 및 아세타미도기, 불소 및 염소 원자에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는 치환 디페닐아미노기이며 ; R3는 카르복시기, 매톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 피발로일옥시메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐옥시메톡시카르보닐기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에톡시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐옥시메톡시카르보닐기), 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에톡시카르보닐기,(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐기. 프탈리딜옥시카르보닐기 또는 식-CONHSO2R4(여기서, R4는 메틸기이다)의 기임을 특징으로 하는 화합물,
- 제1항에 있어서, R1은 수소원자이고, R2는 메틸, 메톡시 및 히드록시기, 불소 및 염소 원자에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는 치환 페닐기; 푸릴 및 티에닐기에서 선택되는 1또는 2개의 치환체로 치환되는 탄소수1~3의 알킬기임을 특징으로 하는 화합물,
- 제1항에 있어서, R3는 카르복시기, 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 수소원자이고, R2는 페닐기; 메틸, 메톡시 및 히드록시기, 불소 및 염소원자에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는치환 페닐기; 푸릴기;티에 닐기에서 선택되는 1또는 2개의 치환체로 치환되는 탄소수 1~3의 알킬기이며, R3는 카르복시기, 메톡시카르보닐기 똔느 에톡시카르보닐기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2는 2-히드록시이소프로필기이거나 상기 정의한 바와 같은 아릴기 및 제1항에 정의된 바와 같은 방향족 헤테로시클릭기에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 가지는 1-카르복시에틸기임을 특징으로 하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 17-[N-(1.2-디페닐에틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산 ; 17-[N-(1.2-디페닐에틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산 ; 17-[N-(4,4'-디메톡시벤즈히드릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산 ; 17-[N-(1-메틸-1-페닐에틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산 ; 17-[N-(1-메틸-1-(2-티에닐)에틸)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산 ; 17-N-(1-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸)카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산 ; 17-[N-(4-히드록시벤즈히드릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산 ; 17-N-(1-(3,5-디메톡시페닐)-1-메틸에틸)카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산 ; 17-[N-(디페닐아미노)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산 ; 17-N-(1-(3-메톡시페닐)-1-메틸에틸)카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산 ; 17-N-(1-(2-메톡시페닐)-1-메틸에틸)카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산 ; 17-[N-(α,α-디메틸프르푸릴)카르바모일]안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산 ; 17-N-[1-(4-N,N-디메톡시페닐)-1-메틸에틸)카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산 ; 17-N-[1-(3,4-디메톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산 ; 17-N-[1-(4-에톡시페닐)-1-메틸에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산 ; 17-N-[1-메틸-1-(3,4,5-트리메톡시페닐)에틸]카르바모일안드로스타-3,5-디엔-3-카르복실산인 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 에스테르류.
- 약제학적으로 혀용되는 담체 또는 희석제와 혼합되고, 제1항에 내지 19항중 어느 한 항에 기재된일반식(I)의 화합물과 그의 약제학적으로 혀용되는 염, 및 그의 에스테르류에서 선택되는 활성 화합물의 유효량을 함유함을 특징으로 하는, 고수준의 5α-리덕타아제로 부터 유발되는 질환의 치료 또는 예방용 조성물.
- 화합물(I)의 중간체인 하기 일반식(IV)의 화합물.
- 하기의 단계를 포함함을 특징으로 하는 화합물(I)의 제조 방법.[상기 식에서 R10은 OH, OR5또는 NR1R2'이며, 여기서 R5는 카르복시-보호기, 탄소수 1~6의 알킬기, 또는 일반식-SiRaRbRc(식중, 1, 2 또는 3개의 Ra, Rb 및 Rc는 동일하거나 상이하고 탄소수 1~6의 알킬기하며, 각각의 대응하는 2,1또는 0개의 Ra, Rb 및 Rc는 아릴기 이다)이며, R1은 제1항에 정의한 바와 같이 R2은 제1항에 정의한 R2및 탄소수1~6의 비치한 알킬기이다].
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9981692 | 1992-04-20 | ||
| JP92-99816 | 1992-04-20 | ||
| JP32804392 | 1992-12-08 | ||
| JP92-328043 | 1992-12-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR930021654A KR930021654A (ko) | 1993-11-22 |
| KR0146680B1 true KR0146680B1 (ko) | 1998-08-01 |
Family
ID=26440917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019930006652A Expired - Fee Related KR0146680B1 (ko) | 1992-04-20 | 1993-04-20 | 전립선 이상비대 치료용 스테로이드 유도체, 그의 제조방법 및 용도 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5536714A (ko) |
| EP (2) | EP0567271B1 (ko) |
| JP (1) | JP2514778B2 (ko) |
| KR (1) | KR0146680B1 (ko) |
| CN (2) | CN1041095C (ko) |
| AT (1) | ATE154937T1 (ko) |
| AU (1) | AU656852B2 (ko) |
| CA (1) | CA2094300C (ko) |
| CZ (2) | CZ284206B6 (ko) |
| DE (1) | DE69311837T2 (ko) |
| DK (1) | DK0567271T3 (ko) |
| ES (1) | ES2105108T3 (ko) |
| FI (1) | FI931765L (ko) |
| GR (1) | GR3024896T3 (ko) |
| HK (1) | HK1000303A1 (ko) |
| HU (1) | HU219579B (ko) |
| ID (1) | ID18576A (ko) |
| IL (1) | IL105478A (ko) |
| MX (1) | MX9302300A (ko) |
| NO (1) | NO304891B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ247449A (ko) |
| PH (1) | PH31052A (ko) |
| RU (2) | RU2097387C1 (ko) |
| TW (2) | TW401420B (ko) |
| ZA (1) | ZA932732B (ko) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1259419B (it) * | 1991-05-24 | 1996-03-18 | Erba Carlo Spa | Steroidi 3-carbossi 17b - sostituiti insaturi utili come inibitori della testosterone 5 a reduttasi |
| CA2134231A1 (en) * | 1992-04-30 | 1993-11-11 | Dennis Alan Holt | 17.alpha. and 17.alpha.-substituted estra-1,3,5(10)-triene-3-carboxylic acid |
| US5641765A (en) * | 1992-11-18 | 1997-06-24 | Smithkline Beecham Corporation | 17-αand 17-βsubstituted acyl-3-carboxy-3,5-dienes and use in inhibiting 5-α-reductase |
| GB9224148D0 (en) * | 1992-11-18 | 1993-01-06 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| US5683995A (en) * | 1992-11-18 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corporation | 17 substituted acyl-3-carboxy 3,5-diene steroidals as α-reductase inhibitors |
| ATE227122T1 (de) * | 1993-09-03 | 2002-11-15 | Smithkline Beecham Corp | Stabilisierte tablettenformulierung |
| GB9324371D0 (en) * | 1993-11-26 | 1994-01-12 | Erba Carlo Spa | Side chain fluoro substituted 3-carboxysteroids |
| GB9411103D0 (en) * | 1994-06-03 | 1994-07-27 | Smithkline Beecham Corp | Compounds |
| GB9415183D0 (en) * | 1994-07-28 | 1994-09-21 | Erba Carlo Spa | 3-carboxysteroids with a fluorinated side-chain |
| AU8779898A (en) * | 1997-08-11 | 1999-03-01 | Weider Nutrition International, Inc. | Compositions and treatments to reduce side effects of administration of androgenic testosterone precursors |
| US5879711A (en) * | 1997-11-07 | 1999-03-09 | Sequeira; Joel A. | Stable antiandrogenic gel composition |
| EP1079859B1 (en) | 1998-05-22 | 2010-07-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Bifunctional molecules and therapies based thereon |
| US7258850B2 (en) * | 1999-05-04 | 2007-08-21 | Aradigm Corporation | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
| US6428769B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-08-06 | Aradigm Corporation | Acute testosterone administration |
| EP1434786A4 (en) * | 2001-10-03 | 2009-03-25 | Merck & Co Inc | ANDROSTAN-17-BETA-CARBOXAMIDE AS MODULATORS OF THE ANDROGEN RECEPTOR |
| US20060148725A1 (en) * | 2001-12-21 | 2006-07-06 | The Miriam Hospital | Selective 11beta HSD inhibitors and methods of use thereof |
| WO2003059267A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Rhode Island Hospital | SELECTIVE 11β-HSD INHIBITORS AND METHODS FOR USE THEREOF |
| CA2524165A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-11-11 | The Miriam Hospital | Selective testicular 11.beta.-hsd inhibitors and methods of use thereof |
| CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
| US9062126B2 (en) | 2005-09-16 | 2015-06-23 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof |
| US7604386B2 (en) * | 2005-11-18 | 2009-10-20 | Federal-Mogul World Wide, Inc | Lamp assembly having a socket made from high temperature plastic |
| CN102316902B (zh) | 2009-02-20 | 2014-09-24 | to-BBB控股股份有限公司 | 基于谷胱甘肽的药物递送系统 |
| CN110075069A (zh) | 2009-05-06 | 2019-08-02 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其应用 |
| US8563728B2 (en) * | 2009-07-09 | 2013-10-22 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for the preparation of Dutasteride |
| CN111362999B (zh) * | 2020-03-16 | 2022-03-29 | 江苏联环药业股份有限公司 | 一种爱普列特杂质及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU527030B2 (en) * | 1978-04-13 | 1983-02-10 | Merck & Co., Inc. | 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones |
| IL74365A (en) * | 1984-02-27 | 1990-07-26 | Merck & Co Inc | 17beta-(n-t.-butylcarbamoyl)-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-one and pharmaceutical compositions containing it |
| US4910226A (en) * | 1987-04-29 | 1990-03-20 | Smithkline Beckman Corporation | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors |
| US4946834A (en) * | 1988-12-23 | 1990-08-07 | Smithkline Beecham Corporation | Phosphonic acid substituted steroids as steroid 5α-reductase inhibitors |
| US5032586A (en) * | 1989-08-24 | 1991-07-16 | Smithkline Beecham Corporation | 7-keto or hydroxy 3,5-diene steroids as inhibitors of steroid 5-alpha reductase |
| US5137882A (en) * | 1990-06-11 | 1992-08-11 | Holt Dennis A | Steroidal 3-acetic acid derivatives as 5-alpha-reductase inhibitors |
| US5091380A (en) * | 1990-06-28 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | N-monosubstituted adamantyl/norbornanyl 17β-carbamides of 3-carboxy-androst-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| IE76452B1 (en) * | 1990-10-29 | 1997-10-22 | Sankyo Co | Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy their preparation and use |
| WO1992018132A1 (en) * | 1991-04-17 | 1992-10-29 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical combination for the treatment of benign prostatic hyperplasia comtaining a 5 alpha-reductase inhibitor |
| US5196411A (en) * | 1991-08-16 | 1993-03-23 | Merck & Co., Inc. | 17β-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5α-reductase inhibitors |
-
1993
- 1993-04-15 EP EP93302937A patent/EP0567271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-15 EP EP96104843A patent/EP0725074A3/en not_active Withdrawn
- 1993-04-15 DE DE69311837T patent/DE69311837T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-15 DK DK93302937.3T patent/DK0567271T3/da active
- 1993-04-15 AT AT93302937T patent/ATE154937T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-04-15 ES ES93302937T patent/ES2105108T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-16 NO NO931401A patent/NO304891B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 FI FI931765A patent/FI931765L/fi unknown
- 1993-04-19 HU HU9301155A patent/HU219579B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 RU RU93005334/04A patent/RU2097387C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 PH PH46066A patent/PH31052A/en unknown
- 1993-04-19 RU RU95101838/04A patent/RU2114861C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-04-19 AU AU36984/93A patent/AU656852B2/en not_active Ceased
- 1993-04-19 CA CA002094300A patent/CA2094300C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-19 ZA ZA932732A patent/ZA932732B/xx unknown
- 1993-04-20 TW TW083108455A patent/TW401420B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-04-20 NZ NZ247449A patent/NZ247449A/en unknown
- 1993-04-20 CN CN93105911A patent/CN1041095C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-20 TW TW082103024A patent/TW238312B/zh active
- 1993-04-20 MX MX9302300A patent/MX9302300A/es unknown
- 1993-04-20 KR KR1019930006652A patent/KR0146680B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-20 CZ CZ97900A patent/CZ284206B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-20 CZ CZ93678A patent/CZ283791B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-04-20 JP JP5092840A patent/JP2514778B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-21 IL IL105478A patent/IL105478A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-04-27 ID IDP980293A patent/ID18576A/id unknown
-
1995
- 1995-01-19 US US08/375,264 patent/US5536714A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-31 US US08/414,909 patent/US5760025A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-20 US US08/618,850 patent/US5717088A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-26 CN CN97117777A patent/CN1195666A/zh active Pending
- 1997-09-25 HK HK97101841A patent/HK1000303A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 GR GR970402543T patent/GR3024896T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0146680B1 (ko) | 전립선 이상비대 치료용 스테로이드 유도체, 그의 제조방법 및 용도 | |
| EP0484094B1 (en) | Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy, their preparation and use | |
| DE69313921T2 (de) | Neue 7-Beta-substituierte-4-Aza-5-Alpha-Cholestan-Onen als Inhibitoren 5-Alpha-Reduktases | |
| RU2125061C1 (ru) | ФТОРИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 17β-ЗАМЕЩЕННОГО -4-АЗА-5α-АНДРОСТАН-3-ОНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | |
| US5595996A (en) | 7-substituted 4-aza cholanic acid derivatives and their use | |
| EP0649431B1 (en) | 17-amino substituted 4-azasteroid 5-alpha-reductase inhibitors | |
| US5359071A (en) | 15-substituted 4-azasteroids | |
| US5698720A (en) | Steroid derivatives | |
| DE69606623T2 (de) | Phenyl-substituierte 4-azasteroid-fluorderivate | |
| CA2067265A1 (en) | 17.beta.-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5.alpha.-reductase inhibitors | |
| US5750744A (en) | Process for the preparation of 4-amino- 4-3-ketosteroids via 4-nitro- 4-3-ketosteroids | |
| JPH0592989A (ja) | テストステロン ５α−還元酵素阻害剤としての１７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエン類 | |
| JPH10501233A (ja) | ５アルファレダクターゼの処理用ステロイド誘導体 | |
| JPH06316591A (ja) | ステロイドのレダクターゼ抑制剤として選択される１７β−ポリアロイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PA0109 | Patent application |
Patent event code: PA01091R01D Comment text: Patent Application Patent event date: 19930420 |
|
| PG1501 | Laying open of application | ||
| A201 | Request for examination | ||
| PA0201 | Request for examination |
Patent event code: PA02012R01D Patent event date: 19950616 Comment text: Request for Examination of Application Patent event code: PA02011R01I Patent event date: 19930420 Comment text: Patent Application |
|
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| PE0701 | Decision of registration |
Patent event code: PE07011S01D Comment text: Decision to Grant Registration Patent event date: 19980422 |
|
| GRNT | Written decision to grant | ||
| PR0701 | Registration of establishment |
Comment text: Registration of Establishment Patent event date: 19980512 Patent event code: PR07011E01D |
|
| PR1002 | Payment of registration fee |
Payment date: 19980512 End annual number: 3 Start annual number: 1 |
|
| PG1601 | Publication of registration | ||
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20010503 Start annual number: 4 End annual number: 4 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20020506 Year of fee payment: 5 |
|
| PR1001 | Payment of annual fee |
Payment date: 20020506 Start annual number: 5 End annual number: 5 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee | ||
| PC1903 | Unpaid annual fee |
Termination category: Default of registration fee Termination date: 20040210 |