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KR0137772B1 - 치환된 비닐 피리딘의 제조방법 - Google Patents

치환된 비닐 피리딘의 제조방법

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Publication number
KR0137772B1
KR0137772B1 KR1019890004493A KR890004493A KR0137772B1 KR 0137772 B1 KR0137772 B1 KR 0137772B1 KR 1019890004493 A KR1019890004493 A KR 1019890004493A KR 890004493 A KR890004493 A KR 890004493A KR 0137772 B1 KR0137772 B1 KR 0137772B1
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KR
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isomer
optionally substituted
pyridyl
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KR1019890004493A
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KR890016011A (ko
Inventor
지또시 하따나까
시겔 누와
사또루 오이
Original Assignee
우메모또 요시마사
다께다 야꾸힝 고오교 가부시끼 가이샤
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Filing date
Publication date
Application filed by 우메모또 요시마사, 다께다 야꾸힝 고오교 가부시끼 가이샤 filed Critical 우메모또 요시마사
Publication of KR890016011A publication Critical patent/KR890016011A/ko
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Publication of KR0137772B1 publication Critical patent/KR0137772B1/ko

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Abstract

내용 없음

Description

치환된 비닐 피리딘의 제조방법
본 발명은 트롬복산 A2(TXA2) 합성효소를 저해하는 비활성을 지닌 치환된 비닐 피리딘의 제조 방법에 관한 것이다.
TXA2합성효소에 대하여 저해 활성을 나타내는 치환된 비닐 피리딘의 제조방법은 이미 공지되어있다 (일본국 특허 공개공고 제 219162/1983 호). 그러나, 이 제조를 상세히 연구하는 경우에, 제조 조건은 안정성의 관점에서 각종 문제점을 지니며, 특히 제조규모를 확대하는 경우에 있어서, 심각한 사고가 발생 할 위험이 존재할 수 있다.
즉, 일본국 특허 공개공고 제 219162/1983 호 에서는 하기 일반식 (I')의 치환된 비닐 피리딘 화학물을 제조하기 위하여 하기 일반식 (II')의 화합물을 염기 존재하 용매중에서 하기 일반식 (III)의 화합물과 반응시킨다.
Figure kpo00001
(C6H5)3P+-CH2CH2CH2(CH2)n'COOR3'·X- (III)
(식중, R1'는 피리딜기이고, R2'는 임의로 저급 알콕시기, 저급알킬기, 할로겐원자, 트리플루오로메틸기, 저급알케닐기 또는 메틸렌디옥시기, 티에닐기, 푸릴기, 나프틸기, 벤조티에닐기 또는 피리딜기를 함유하는 페닐기이고, Y는 메틸렌기이고, R3'는 수소원자 또는 저급 알킬기이고, X는 할로겐원자이며, n'는 0 내지 6의 정수이다.)
상기 염기로서는 n - 부틸 리튬, 수소화나트륨, 포타슘 3 차 부톡시드 등을 사용할 수 있고, 이들중에서 n - 부틸 리튬 및 수소화나트륨이 바람직하다고 밝혀져 있다. 상기 용매로서는, 예를 들면 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 또는 이들 용매들의 둘 이상의 혼합용매가 밝혀져 있다. 상기 반응은 바람직하게는 건조 불활성 기체 (예, 질소기체, 헬륨기체 등)의 대기하에서 행하여지고, 반응온도는 -10℃ 내지 50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃이고, 반응의 진행은 포스폴란의 고유색이 소실되는 것을 관찰함으로써 모니터 될 수 있고 반응은 약 1 내지 6 시간이내에 정상적으로 완료됨이 밝혀져 있다.
상기 제조에서 대부분의 상기 용매 및 염기의 배합에 대하여, 지금까지는 위험이 지적되었고 폭발 등과 같은 사고가 보고 되었다. 이들 사고의 예는 하기와 같다 : (1) 수소화나트륨 또는 소듐 메톡시드 등과 같은 소듐 알콕시드를 디메틸포름아미드 중에서 사용했을 경우, 디메틸포름아미드는 발열 분해를 일으켜서 부산물로서 일산화탄소를 생성하고, 무제어 반응을 유도함이 보고되어 있고 [Chemistry and Industry, 17, February, 1984, 134 ; Chem. Eng. News, 1982, 60 (28), 5 ; Chem. Eng. News, 1982. 60, July, 12, 5 ; 및 Chem. eng. News, 60, September 13, 5] ; (2) 디메틸술폭시드 중에서 수소화나트륨을 사용하여 반응을 행한 경우, 디메틸술피닐 음이온이 생성되고, 이것은 폭발을 유발함이 보고되어 있으며 [Chem. Eng. News, 1996, 44, April 11, 48 ; 및 chem. Eng. News, 1996, 44, June 13, 7] ; 및 (3) 수소화물을 테트라히드로푸란중에서 환류 시킨 경우, 폭발을 유발함이 보고되어 있다 (이것은 수소화캄슘의 경우에 대해서 보고 되어있다.) [Chem. Eng. News, 1987, 56, February 6, 3 ; 및 Chem. Eng. News, 1987, April 17, 68]. 더우기 에틸 에테르 등과 같은 저인화점을 갖는 용매중에 수소를 방출하는 수소화물을 다량으로 사용하는 것은 상술한 바와 같은 위험을 수반하고, n - 부틸리튬은 습기에 극히 민감하여, 이것은 조작면에서 불리하다.
안전성의 관점에서 조차 완전한 산업상 제조를 행하기 위하여 상기 제조방법을 개질시키려고 본 발명자들은 집중적으로 연구를 행하였다. 그 결과, 배합에 대하여 어떠한 사고도 보고되지 않고 엄격히 주의하여 조작하는 한 어떠한 특정 위험도 지적되지 않는 용매 및 염기를 배합하여 상기 목적물을 충분히 수득할 수 있고, 목적의 치환된 비닐 피리딘을 고수율로 안전하게 제조할 수 있는 특정 반응조건을 발견하였다.
즉, 본 발명의 주 목적은 치환된 비닐 피리딘을 제조하기 위한 개질된 산업상의 제조방법을 제공함에 있다.
상기 목적 뿐만 아니라 본 발명의 다른 목적 및 장점은 하기 설명으로 부터 본 분야의 숙련자들에게 분명해질 것이다.
본 발명에 의하여, 하기 일반식(II)의 화합물을 금속 수소화물 또는 알칼리 금속의 3차 알콕시드 존재하 3차 알콜중에서 하기 일반식 (III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는, 하기 일반식 (I)의 치환된 비닐 피리딘 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
(C6H5)3P+-CH2(CH2)nR3·X- (III)
(식중, R1은 피리딜기이고 ; R2는 임의로 치환된 방향족 또는 헤테로고리기 이고 ; R3는 저급 알킬기, 히드록시메틸기, 니트록시메틸기, 질소 함유 5 원고리 - 메틸기, 아세탈 - 메틸기, 트리알킬실릴옥시메틸기, 알킬 - 또는 아릴 - 술포닐옥시메틸기, 알킬 - 또는 아릴 - 술포닐아미노카르보닐옥시메틸기, 아실옥시메틸기, 알콜시카르보닐옥시메틸기, 할로게노메틸기, 알콕시메틸기, 아릴 - 옥시메틸기, 임의로 치환된 카르바모일옥시메틸기, 임의로 치환된 카르바모일모일옥시메틸기, 임의로 치환된 티오카르바모일옥시케틸기, 카르복실기 또는 알콕시 카르보닐기이고 ; n은 1 내지 22의 정수이고 ; X는 할로겐원자이다.)
상기 일반식 (I), (II) 및 (III)에서, R1의 피리딜기는 2 - 피리딜, 3 - 피리딜 및 4 - 피리딜중 어느 것일 수 있다. 이들 중에서, 3 - 피리딜이 바람직하다. R2의 방향족기로서는, 예를 들면 페닐, 나프틸(
Figure kpo00004
- 나프틸,
Figure kpo00005
- 피리딜)등과 같은 아릴기가 있고, 헤테로고리기로서는 티에닐(2 - 티에닐, 3 - 티에닐), 푸릴(2 - 푸릴, 3 - 푸릴), 피리딜(2 - 피리딜, 3 - 피리딜, 4 - 피리딜), 벤조티에닐(2 - 벤조티에닐, 3 - 벤조티에닐, 4 - 벤조티에닐, 5 - 벤조티에닐, 6 - 벤조티에닐, 7 - 벤조티에닐) 등이 있다. 방향족기 및 헤테로고리기는 모두 어느 위치에서든지 치환제를 함유할 수 있다. 치환제로서는, 예를 들면 저급 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시, n - 프로폭시, 1 - 프로폭시, n - 부톡시, i - 부톡시, t - 부톡시 등과 같은 1 내지 4 탄소원자를 함유하는 것들), 저급 알킬 (예, 메틸, 에틸, n - 프로필, i - 프로필, n - 부틸, i - 부틸, t - 부틸, n - 펜틸 등과 같은 1 내지 5 탄소원자를 함유하는 것들), 트리플루오로메틸, 저급 알케닐 (예, 비닐, 알릴, 펜테닐 등과 같은 2 내지 5 탄소 원자를 함유하는 것을), 할로겐 (플루오르, 염소, 브롬, 요오드), 메틸렌디옥시 등이 있다. R3의 저급 알킬기로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, n - 프로필, i - 프로필, n - 부틸, i - 부틸, t - 부틸 등과 같은 1 내지 4 탄소원자를 함유하는 것들이 있다. 질소함유 5 원 고리 - 메틸기로서는, 예를 들면 이미다졸릴메틸 (1 - 이미다졸릴메틸, 2 - 이미다졸릴메틸), 트리아졸릴메틸 (1 - 트리아졸릴메틸, 3 - 트리아졸릴메틸, 5 - 트리아졸릴메틸), 테트라졸릴메틸 (1 - 테트라졸릴메틸, 5 - 테트라졸릴메틸) 등과 같이 메틸기중의 수소가 2 내지 4 질소원자를 함유하는 5 원 고리기로 치환된 메틸기가 있다. 아세탈 - 메틸기로서는, 예를 들면 2 - 테트라히드로피라닐옥시메틸, 2 - 테트라히드로푸릴옥시메틸 등이 있다. 트리알킬실실옥시 메틸기로서는, 예를 들면 디메틸 - 3차 - 부틸실실옥시메틸 등이 있다. 알킬 - 또는 아릴 - 술포닐옥시메틸기로서는, 예를 들면 메탄술포닐옥시메틸, p - 톨루엔술포닐옥시메틸 등이 있다. 알킬 - 또는 아릴 - 술포닐아미노카르보닐옥시메틸기 로서는, 예를 들면 메탄술포닐아미노카르보닐옥시메틸, p - 톨로엔술포닐아니노카르보닐옥시메틸 등이 있다. 아실옥시메틸기로서는, 하기 일반식에 의하여 나타내지는 기들이 있다.
R4COOCH2-
[식중, R4는 수소, 1 내지 6 탄소원자를 함유하는 알킬 (메틸, 에틸, n - 프로필, i - 프로필, n - 부틸, i - 부틸, n - 펜틸, i - 펜틸, n - 헥실 등) 또는 피리딜 (2 - 피리딜, 3 - 피리딜, 4 - 피리딜) 이다]. 알콜시카르보닐옥시메틸기 로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, n - 프로콕시카르보닐옥시메틸, i - 프로폭시카르보닐옥시메틸, n - 부톡시카르보닐옥시메틸, i - 부톡시카르보닐옥시메틸, n - 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, n - 헥실옥시카르보닐옥시메틸 등과 같이 3 내지 8 탄소원자를 함유하는 것들이 있다. 할로게노메틸기로서는, 예를 들면 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸 등이 있다. 알콜시메틸기로서는, 예를 들면 메톡시메틸, 에톡시메틸, n - 프로폭시메틸, i - 프로폭시메틸, n - 부톡시메틸, i - 부톡시메틸 등과 같이 2 내지 5 탄소원자를 함유하는 저급 알콕시메틸이 있다. 아릴옥시메틸기로서는, 예를 들면 페닐옥시메틸, 2 - 메틸메틸옥시메틸, 3 - 메틸페닐옥시메틸, 4 - 메틸페닐옥시메틸, 2,4 - 디메틸페닐옥시메틸, 3,4 - 디메틸페닐옥시메틸 등과 같이 7 내지 9 탄소원자를 함유하는 것들이 있다. 임의로 치환된 카르바모일기로서는, 하기 일반식에 의하여 나타내지는 것들이 있다.
Figure kpo00006
[식중, R5및 R6는 같거나 다르고, 1 내지 6 탄소원자를 함유하는 알킬 (예, 메틸, 에틸, n - 프로필, i - 프로필, n - 부틸, i - 부틸, t - 부틸, n - 펜틸, i - 펜틸, n - 헥실, i - 헥실 등) 또는 6 내지 8 탄소원자를 함유하는 아릴 (예, 페닐, 2 - 메틸페닐, 3 - 메틸페닐, 4 - 메틸페닐, 2,4 - 메틸페닐, 3,4 - 디메틸페닐 등) 이다.] 임의로 치환된 카르바모일옥시메틸기로서는, 하기 일반식에 의하여 나타내지는 것들이 있다.
Figure kpo00007
(식중, R5및 R6는 상기에서 정의한 바와 같다.)
임의로 치환된 티오카르바모일옥시메틸기로서는, 하기 일반식에 의하여 나타내지는 것들이 있다.
Figure kpo00008
(식중, R5및 R6는 상기에서 정의한 바와 같다.)
그리고, 알콕시카르보닐기로서는, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n - 프로폭시카르보닐, i - 프로폭시카르보닐, n - 부톡시카르보닐, i - 부톡시카르보닐, t - 부톡시카르보닐 등과 같이 2 내지 5 탄소원자를 함유하는 것들이 있다.
R3로서는, 카르보닐, 메틸 및 2 내지 5 탄소원자를 함유하는 저급 알콕시카르보닐이 바람직하다. n은 1 내지 22의 정수이고, 바람직하게는 3 내지 8의 정수이며 3 내지 6의 정수가 가장 바람직하다.
일반식 (I)의 화합물의 대표에는 식중의 R1이 3 - 피리딜, R2가 페닐, R3가 카르복실, 2 - 내지 5 탄소원자를 함유하는 저급 알콕시카르보닐기 또는 메틸기이고 n은 3 내지 8의 정수, 바람직하게는 3 내지 6의 정수이다.
그러므로, 본 발명의 제조에 있어서, 반응 용매로서는 3차 알콜을 사용하고 염기로서는 금속 수소화물 또는 알칼리 금속의 3차 알콕시드를 사용한다.
알콜중에서, 1차 알콜을 사용하는 경우에 목적 생성물은 수득되지 않고, 2차 알콜을 사용하는 경우에 목적 생성물은 단지 저수율로 수득됨을 발견하였다. 더우기, 특별히 금속 알콕시드중에서 소듐 에톡시드와 같은 1차 알콕시드를 사용하는 경우에, 목적 생성물은 수득되지만 수율이 낮음을 또한 발견하였다.
본 발명의 반응에 의하여, 2 종류의 기하 이성질체 (E 및 Z 이성질체)가 정상적으로 제조된다. 그러나, 이성질체중 하나가 유용한 경우가 대부분이다. 예를 들면, 생물학적 활성을 지닌 E 이성질체는 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산의 경우에 있어서 중요하다. 그러므로, 선택성있는 반응조건이 바람직하다. 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산의 경우에, 7 위치에서의 두 치환체의 구조적 유사성 때문에 이성질체 중 하나를 우세하게 제조하기는 어렵다. 예를 들면, 일본국 특허 공개공고 제 219162/1983 호에 기재된 바와 같은 조건하에서 합성을 행할 경우에, Z 이성질체는 이것의 양이 E 이성질체보다 다소 많은 정도로 제조된다. 그러나, 일반식 (I) (식중 R1은 피리딜이고 R2는 페닐이다.)의 화합물의 경우에 있어서, 본 발명에 의한 반응을 행할 경우에 제조된 E 이성질체량은 Z 이성질체량보다 분명히 많고, E 이성질체의 선택성은 10℃ 이하의 저온에서 더욱 현저해지며, 이와 반대로 용매로서 아세토니트릴을 사용하는 경우에 Z 이성질체의 제조는 현저해진다.
이후에, 본 발명의 제조를 더욱 상세히 설명한다.
반응용매로서 사용하는 3차 알콜로서는, 3차 - 부탄올, 3차 - 아밀알콜 등과 같이 어떠한 3차 알콜이든지 사용할 수 있다. 필요한 경우에, 3차 알콜은 또한 반응물의 용해도 및 작용 특성을 고려하여 방향족 탄화수소, 지방족 포화 탄화수소, 지방족 에테르 등과 같은 다른 용매와 배합하여 사용될 수 있다. 3차 알콜과 혼합될 방향족 탄화수소로서는, 예를 들면 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등이 있다. 지방족 포화 탄화수소로서는 헥산, 시클로헥산 등이 있고, 지방족 에테르로서는 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등이 있다. 3차 알콜과 혼합할 용매중에서 톨루엔, 벤젠, 이소프로필 에테르 및 시클로헥산이 바람직하다. 혼합 용매로서는, 3차 - 부탄올과 톨루엔의 혼합물이 특히 바람직하다. 이들 용매를 선택함에 있어서는, 일반식 (I), (II) 및 (III)의 화합물의 용해도, 작용 특성 등에 따라서 단독으로 또는 이들 용매의 둘이상을 배합하여 용매를 사용할 수 있다. 출발물질 및 생성물의 용해도, 작용특성, 경제성, 이성질체의 생성비 등을 고려하여 어떠한 혼합비로든지 사용할 수 있고, 정상적으로는 이들 용매를 3차 알콜에 대하여 50% 이하의 양으로 사용하는 것이 바람직하다.
염기로서 사용할 금속 수소화물로서는, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물이 있다. 알칼리 금속의 3차 알콕시드로서는, 포타슘 3차 - 부톡시드, 소듐 3차 - 부톡시드, 포타슘 3차 - 아밀록시드 등을 사용할 수 있다. 이들 염기중에서, 수소화나트륨 및 포타슘 3차 - 부톡시드가 바람직하다. 상업적으로 유용한 포타슘 3차 알콕시드외에, 포타슘 3차 알콕시드로서는 3차 알콜을 금속 칼륨과 반응시켜서 수득한 3차 알콜용액 함유 - 포타슘 3차 알콕시드, 또는 3차 알콜과 수산화칼슘 자체의 탈수에 의하여 수득한 3차 알콜용액 함유 - 포타슘 3차 알콕시드를 사용할 수 있다. 사용할 염기량은 바람직하게는 일반식 (III)의 화합물량의 2.0 내지 3.0몰 배이다.
반응 온도는 -30℃ 내지 사용할 반응용매의 비점 사이의 어떠한 범위에서든지 선택될 수 있지만, 바람직하게는 반응을 반응시간 및 E 이성질체와 Z 이성질체의 생성비를 고려하여 -10 내지 90℃의 온도에서 행한다. 반응시간은 정상적으로는, 1 내지 3시간이다. 본 발명에서는, 반응을 건조 불활성 기체 (예, 질소기체, 헬륨기체 등)의 대기하에서 행한다.
상기에서 서술한 바와 같이, 목적의 치환된 비닐 피리딘을 종래의 제조에서와 같은 위험없이 본 발명에 의하여 좋은 수율로 산업적 규모에서 제조할 수 있다.
하기 실시예 및 비교예는 본 발명을 보다 상세히 설명하지만 본 발명이 이의 범위에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
3 - 벤조일피리딘 (33.0g, 0.18몰), 5 - 카르복시펜틸트리페닐포스포늄 브로미드 (84.0g, 0.184몰) 및 3차 - 부탄올 (540ml)의 혼합물을 약 60℃로 가열하고, 이 혼합물에 N2대기하에서 교반하면서 수소화나트륨 (오일중의 60%, 15.8g, 0.396몰)을 수회로 분할하여 가한다. 60 내지 70℃에서 1시간 동안 교반한 후에 3차 - 부탄올을 감압하에서 증류 제거한다. 잔류물에 톨루엔(80ml) 및 물(160ml)을 가하고 층을 분리한다. 수성층의 (E) - 및 (Z) - 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산을 고성능 액체 크로마토그래피에 의하여 E 이성질체 및 Z 이성질체의 순수 샘플로 결정한다. 그 결과, 24.9g의 E 이성질체 및 24.7g의 Z 이성질체 (E : Z - 50.2 : 49.8), 총 49.6g (수율 : 98.8%, E 이성질체의 수율 : 49.6%)을 함유함을 확인한다.
실시예 2
3 - 벤조일피리딘(16.5g, 90 mmol), 5 - 카르복시펜틸트리페닐포스늄 브로미드 (42.0g, 92 mmol), 3차 - 부탄올 (120ml) 및 톨루엔 (30ml)의 혼합물을 약 60℃로 가열하고, 이혼합물에 포타슘 3차 - 부톡시드 (25.3g, 198mmol)를 수회로 분할하여 가한다. 60 내지 70℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 냉각하고 물 (480ml)을 가한다. 톨루엔 (100ml)으로 세척한 후에, 수성층의 (E) - 및 (Z) - 7 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산을 실시예 1에서 서술한 바와 동일한 방법에 의하여 결정한다. 그 결과, 12.9g 의 E 이성질체 및 10.7g의 Z 이성질체, 총 23.6g (수율 : 93.1%)을 함유함을 확인한다 (E : Z = 54.8 : 45.2, E 이성질체의 수율 : 93.1%).
20 내지 30℃의 반응온도에서 상기에 서술한 바와 동일한 방법에 의하여 반응을 행하는 경우, 1시간 후에 23.0g의 (E + Z) - 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산을 수득한다 (수율 : 95.7%, E : Z = 58.3 : 41.7, E 이성질체의 수율 : 55.8%).
더우기, 반응을 5 내지 10℃의 반응온도에서 상기에 서술한 바와 동일한 방법에 의하여 행하는 경우, 3시간 후에 23.6g의 (E + Z) - 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산을 수득한다 (수율 : 95.2%, E : Z = 61.0 : 39.0, E 이성질체의 수율 : 58.1%).
실시예 3
3 - 벤조일피리딘 (1.65g, 9mmol), 5 - 카르복시펜틸트리페닐포스포늄 브로미드 (4.2g, 9.2mmol), 3차 - 부탄올 (15ml) 및 톨루엔 (5ml)의 혼합물에 수소화나트륨 (오일중의 60%, 0.74g, 18.4mmol)을 N2대기하에서 교반하면서 수회로 분할하여 가한다. 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 20 내지 30℃에서 2시간 동안 교반한다. 냉각 후에, 물 (50ml) 및 톨루엔 (30ml)을 반응 혼합물에 가하고, 층을 분리한다. 수성층의 (E) - 및 (Z) - 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산을 실시예 1에서 서술한 바와 동일한 방법에 의하여 결정한다. 그 결과, 1.20g의 E 이성질체 및 1.18g의 Z 이성질체 (E : Z = 50.3 : 49.7), 총 2.38g (수율 : 94.1%, E 이성질체의 수율 : 47.3%)을 확인한다.
실시예 4
3 - 벤조일피리딘 (1.65g, 9mmol), 5 - 카르복시펜틸트리페닐포스포늄 브로미드 (4.2g, 9.2mmol) 및 3차 - 아밀알콜 (15ml)의 혼합물에 포타슘 3차 - 부톡시드 (2.53g, 198mmol) 을 교반하면서 수회로 분할하여 가하고 반응 혼합물을 20내지 30℃에서 2시간 동안 교반한다. 물 (50ml) 및 톨루엔 (30ml)을 반응용액에 가하고 층을 분리한다. 수성층의 (E) - 및 (Z) - 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 헵텐산을 실시예 1에서 서술한 바와 동일한 방법에 의하여 결정한다. 그 결과, 1.31g의 E 이성질체 및 1.01g의 Z 이성질체 (E : Z = 56.3 : 47.3), 총 2.32g (수율 : 91.7%, E 이성질체의 수율 : 51.6%)을 확인한다.
실시예 5
3 - 벤조일피리딘 (1.65g, 9mmol), 5 - 카르복시펜틸트리페닐포스포늄 브로미드 (4.2g, 9.2mmol), 3차 - 부탄올 (15ml) 및 시클로헥산 (5ml)의 혼합물에 수소화나트륨 (오일중의 60%, 0.55g, 13.5mmol)을 N2대기하에서 교반하면서 3 내지 4회로 분할하여 가하고 20 내지 30℃에서 3시간 동안 교반한다. 물 (50ml) 및 톨루엔 (30ml)을 반응 혼합물에 가하고 층을 분리한다. 수성층의 (E) - 및 (Z) - 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 헵텐산을 실시예 1에서 서술한 바와 동일한 방법에 의하여 결정한다. 그 결과, 1.14g의 E 이성질체 및 1.12g의 Z 이성질체 (E : Z = 50.5 : 49.5), 총 2.26g (수율 : 89.5%, E 이성질체의 수율 : 45.2%)을 확인한다.
실시예 6
3 - 벤조일피리딘 (1.5g, 9mmol), 5 - 카르복시펜틸트리페닐포스포늄 브로미드 (4.2g, 9.2mmol), 3차 - 부탄올 (15ml) 및 이소프로필 에테르 (5ml)의 혼합물에 수소화나트륨 (오일중의 60%, 0.55g, 13.5mmol)을 N2대기하에서 교반하면서 3 내지 4 회로 분할하여 가하고 20 내지 30℃에서 3시간 동안 교반한다. 물 (50ml)및 톨루엔 (30ml)을 반응 혼합물에 가하고 층을 분리한다. 수성층의 (E) - 및 (Z) - 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산을 실시예 1에서 서술한 바와 동일한 방법에 의하여 결정한다. 그 결과, 1.11g의 E 이성질체 및 1.09g의 Z 이성질체 (E : Z = 50.7 : 49.3), 총 2.20g (수율 : 87.1%, E 이성질체의 수율 : 44.2%)을 확인한다.
비교예 1
3 - 벤조일피리딘 (1.65g, 9mmol), 5 - 카르복시펜틸트리페닐포스포늄 브로미드 (4.2g, 9.2mmol) 및 테트라히드로푸란 (15ml)의 혼합물에 수소화나트륨 (오일중의 60%, 0.55g, 13.5mmol) 을 N2분위기하에서 교반하면서 3 내지 4회로 분할하여 가하고 20 내지 30℃에서 3시간 동안 교반한다. 물 (50ml) 및 톨루엔 (30ml)을 반응 혼합물에 가하고 층을 분리한다. 수성층의 (E) - 및 (Z) - 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산을 실시예 1에서 서술한 바와 동일한 방법에 의하여 결정한다. 그 결과, 0.04g의 E 이성질체 및 0.11g의 Z 이성질체 (E : Z = 26.7 : 73.3), 총 0.15g (수율 : 0.6%, E 이성질체의 수율 : 0.16%)을 확인한다
염기로서 포타슘 3차 - 부톡시드를 사용하는 경우, 수율은 77.8%이고 E : Z = 35.8 : 64.2 (E 이성질체의 수율 : 27.9%) 이다.
비교예 2
3 - 벤조일피리딘 (1.65g, 9mmol), 5 - 카르복시펜틸트리페닐포스포늄 브로미드 (4.2g, 9.2mmol) 및 이소프로판올 (15ml)의 혼합물에 수소화나트륨 (오일중의 60%, 0.55g, 13.5mmol)을 N2대기하에서 교반하면서 3 내지 4 회로 분할하며 가하고 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 물 (50ml) 및 톨루엔 (30ml)을 반응 혼합물에 가하고 층을 분리한다. 수성층의 (E) - 및 (Z) - 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산을 실시예 1에서 서술한 바와 동일한 방법에 의하여 결정한다. 그 결과, 0.18g의 E 이성질체 및 0.17g의 Z 이성질체 (E : Z = 51.0 : 49.0), 총 0.35g (수율 : 13.9%, E 이성질체의 수율 : 7.1%)을 확인한다.
비교예 3
3 - 벤조일피리딘 (1.65g, 90mmol), 5 - 카르복시펜틸트리페닐포스포늄 브로미드 (42.0g, 92mmol) 및 디메틸포름아미드 (90ml)의 혼합물에 수소화 나트륨 (오일중의 60%, 8.0g, 135mmol)을 N2대기하에서 30 내지 35℃에서 교반하면서 분할하여 가하고 혼합물을 동일온도에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실시예 2에서 서술한 바와 동일한 방법에 의하여 처리하고 수득된 (E) - 및 (Z) - 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산을 고성능 액체 크로마토 그래피에 의하여 결정한다. 그 결과, 9.6g의 E 이성질체 및 12.2g의 Z 이성질체 (E : Z = 44.2 : 55.8), 총 21.8g (수율 : 86.0%, E 이성질체의 수율 : 38.8%)을 확인한다.
상기에 서술한 바와 동일한 방법에 의하여 디메틸포름아미드 대신에 디메틸술폭시드를 사용하여 반응을 행하는 경우에, 9.6g의 E 이성질체 및 10.8g의 Z 이성질체 (E : Z = 47.0 = 53.0), 총 20.4g (수율 : 80.8%, E 이성질체의 수율 : 38.0%) 을 수득한다.
비교예 4
3 - 벤조일피리딘 (1.65g, 9mmol), 5 - 카르복실펜틸트리페닐포스포늄 브로미드 (4.2g, 9.2mmol) 및 디메틸포름아미드 (15ml)의 혼합물에 무수 포타슘 카르보네이트 (1.5g, 11mmol)를 교반하면서 가하고 혼합물을 30 내지 35℃에서 3시간 동안 교반한다. 물 (50ml) 및 톨루엔 (30ml)을 반응 혼합물에 가하고 층을 분리한다. 수성층의 (E) - 및 (Z) - 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵템산을 실시예 1에서 서술한 바와 동일한 방법에 의하여 결정한다. 그 결과, 목적 생성물의 생성은 관찰되지 않는다.
용매로서 디메틸술폭시드 또는 테트라히드로푸란을 사용하여 유사한 실험을 행하지만, 역시 목적 생성물의 생성은 관찰되지 않는다.
실시예 7
3 - 벤조일피리딘 (1.65g, 9mmol), 5 - 카르복시펜틸트리페닐포스포늄 브로미드 (4.2g, 9.2mmol), 3차 - 부탄올 (12ml) 및 톨루엔 (12ml)의 혼합물에 포타슘 3차 - 부톡시드 (2.35g, 1.98 mmol)을 교반하면서 수회로 분할하여 가하고 혼합물을 20 내지 30℃에서 2시간 동안 교반한다. 물 (50ml) 및 톨루엔 (30ml)을 반응 혼합물에 가하고 층을 분리한다. 수성층의 (E) - 및 (Z) - 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산을 실시예 1에서 서술한 바와 동일한 방법에 의하여 결정한다. 그 결과, 1.18g의 E 이성질체 및 0.94g의 Z 이성질체 (E : Z = 56.3 : 43.7), 총 2.12g (수율 : 90%, E 이성질체의 수율 : 50.8%)을 확인한다.
실시예 8
3 - 벤조일피리딘 (1.65g, 9mmol), 5 - 카르복시펜틸트리페닐포스포늄 브로미드 (4.2g, 9mmol), 3차 - 부탄올 (15ml)의 혼합물에 포타슘 3차 - 부톡시드 (2.53g, 1.98mmol)를 교반하면서 수회로 분할하여 가하고 혼합물을 20 내지 30℃에서 2시간 동안 교반한다. 물 (50ml) 및 톨류엔 (30ml)을 반응 용액에 가하고 층을 분리한다. 수성층의 (E) - 및 (Z) - 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산을 실시예 1에서 서술한 바와 동일한 방법에 의하여 결정한다. 그 결과, 1.29g의 E 이성질체 및 0.97g의 Z 이성질체 (E : Z = 57.0 : 43.0), 총 2.26g (수율 : 92.6%, E 이성질체의 수율 : 52.8%)을 확인한다.
비교예 5
3 - 벤조일피리딘 (1.65g, 9mmol), 5 - 카르복시펜틸트리페닐포스포늄 브로미드 (4.2g, 9.2mmol) 및 테트라히드로푸란 (10ml)의 혼합물에 n - 부틸 리튬 (13.8ml, 1.6 몰 헥산용액)을 N2대기하에서 교반하면서 적가하고 혼합물을 20 내지 30℃에서 2시간 동안 교반한다. 물 (50ml) 및 톨루엔 (30ml)을 반응 혼합물에 가하고 층을 분리한다. 수성층의 (E) - 및 (Z) - 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 헵텐산을 실시예 1에서 서술한 바와 동일한 방법에 의하여 결정한다. 그 결과, 2.5mg의 E 이성질체 및 22.8mg의 Z 이성질체 (E : Z = 9.8 : 90.2), 총 25.3mg (수율 : 1%, E 이성질체의 수율 : 0.1%)을 확인한다.
실시예 9
3 - 벤조일피리딘 (22.0g, 0.12mol), 5 - 펜틸트리페닐포스포늄 브로미드 (49.6g, 0.12 mol), 3차 - 부탄올 (210ml) 및 톨루엔 (70ml)의 혼합물에 3 내지 10℃로 온도를 유지하고 N2대기하에서, 교반하면서 포타슘 3차 - 부톡시드 (26.9g, 0.24mol)를 가한다. 3내지 10℃에서 1시간 동안 교반하고 24 내지 25℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 물 (2ml)을 가하고 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 톨루엔 (200ml)에 용해시키고 물 (200ml ×4)로 세척한다. 유기층을 감압하에서 농축 시킨다. 잔류물에 고성능 액체 크로마토그래피를 행하여 E 및 Z 이성질체의 비를 결정하는 경우에, 이 비 (E : Z)는 58 : 42 임을 발견한다. 잔류물에 n - 헥산 (150ml)을 가하고 혼합물을 하룻밤 방치 시킨다. 생성된 침전 트리페닐포스핀옥시드를 여거한다. 모액을 감압하에서 농축시키고 잔류물에 실리카겔 크로마토그래피를 행하여 E 및 Z를 이성질체를 분리한다. 우선 Z 이성질체를 용출시킨 후, E 이성질체를 용출시킨다. E 이성질체 및 Z 이성질체를 함유하는 분획들을 감압하에서 각각 증류시켜 Z 이성질체 (136 ∼ 138℃ / 0.3 mmHg)(6.5g), E 이성질체(136~138℃/0.3㎜Hg)(5.9g) 및 E와 Z 이성질체의 혼합물 (9.8g)을 수득한다.
Z 이성질체 : (Z) - 6 - 페닐 - 6 - (3 - 피리딜) - 5 - 헥센
E 이성질체 : (E) - 6 - 페닐 - 6 - (3 - 피리딜) - 5 - 헥센
NMR
Z 이성질체 : 8.47 (2H, m), 7.22 (7H, m), 6.18 (1H, t), 2.12 (2H, m), 1.39 (4H, m), 0.85 (3H, t)
E 이성질체 : 8.53 (1H, d), 8.44 (1H, dd), 7.30 (4H, m), 7.15(3H, m), 6.12 (1H, t), 2.15 (2H, m), 1.38 (4H, m), 0.86 (3H, t)
실시예 10
3 - (3,4 - 메틸렌디옥시벤조일) - (3.0g, 13.2 mmol), 5 - 카르복시펜틸트리페닐포스포늄 브로미드 (6.2g, 13.6mmol), 3차 - 부탄올 (42ml) 및 톨루엔 (18ml)의 혼합물에 온도를 3내지 10℃로 유지하고 N2대기하에서 교반하면서 포타슘 3차 - 부톡시드 (3.3g, 29mmol)를 가한다. 3 내지 10℃에서 1시간 동안 교반하고 20 내지 30℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시키고 물 (60ml)을 가한다. 톨루엔 (30ml×2)으로 세척한 후에 수성층을 pH 5.5로 조적한다. 수성층을 에틸 아세테이트 (60ml)로 추출하고 유기층을 감압하에서 농축 시킨다. 잔류물에 고성능 액체 크로마토그래피를 행하여 E 및 Z 이성질체의 비를 결정하는 경우에, 이 비 (E : Z) 는 52 : 48임을 발견한다. 잔류물에 실리카겔 크로마토그래피를 행하고 에틸아세테이트로 용출시켜서 Z 이성질체를 함유하는 분획을 수집한다. 용출물을 농축시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트 - 이소프로필에테르로 처리하여 Z 이성질체 결정 (0,65g, 14.7%)을 수득한다.한편, 다량의 E 이성질체를 함유하는 분획을 수집하고 이 분획을 농축시킨다. 잔류물이 일부 (100mg)에 고성능 액체 크로마토그래피 (컬럼 : YMC, ODS 컬럼 20×250mm ; 이동상 : 메탄올 : 0.05M 포타슘디히드로겐포스페이트 = 3 : 2)를 행하여 E 이성질체 (55mg, 오일)를 수득한다.
Z 이성질체 : (Z) - 7 - (3,4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산
E 이성질체 : (E) - 7 - (3,4 - 메틸렌디옥시페닐) - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 펩텐산
융점
Z 이성질체 : 89 - 91℃
NMR
Z 이성질체 : 9.20 (COOH), 8.46 (2H, m), 7.50 (1H, m), 7.30 (1H, m), 6.86 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.53 (1H, dd), 6.05 (1H, t), 5.92 (2H, s), 2.28 (2H, m), 1.57 (4H, m)
E 이성질체 : 10.30 (COOH), 8.50 (2H, m), 7.47 (2H, m), 6.80 (1H, d), 6.60 (1H, dd), 6.57 (1H, d), 6.60 (1H, t), 5.96 (2H, s), 2.31 (2H, m), 2.16 (2H, m), 1.58 (4H, m)
실시예 11
3 - 벤조일피리딘 (3.9g, 10mmol), 5 - 에톡시 카르보닐펜틸트리페닐포스포늄 브로미드 (10.0g, 10mmol), 3차 부탄올 (70ml) 및 톨루엔 (30ml)의 혼합물에 온도를 0 내지 5℃ 로 유지하고 N2대기하에서 교반하면서 포타슘 3차 - 부톡시드 (2.3g, 10mmol)를 가한다. 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하고 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 감압하에서 농축 시킨다. 잔류물을 톨루엔 (100ml)예 용해시키고 물 (100ml×2)로 세척한 후, 유기층을 감압하에서 농축 시킨다. 순수 샘플로서, (E) - 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산 및 (E, Z) - 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산으로부터 각각 유도된 에틸 에스테르를 사용함으로써, 잔류물에 고성능 액체 크로마토그래피를 행하여 E 및 Z 이성질체의 비를 결정한다. 그 결과, 비 (E : Z)는 62 : 38 이다.
E 이성질체 : (E) - 7- 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산
NMR
E 이성질체의 순수 샘플 : 8.51 (1H, d), 8.43 (1H, q), 7.20 (7H, m), 6.10(1H, t), 4.11 (2H, q), 2.15 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.23 (3H, t)
실시예 12
수산화칼륨 (1.0g, 18.4 mmol) 및 3차 - 부탄올 (50ml)의 혼합물을 85 내지 90℃로 가열하고 약 35ml의 3차 - 부탄올과 물의 혼합물을 여거한다. 잔류물에 톨루엔 (5ml)을 가하고, 이 혼합물에 3 - 벤조일피리딘 (1.65g, 9mmol), 5 - 카르복시펜틸트리페닐포스포늄 브로미드 (4.2g, 9.2mmol)을 5 내지 10℃에서 2시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물에 물 (50ml) 및 톨루엔 (30ml)을 가하고, 층을 분리한다. 수성층의 (E) - 및 (Z) - 7 - 페닐 - 7 - (3 - 피리딜) - 6 - 헵텐산을 고성능 액체 크로마토그래피에 의하여 E 이성질체 및 Z 이성질체의 순수 샘플을 사용하여 결정한다. 그 결과, 1.36g의 E 이성질체 및 0.89g의 Z 이성질체 (E : Z = 60.5 : 39.5), 총 2.25g (수율 : 89.0%, E 이성질체의 수율 : 53.8%)을 함유함을 확인한다.

Claims (13)

  1. 하기 일반식 (II)의 화합물을 금속 수소화물 또는 알칼리 금속의 3차 알콕시드 존재하 3차 알콜중에서 하기 일반식 (III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (I)의 치환된 비닐 피리딘 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00009
    (식중, R1은 피리딜기이고 ; R2는 임의로 치환된 방향족 또는 헤테고리기이고 ; R3는 저급 알킬기, 히드록시메틸기, 니트록시메틸기, 질소 함유 5 원 고리 - 메틸기, 아세탈 - 메틸기, 트리알킬실릴옥시메틸기, 알킬 - 또는 아릴 - 술포닐옥시메틸기, 알킬 - 또는 아릴 - 술포닐아미노카르보닐옥시메틸기, 아실옥시메틸기, 알콕시카르보닐옥시메틸기, 할로게노메틸기, 알콕시메틸기, 아릴 - 옥시메틸기, 시아노기, 임의로 치환된 카르바모일기, 임의로 치환된 카르바모일 옥시메틸기, 임의로 치환된 티오카르바모일옥시메틸기, 카르복실기 또는 알콕시 카르보닐기이고 ; n은 1 내지 22의 정수이고 ; X는 할로겐원자이다.)
  2. 제 1 항에 있어서, 반응을 건조 불활성 기체의 대기하에서 행하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 반응을 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물, 또는 알칼리 금속의 3차 부톡시드의 존재하에서 행하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 금속 수소화물 또는 알칼리 금속의 3차 알콕시드를 화합물 (III)의 2.0 내지 3.0배 몰양으로 사용하는 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 3차 알콜이 3차 - 부탄올 또는 3차 아밀 알콜인 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 3차 알콜을 방향족 탄화수소, 지방족 포화탄화수소 또는 지방족 에테르로 이루어지는 군에서 선택되는 또다른 용매와 배합하여 사용하는 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 다른 용매가 톨루엔, 벤젠, 이소프로필 에테르 또는 시클로헥산인 제조방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 반응을 3차 - 부탄올 및 톨루엔을 사용하여 행하는 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서, R1이 3 - 피리딜인 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서, R2가 페닐인 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서, R3가 카르복실, 저급 알콕시카르보닐기 또는 메틸인 제조방법.
  12. 제 1 항에 있어서, n이 3 내지 8의 정수인 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서, n이 3 내지 6의 정수인 제조방법.
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