KR0131562B1

KR0131562B1 - 신규 피페리딘디온 유도체

Info

Publication number: KR0131562B1
Application number: KR1019940006100A
Authority: KR
Inventors: 최보길; 정병호; 서희경
Original assignee: 최보길
Priority date: 1994-03-25
Filing date: 1994-03-25
Publication date: 1998-04-17

Abstract

내용없음.

Description

신규 피페리딘디온 유도체

본 발명은 유용한 약물학적 특성을 갖는 신규한 피페리딘디온은 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 세포증식억제 활성을 갖는 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 피페리디딘온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

상기식에서, Ar은 페닐, 티에닐, 나프틸, 피리딜 및 인돌릴 중에서 선택된 방향족환을 나타내며, R은 수소, 또는 헤테로사이클릭아미노 부위가 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭아미노 그룹을 나타내는 헤테로사이클릭아미노틸을 나타내고, 단 Ar이 페닐환을 나타내는 경우에 R은 수소가 아니다. 본 발명은 또한 상기 일반식(Ⅰ)의 신규한 피페리딘디온 유도체 및 그의 염의 제조방법 및 활성성분으로서 일반식(Ⅰ)의 피페리딘디온 유도체를 함유하는 약제학적 조성물, 특히는 종양치료제 조성물에 관한 것이다. 종양이란 세포의 성장이 인체의 고유생물학적 기능에 의해 자율적으로 조절되지 않고 세포가 불규칙적이며 비정상적으로 증식하는 질환이다. 종양이 발생부위에 인접한 조직에 전이하거나 순화계로 침입하는 경우에 이것은 악성종양 또는 암이라고 한다. 암은 한국에서 뿐 아니라 미국, 유럽, 일본 등 세계 각국에서 사망의 원인으로 1 또는 2위를 점하고 있으며 해마다 암환자의 숫자는 급격히 증가하고 있다. 암은 아직 분자수준에서 충분히 규명되어 있지 않으며 단지 세포가 특정 바이러스나 화학물질, 방사선에 노출되면 DNA의 변화로 인해 종양 유전자의 활성화가 일어나 유전자가 변형되고 따라서 비정상적인 세포성장을 일으킴으로서 종양이 발생하는 것으로 추정하고 있을 뿐이다. 이와 같이 변형된 세포는 세포형태, 세포간 상호작용, 세포막 함량, 세포골격 구조, 단백질 분비, 유전자 발현 및 세포 수명 등 여러 가지 점에서 정상세포와 상이하며, 따라서 정상적인 인체의 기능을 수행할 수 없게 되는 것이다. 생체를 구성하는 다양한 종류의 세포는 모두 악성세포로 변형될 수 있지만, 그중에서도 가장 빈도가 큰 종양 발생부위로는 폐, 위, 전립선, 유방, 방광, 췌장 및 난소 등을 들 수 있다. 암의 치료방법으로는 외과적 수술, 방사선 치료 및 화학요법 등이 이용되고 있는데, 이들 중의 어느 한가지 방법을 단독으로 이용할 수도 있지만 한가지 방법에 의해서는 충분한 효과를 얻을 수 없기 때문에 대부분의 경우에는 이들 방법중의 적어도 2가지 이상의 방법을 병행하고 있다. 이 중에서 화합요법은 세포복제나 세포대사를 교란함으로써 비정상적인 종양세포의 성장을 억제하는 작용을 나타내는 것이며, 일반적으로 백혈병, 유방암, 폐암 및 고환암의 치료에 널리 이용되고 있다. 현재 임상적으로 종양의 치료에 사용되는 화학요법제는 크게 4가지로 분류되는데 안트라사이클린류, 알킬화제, 항중식제(Antiproliferative)류 및 호르몬제 등이다. 그러나 현재까지 개발되어 이용되고 있는 종양치료제중에서 만족할 만한 정도의 효과를 나타내고 있는 약제는 없으며, 단지 특정의 종양에 대해서만 선택적으로 작용하는 약제로서 그 효과도 충분치 못하였다. 따라서 새로운 항암제를 개발하고자 하는 과제는 의약분야에서 지금도 끊임없이 중요하게 다루어 지고 있는 실정이다. 부르진스키(Burzynski)는 인체는 새로 발생된 암세포를 정상세포로 유도할 수 있는 교정장치를 가지고 있다고 제안하였다. 그는 생체에서 안티네오플라스톤이라고 하는 다수의 저분자량 펩타이드를 분리하였는데 이는 정상세포의 성장에는 큰 영향이 없이 비면역적인 과정에 의해 암세포의 성장을 억제하고 동시에 정상세포의 증식을 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 부르진스키에 의해 분리된 화합물중에서 가장 활성이 큰 안티네오플라스톤은 3-[N-페닐아세틸아미노피페리딘]-2,6-디온(이하 A10으로 칭함)인데 그의 구조는 다음과 같다[참조: Burzynski, S. R., Synthetic Antineoplastons and Analogs, Drugs of the Future, 11, 679(1988)]:

상기 문헌에서는 또한 안티네오플라스톤과 유사한 펩타이드를 합성하여 그의 세포증식억제작용을 밝히고 있다. 안티네오플라스톤과 관련한 다수의 선행기술이 있는데, 예를들어 미합중국 특허 제 4,918,193 호의 1-글루타민과 페닐아세트산의 염화물로부터 A10의 제조방법, 미합중국 특허 제 4,705,796 호의 신경정신질환의 치료에 A10의 응용, 안티네오플라스톤류와 관련한 미합중국 특허 제 4,444,890 호의 암의 진단 및 치료에의 평가, 미합중국 특허 제 4,593,038 호의 피부주름 및 색소침착의 치료를 위한 국소적 이용, 국제특허 제 92/04043 호의 파킨손 질환의 치료용 약제학적 조성물, 미합중국 특허 제 4,558,057 호, 제 4,559,325 호 및 제 4,470,970 호의 안티네오플라스톤 분획의 분리 및 암치료법등이 있다. 이들 특허에는 암환자에게 안티네오플라스톤류를 투여함으로써 치료환자 중의 93%가 증상의 호전을 보였고, 암으로 부터의 회복율은 약 45%를 나타내었다고 기술되어 있다. 이와 같이 유용한 종양치료효과를 나타내는 A10의 초기 가수분해산물 및 생화학적 분해산물은 페닐아세틸글루타민이며, 이것은 생체내에서 페닐아세트산과 글루타민으로 부터도 생성된다. 또한 A10은 생체내에서 페닐아세틸글루타민의 폐환에 의해 생성될 수 있다. 마카베리치(Markaverich)등은 페닐아세트산과 구조적으로 관련이 있는 메틸 p-하이드록시케닐아세트산 에스테르가 시험관내 시험에서 MCF-7 유방암세포의 성장을 억제하였다고 보고하고 있다[참조: Markaverich, et. al., J. of Biol. Chem., 263(15), 7203(1988)].

헨드리(Hendry)등은 A10이 이중나선 구조를 갖는 DNA의 염기쌍 사이에 적절히 삽입될 수 있다고도 밝히고 있다[참조: Hendry, et al., Modelling Studies Su-ggest the Modified Dipeptide Analog Phenylacetylamino-2,6-piperidinedione may interact with DNA, Advances in Experimental and Clinical Chemtherapy, 15th In-ternational Congress of Chemotherapy, Istanbul, Turkey, 1987].

특히 A10은 피페리딘디온의 이민이 DNA 골격의 인산기의 산소와 수소결합을 할 수 있으나 공유결합을 형성하지 않는 것으로 밝혀졌는데, 이는 A10이 세포독작용을 하는 것이 아니라 세포억제작용을 한다는 사실을 입증하는 것이다. 실험용 마우스에서 A10의 급성독성은 ㎏당 1.35g에서 10.33g의 범위의 값을 가지는데 환자에게 매일 10g가지 용량을 증가시켜도 심각한 부작용은 나타내지 않는다. 매년 암으로 사망하는 환자의 수가 증가되고 있는 상황에서 종야의 치료에 이용되는 화학요법제들은 대부분 세포를 죽이는 세포독성 약물로서 인체에 대한 부작용도 매우 커서 치료에 제한을 받고 있다. 따라서 보다 독성이 낮은 세포증식 억제약물로서 효과가 큰 암치료제에 대한 연구의 필요성은 증대되고 있다. 이러한 관점에서 볼 때 상기에서 기술한 바와 같이 DNA에 대한 효과적인 입체화학적 삽입이 가능한 새로운 세포증식억제 약물로서 A10은 중요한 의미를 가지나 물 및 유기용매에 비교적 난용성이어서 제제화가 용이하지 않을 뿐 아니라 이러한 낮은 수용성 때문에 약물의 작용발현에 필요한 위장관 흡수나 생체막 투과율이 낮아 생체내에서 충분한 항암활성을 제공하기 위해서는 상대적으로 많은 용량을 투여해야하는 단점이 있다. 따라서, A10과 같이 세포독작용 보다는 비정상적인 조직에 대한 선택적인 세포증식억제효과를 나타내면서도, 우수한 생체이용율을 가지며 소량으로도 충분한 종양세포증식 억제효과를 나타낼 수 있는 보다 효과적인 세포증식 억제제의 개발에 대한 필요성이 계속적으로 대두되고 있다. 이러한 목적으로 다수의 약제들이 개발되었는데, 예를들어 헨드리(Hendry)등은 미합중국 특허원 제 508,839호 및 국제특허 제 91/16309호에서 세포증식 억제약물인 A10구조의 페닐환 부분에 여러 치환기가 도입된 다음과 같은 다수의 화합물을 합성하였다.

상기식에서, R이 하이드록시, 아미노, 나트로 OW 또는 수소인 경우에, X는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, Y는 수소, 불소, 염소, 요오드 또는 브롬이고, 여기에서 W는 C(O)Z 또는 C₁-₁₂알킬이며, Z는 C₁-₁₂의 지방족 또는 방향족 작용기이고, X 및 Y는 서로 상이할 수 있으며, R이 수소인 경우에 X 및 Y중의 적어도 하나는 수소가 아니다. 이들 약물은 예를들어 4-하이드록시페닐아세트산을 N-하이드록시석신이미드를 이용하여 에스테르로 만든 다음 L-글루타민과 반응시켜 4-하이드록시페닐아세틸글루타민을 제조하고, 계속해서 이를 N-하이드록시석신이미드와 반응시켜 에스테르를 형성시킨 다음 분자내 폐환반응시킴으로써 합성하였다. 이들 화합물은 시험관 내에서의 마우스 림프종(YAK)세포 및 MCF-7세포 등에 대한 세포증식억제시험에서, 대표적인 화합물인 4-하이드록시 3-N-페닐아세틸아미노-2,6-피페리딘디온은 5밀리몰 농도에서 가장 효과가 우수하였으나 1밀리몰 농도에서는 A10과 유의성 있는 차이가 없었고, 다른 화합물의 경우에는 활성이 비교적 낮은 것으로 밝혀졌다. 그러나 상기 특허문헌에는 A10의 페닐기 대신에 티에닐 및 나프틸과 같은 방향족환이 치환된 피페리딘디온 혼합물이나 이들의 만니히 염기는 제시되지 않았다. 최근에 브루진스키(Burzynski)등은 또한 미합중국 특허 제 5,089,508 호에서 다음과 같은 A10의 유도체의 AIDS에 대한 치료효과에 관하여 기술하고 있다.

상기식에서 R이 하이드록시, 아미노, 나트로 OW 또는 수소인 경우에, X는 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며, Y는 수소, 불소, 염소, 요오드 또는 브롬이고, 여기에서 W는 C(O)Z 또는 C₁-₁₂알킬이며, Z는 C₁-₁₂의 지방족 또는 방향족 작용기이고, X 및 Y는 서로 상이할 수 있으며, R이 수소인 경우에 X 및 Y중의 적어도 하나는 수소가 아니다. 그러나 상기 특허에서도 페닐환 대신에 다른 방향족 환이 도입된 예나 이들의 만니히 염기에 관해서는 아무런 설명이나 제시가 없다. A10과 구조적으로 유사하며 역시 2,6-피페리딘디온 화합물인 탈리도마이드도 세포증식 억제활성이 있는 것으로 알려져 있는데, 베르너(Werner)등은 새로운 세포증식억제 약물의 개발을 위해 탈리도마이드에 피페리딘이나 모르폴린 등을 가해 아미노메틸화하여 다음과 같은 만니히 염기 Ⅰ, Ⅱ를 각각 제조하였다[참조: Werner, et al., Potential cytostatics from aminomethylation of NH acid hypnotics, Arch. Pharm. (Weinheim) 302, 188, 1969].

상기에서 기술한 바와 같이 다수의 약제들이 종양치료를 목적으로 개발되었지만, 이들 화합물들의 종양세포에 대한 세포증식 억제효과는 목적하는 만큼 충분하지 않을 뿐 아니라 종양세포에 대한 선택성 면에서도 완전히 만족스럽지는 못하였다. 따라서 본 발명의 목적은 종양세포에 대해 선택적으로 작용하면서 저용량으로도 탁월한 종양치료효과를 나타낼 수 있는 새로운 항종양제를 개발하고자 하는데 있다. 이러한 목적으로 본 발명자들은 A10과 분자구조면에서 유사한 다수의 화합물을 제조하여 이들의 약물학적 활성을 조사하였으며, 그 결과 A10화합물의 페닐환 대신에 다른 방향족환을 갖는 피페리딘디온 화합물이 세포증식을 효과적으로 억제하며, 이들의 만니히 염기도 종양세포에 대해 A10보다 훨씬 우수한 항종양 작용을 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서 본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 신규한 피페리딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

상기식에서, Ar은 페닐, 티에닐, 나프틸, 피리딜 및 인돌릴 중에서 선택된 방향족환을 나타내며, R은 수소, 또는 헤테로사이클릭아미노 부위가 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭아미노 그룹을 나타내는 헤테로사이클릭아미노메틸을 나타내고, 단 Ar이 페닐환을 나타내는 경우에 R은 수소가 아니다. 상기 본 발명의 화합물의 정의에서 사용된 것으로 약제학적으로 허용되는 염은 모 화합물인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 생물학적 활성은 보유하면서 선택된 투여용량에서 일반적으로 독성을 나타내지 않는 약제학적 분야에서 통상적인 염을 의미하며, 예를들면 나트륨, 칼륨, 및 암모늄염과 같은 무기염류, 디에틸올아민염, 사이클로헥실아민염 등과 같은 유기염류 및 아미노산 염류 등이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 일반식(Ⅰ)의 신규한 피페리딘디온 유도체는 다양한 종양세포에 대해서 선택적이며 광범한 세포증식억제활성을 갖는다. 이러한 유용한 종양세포 증식억제활성의 측면에서 볼 때 바람직한 화합물은 R이 수소가 아닌, 즉 만니히 염기 형태의 일반식(Ⅰ)의 피페리딘디온 유도체이다. 즉, 일반적으로 R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 비해서 R이 수소가 아닌 만니히 염기 형태의 화합물이 A10에 비해 인체 고형암에 대해 월등히 우수한 세포증식 억제효과를 나타낸다. 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 예를들면 Ar이 페닐이고, R이 N-모르폴리노메틸, N-피페리디노메틸, N-피롤리디노메틸 또는 N-호모피페리디노메틸이거나, Ar이 2-티에닐, 3-티에닐 또는 1-나프틸이고, R이 수고, N-모르폴리노메틸, N-피페리디노메틸, N-피롤리디노메틸 또는 N-호모피페리디노메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 염이다. 특히, 바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 Ar이 페닐이고 염기로서 R은 모르폴리노메틸 또는 호모피페리디노메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 다음 구조식(6d-1′) 및 (6d-4′)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 염이다.

상기에서 언급한 본 발명에 따른 바람직한 화합물의 예는 하기 표 1에 구체적으로 나타내었다.

본 발명은 또한 상기 일반식(Ⅰ)의 피페리딘디온 유도체 및 그의 염의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다. 본 발명에 따르면 일반식(Ⅰ)의 화합물은

(a) 일반식(Ⅲ)의 아세틸글루타민 유도체를 가열하여 분자내 폐환시켜 일반식(Ⅰ-a)의 화합물을 제조하거나,

(b) 일반식(Ⅲ)의 아세틸글루타민 유도체를 N-하이도록시석신이미드와 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조한 다음 계속해서 폐환시켜 일반식(Ⅰ-a)의 화합물을 제조하거나,

(c) 일반식(Ⅰ-a)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 N-하이드록시메틸아민 유도체와 반응시켜 일반식(Ⅰ-b)의 화합물을 제조함을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된다.

상기식에서 Ar 및 R은 일반식(Ⅰ)에 대하여 정의한 바와 같으며, R_b는 R에서 정의된 바와 같으나, 단 수소는 아니다. 본 발명에 따른 방법의 반응(a)에서는 일반식(Ⅲ)의 아세틸글루타민 유도체를 가열함으로써 분자내 폐환반응을 유도함으로써 직접 R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-a)의 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응에서 반응물은 일반적으로 용매 부재하에서 150 내지 300℃의 온도로, 바람직하게는 160 내지 200℃의 온도로 가열함으로써 분자내 페환반응이 유도될 수 있다.

본 발명에 따른 방법중의 반응(b)에서는 일반식(Ⅲ)의 아세틸글루타민 유도체를 N-하이드록시석신이미드와 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 아세틸글루타민 에스테르 형태로 활성화시킨 다음에 폐환시킴으로써 일반식(Ⅰ-a)의 화합물을 제조한다. 반응(b)에서 아세틸글루타민의 유도체와 N-하이드록시석신이미드의 축합반응은 바람직하게는 반응보조제로서 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)의 존재하에 유기용매중에서 수행할 수 있다. 이러한 목적을 위한 유기용매로는 반응-불활성인 유기용매이면 어느 것이나를 사용할 수 있으나, 바람직하게는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등이 사용되며, 특히 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴이 무수 조건하에서 사용된다. 본 반응에서 아세틸글루타민 유도체와 N-하이드록시석신이미드는 일반적으로 대략 동몰량으로 반응시키며, 필요에 따라 이들 중의 어느 하나를 다소 과량으로 사용할 수도 있다. 반응은 일반적으로 실온 내지 승온, 바람직하게는 실온에서, 24 내지 48시간 동안, 바람직하게는 24시간 동안 반응시킨다.

생성된 일반식(Ⅳ)의 아세틸글루타민 에스테르는 계속해서 바람직하게는 유기용매 중에서 가열하여 폐환시킴으로써 일반식(Ⅰ-a)의 목적하는 화합물을 생성시킬 수 있다. 본 반응에서 일반식(Ⅳ)의 에스테르는 바람직하게는 반응혼합물로부터 분리하지 않고 계속해서 처리한다. 이러한 목적에 적합한 유기용매는 상기의 축합반응과 관련하여 사용된 용매이다. 가열은 80 내지 200℃, 바람직하게는 90 내지 100℃의 온도에서 3 내지 20시간 동안, 바람직하게는 3 내지 8시간동안 수행한다. 상기의 반응(a) 및 (b)에서 출발물질로 사용된 일반식(Ⅲ)의 아세틸글루타민 유도체는 공지의 방법에 따라 적절한 아릴아세트산 유도체를 L-글루타민과 축합시킴으로써 제조된다[참고문헌 : 徐文方等, 抗瘤　A10的合成, Pharmaceutical Industry, 19(5), 198-199, 1988: 미합중국 특허 제 4,705,796 호(1987. 11. 10)].

본 발명의 방법중의 반응(c)에 따르면 반응(a) 또는 (b) 에 따라 제조된 일반식(Ⅰ-a)의 3-(N-아릴아세틸)아미노피페리딘-2,6-디온을 일반식(Ⅴ)의 N-하이드록시메틸아민 유도체와 반응시킴으로써 R이 수소 이외의 것인 일반식(Ⅰ)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ-b)의 만니히 염기 형태의 화합물을 제조할 수 있다. 본 반응(c)에서 일반식(Ⅰ-a)의 화합물과 N-하이드록시메틸아민 유도체(Ⅴ)는 일반적으로 1:1 내지 5몰의 비로, 바람직하게는 1:2의 몰비로 사용한다. 반응(c)는 바람직하게는 유기용매의 존재하에 실온 내지 환류온도의 범위, 바람직하게는 환류온도에서 10분 내지 2시간 동안, 바람직하게는 20 내지 60분 동안 수행한다. 이러한 목적을 위해 바람직하게 사용될 수 있는 유기용매는 에틸아세테이트, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 에틸에테르, 디옥산, 디메틸포름아미드, 사염화탄소 등과 같은 통상의 반응-불활성 유기용매이며, 이중에서 가장 바람직하게 사용되는 용매는 에틸아세테이트 또는 벤젠이다. 반응(c)에서 출발물질로 사용되는 일반식(Ⅴ)의 N-하이드록시알킬아민은 포름알데히드(Ⅵ)와 적당한 헤테로사이클릭아민(Ⅶ)을 반응시켜 제조할 수 있다.

상기식에서, R_b는 상기에서 정의한 R과 동일한 의미를 가지나, 단 수소는 아니고, N-은 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 추가의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭아민 그룹의 잔기를 나타낸다. 상기의 반응은 일반적으로 37%포르말린 용액에 온도를 0℃이하로 유지하면서 동몰량의 사이클릭아민(Ⅶ)을 서서히 적가하고 소량의 탄산칼륨을 가하여 수행하여 목적물인 일반식(Ⅴ)의 화합물을 유상의 층을 수득한다. 본 반응은 또한 용매의 존재하에서 수행할 수도 있으나, 바람직하게는 용매의 부재하에서 수행한다. 예를들면, Ar이 페닐, 2-티에닐, 3-티에닐 또는 1-나프틸이고 R이 수소(단 Ar이 페닐인 경우는 제외), N-모르폴리노메틸, N-피페리디노메틸, N-피롤리디노메틸 또는 N-호모피페리디노메틸인 경우에 본 발명에 따르는 일반식(Ⅰ)의 피페리딘-2,6-디온 유도체(이하의 반응식에서 화합물(5a) 내지 (5c), 화합물(6a-1′-4′) 내지 (6d-1′-4′)로 표시됨)는 다음 반응도식 1에 나타낸 반응경로에 의해 제조될 수 있다.

[반응도식 1]

반응도식 1에서 보는 바와 같이 본 발명에 따른 화합물은 예를들어 다음과 같이 제조할 수 있다. 즉, 아릴아세트산(1)을 N-하이드록시석신이미드와 반응시켜 상응하는 N-하이드록시석신이미드 에스테르(2)를 제조하고, 이것을 L-글루타민과 반응시켜 아릴아세틸글루타민(3)을 제조하거나, 아릴아세트산 클로라이드(2′)와 L-글루타민을 반응시켜 작접 화합물(3)을 제조한다. 화합물(3)을 가열하여 분자내 폐환반응을 수행하여 화합물(5)를 얻거나, 또는 N-하이드록시석신이미드와 반응시켜 아릴아세틸글루타민 에스테르(4)를 제조한 다음, 계속해서 DMF 용매중에서 폐환시켜 화합물(5)를 제조한다. 화합물(5)에 포름알데히드와 사이클릭아민으로부터 제조된 N-하이드록시메틸아민을 가해 만니히 염기(6)을 제조한다. 이에 대한 상세한 제조과정과 제조된 화합물의 물리적 성질 및 분광학적 자료는 제조예 및 실시예에 나타내었다. 본 발명에 따른 상기 일반식(Ⅰ)의 피페리딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 우수한 세포증식억제효과, 특히 비정상적인 증식을 나타내는 종양세포에 대해 선택적인 세포증식억제효과를 나타낸다. 이러한 본 발명 화합물의 종양세포증식 억제효과는 시험관 내에서의 인체 고형종양세포 5종, 즉 A579(폐), SKOV-3(난소), HCT-15(직장), XF-498(중추신경) 및 SKMEL-2(피부흑색종)을 대상으로하여 설포로다민 비 시험방법(Sulforhodamine B assay)에 의해 측정하였다. 실험방법으로 종양세표 5종 각각을 10% FBS가 포함된 RPMI 1640배지를 사용하여 37℃의 5% CO₂배양기에서 배양하고, 0.25% 트립신 및 3mmole의 CDTA를 PBS(-)에 용해시킨 액을 사용하여 세포들을 분리하였다. 5×103 내지 2×104 개의 세포를 각웨에 가하고 37℃의 CO₂배양기에서 24시간동안 배양하였다. 목적하는 각종 약물들을 소량의 DMSO(디메틸설폭사이드)에 용해시켜 시험에 원하는 농도까지 실험용 배지로 희석하여 최종 DMSO농도는 0.5%이하가 되도록 하고, 이것을 0.22㎛필터로 여과한 후 각 농도 단계별로 희석하였다. 이 액 200㎕를 웰에 넣고 37℃의 CO₂배양기에서 48시간 동안 배양하였다. 각 평판의 내용물의 단백질 함량은 SRB법으로 검정하였으며 그 결과는 다음 표2에 나타내었다.

주) 1. 종양세포주 : A-549(인체 폐암), SKOV-3(인체난소암), HCT-15(인체 직장암), SK-MEL-2(인체 흑색종), XF-498(인체 중추신경계암)

2. 시험방법 : SRB(Sulforhodamine B)시험법

3. 본 발명의 화합물 :

5a : 3-(N-2-티에닐아세틸)아미노피페리딘-2,6-디온

5b : 3-(N-3-티에닐아세틸)아미노피페리딘-2,6-디온

5c : 3-(N-1-나프틸아세틸)아미노피페리딘-2,6-디온

6a-1′: 3-(N-2-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-모르폴리노메틸피페리딘

6a-2′: 3-(N-2-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피페리디노메틸피페리딘

6a-3′: 3-(N-2-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피롤리디노메틸피페리딘

6a-4′: 3-(N-2-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-호모피페리디노메틸피페리딘

6b-1′: 3-(N-2-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-모르폴리노메틸피페리딘

6b-2′: 3-(N-2-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피페리디노메틸피페리딘

6b-3′: 3-(N-2-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피롤리디노메틸피페리딘

6b-4′: 3-(N-2-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-호모피페리디노메틸피페리딘

6c-1′: 3-(N-2-나프틸아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-모르폴리노메틸피페리딘

6c-2′: 3-(N-2-나프틸아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피페리디노메틸피페리딘

6c-4′: 3-(N-2-나프틸아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-호모피페리디노메틸피페리딘

6d-1′: 3-(N-페닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-모르폴리노메틸피페리딘

6d-2′: 3-(N-페닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피페리디노메틸피페리딘

6d-3′: 3-(N-페닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피롤리디노메틸피페리딘

6d-4′: 3-(N-페닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-호모피페리디노메틸피페리딘

본 발명에 따르는 신규의 피페리딘디온 화합물(Ⅰ)은 상기에서 언급한 바와 같이 우수한 종양세포증식 억제효과를 나타내며, 따라서 임상적으로 종양치료제로서 유용하게 사용될 수 있다. 이 화합물을 임상적으로 이용하고자 하는 경우에 이들은 약제학적 분야에서 통상적인 제제로 제형화시켜 사용할 수 있다. 따라서 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 피페리딘디온 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 통상의 담체를 이용하여 통상의 방법에 따라 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를들면 정제, 캅셀제, 트로치제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제, 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용증류수로 재조제하여 사용하도록 되어 있는 즉시 사용형의 주사용 건조분말 등의 형태인 주사제, 연고제, 크림제, 액제 등의 국소적용용 제제 등의 다양한 제제로 제형화시킨다. 이러한 목적을 위해 사용되는 담체는 약제학적 분야에서 통상적인 것으로 예를들면 경구투여용 제제의 경우에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등이 있으며, 주사제의 경우에는 보존제, 무통화제, 가용화제, 안정화제 등이 있고, 국소투여용 제제의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등이 있다. 이렇게 제조된 약제학적 제제는 경구적으로 투여하거나, 비경구적으로, 예를들면 정맥내, 피하, 복강내 투여 또는 국소 적용할 수 있다. 또한 경구투여시에 약제가 위산에 의해 분해되는 것을 방지하기 위하여 제산제를 병용하거나, 정제 등의 경구투여용 제제를 장용피가 피복된 제제로 제형화하여 투여하는 것이 바람직할 수도 있다. 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 피페리딘디온 유도체의 인체에 대한 투여량은 체내에서의 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 질병의 종류 및 중증도 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로는 성인에게 1일 50 내지 1000㎎, 바람직하게는 50 내지 500㎎의 양이 투여되도록 한다. 물론 특정질환의 경우이거나 환자의 상태가 중증인 경우에는 약제투여를 감시하거나 관찰하는 전문가의 판단과 개인의 요구에 따라 전문화된 투약법을 사용하여 투여량을 적절히 증감시킬 수 있다. 활성성분의 1일 유효량은 1일 1회에 투여하거나, 일정시간의 간격으로 수회, 바람직하게는 3 내지 6회에 걸쳐 분할 투여할 수 있다. 본 발명은 이하의 제조예 및 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나 본 발명이 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다. 이하의 제조예 및 실시예에서 화합물의 융점 측정은 갈렌캠프(Gallenkamp) 030G3을 보정하지 않고 사용하였으며, 1R 스펙트럼은 퍼킨엘머(Perkinelmer) 783분 광광도계로 측정하였고, NMR은 부르커(Burker) AC80 FT 스펙트로메터에서 내부표준물질로 TMS를 이용하여 측정하였고 화학적 이동은 δ로 나타내었으며, 피이크는 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선) 및 m(다중선)으로 표시하였다. 질량분석은 시마츄 GCMS QP2000A스펙트로미터를 사용하여 측정하였다.

[제조예 1]

2-티오펜아세트산의 N-하이드록시석신이미드 에스테르의 합성

2-티오펜아세트산(9.85g)을 무수 아세토니트릴(80㎖)에 용해시킨 후, 무수 아세토니트릴 50㎖에 용해시킨 N-하이드록시석신이미드(8.05g)와 혼합하여 반응액을 0℃로 냉각시킨다. 여기에 무수 아세토닐트릴(4㎖)에 용해시킨 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(14.42g)를 서서히 적가하고 상온에서 5시간동안 교반한다. 생성된 무색 침전(디사이클로헥실우레아)을 여과하여 제거하고 여액을 감압하에서 농축시킨다. 수득된 고체를 용해시키고 에틸아세테이트 : 헥산 (1:1) 혼합용매르러 용출제로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피하여 표제화합물(15.1g)을 수득한다.

NMR(δ, CDCI₃) : 2.81(s, 4H), 4.14(s, 2H), 6.96-7.29(m, 3H)

[제조예 2]

2-티에닐아세틸-L글루타민의 합성

제조예 1에서 생성된 화합물(14.3g)과 L-글루타민(8.76g)을 NaHCO3(10.08g)을 함유하는 아세토니트릴:물(2:1) 혼합용액(690㎖)에 혼합시키고 상온에서 4시간동안 교반한다. HCl:물(1:1)용액을 사용하여 반응액의 pH를 2-3으로 조절하고 감압하에서 건조시킨 후, 얻어진 잔사를 메탄올로 추출(40㎖×3)하여 감압하에 건조시켜 갈색 고상물질을 수득한다. 수득된 물질을 소량의 메탄올에 용해시키고 클로로포름:메탄올(5:1)혼합용매를 용출제로하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 표제화합물(11.31g)을 수득한다.

[제조예 3]

3-티오펜아세트산의 N-하이드록시석신이미드 에스테르의 합성

3-티오펜아세트산(9.95g)과 N-하이드록시석신이미드(8.05g)를 무수 아세토니트릴(130㎖)에 가하여 혼합시키고 생성된 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 여기에 무수 아세토니트릴(4㎖)에 용해시킨 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(14.42g)를 서서히 가한 후 상온에서 20시간 동안 교반한다. 생성된 무색 침전을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜 조 표제화합물(16.70g)을 수득한다.

NMR(S,CDCI₃) : 2.82(s,4H),3.97(s,2H),7.04- 7.38(m,3H)

[제조예 4]

3-티에닐아세틸-L-글루타민의 합성

제조예 3에서 생성된 화합물(14.34g)과 L-글루타민(8.76g)을 NaHCO3(10.08g)를 함유하는 아세토니트릴:물 (2:1) 혼합액(690㎖)에 혼합시키고, 상온에서 출발물질이 소실될 때까지(약 15시간)교반한다. HCl:물(2:1)혼합용액을 사용하여 반응액의 pH를 2-3으로 조절하고 감압하에서 건조시킨 후, 얻어진 잔사를 메탄올로 추출(40㎖×3)하여 감압하에 건조시켜 조 표제화합물(18.47g)을 수득한다.

[제조예 5]

1-나프틸아세트산의 N-하이드록시석신이미드 에스테르의 합성

1-나프틸아세트산(11.16g)과 N-하이드록시석신이미드(6.90g)를 무수 아세토니트릴(135㎖)에 가하여 혼합시키고 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 여기에 무수 아세토니트릴(3㎖)에 용해시킨 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(12.36g)를 서서히 가한 후, 제조예 3과 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(17.13g)을 수득한다.

NMR(δ, CDCI₃) : 2.66(s, 4H), 4.32(s, 2H), 7.38-7.88(m, 7H)

[제조예 6]

1-나프틸아세틸-L-글루타민의 합성

제조예 5에서 생성된 화합물(17.13g)과 L-글루타민(8.76g)을 NaHCO3(10.08g)를 함유하는 아세토니트릴:물(2:1) 혼합용액(720㎖)에 혼합시키고 생성된 혼합물을 23시간동안 교반시킨 후 제조예2와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물을 90%의 수율로 수득한다.

[제조예 7]

1-나프틸아세틸-L-글루타민의 N-하이드록시석신이미드 에스테르의 합성

제조예 6에서 생성된 화합물과 N-하이드록시석신이미드(6.90g)를 각각 무수 DMF(300㎖)에 용해시켜 혼합하고, 이 혼합물에 무수 DMF(90㎖)에 용해시킨 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(12.36g)를 서서히 가한 후, 상온에서 40시간동안 교반하여 생성된 침전을 제거한다. 표제화합물이 존재하는 여액은 분리하지 않고 다음 반응에 그대로 사용한다.

[제조예 8]

N-하이드록시메틸모르폴린의 합성

37% 포르말린(2.43g)용액을 빙염욕에서 냉각시키고, 여기에 모르폴린(2.61g)을 적가한 후, 반응액을 0℃에서 150분동안 교반한다. 반응 혼합물에 무수 K₂CO₃를 가하여 수층과 유층을 분리시키고, 유층만을 취하여 무수 K₂CO₃로 건조시켜 표제화합물(3.00g)을 수득한다. 모든 조작은 5℃이하의 온도에서 실시하며 생성물은 냉장 보관한다.

[제조예 9]

N-하이드록시메틸피페리딘의 합성

37% 포르말린(2.43g)용액과 피페리딘(2.55g)을 제조예 8과 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(2.90g)을 수득한다.

[제조예 10]

N-하이드록시메틸피롤리딘의 합성

37% 포르말린(2.43g)용액과 피롤리딘(2.13g)을 제조예 8과 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(2.41g)을 수득한다.

[제조예 11]

N-하이드록시메틸호모피페리딘의 합성

37% 포르말린(2.43g)용액과 호모피페리딘(헥사네틸렌이민)(2.98g)을 제조예 8과 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(3.18g)을 수득한다.

[실시예 1]

3-(N-2-티에닐아세틸)아미노피페리딘-2,6-디온(5a)의 합성

제조예 2에서 제조한 화합물(10.80g)을 170℃에서 90분동안 가열한 후, 냉각시켜 수득된 흑갈색 고상물질을 메탄올에 용해시킨다. 활성탄으로 탈색시킨 후 여과하고 세척하여 농축시키고 메탄올로 재결정화시켜 표제화합물(4.26g)을 수득한다.

융점 : 179-182℃

NMR(δ, DMSO-d₆) : 1.95(m, 2H), 2.50(m, 2H), 3.72(s, 2H), 4.55(q, 1H), 6.92-7.39(m, 3H), 8.41(d, 1H), 10.76(s, 1H)

IR(KBr, ㎝_-1) : 3280(아미드 NH), 3180(이미드 NH), 1730, 1670

MS(m/e) : 252(M⁺)

[실시예 2]

3-(N-3-티에닐아세틸)아미노피페리딘-2,6-디온(5b)의 합성

제조예 4에서 제조한 화합물(15.39g)을 170±5℃에서 90분동안 가열한 후, 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 고체상태인 표제화합물(3.63g)을 수득한다.

융점 : 182-183℃

NMR(δ, DMSO-d₆) : 1.95(m, 2H), 2.52(m, 2H), 3.75(s, 2H), 4.55(q, 1H), 7.00-7.50(m, 3H), 8.33(d, 1H), 10.76(s, 1H)

IR(KBr, ㎝^-1) : 3290(아미드 NH), 3190(이미드 NH), 1728, 1660

MS(m/e) : 252(M⁺)

[실시예 3]

3-(N-1-나프틸아세틸)아미노피페리딘-2,6-디온(5c)의 합성

제조예 7에서 준비된 여액을 100℃에서 6시간동안 가열한 후, 냉각시켜 하룻밤 동안 냉장 보관하여 형성된 침상 결증을 여과하여 제거한다. 여액을 감압하에 농축시켜 얻은 잔류물을 클로로포름:메탄올(20:0, 20:1, 20:2, 20:4)혼합용매를 용출제로하여 실리카겔 상에서 감압하에 크로마토그래피시켜 고체물질을 얻고, 이것을 메탄올로부터 재결정화시켜 표제화합물(2.91g)을 수득한다.

융점 : 221-224℃

NMR(δ, DMSO-d₆) : 1.94(m, 2H), 2.50(m, 2H), 3.98(s, 2H), 4.63(q, 1H), 7.42-8.16(m, 7H), 8.54(d, 1H), 10.79(s, 1H)

IR(KBr, ㎝_-1) : 3330(아미드 NH), 3190(사이클릭 이미드 NH), 1730, 1650

[실시예 4]

3-(N-2-티에닐아세틸)아미노피페리딘-2,6-디옥소-1-모르폴리노메틸피페리딘(6a-1′)의 합성

실시예 1에서 제조된 화합물(5a)(0.52g)과 제조예 8에서 생성된 화합물(0.47g)을 에틸아세테이트(20㎖)에 가하고 혼합시키고 20분동안 환류시킨다. 반응액을 감압하에농축시키고 수득된 유상의 잔류물을 벤젠에 용해시켜 결정을 석출시키므로써 표제화합물(0.59g)을 수득한다.

융점 : 132-134℃

NMR(δ, CDCl₃) : 1.92(m, 2H), 2.65(t, 4H), 3.85(s, 2H), 4.46(m, 1H), 4.68(d, 2H), 6.28(b, 1H), 6.97-7.35(m, 3H)

IR(KBr, ㎝_-1) : 3280(아미드 NH), 1650, 1680, 1735

[실시예 5]

3-(N-2-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피페리디노메틸피페리딘(6a-2′)의 합성

실시예 1에서 제조된 화합물(5a)(0.52g)과 제조예 9에서 제조된 화합물(0.46g)을 에틸아세테이트(20㎖)에 가하고 혼합시키고 실시에 4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(0.59g)을 수득한다.

융점 : 123-124℃

NMR(δ, CDCl₃) : 1.45-1.65(m, 6H), 1.65-2.00(m, 2H), 2.55(m, 4H), 2.85(m, 2H), 3.85(s, 2H), 4.50(m, 1H), 4.75(d, 2H), 6.60(b, 1H), 6.96-7.35(m, 3H)

IR(KBr, ㎝^-1) : 3280(아미드 NH), 1650, 1680, 1740

[실시예 6]

3-(N-2-티에닐아세틸)아미노피페리딘-2,6-디옥소-1-피롤리디노메틸피페리딘(6a-3′)의 합성

실시예 1에서 제조한 화합물(5a)(0.52g)과 제조예 10에서 생성된 화합물(0.40g)을 에틸아세테이트(20㎖)에 가하고 혼합시키고 실시예 4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(0.33g)을 수득한다.

NMR(δ, CDCl₃) : 1.76(m, 4H), 1.98(m, 2H), 2.38-2.57(m, 2H), 2.66-2.90(m, 4H), 3.85(s, 2H), 4.50(m, 1H), 4.81(d, 2H), 6.50(b, 1H), 6.97-7.30(m, 3H)

[실시예 7]

3-(N-2-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-호모피페리디노메틸피페리딘(6a-4′)의 합성

실시예 1에서 제조한 화합물(5a)(0.52g)과 제조예 11에서 생성된 화합물(0.52g)을 에틸아세테이트(20㎖)에 가하고 혼합시키고 실시예 4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(0.48g)을 수득한다.

융점 : 131-132℃

NMR(δ, CDCl₃) : 1.43-1.79(m, 10H), 2.42-2.87(m, 6H), 3.84(s, 2H), 4.50(m, 1H), 4.78(d, 2H), 6.54(b, 1H), 6.97-7.30(m, 3H)

IR(KBr, ㎝_-1) : 3280(아미드 NH), 1660, 1680, 1720

[실시예 8]

3-(N-3-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-모르폴리노메틸피페리딘(6a-2′)의 합성

실시예 2에서 제조된 화합물(5a)(0.52g)과 제조예 8에서 제조된 화합물(0.47g)을 에틸아세테이트(20㎖)에 가하고 혼합시키고 실시예 4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(0.63g)을 수득한다.

융점 : 156-158℃

NMR(δ, CDCl₃) : 1.74-2.21(m, 2H), 2.66(t, 4H), 2.87(m, 2H), 3.61-3.72(m, 6H), 4.48(m, 1H), 4.67(d, 2H), 6.40(b, 1H), 7.01-7.41(m, 3H)

IR(KBr, ㎝_-1) : 3260(아미드 NH), 1650, 1680, 1730

[실시예 9]

3-(N-3-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피페리디노메틸피페리딘(6b-2′)의 합성

실시예 2에서 제조된 화합물(5a)(0.52g)과 제조예 9에서 제조된 화합물(0.46g)을 에틸아세테이트(20㎖)에 가하고 혼합시키고 실시예 4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(0.62g)을 수득한다.

융점 : 118-120℃

NMR(δ, CDCl₃) : 1.43-1.98(m, 6H), 2.47(m, 42), 2.75(m, 4H), 3.65(s, 2H), 4.50(m, 1H), 4.69(d, 2H), 6.40(b, 1H), 7.00-7.41(m, 3H)

IR(KBr, ㎝_-1) : 3220(아미드 NH), 1650, 1680, 1730

[실시예 10]

3-(N-3-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피롤리디노메틸피페리딘(6b-2′)의 합성

실시예 2에서 제조된 화합물(5a)(0.52g)과 제조예 10에서 제조된 화합물(0.40g)을 에틸아세테이트(20㎖)에 가하고 혼합시키고 실시예 4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(0.33g)을 수득한다.

NMR(δ, CDCl₃) : 1.45-2.00(m, 8H), 2.38-2.57(m, 2H), 2.85(m, 4H), 3.85(s, 2H), 4.50(m, 1H), 5.11(d, 2H), 6.97-7.30(m, 3H)

[실시예 11]

3-(N-3-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-모르폴리노메틸피페리딘(6b-2′)의 합성

실시예 2에서 제조된 화합물(5a)(0.52g)과 제조예 11에서 제조된 화합물(0.52g)을 에틸아세테이트(20㎖)에 가하고 혼합시키고 실시예 4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(0.48g)을 수득한다.

융점 : 102-104℃

IR(KBr, ㎝_-1) : 3260(아미드 NH), 1650, 1680, 1730

[실시예 12]

3-(N-1-나프틸아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-모르폴리노메틸피페리딘(6c-1′)의 합성

실시예 3에서 제조된 화합물(5c)(0.30g)과 제조예 8에서 제조된 화합물(0.24g)을 에틸아세테이트(10㎖)에 가하고 혼합시키고 실시예 4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(0.30g)을 수득한다.

융점 : 172-174℃

NMR(δ, CDCl₃) : 1.50-2.40(m, 2H), 2.66-2.86(m, 6H), 3.79(m, 4H), 4.08(s, 2H), 4.51(m, 1H), 4.74(d, 2H), 6.50(b, 1H), 7.25-8.01(m, 7H)

IR(KBr, ㎝_-1) : 3400(아미드 NH), 1680, 1730

[실시예 13]

3-(N-1-나프틸아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피페리디노메틸피페리딘(6c-2′)의 합성

실시예 3에서 제조된 화합물(5c)(0.30g)과 제조예 9에서 제조된 화합물(0.23g)을 에틸아세테이트(10㎖)에 가하고 혼합시키고 실시예 4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(0.28g)을 수득한다.

융점 : 146℃

NMR(δ, CDCl₃) : 1.25-1.86(m, 8H), 2.47(m, 4H), 2.61-2.82(m, 2H), 4.08(s, 2H), 4.36-4.60(m, 1H), 4.61(d, 2H), 6.30(s, 1H), 7.42-7.98(m, 7H)

IR(KBr, ㎝_-1) : 3350(아미드 NH), 1650, 1680, 1730

[실시예 14]

3-(N-1-나프틸아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-호모피페리디노메틸피페리딘(6c-4′)의 합성

실시예 3에서 제조된 화합물(5c)(0.30g)과 제조예 11에서 제조된 화합물(0.26g)을 에틸아세테이트(10㎖)에 가하고 혼합시키고 실시예 4와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(0.33g)을 수득한다.

융점 : 126℃

NMR(δ, CDCl₃) : 1.43-2.00(m, 1OH), 2.52-2.87(m, 6H), 4.10(s, 2H), 4.50(m, 1H), 4.27(d, 2H), 6.20(b, 1H), 7.43-7.98(m, 7H)

IR(KBr, ㎝_-1) : 3300(아미드 NH), 1650, 1680, 1730

[실시예 15]

3-(N-페닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-모르폴리노메틸피페리딘(6d-1′)의 합성

안티네오플라스톤 A10(0.49g)과 제조에 8에서 제조된 화합물(0.47g)을 에틸아세테이트(20㎖)에 혼합시키고 20분동안 환류시킨다. 반응액을 감압하에 농축시키고 수득된 유상의 잔류물을 벤젠에 용해시켜 결정을 석출시키므로써 표제화합물(0.51g)을 수득한다.

융점 : 147-148℃

NMR(δ, CDCl₃) : 1.54-1.99(m, 2H), 2.58(t, 4H), 2.68-2.90(m, 2H), 3.61(s, 2H), 3.64(t, 4H), 4.46(m, 1H), 4.68(d, 2H), 6.28(b, 1H), 7.33(s, 5H)

IR(KBr, ㎝_-1) : 3280(아미드 NH), 1640, 1680, 1740

[실시예 16]

3-(N-페닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피페리디노메틸피페리딘(6d-2′)의 합성

안티네오플라스톤 A10(0.49g)과 제조에 9에서 제조된 화합물(0.46g)을 에틸아세테이트(20㎖)에 가하여 혼합시키고 실시예 15와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(0.68g)을 수득한다.

융점 : 113-115℃

NMR(δ, CDCl₃) : 1.44-1.55(m, 6H), 1.55-1.90(m, 2H), 2.42-2.53(m, 4H), 2.66-2.92(m, 2H), 3.64(s, 2H), 4.50(m, 1H), 4.69(d, 2H), 6.40(b, 1H), 7.33(s, 5H)

IR(KBr, ㎝_-1) : 3330(아미드 NH), 1660, 1680, 1730

[실시예 17]

3-(N-페닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피페리디노메틸피페리딘(6d-3′)의 합성

안티네오플라스톤 A10(0.49g)과 제조에 10에서 제조된 화합물(0.40g)을 에틸아세테이트(20㎖)에 가하여 혼합시키고 실시예 15와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(0.18g)을 수득한다.

NMR(δ, CDCl₃) : 1.60-1.86(m, 6H), 2.30-2.50(m, 2H), 2.51-2.86(m, 4H), 3.62(s, 2H), 4.51(m, 1H), 4.75(d, 2H), 6.48(b, 1H), 7.31(s, 5H)

IR(KBr, ㎝_-1) : 3280(아미드 NH), 1650, 1730

[실시예 18]

3-(N-페닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피페리디노메틸피페리딘(6d-4′)의 합성

안티네오플라스톤 A10(0.49g)과 제조에 11에서 제조된 화합물(0.52g)을 에틸아세테이트(20㎖)에 가하여 혼합시키고 실시예 15와 동일한 방법으로 처리하여 표제화합물(0.67g)을 수득한다.

융점 : 125-126℃

NMR(δ, CDCl₃) : 1.33-1.65(m, 8H), 1.73-1.90(m, 2H), 2.40-2.64(m, 2H), 2.64-2.94(m, 4H), 3.64(s, 2H), 4.50(m, 1H), 4.78(d, 2H), 6.37(b, 1H), 7.33(s, 5H)

IR(KBr, ㎝_-1) : 3280(아미드 NH), 1660, 1680, 1730

Claims

다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 피페리딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 염:

상기식에서, Ar은 페닐, 티에닐 및 나프틸 중에서 선택된 방향족환으로 나타내며, R은 수소 또는 헤테로사이클릭아미노메틸 기를 나타내며, 여기서, 헤테로사이클릭아미노 부분은 산소를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 환이고, 단 Ar이 페닐환을 나타내는 경우에 R은 수소가 아니다.
제1항에 있어서, Ar이 페닐이고, R은 N-모프폴리노메틸, N-피페리디노메틸, N-피롤리디노메틸 또는 N-호모피페리디노메틸을 나타내거나, Ar이 2-티에닐, 3-티에닐 또는 1-나프틸이고, R은 수소, N-모르폴리노메틸, N-페페리디노메틸, N-피롤리디노메틸 또는 N-호모피페리디노메틸을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 피페리딘디온 유도체 및 그의 약제학적으로 허용되는 염.
제2항에 있어서, 3-(N-2-티에닐아세틸)아미노피페리딘-2,6-디온, 3-(N-3-티에닐아세틸)아미노피페리딘-2,6-디온, 3-(N-1-나프틸아세틸)아미노피페리딘-2,6-디온, 3-(N-페닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-모르폴리노메틸피페리딘, 3-(N-페닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피페리디노메틸피페리딘, 3-(N-페닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피롤리디노메틸피페리딘, 3-(N-페닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-호모피페리디노메틸피페리딘, 3-(N-2-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-모르폴리노메틸피페리딘, 3-(N-2-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피페리디노메틸피페리딘, 3-(N-2-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피롤리디노메틸피페리딘, 3-(N-2-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-호모피페리디노메틸피페리딘, 3-(N-3-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-모르폴리노메틸피페리딘, 3-(N-3-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피페리디노메틸피페리딘, 3-(N-3-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피롤리디노메틸피페리딘, 3-(N-3-티에닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-호모피페리디노메틸피페리딘, 3-(1-나프틸아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-모르폴리노메틸피페리딘, 3-(1-나프틸아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피페리디노메틸피페리딘, 3-(1-나프틸아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피롤리디노메틸피페리딘 및 3-(1-나프틸아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-호모피페리디노메틸피페리딘으로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물.
제3항에있어서, 3-(N-페닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-피페리디노메틸피페리딘인 화합물.
제3항에 있어서, 3-(N-페닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-호모피페리디노메틸피페리딘인 화합물.
제3항에 있어서, 3-(N-페닐아세틸)아미노-2,6-디옥소-1-모르폴리노메틸피페리딘인 화합물.
유효성분으로서 제1항에 따르는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 무독성 염을 함유함을 특징으로 하는 세포증식 억제제 조성물.
제7항에 있어서, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는 세포증식 억제제 조성물.
제7항 또는 제8항에 있어서, 종양치료를 목적으로하여 제형화된 세포증식 억제제 조성물.
제9항에 있어서, 정제, 캅셀제, 트로치제, 액제, 현탁제, 주사제용 액제 또는 즉시사용형 주사용 건조분말의 제형으로 제조된 세포증식 억제제 조성물.
일반식(Ⅲ)의 아세틸글루타민 유도체를 가열하여 분자내 폐환시킴을 특징으로하여 일반식(Ⅰ-a)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:

상기식에서, Ar은 티에닐 및 나프틸 중에서 선택된 방향족환을 나타낸다.
일반식(Ⅲ)의 아세틸글루타민 유도체를 N-하이드록시석신이미드와 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 제조한 다음 계속해서 폐환시킴을 특징으로하여 일반식(Ⅰ-a)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:

상기식에서, Ar은 티에닐 및 나프틸 중에서 선택된 방향족환을 나타낸다.
일반식(Ⅰ-a)의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법:

상기식에서, Ar은 페닐, 티에닐 및 나프틸 중에서 선택된 방향족환을 나타내며, 12b는 헤테로사이클릭아미노메틸을 나타내며, 여기에서, 헤테로사이클릭아미노 부분은 산소를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원환이다.

상기식에서 Ar은 페닐, 티에닐 및 나트릴 중에서 선택된 방향족환을 내타내며, Rb는 헤테로 사이클릭 아미노 메틸을 나타내며, 여기에서, 헤테로 사이클 아미노 부분은 산소를 함유할 수 있는 5- 내지 7-환원이다.