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JPWO2014192196A1 - センサ、検出方法、検出システム、および検出装置 - Google Patents

センサ、検出方法、検出システム、および検出装置 Download PDF

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JPWO2014192196A1 JP2015519610A JP2015519610A JPWO2014192196A1 JP WO2014192196 A1 JPWO2014192196 A1 JP WO2014192196A1 JP 2015519610 A JP2015519610 A JP 2015519610A JP 2015519610 A JP2015519610 A JP 2015519610A JP WO2014192196 A1 JPWO2014192196 A1 JP WO2014192196A1
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Abstract

第１物質を高い精度で検出可能なセンサなどを提供する。検体に第１物質が含まれるか否かを検出するためのセンサ１００であって、基体１０と、基体１０の表面に第２物質２００が固定化されている検出部１３とを備え、第２物質２００は、アミノ酸と、酵素と反応して切断される結合２１０と、アミノ酸に結合２１０によって結合しており且つ他の物質に結合可能な第１の基２０２を有する第１化合物２０１とを有しており、第１物質との反応によって酵素を生成する第３物質に接触した検体が、検出部１３に導入される、センサ１００とする。

Description

本発明は、センサ、検出方法、検出システム、および検出装置に関する。
従来、血液凝固時間を測定するためのシステムとして、例えば特許文献１に示すようなものが開示されている。すなわち、電気検出回路に接続した２つの電極の一方に、脱離基を有する基質を接続し、当該基質の一部を選択的に切断することによって遊離した脱離基が他方の電極に移動した数に比例して生じる電流によって測定するものである。
特許第４６６２５９６号公報
しかしながら、特許文献１に開示された技術では、脱離基を有する基質が電極に接触しているだけであるため、基質の一部を選択的に切断することによって遊離した脱離基の数を精度良く検出することが困難であった。
そのため、上述のような選択的な切断に伴う変化を精度良く検出することが求められていた。
本発明の実施形態に係るセンサは、検体に第１物質が含まれるか否かを検出するためのセンサであって、基体と、前記基体の表面に第２物質が固定化されている検出部とを備え、前記第２物質は、アミノ酸と、酵素と反応して切断される結合と、前記アミノ酸に前記結合によって結合しており且つ他の物質に結合可能な第１の基を有する第１化合物とを有しており、前記第１物質との反応によって前記酵素を生成する第３物質に接触した前記検体が、前記検出部に導入される。
本発明の実施形態に係るセンサによれば、第２物質は、基体の表面に固定化されており、且つアミノ酸および他の物質に結合可能な第１の基を有する第１化合物が、酵素と反応して切断される結合によって結合していることから、第１化合物の結合相手である物質を適当に選択することによって、酵素との反応による第２物質の結合の切断に基づいて、第１物質を（信号強度の増大に起因して）精度良く検出することが可能となる。
図１は、本発明の実施形態に係るセンサの斜視図である。 図２は、第１カバー部材および第２カバー部材の分解斜視図である。 図３は、図１に示すセンサの第４基体を外した状態における斜視図である。 図４（ａ）は、図１のIVａ−IVａ’における断面図であり、図４（ｂ）は、図１のIVｂ−IVｂ’における断面図である。 図５は、図１に示すセンサに使用される検出素子の斜視図である。 図６は、図５に示す検出素子の第１接合部材および第２接合部材を外した状態における平面図である。 図７は、本発明の実施形態に係るセンサの変形例を示す断面図である。 図８は、本発明の実施形態に係るセンサの一例について説明するための図である。
以下に、本発明の実施形態に係るセンサ、検出方法、検出システム、および検出装置について、適宜図面を参照しつつ詳細に説明する。
＜センサについて＞
本発明の実施形態に係るセンサは、検体に第１物質が含まれるか否かを検出するためのセンサであって、基体と、基体の表面に第２物質が固定化されている検出部とを備え、第２物質は、アミノ酸と、酵素と反応して切断される結合と、アミノ酸に前記結合によって結合しており且つ他の物質に結合可能な第１の基を有する第１化合物とを有している。そして、第１物質との反応によって酵素を生成する第３物質に接触した検体が、検出部に導入される。ここで、固定化とは、２つの物質、例えば第２物質と基体の表面とが化学的に結合している状態を意味する（以下においても同様）。本実施形態において、検体としては、例えば血液または血漿が挙げられる。
このように、第３物質に接触させた検体を検出部に導入して、第２物質の結合が切断されたか否かを測定することによって、検体に第１物質が含まれるか否かを検出することができる。より具体的には、第２物質は、基体の表面に固定化されており、且つアミノ酸および他の物質に結合可能な第１の基を有する第１化合物が、酵素と反応して切断される結合によって結合していることから、第１化合物の結合相手である物質を適当に選択することによって、酵素との反応による第２物質の結合の切断に基づいて第１物質を精度良く検出することが可能となる。
なお、以下では、検出対象となる第１物質を「ターゲット物質」とも記載する。また、数値範囲を「〜」を使用して示す場合は、特に断りがない限り、下限および上限の数値をそれぞれ含むものとする。例えば、数値範囲「３００〜５００」は、特段の断りがない限り、下限が「３００以上」であることを示し、上限が「５００以下」であることを示す。
本実施形態に係るセンサは、例えば、第２物質の結合が切断されることに伴って生じる基体の表面の状態変化を検出する検出方法に用いられる。例えば、ＳＰＲ（Surface Plasmon Resonance、表面プラズモン共鳴）装置による測定に用いられる測定セル、ＳＡＷ（Surface Acoustic Wave、表面弾性波）センサ、ＱＣＭ（Quartz Crystal Microbalance、水晶発振子マイクロバランス法）水晶センサなどである。これらのセンサを用いた検出方法の詳細については後述する。なお、ＳＡＷを利用する素子を用いてセンサを構成すれば、次の観点で好ましい。例えば、光を利用する素子を用いたセンサと比較して光学系が不要であるため、センサの小型化を実現することが可能となる。また、光を利用した素子を用いたセンサと比較して、非常に少ない検体の量、例えば２〜１００ｕＬで検出が可能となる。また、ＳＡＷセンサにおいては信号に高周波信号を用いて素子中を伝搬させることから、周波数や伝搬路長を選択することで必要な精度を選択することができ、検査の種類や検査範囲の幅を拡げることも可能となる。
以下では、本実施形態に係るセンサの構造の一例として、ＳＡＷを利用する素子を用いたバイオセンサ（以下、センサともいう。）１００について詳細に説明する。なお、以下に説明する各図面において同じ構成部材には同じ符号を付すものとする。また、各部材の大きさや部材同士の間の距離などは模式的に図示しており、現実のものとは異なる場合がある。また、センサ１００は、いずれの方向が上方または下方とされてもよいものであるが、以下では、便宜的に、直交座標系ｘｙｚを定義するとともにｚ方向の正側を上方として、上面、下面などの用語を用いるものとする。
センサ１００は、図３などに示すように、主に、第１カバー部材１、第２カバー部材２および検出素子３からなる。
本実施形態において、センサ１００は、基体１０が上面に配置される第１カバー部材１、および第１カバー部材１に接合された第２カバー部材２を有する。また、センサ１００は、第１カバー部材１および／または第２カバー部材２に、検体が流入する流入口と、流入口から少なくとも基体１０の表面上まで延びた溝部とを有する。例えば、センサ１００は、第１カバー部材１が上面に凹部を有し、凹部に基体１０が収容され、第２カバー部材２が溝部を有する。
また、センサ１００は、基体１０の表面に設けられており且つ後述する検出部１３に向かって伝搬する弾性波を発生させる第１ＩＤＴ（InterDigital Transducer）電極を有する。また、センサ１００は、基体１０の表面に設けられており且つ検出部１３を通過した弾性波を受信する第２ＩＤＴ電極を有する。
また、センサ１００は、第１ＩＤＴ電極上に第１振動空間を設けるようにして基体１０の上面に接合されており、且つ、第１ＩＤＴ電極を第１振動空間内に密閉する第１接合部材を有する。また、センサ１００は、第２ＩＤＴ電極上に第２振動空間を設けるようにして基体１０の上面に接合されており、且つ、第２ＩＤＴ電極を第２振動空間内に密閉する第２接合部材を有する。
以下、各構成要素について、詳細に説明する。
［第１カバー部材および第２カバー部材］
第１カバー部材１は、第１基体１ａおよび第１基体１ａ上に積層される第２基体１ｂを有し、第２カバー部材２は、第２基体１ｂ上に積層される第３基体２ａおよび第３基体２ａ上に積層される第４基体２ｂを有する。検出素子３は弾性表面波素子であり、主に基体１０、第１ＩＤＴ電極１１、第２ＩＤＴ電極１２、および検出部１３からなる。
第１カバー部材１と第２カバー部材２とは互いに貼り合わされており、貼り合わされた第１カバー部材１および第２カバー部材２の内部に検出素子３が収容されている。図４の断面図に示すように、第１カバー部材１は上面に凹部５を有し、凹部５の中に検出素子３が配置されている。
第２カバー部材２は、図１に示すように、長手方向（ｘ方向）の端部に検体の入口である流入口１４を有するとともに、流入口１４から検出素子３の直上部分に向かって延びた溝部１５を有している。なお、図１では溝部１５の位置を示すために溝部１５を破線で示している。
図２は、第１カバー部材１および第２カバー部材２の分解斜視図を示す。
第１カバー部材１を構成する第１基体１ａは平板状であり、その厚みは、例えば０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである。第１基体１ａの平面形状は概ね長方形状であるが、長手方向の一方端は外方に向かって突出した円弧状となっている。第１基体１ａのｘ方向の長さは、例えば１ｃｍ〜５ｃｍであり、ｙ方向の長さは、例えば１ｃｍ〜３ｃｍである。
第１基体１ａの上面には第２基体１ｂが貼り合わされる。第２基体１ｂは、平板状の板に凹部形成用貫通孔４を設けた平板枠状とされており、その厚みは、例えば、０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである。平面視したときの外形は、第１基体１ａとほぼ同じであり、ｘ方向の長さおよびｙ方向の長さも第１基体１ａとほぼ同じである。
凹部形成用貫通孔４が設けられた第２基体１ｂを平板状の第１基体１ａに接合することによって、第１カバー部材１に凹部５が形成されることとなる。すなわち、凹部形成用貫通孔４の内側に位置する第１基体１ａの上面が凹部５の底面となり、凹部形成用貫通孔４の内壁が凹部５の内壁となる。
また、第２基体１ｂの上面には、端子６および端子６から凹部形成用貫通孔４まで引き回された配線７が形成されている。端子６は、第２基体１ｂの上面のｘ方向における他方の端部に形成されている。端子６が形成されている部分は、センサ１００を外部の測定器（図示せず）に挿入したときに実際に挿入される部分であり、端子６を介して外部の測定器と電気的に接続されることとなる。また、端子６と検出素子３とは、配線７などを介して電気的に接続されている。そして、外部の測定器からの信号が端子６を介してセンサ１００に入力されるとともに、センサ１００からの信号が端子６を介して外部の測定器に出力されることとなる。
第１基体１ａおよび第２基体１ｂからなる第１カバー部材１の上面には、第２カバー部材２が接合されている。第２カバー部材２は、第３基体２ａおよび第４基体２ｂを有する。
第３基体２ａは、第２基体１ｂの上面に貼り合わされている。第３基体２ａは平板状であり、その厚みは、例えば０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである。第３基体２ａの平面形状は概ね長方形状であるが、第１基体１ａおよび第２基体１ｂと同様に長手方向の一方端は外方に向かって突出した円弧状となっている。第３基体２ａのｘ方向の長さは、第２基体１ｂに形成された端子６が露出するように第２基体１ｂのｘ方向の長さよりも若干短くされており、例えば０．８ｍｍ〜４．８ｃｍである。ｙ方向の長さは、例えば、第１基体１ａおよび第２基体１ｂと同様に１ｃｍ〜３ｃｍである。
第３基体２ａには切欠き８が形成されている。切欠き８は、第３基体２ａの円弧状になっている一方端の頂点部分からｘ方向の他方端に向かって第３基体２ａを切り欠いた部分である。かかる切欠き８は溝部１５を形成するためのものである。第３基体２ａの切欠き８の両隣には、第３基体２ａを厚み方向に貫通する第１貫通孔１６および第２貫通孔１７が形成されている。第３基体２ａを第２基体１ｂに積層したときに、第１貫通孔１６および第２貫通孔１７の内側には検出素子３と配線７との接続部分が位置するようになっている。第３基体２ａの第１貫通孔１６と切欠き８との間の部分は、後述するように溝部１５と第１貫通孔１６によって形成される空間とを仕切る第１仕切り部２５となる。また、第３基体２ａの第２貫通孔１７と切欠き８との間の部分は、溝部１５と第２貫通孔１７によって形成される空間とを仕切る第２仕切り部２６となる。
第３基体２ａの上面には第４基体２ｂが貼り合わされる。第４基体２ｂは、平板状であり、その厚みは、例えば０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである。平面視したときの外形は、第３基体２ａとほぼ同じであり、ｘ方向の長さおよびｙ方向の長さも第３基体２ａとほぼ同じである。この第４基体２ｂが切欠き８が形成された第３基体２ａと接合されることによって、第２カバー部材２の下面に溝部１５が形成されることとなる。すなわち、切欠き８の内側に位置する第４基体２ｂの下面が溝部１５の底面となり、切欠き８の内壁が溝部１５の内壁となる。溝部１５は、流入口１４から少なくとも検出部１３の直上領域まで延びており、断面形状は、例えば矩形状である。
第４基体２ｂには、第４基体２ｂを厚み方向に貫く第３貫通孔１８が形成されている。第３貫通孔１８は、第４基体２ｂを第３基体２ａに積層したときに切欠き８の端部上に位置している。よって溝部１５の端部は第３貫通孔１８と繋がっている。この第３貫通孔１８は、溝部１５内の空気などを外部に放出するためのものである。
第１基体１ａ、第２基体１ｂ、第３基体２ａおよび第４基体２ｂは、例えば、紙、プラスティック、セルロイド、セラミックスなどからなる。これらの基体は、すべて同じ材料によって形成することができる。これらの基体をすべて同じ材料で形成することによって各基体の熱膨張係数をほぼ揃えることができるため、基体ごとの熱膨張係数の差に起因する変形が抑制される。また、検出部１３には生体材料が塗布されることがあるが、その中には紫外線など外部の光によって変質しやすいものもある。その場合は、第１カバー部材１および第２カバー部材２の材料として遮光性を有する不透明なものを用いると良い。一方、検出部１３の外部の光による変質がほとんど起こらない場合は、溝部１５が形成されている第２カバー部材２を透明に近い材料によって形成してもよい。この場合は、流路内を流れる検体の様子を視認することができる。
［検出素子］
図５は検出素子３の斜視図、図６は第１接合部材２１および第２接合部材２２を外した状態における検出素子３の平面図である。
検出素子３は、基体１０と、基体１０の上面に配置された検出部１３、第１ＩＤＴ電極１１、第２ＩＤＴ電極１２、第１引出し電極１９および第２引出し電極２０を有する。
（基体）
基体１０は、例えば、タンタル酸リチウム（ＬｉＴａＯ３）単結晶、ニオブ酸リチウム（ＬｉＮｂＯ３）単結晶、水晶などの圧電性を有する単結晶の基板からなる。基体１０の平面形状および各種寸法は適宜に設定されてよい。一例として、基体１０の厚みは、０．３ｍｍ〜１ｍｍである。
（ＩＤＴ電極、引出し電極）
第１ＩＤＴ電極１１は、図６に示すように１対の櫛歯電極を有する。各櫛歯電極は、互いに対向する２本のバスバーおよび各バスバーから他のバスバー側へ延びる複数の電極指を有している。そして、１対の櫛歯電極は、複数の電極指が互いに噛み合うように配置されている。第２ＩＤＴ電極１２も第１ＩＤＴ電極１１と同様に構成されている。第１ＩＤＴ電極１１および第２ＩＤＴ電極１２は、トランスバーサル型のＩＤＴ電極を構成している。
ここで、第１ＩＤＴ電極１１および第２ＩＤＴ電極１２の電極指の本数、隣接する電極指同士の距離、電極指の交差幅などをパラメータとして、周波数特性を設計することが可能である。ＩＤＴ電極によって励振されるＳＡＷとしては、レイリー波、ラブ波、リーキー波などがある。なお、第１ＩＤＴ電極１１のＳＡＷの伝搬方向における外側の領域にＳＡＷの反射抑制のための弾性部材を設けてもよい。ＳＡＷの周波数は、例えば数メガヘルツ（ＭＨｚ）から数ギガヘルツ（ＧＨｚ）の範囲内において設定可能である。中でも、数百ＭＨｚから２ＧＨｚとすれば、実用的であり、かつ基体１０の小型化ひいてはＳＡＷセンサの小型化を実現することが可能となる。
第１ＩＤＴ電極１１は所定の弾性表面波（ＳＡＷ：Surface Acoustic Wave）を発生させるためのものであり、第２ＩＤＴ電極１２は、第１ＩＤＴ電極１１で発生したＳＡＷを受信するためのものである。第１ＩＤＴ電極１１で発生したＳＡＷを第２ＩＤＴ電極１２が受信できるように第１ＩＤＴ電極１１と第２ＩＤＴ電極１２とは同一直線状に配置されている。第１ＩＤＴ電極１１および第２ＩＤＴ電極１２の電極指の本数、隣接する電極指同士の距離、電極指の交差幅などをパラメータとして周波数特性を設計することができる。ＩＤＴ電極によって励振されるＳＡＷとしては、種々の振動モードのものが存在するが、検出素子３においては、例えば、ＳＨ波とよばれる横波の振動モードを利用している。
また、第１ＩＤＴ電極１１および第２ＩＤＴ電極１２のＳＡＷの伝搬方向（ｙ方向）における外側にＳＡＷの反射抑制のための弾性部材を設けてもよい。ＳＡＷの周波数は、例えば数メガヘルツ（ＭＨｚ）から数ギガヘルツ（ＧＨｚ）の範囲内において設定可能である。中でも、数百ＭＨｚから２ＧＨｚとすれば、実用的であり、かつ検出素子３の小型化ひいてはセンサ１００の小型化を実現することができる。
第１引出し電極１９は、第１ＩＤＴ電極１１に接続されている。第１引出し電極１９は、第１ＩＤＴ電極１１から検出部１３とは反対側に引き出され、第１引出し電極１９の端部１９ｅは第１カバー部材１に設けた配線７に電気的に接続されている。また、第２引出し電極２０は、第２ＩＤＴ電極１２に接続されている。第２引出し電極２０は、第２ＩＤＴ電極１２から検出部１３とは反対側に引き出され、第２引出し電極２０の端部２０ｅは、配線７に電気的に接続されている。
第１ＩＤＴ電極１１、第２ＩＤＴ電極１２、第１引出し電極１９および第２引出し電極２０は、例えば、アルミニウム、アルミニウムと銅との合金などからなる。またこれらの電極は、多層構造としてもよい。多層構造とする場合は、例えば、１層目がチタンまたはクロムからなり、２層目がアルミニウムまたはアルミニウム合金からなる。
第１ＩＤＴ電極１１および第２ＩＤＴ電極１２は、保護膜（図示せず）によって覆われている。保護膜は、第１ＩＤＴ電極１１および第２ＩＤＴ電極１２の酸化防止などに寄与するものである。保護膜は、例えば、酸化珪素、酸化アルミニウム、酸化亜鉛、酸化チタン、窒化珪素、またはシリコンによって形成されている。保護膜の厚さは、例えば、第１ＩＤＴ電極１１および第２ＩＤＴ電極１２の厚さの１／１０程度（１０〜３０ｎｍ）である。保護膜は、第１引出し電極１９の端部１９ｅおよび第２引出し電極２０の端部２０ｅを露出するようにして基体１０の上面全体にわたって形成されてよい。
（検出部）
検出部１３は、第１ＩＤＴ電極１１と第２ＩＤＴ電極１２との間に設けられている。検出部１３は、酵素と反応して切断される結合２１０を有する第２物質２００を基体１０の表面に有する。検出部１３の詳細については後述する。
ｙ方向に沿って配置された第１ＩＤＴ電極１１、第２ＩＤＴ電極１２および検出部１３を１セットとすると、センサ１００にはそのセットが２つ設けられている。そして、２つの検出部１３のうちの１つについては、酵素と反応して切断される結合２１０を有する第２物質２００を固定化せずに、リファレンスとして用いてもよい。
（接合部材）
第１ＩＤＴ電極１１は、図５に示すように、第１接合部材２１によって覆われていてもよい。第１接合部材２１は、基体１０の上面に位置し、両者で囲われる内側部分に空間が形成されている。第１接合部材２１が基体１０の上面に載置された状態における第１接合部材２１によって囲われる内側部分の空間が、第１振動空間２３である。第１ＩＤＴ電極１１は第１振動空間２３内に密閉されている。これにより第１ＩＤＴ電極１１が外気および検体と隔離され、第１ＩＤＴ電極１１を保護することができる。また、第１振動空間２３が確保されることによって、第１ＩＤＴ電極１１において励振されるＳＡＷの特性の劣化を抑えることができる。
同様に、第２ＩＤＴ電極１２は、第２接合部材２２によって覆われていてもよい。第２接合部材２２も第１接合部材２１と同じく基体１０の上面に位置し、図４（ａ）に示すように内部が空間となっている。第２接合部材２２が基体１０の上面に載置された状態における第２接合部材２２によって囲われる内側部分の空間が第２振動空間２４である。第２ＩＤＴ電極１２は第２振動空間２４内に密閉されている。これにより第２ＩＤＴ電極１２が外気および検体と隔離され、第２ＩＤＴ電極１２を保護することができる。また、第２振動空間２４が確保されることによって、第２ＩＤＴ電極１２において受信されるＳＡＷの特性の劣化を抑えることができる。
なお、振動空間の形状は、直方体状であってもよく、断面視したときにドーム状となってもよく、平面視したときに楕円状となってもよく、ＩＤＴ電極の形状や配置などに合わせて任意の形状としてよい。
第１接合部材２１は、ｘ方向に沿って配置された２つの第１ＩＤＴ電極１１を取り囲むようにして基体１０の上面に固定された環状の枠体と、枠体の開口を塞ぐように枠体に固定された蓋体とからなる。このような構造は、例えば、感光性の樹脂材料を使用して樹脂膜を形成し、この樹脂膜をフォトリソグラフィー法などによりパターニングすることによって形成することができる。第２接合部材２２も同様にして形成することができる。
なお、センサ１００においては、２つの第１ＩＤＴ電極１１を１つの第１接合部材２１で覆っているが、２つの第１ＩＤＴ電極１１を別個の第１接合部材２１で覆うようにしてもよい。また、２つの第１ＩＤＴ電極１１を１つの第１接合部材２１で覆い、２つの第１ＩＤＴ電極１１の間に仕切りを設けるようにしてもよい。第２ＩＤＴ電極１２についても同様に、２つの第２ＩＤＴ電極１２を別個の第２接合部材２２で覆ってもよいし、１つの第２接合部材２２を使用して２つの第２ＩＤＴ電極１２の間に仕切りを設けるようにしてもよい。
［検体の検出について］
ＳＡＷを利用した検出素子３において検体の検出を行なうには、まず、第１ＩＤＴ電極１１に、配線７や第１引出し電極１９などを介して、外部の測定器から所定の電圧を印加する。そうすると、第１ＩＤＴ電極１１の形成領域において基体１０の表面が励振され、所定の周波数を有するＳＡＷが発生する。発生したＳＡＷは、その一部が検出部１３に向かって伝搬し、検出部１３を通過した後、第２ＩＤＴ電極１２に到達する。
ここで、検出部１３では、後述するように、検体に第１物質が含まれている場合には、検出部１３を構成する第２物質２００の結合２１０が、第１物質に起因して生成された酵素によって切断されることによって、第２物質２００の構造が変化して検出部１３の重量が変化する。この結果、検出部１３の下を通過するＳＡＷの位相などの特性が変化する。このように特性が変化したＳＡＷが第２ＩＤＴ電極１２に到達すると、それに応じた電圧が第２ＩＤＴ電極１２に生じる。この電圧が第２引出し電極２０、配線７などを介して外部に出力され、それを外部の測定器で読み取ることによって検体の性質や成分を調べることができる。
［検体の検出部への導入、および流路について］
本実施形態のセンサ１００は、検体を検出部１３に誘導（導入）するために、毛細管現象を利用する。
具体的には、第２カバー部材２が第１カバー部材１と接合されることによって、第２カバー部材２の下面に形成された溝部１５の部分が細長い管となる。そこで、検体の種類、第１カバー部材１および第２カバー部材２の材質などを考慮して溝部１５の幅あるいは径などを所定の値に設定することによって、溝部１５により形成される細長い管に毛細管現象を生じさせることができる。溝部１５の幅（ｙ方向の寸法）は、例えば、０．５ｍｍ〜３ｍｍであり、深さ（ｚ方向の寸法）は、例えば、０．１ｍｍ〜０．５ｍｍである。なお、溝部１５は検出部１３を越えて延びた部分である延長部１５ｅを有し、第２カバー部材２には延長部１５ｅに繋がった第３貫通孔１８が形成されている。検体が流路内に入ってくると、流路内に存在していた空気は第３貫通孔１８から外部へ放出される。
このような毛細管現象を生じる管を第１カバー部材１および第２カバー部材２からなるカバー部材に形成しておくことによって、流入口１４に検体を接触させれば検体が溝部１５を流路としてカバー部材の内部に吸い込まれていく。それ故、センサ１００によれば、それ自体が検体の吸引機構を備えているため、ピペットなどの器具を使用することなく検体の吸引を行なうことができる。また、流入口１４がある部分は丸みを帯びており、その頂点に流入口１４を形成しているため、流入口１４を判別しやすくなっている。
ここで、溝部１５によって形成される検体の流路は深さが０．３ｍｍ程度であるのに対し、検出素子３は厚みが０．３ｍｍ程度であり、流路の深さと検出素子３の厚さとがほぼ等しい。そのため、流路上に検出素子３をそのまま置くと流路が塞がれてしまう。そこでセンサ１００においては、図４に示すように、検出素子３が実装される第１カバー部材１に凹部５を設け、この凹部５の中に検出素子３を収容することによって、検体の流路が塞がれないようにしている。すなわち、凹部５の深さを検出素子３の厚みと同程度にし、その凹部５の中に検出素子３を実装することによって、溝部１５によって形成される流路を確保することができる。
図３は、第２カバー部材２の第４基体２ｂを外した状態における斜視図である。この構成によれば、検体の流路が確保されているため、毛細管現象によって流路内に流入した検体を検出部１３までスムーズに誘導することができる。
検体の流路を十分に確保する観点から、図４に示すように、基体１０の上面の凹部５の底面からの高さは、凹部５の深さと同じかまたはそれよりも小さくしておくと良い。例えば、基体１０の上面の凹部５の底面からの高さを凹部５の深さと同じにしておけば、流入口１４から溝部１５の内部を見たときに、流路の底面と検出部１３とをほぼ同一高さとすることができる。センサ１００においては、基体１０の厚みを凹部５の深さよりも小さくし、第１接合部材２１および第２接合部材２２の凹部５の底面からの高さが凹部５の深さとほぼ同じになるようにしている。第１接合部材２１および第２接合部材２２の凹部５の底面からの高さを凹部５の深さよりも大きくすると、第３基体２ａの第１仕切り部２５および第２仕切り部２６を他の部分よりも薄く加工する必要があるが、第１接合部材２１および第２接合部材２２の凹部５の底面からの高さを凹部５の深さとほぼ同じにしておくことによって、そのような加工の必要がなくなり生産効率が良くなる。
凹部５の平面形状は、例えば、基体１０の平面形状と相似の形状とされており、凹部５は基体１０よりも若干大きい。より具体的には、凹部５は基体１０を凹部５に実装したときに、基体１０の側面と凹部５の内壁との間に１００μｍ程度の隙間が形成されるような大きさである。
検出素子３は、例えば、エポキシ樹脂、ポリイミド樹脂、シリコン樹脂などを主成分とするダイボンド材によって、凹部５の底面に固定されている。第１引出し電極１９の端部１９ｅと配線７とは、例えば、Ａｕなどからなる金属細線２７によって電気的に接続されている。第２引出し電極２０の端部２０ｅと配線７との接続も同様である。なお、第１引出し電極１９および第２引出し電極２０と配線７との接続は金属細線２７によるものに限らず、例えば、Ａｇペーストなどの導電性接着材によるものでもよい。
第１引出し電極１９および第２引出し電極２０と配線７との接続部分には空隙が設けられているため、第２カバー部材２を第１カバー部材１に貼り合わせた際に金属細線２７の破損が抑制される。この空隙は、第３基体２ａに第１貫通孔１６および第２貫通孔１７を設けておくことによって簡単に形成することができる。また、第１貫通孔１６と溝部１５との間に第１仕切り部２５が存在することによって、溝部１５を流れる検体が第１貫通孔１６によって形成された空隙に流れ込むのを抑制することができる。これにより、複数の第１引出し電極１９の間で検体による短絡が発生するのを抑制することができる。同様に、第２貫通孔１７と溝部１５との間に第２仕切り部２６が存在することによって、溝部１５を流れる検体が第２貫通孔１７によって形成された空隙に流れ込むのを抑制することができる。これにより、複数の第２引出し電極２０の間で検体による短絡が発生するのを抑制することができる。
第１仕切り部２５は第１接合部材２１上に位置し、第２仕切り部２６は第２接合部材２２上に位置している。よって、検体の流路は、より厳密にいえば、溝部１５だけでなく第１接合部材２１の溝部側の側壁と第２接合部材２２の溝部側の側壁とによっても構成される。第１貫通孔１６および第２貫通孔１７により形成される空隙への検体の漏れを防止する観点からは、第１仕切り部２５は第１接合部材２１の上面に、第２仕切り部２６は第２接合部材２２の上面にそれぞれ接触させておいた方が良いが、センサ１００では、第１仕切り部２５の下面と第１接合部材２１の上面との間および第２仕切り部２６の下面と第２接合部材２２の上面との間に隙間を有するようにしている。この隙間は、例えば１０μｍ〜６０μｍである。このような隙間を設けておくことによって、例えば、センサ１００を指でつまんだ際などにこの部分に圧力が掛かっても、隙間によって圧力を吸収し、第１接合部材２１および第２接合部材２２に直接圧力が掛かるのを抑制することができる。その結果、第１振動空間２３および第２振動空間２４が大きく歪むのを抑制することができる。また、検体は通常ある程度の粘弾性を有するため、隙間を１０μｍ〜６０μｍにしておくことによって、検体がこの隙間に入り込みにくくなり、検体が第１貫通孔１６および第２貫通孔１７によって形成される空隙に漏れるのを抑制することもできる。
第１仕切り部２５の幅は、第１振動空間２３の幅よりも広くされている。換言すれば、第１接合部材２１の枠体上に第１仕切り部２５の側壁が位置するようにされている。これにより、外部からの圧力によって第１仕切り部２５が第１接合部材２１に接触した場合でも、第１仕切り部２５が枠部によって支えられるため、第１接合部材２１の変形を抑制することができる。同様の理由により、第２仕切り部２６の幅も第１振動空間２３の幅よりも広くしておくと良い。
第１貫通孔１６および第２貫通孔１７によって形成される空隙内に位置する第１引出し電極１９、第２引出し電極２０、金属細線２７および配線７は絶縁性部材２８によって覆われている。第１引出し電極１９、第２引出し電極２０、金属細線２７および配線７が絶縁性部材２８で覆われていることによって、これらの電極などが腐食するのを抑制することができる。また、この絶縁性部材２８を設けておくことによって、検体が第１仕切り部２５と第１接合部材２１との隙間、あるいは第２仕切り部２６と第２接合部材２２との隙間に入り込んだ場合でも、絶縁性部材２８によって検体が堰き止められる。よって、検体の漏れによる引き出し電極間の短絡などを抑制することができる。
かくしてセンサ１００によれば、検出素子３を第１カバー部材１の凹部５に収容したことによって、流入口１４から検出部１３に至る検体の流路を確保することができ、毛細管現象などによって流入口から吸引された検体を検出部１３まで流すことができる。すなわち、厚みのある検出素子３を用いつつ、それ自体に吸引機構を備えたセンサ１００を提供することができる。
（センサの検出部の詳細について）
上述したように、検出部１３は、基体１０の表面に固定化された第２物質２００を有する。
また、第２物質２００は、詳細について後述するが、アミノ酸と、酵素と反応して切断される結合２１０と、アミノ酸と結合２１０によって結合しており且つ他の物質と結合可能な第１の基２０２を有する第１化合物２０１とを有している。ここで、第１化合物２０１は、他の物質に結合可能な第１の基２０２を有する。また、酵素としては、例えばトロンビンが挙げられる。
また、第１物質は、検体中に含まれるか否かをセンサ１００によって検出される物質であって、第３物質との反応によって酵素を生成するものであり、例えば、プロトロンビンが挙げられる。第３物質としては、例えばトロンボプラスチンが挙げられる。また、酵素としては、例えばトロンビンが挙げられる。
なお、検出部１３は、例えば、金属膜と、金属膜上に固定化された第２物質２００とを有するようにしてもよい。基体１０の表面に金属膜を有する場合には、金属膜を形成する金属としては、任意の金属を用いてよい。例えば、金やＴｉ、Ｃｕなどを用いてよく、中でも金が好ましい。また、検出部１３は、基体１０の表面に位置しているが、基体１０の表面の全面であってもよく、基体１０の表面の一部であってもよい。
そして、検出部１３は、検体のプロトロンビン時間を測定可能であり、その場合には、第１物質としては、血液凝固第II因子、第Ｖ因子、第VII因子および第Ｘ因子が挙げられる。プロトロンビン時間を測定することによって、血液凝固第II因子、第Ｖ因子、第VII因子、第Ｘ因子の大小、例えば濃度や数などを判定することができる。
ここで、プロトロンビン時間を測定する際に用いられる第３物質は、血液凝固第VII因子と化学反応を生じることによって、血液凝固第Ｘ因子と化学反応を生じることが可能な物質に変化するものである。このような第３物質としては、例えばトロンボプラスチンが挙げられる。
プロトロンビン時間は、次のようにして測定することができる。
まず、プロトロンビン時間が既知である試薬を用いて、予め検量線（例えば、プロトロンビン時間／ピーク時間の関係）を取得しておく。ここで、検量線は、プロトロンビン時間が既知である複数の検体を用いて、下記の手法によって下記ピークにあたる時間を取得しプロットすることによって作成すればよい。
次に、検体が第３物質（トロンボプラスチン）と接触することで、外因系凝固機構が活性化する。その結果として、第１物質（プロトロンビン）は酵素（トロンビン）に変化する。
そして、酵素（トロンビン）により、基体の表面に固定化された第２物質の結合（アミド結合）の一部が切断される。これによって、ＳＡＷの伝搬路上に固定化されている第２物質の質量負荷が変化する。この質量変化をＳＡＷの特性変化（位相、振幅など）の時間依存性として測定する。
上記のような測定結果からプロトロンビン時間を求める手法として、例えば、特性変化の曲線の一次微分を取り、そのピークにあたる点を時間Ａとする。そして、上述の予め取得した検量線から時間Ａに対応するプロトロンビン時間を求めることができる。
また、検出部１３は、検体の活性化部分トロンボプラスチン時間を測定可能なものであってもよく、その場合には、第１物質として、血液凝固第II因子、第Ｖ因子、第VII因子、第IX因子、第Ｘ因子、第XI因子および第XII因子が挙げられる。
検出部１３は、活性化部分トロンボプラスチン時間を測定することによって、血液凝固第II因子、第Ｖ因子、第VII因子、第IX因子、第Ｘ因子、第XI因子、第XII因子の大小を判定することができる。
ここで、活性化部分トロンボプラスチン時間を測定する際に用いられる第３物質は、血液凝固第XII因子と化学反応を生じることによって、血液凝固第XI因子と化学反応を生じることが可能な物質に変化するものである。このような第３物質としては、例えばエラグ酸が挙げられる。
活性化部分トロンボプラスチン時間は、上述のプロトロンビン時間と同様、次のようにして測定することができる。
まず、活性化部分トロンボプラスチン時間が既知である試薬を用いて、予め検量線（例えば、活性化部分トロンボプラスチン時間／ピーク時間の関係）を取得しておく。ここで、検量線は、活性化部分トロンボプラスチン時間が既知である複数の検体を用いて、下記の手法によって下記ピークにあたる時間を取得し、プロットすることによって作成すればよい。
次に、検体が第３物質（エラグ酸）と接触することで、内因系凝固機構が活性化する。その結果として、第１物質（プロトロンビン）は酵素（トロンビン）に変化する。
そして、酵素（トロンビン）により、基体の表面に固定化された第２物質の結合（アミド結合）の一部が切断される。これによって、ＳＡＷの伝搬路上に固定化されている第２物質の質量負荷が変化する。この質量変化をＳＡＷの特性変化（位相、振幅など）の時間依存性として測定する。
上記のような測定結果から活性化部分トロンボプラスチン時間を求める手法として、例えば、特性変化の曲線の一次微分を取り、そのピークにあたる点を時間Ｂとする。そして、上述の予め取得した検量線から時間Ｂに対応する活性化部分トロンボプラスチン時間を求めることができる。
次に、第２物質２００は、上述したように、基体１０の表面に固定化されている。そして、第２物質２００は、アミノ酸と、酵素と反応して切断される結合２１０と、アミノ酸に結合２１０によって結合しており且つ他の物質に結合可能な第１の基２０２を有する第１化合物２０１とを有している。ここで、第１化合物２０１は、他の物質に結合可能な第１の基２０２を有する。また、アミノ酸としては、例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、プロリン、グリシン、チロシン、セリン、スレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。酵素としては、例えばトロンビンが挙げられる。
第１化合物２０１は、ベンゼン環を有する芳香族化合物であることが好ましい。これによれば、比較的短い時間で精度の高い測定が可能となる。第１化合物２０１の第１の基２０２は、アミノ基およびカルボキシル基の少なくとも一方を含むことが好ましく、これによれば、アミド結合によって他の物質を結合させることができる。
また、第２物質２００は、アミノ酸を基準にして第１化合物２０１とは反対側に、他の物質に結合可能な第２の基２０４を有する第２化合物２０３を有していることが好ましい。これによれば、酵素によって切断される結合２１０の両側に、それぞれ様々な物質を結合させることができるため、検出部に適した構造にすることによって検出精度を高めることができる。また、第２物質２００は、結合２１０を基準にして、一方側を基体１０に固定化しつつ、他方側に種々の化合物を選択することによって、検出方法に最適な構造を設計することができるため、第１物質の検出精度をより向上させることが可能となる。
第２物質２００は、例えば、下記式（１）で表わされる。
式（１） Ａ−Ｂ−アミノ酸−Ｃ−Ｄ
Figure 2014192196
式中、ＡおよびＤはそれぞれ、Ｃｙｓ（システイン）、Ｌｙｓ（リシン）、ビオチンおよびポリエチレングリコール誘導体からなる群より選択される少なくとも１種を含み、Ｂは、Ｐｒｏ（プロリン）およびＰｈｅ（フェニルアラニン）等のアミノ酸、ならびにピぺコリン酸からなる群より選択される少なくとも１種を含み、Ｃは、フェニレンジアミンおよびアミノ安息香酸等の芳香族化合物からなる。なお、アミノ酸としては、例えばＡｒｇ（アルギニン）を用いることができる。
この例において、第２物質２００の第１化合物２０１は、式中に示される（Ｃ）、あるいは（Ｃ）および（Ｄ）であり、他の物質に結合可能な第１の基２０２は、例えば、式中に示される（Ｄ）の一部となる。これによれば、酵素であるトロンビンによって、Ａｒｇ（アルギニン）と式中に示される（Ｃ）との間のアミド結合を切断することが可能となる。その結果、基体１０の表面に固定化されている第２物質２００のうち、式中に示される（Ｃ）および（Ｄ）が分離される。このように、第１化合物２０１の結合相手である物質を適当に選択することによって、第２物質２００の結合２１０の切断に基づく第１物質の検出精度を向上させることができる。
上述の式（１）において、式中ＣはｐＰＤＡ（パラフェニレンジアミン）を用いることができる。また、式（１）において、式中ＢはＤ-Ｐｈｅ−Ｐｉｐを用いることができる。ここで、Ｄ-ＰｈｅはＤ体のフェニルアラニンを表わし、Ｐｉｐはピぺコリン酸を表わす。
そして、第２物質２００は、好ましくは、下記式（２）で表わされる。
式（２） Ａ−Ｄ-Ｐｈｅ−Ｐｉｐ−Ａｒｇ−ｐＰＤＡ−Ｄ
Figure 2014192196
この例において、アミノ酸としてＡｒｇ（アルギニン）が用いられ、第２物質２００の第１化合物２０１は、式中に示されるｐＰＤＡ（パラフェニレンジアミン）、あるいはｐＰＤＡ（パラフェニレンジアミン）および（Ｄ）であり、他の物質に結合可能な第１の基２０２は、例えば、式中に示される（Ｄ）の一部となる。これによれば、酵素であるトロンビンによって、Ａｒｇ（アルギニン）とｐＰＤＡ（パラフェニレンジアミン）との間のアミド結合を切断することが可能となる。その結果、基体１０に固定化されている第２物質２００のうち、式中に示されるｐＰＤＡ（パラフェニレンジアミン）および（Ｄ）が分離される。このように、第１化合物２０１の結合相手である物質を適当に選択することによって、第２物質２００の結合２１０の切断に基づく第１物質の検出精度を向上させることができる。また、ｐＰＤＡ（パラフェニレンジアミン）は芳香族化合物であるため、酵素であるトロンビンによるＡｒｇ（アルギニン）とｐＰＤＡ（パラフェニレンジアミン）との間のアミド結合を切断する効率を向上させることができるため、より短時間で第１物質を高い精度にて測定することが可能となる。
また、第２物質２００は、結合２１０が切断されることによって検出部１３から分離される分離部分２２０に、ナノ粒子２２１を有することが好ましい。これによれば、第２物質２００の結合２１０が切れた際にナノ粒子２２１も検出部１３から分離されることから、ナノ粒子２２１がない場合と比較して基体１０の表面の状態変化を大きくすることができる。すなわち、ＳＡＷセンサにおいては、位相変化量を大きくすることが可能となるため、検出精度をより向上させることができる。
ナノ粒子２２１は、例えば、金、銀、鉄、アルミニウム、錫、白銀、クロム、ニッケル、ラテックスなどの任意の１つまたは複数の材料を用いて任意の手法にて形成される。ナノ粒子２２１の粒径は、１００ｎｍ以下であることが好ましい。
ナノ粒子２２１は、タンパク質などが非特異的に吸着しにくいものが好ましい。例えば、金ナノ粒子を用いる場合には、ナノ粒子２２１の表面を、ＳＢＡ（Secondary Butyl Alcohol、セカンダリーブチルアルコール）やＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、乳タンパク、ＰＥＧ（Poly Ethylene Glycol、ポリエチレングリコール）などで覆ったものを用いることが好ましい。なお、ラテックスナノ粒子は、表面が覆われていない金ナノ粒子よりも非特異吸着性が小さいことが知られており、表面が覆われていない金ナノ粒子よりも好ましい。ただし、ラテックスナノ粒子についても表面を覆う処理を施すことが好ましい。
（基体の表面への第２物質の固定化方法について）
次に、基体１０の表面に第２物質２００を固定化する場合の固定化手法について説明する。
固定化手法としては、任意の手法を用いてよい。
例えば、ストレイプトアビジンとビオチンとの強い親和性を利用することで固定化してもよい。この場合には、例えば、検出部１３に予めストレイプトアビジンを固定化しておく。より詳細には、固定化した時に、基体１０の表面（Ａｕなど）を極力覆うように、アルキルチオールなどで形成した自己集積膜（ＳＡＭ、Self-Assembled Monolayer）を予め形成した基体の上にストレイプトアビジンを固定化する。また、第２物質２００の端部にビオチンを予め固定化しておき、第２物質２００を含む溶液を作製しておく。その後、第２物質２００を含む溶液を検出部１３の領域に接触させることで、第２物質２００を固定化する。なお、その後、検出部１３に固定化されず、検出部１３に残留している第２物質２００を除去することを目的として、任意の溶媒を用いて検出部１３を洗浄してもよい。洗浄に用いる溶媒は、例えばＮａＯＨである。ただし、ＮａＯＨに限定されるものではなく、任意の溶媒を用いてよい。あるいは、基体１０の表面が金である場合には、第２物質２００の端部にＣｙｓ（システイン）を予め固定化しておくことき、第２物質２００を含む溶液を検出部１３と接触させることで、第２物質２００を固定化する。
また、固定化手法の他の例として、例えば、基体１０の表面にＳＡＭ膜を公知の技術を用いて生成し、ＳＡＭ膜上に末端がＣＯＯＨとなるＰＥＧで修飾する。その上で、末端にアミン基を有する第２物質２００と反応させることで、第２物質２００を基体１０の表面に固定化してもよい。また、第２物質２００の端部にＬｙｓ（リジン）を固定化しておくことで、ＳＡＭ膜上に末端がＣＯＯＨとなるＰＥＧで修飾し、その上に第２物質２００と反応させることで、第２物質２００を基体１０の表面に固定化してもよい。
なお、ナノ粒子を有する第２物質２００を用いる場合は、トロンビンと反応して結合２１０が切断される化合物に対して、基体１０の表面に第２物質２００を固定化するのと同様の手法を用いて、任意のナノ粒子を固定化し、ナノ粒子が固定化された化合物を第２物質２００として用いてよい。
また、ＳＡＷの伝搬定数の変化は、基体１０のごく表面の変化に限定される。この結果、検体と反応しなかった未反応物が、基体１０上に存在する検体中あるいは流路の表面に残っていても、それらを除去する等の処理は特に必要ない。毛細管流路に検体を単に流し込む操作のみで、第２物質２００の分離部分２２０の分離による影響を選択的に検出可能である。
＜検出方法について＞
本発明の実施形態に係る検出方法は、酵素と反応して切断される結合を有しており、且つアミノ酸に前記結合によって結合しているとともに他の物質に結合可能な第１の基を有する第１化合物を有する第２物質を有しており、第２物質が基体の表面に固定化されている検出部を有するセンサを準備する工程と、第１物質との反応によって酵素を生成する第３物質に接触させた検体を、センサの検出部に接触させる工程と、接触によって生じる第２物質の結合の切断を検出することによって、検体に第１物質が含まれるか否かを検出する工程とを備える。
以下、検出方法の各工程について順に説明する。なお、センサ１００に関する内容については、特記しない限り、上述した記載事項を適用することができるものである。
まず、図１〜図６および図８、特に図６および図８（１）に示すように、基体１０と、基体１０の表面に第２物質２００が固定化されている検出部１３とを備え、第２物質２００は、アミノ酸と、酵素と反応して切断される結合２１０と、アミノ酸に結合２１０によって結合しており且つ他の物質に結合可能な第１の基２０２を有する第１化合物２０１とを有しているセンサ１００を準備する準備工程を行なう。
例えば、第２物質２００は、図８（１）に示すように、上述の式（２）の構成に加えて上述のナノ粒子２２１を有する。そして、第１の基２０２は、式（２）中に示される（Ｄ）の一部であり、第１の基２０２には他の物質としてナノ粒子２２１が結合している。
次に、図８に示すように、第１物質との反応によって酵素を生成する第３物質に接触させた検体を、センサ１００の検出部１３に接触させる接触工程を行なう。
例えば、酵素の一例であるトロンビンを生成する第３物質に接触させた検体を、センサ１００の検出部１３に導入して、第２物質２００に接触させる。第２物質２００は、基体１０の上面に固定化されており、トロンビンと反応して切断される結合２１０を有している。
具体的には、例えば、検体に第３物質を添加して混合することによって第３物質と接触した検体を、センサ１００の基体１０の表面に手動などで直接的に接触させてもよい。また、同様の手法で第３物質に接触した検体を、センサ１００の流入口１４から流路内に入れて、流入口１４から溝部１５を介して検出部１３へと流すことによって、検出部１３に接触させてもよい。また、センサ１００の流路に第３物質が予め付着されている場合には、検体をそのまま流入口１４から流路内に入れることで、流路に付着された第３物質に体が接触しつつ、流入口１４から溝部１５を介して検出部１３へと流すことによって、検出部１３に接触させてもよい。
次に、図８（２）に示すように、接触工程によって生じる第２物質２００の結合２１０の切断を検出することによって、検体に第１物質が含まれるか否かを検出する検出工程を行なう。
例えば、図８（２）に示すように、酵素であるトロンビンによって、アミノ酸の一種であるＡｒｇ（アルギニン）とｐＰＤＡ（パラフェニレンジアミン）との間のアミド結合を切断することが可能となる。すなわち、基体１０に固定化されている第２物質２００のうち、式（２）中に示されるｐＰＤＡ（パラフェニレンジアミン）、（Ｄ）およびナノ粒子２２１を有する分離部分２２０が分離される。その結果、基体１０の表面に固定化された第２物質２００の分子量が変化し、基体１０の表面の状態が変化することになる。この場合、基体１０の表面に残るのは、固定化された第２物質２００のうち、結合２１０よりも基体１０の表面から離れた分離部分２２０を除いた部分２３０となる。
このように、第１化合物２０１の結合相手である物質を適当に選択することによって、酵素との反応による第２物質２００の結合２１０の切断に基づいて第１物質を精度良く検出することが可能となる。また、ｐＰＤＡ（パラフェニレンジアミン）は芳香族化合物であるため、酵素であるトロンビンによるＡｒｇ（アルギニン）とｐＰＤＡ（パラフェニレンジアミン）との間のアミド結合を切断する効率を向上させることができるため、より短時間で第１物質をより精度良く検出することが可能となる。
以上のように、酵素との反応によって第２物質２００の結合２１０が切断されることに伴って生じる基体１０の表面の状態変化を検出することによって、第１物質を精度良く検出することが可能となる。なお、基体１０の表面の変化は、第２物質２００の分離部分２２０が検出部１３から分離することに起因しており、第２物質２００の分離部分２２０が分離するのは、例えばトロンビンによって第２物質２００の結合２１０が切断される場合である。
ここで、基体１０の表面の状態変化とは、基体１０の表面に固定化された第２物質２００の結合２１０が切断されることで分離部分２２０が分離することに起因した質量変化や誘電率変化、粘弾性変化、伝播特性変化、共振周波数変化などである。例えば、ＳＰＲ装置を用いて測定を行なう場合には、結合２１０が切断されて分離部分２２０が分離すると、基体１０の表面の質量や誘電率が変化し、この変化に起因するＳＰＲ角度変化を発生する。この場合に、基体１０の表面の状態変化とは、分離部分２２０の分離に起因する質量変化や誘電率変化となり、ＳＰＲ角度変化を検出することで基体１０の表面の状態変化が検出される。また、ＳＡＷセンサを用いる場合には、基体１０の表面の質量変化や粘弾性変化に起因する伝播特性変化が発生する。この場合に、基体１０の表面の状態変化とは、分離部分２２０の分離に起因する質量変化や粘弾性変化であり、伝播特性変化を検出することで基体１０の表面の状態変化が検出される。また、ＱＣＭ測定装置を用いる場合には、基体１０の表面の質量変化に起因する共振周波数変化が発生する。この場合に、基体１０の表面の状態変化とは、分離部分２２０の分離に起因する質量変化であり、共振周波数変化を検出することで基体１０の表面の状態変化が検出される。
＜検出システム、検出装置について＞
本発明の実施形態に係る検出システムは、センサ１００と、検出装置とを有する。なお、センサ１００に関する内容については、特記しない限り、上述した記載事項を適用することができるものである。
本実施形態に係る検出システムは、検体に第１物質が含まれるか否かを検出するための検出システムであって、酵素と反応して切断される結合を有しており、且つアミノ酸に前記結合によって結合しているとともに他の物質に結合可能な第１の基を有する第１化合物を有する第２物質を有しており、第２物質が基体の表面に固定化されている検出部を有するセンサと、第１物質との反応によって酵素を生成する第３物質に接触させた検体を、センサの検出部に接触させて、第２物質の結合の切断を検出することで、検体に第１物質が含まれるか否かを検出する検出装置とを備える。
また、本発明の実施形態に係る検出装置は、上述したセンサ１００を用いた任意の検出処理を実行する装置である。検出装置は、例えば、ＳＰＲ装置、ＳＡＷセンサの制御装置、ＱＣＭ測定装置などであり、好ましくは、ＳＡＷセンサの制御装置である。本実施形態に係る検出装置としてのＳＰＲ装置、ＳＡＷセンサの制御装置、ＱＣＭ測定装置は、上述のセンサ１００を用いて測定ができれば、任意の装置を用いることができる。
具体的には、ＳＡＷを利用した検出素子３において検体の検出を行なう場合は、まず、第１ＩＤＴ電極１１に、配線７や第１引出し電極１９などを介して、外部の測定器から所定の電圧を印加する。そうすると、第１ＩＤＴ電極１１の形成領域において基体１０の表面が励振され、所定の周波数を有するＳＡＷが発生する。発生したＳＡＷは、その一部が検出部１３に向かって伝搬し、検出部１３を通過した後、第２ＩＤＴ電極１２に到達する。
ここで、検体に第１物質が含まれている場合には、検出部１３を構成する第２物質２００の結合２１０が、第１物質に起因して生成された酵素によって切断されることによって、第２物質２００の構造が変化して検出部１３の重量が変化する。この結果、検出部１３の下を通過するＳＡＷの位相などの特性が変化する。このように特性が変化したＳＡＷが第２ＩＤＴ電極１２に到達すると、それに応じた電圧が第２ＩＤＴ電極１２に生じる。この電圧が第２引出し電極２０、配線７などを介して外部に出力され、それを外部の測定器で読み取ることによって検体の性質や成分を調べることができる。
このように、センサ１００の検出装置、検出システムによって検出されるのは、第１物質そのものではなく、第２物質２００の分離部分２２０の分離に起因する変化である。このことを踏まえ、検出装置は、第２物質２００の分離部分などに起因して得られた検出結果を、第１物質についての検出結果に変換する変換処理を実行してもよい。例えば、第１物質の分子量とシグナル物質の分子量とが既知の場合において、「分離部分２２０が「ｘ」グラム（ｇ）（あるいは、モル（ｍｏｌ））存在する。」という結果が得られる場合に、かかる結果を「第１物質が「ｙ」グラム（ｇ）（あるいは、モル（ｍｏｌ））存在する。」という結果に変換してもよい。
本発明は、以上の実施形態に限定されず、種々の態様で実施されてよい。
例えば、上述した実施形態に係る検出素子３として、弾性表面波素子を用いた例を説明したが、これに代えて、表面プラズモン共鳴が起こるように光導波路などを形成した検出素子３を用いてもよい。この場合は、例えば、検出部における光の屈折率の変化などを読み取ることとなる。その他、水晶などの圧電基板に振動子を形成した検出素子３を用いることもできる。この場合は、例えば、振動子の発振周波数の変化を読み取ることとなる。
また、検出素子３として、１つの基体１０上に複数種類のデバイスを併存させても構わない。例えば、ＳＡＷ素子の隣に、酵素電極法の酵素電極を設けてもよい。この場合は、抗体やアプタマーを用いた免疫法に加えて、酵素法での測定も可能となり、１度に検査できる項目を増やすことができる。
また、上述した実施形態においては、検出素子３が１個設けられている例について説明したが、検出素子３を複数個設けてもよい。この場合は、検出素子３ごとに凹部５を設けてもよいし、すべての検出素子３を収容できるような長い凹部５を形成するようにしてもよい。
また、第２物質２００を基体１０の上面に固定化して検出部１３を形成する上で金属膜が不要な場合には、金属膜を用いなくてもよい。言い換えると、金属膜を用いることなく、圧電基板である基体１０の表面における第１ＩＤＴ電極１１と第２ＩＤＴ電極１２との間の領域に、第２物質２００を固定化することによって検出部１３としてもよい。
また、上述した実施形態においては、第１カバー部材１が第１基体１ａおよび第２基体１ｂによって形成され、第２カバー部材２が第３基体２ａおよび第４基体２ｂによって形成されている例を示したが、これに限らずいずれかの基体同士が一体化されたもの、例えば、第１基体１ａと第２基体１ｂが一体化された第１カバー部材１を用いてもよい。
また、溝部１５は、第１カバー部材１と第２カバー部材２とのいずれに設けられてもよく、両方に設けられてもよい。例えば、第１カバー部材１と第２カバー部材２との両方に溝を設けることで流路を形成してもよく、第１カバー部材１と第２カバー部材２との片方に溝を設けることで流路を形成してもよい。
また、上述した実施形態においては、基体１０が第１カバー部材１上に設けられ、第１カバー部材１と第２カバー部材２とが接合される場合を例に説明したが、これに限定されるものではない。例えば、基体１０に直接カバー部を接合することで流路を形成してもよい。
また、基体１０に、タンパク質などの非特異的な吸着を抑制するような処理を行なっても良い。例えば、基体１０の表面を、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ＰＥＧ（Poly Ethylene Glycol、ポリエチレングリコール）などで覆ったものを用いるのが好ましい。これによれば、タンパク質などの非特異吸着による信号の影響を抑えつつ、第２物質２００の結合２１０の切断による信号を測定することができる。
また、ＳＡＷの検出回路は、多くの無線端末やタブレット端末内の通信装置に採用されている回路構成と同様であるため、無線端末やタブレット端末などの電子機器に簡単に接続することも可能である。
また、上述のように、検体に接触させる第３物質は、センサ１００の任意の箇所に付着させておき、検体が流路を通ることで検体と第３物質とを接触させてもよい。また、検体に接触させる第３物質は、センサ１００の流路に検体が流し込まれる前に検体に溶かし込んでおいてもよい。センサ１００に第３物質を予め付着させておく場合は、基体１０上ではなく、溝部に付着させることが好ましい。例えば、基体１０の検出部１３に対向する流路の天井に付着させてもよく、基体１０が実装されるカバー部材の内流路を形成する任意の領域に付着させてもよい。さらに、第３物質は、ＳＡＷの近傍に付着させることがより好ましく、これによれば、検体が第３物質に接触して反応した後よりも短時間でＳＡＷによる検出を行なうことができるため、検体自体に起因する誤差を抑制することによって検出精度を向上させることができる。
１ 第１カバー部材
１ａ 第１基体
１ｂ 第２基体
２ 第２カバー部材
２ａ 第３基体
２ｂ 第４基体
３ 検出素子
４ 凹部形成用貫通孔
５ 凹部
８ 切欠き
１０ 基体
１１ 第１ＩＤＴ電極
１２ 第２ＩＤＴ電極
１３ 検出部
１４ 流入口
１５ 溝部
１６ 第１貫通孔
１７ 第２貫通孔
１８ 第３貫通孔
１９ 第１引出し電極
２０ 第２引出し電極
２１ 第１接合部材
２２ 第２接合部材
２３ 第１振動空間
２４ 第２振動空間
２５ 第１仕切り部
２６ 第２仕切り部
２７ 金属細線
２８ 絶縁性部材
１００ バイオセンサ（センサ）
２００ 第２物質
２０１ 第１化合物
２０２ 第１の基
２０３ 第２化合物
２０４ 第２の基
２１０ 結合
２２０ 分離部分
２２１ ナノ粒子

Claims (24)

  1. 検体に第１物質が含まれるか否かを検出するためのセンサであって、
    基体と、
    前記基体の表面に第２物質が固定化されている検出部と、を備え、
    前記第２物質は、アミノ酸と、酵素と反応して切断される結合と、前記アミノ酸に前記結合によって結合しており且つ他の物質に結合可能な第１の基を有する第１化合物とを有しており、
    前記第１物質との反応によって前記酵素を生成する第３物質に接触した前記検体が、前記検出部に導入される、センサ。
  2. 前記アミノ酸は、Ａｒｇ（アルギニン）である、請求項１に記載のセンサ。
  3. 前記第１化合物は、ベンゼン環を有している、請求項１または２に記載のセンサ。
  4. 前記第２物質の前記第１の基は、アミノ基およびカルボキシル基の少なくとも一方を含む、請求項１〜３のいずれかに記載のセンサ。
  5. 前記第２物質は、前記アミノ酸を基準にして前記第１化合物とは反対側に、他の物質に結合可能な第２の基を有する第２化合物を有している、請求項１〜４のいずれかに記載のセンサ。
  6. 前記第２物質は、下記式（１）で表わされる、請求項１〜５のいずれかに記載のセンサ。
    式（１） Ａ−Ｂ−アミノ酸−Ｃ−Ｄ
    [式中、ＡおよびＤはそれぞれ、Ｃｙｓ（システイン）、Ｌｙｓ（リシン）、ビオチンおよびポリエチレングリコール誘導体からなる群より選択される少なくとも１種を含み、
    Ｂは、Ｐｒｏ（プロリン）およびＰｈｅ（フェニルアラニン）等のアミノ酸、ならびにピぺコリン酸からなる群より選択される少なくとも１種を含み、
    Ｃは、フェニレンジアミンおよびアミノ安息香酸等の芳香族化合物からなる。]
  7. 前記第２物質の前記式（１）において、ＣはｐＰＤＡ（パラフェニレンジアミン）である、請求項６に記載のセンサ。
  8. 前記第２物質の前記式（１）において、ＢはＤ-Ｐｈｅ−Ｐｉｐである、請求項６または７に記載のセンサ。
    [式中、Ｄ-ＰｈｅはＤ体のフェニルアラニンを表わし、Ｐｉｐはピぺコリン酸を表わす。]
  9. 前記第２物質は、前記結合よりも前記基体から離れた部位にナノ粒子をさらに有している、請求項１〜８のいずれかに記載のセンサ。
  10. 前記酵素は、トロンビンを有する、請求項１〜９のいずれかに記載のセンサ。
  11. 前記第１物質は、プロトロンビンを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載のセンサ。
  12. 前記検出部は、プロトロンビン時間を測定可能である、請求項１〜１１のいずれかに記載のセンサ。
  13. 前記プロトロンビン時間によって、血液凝固第II因子、第Ｖ因子、第VII因子、および第Ｘ因子の大小を判定する、請求項１２に記載のセンサ。
  14. 前記プロトロンビン時間を測定する際の前記第３物質は、血液凝固第VII因子と化学反応を生じることによって、血液凝固第Ｘ因子と化学反応を生じることが可能な物質に変化するものである、請求項１２または１３に記載のセンサ。
  15. 前記検出部は、活性化部分トロンボプラスチン時間を測定可能である、請求項１〜１４のいずれかに記載のセンサ。
  16. 前記活性化部分トロンボプラスチン時間によって、血液凝固第II因子、第Ｖ因子、第VII因子、第IX因子、第Ｘ因子、第XI因子、および第XII因子の大小を判定する、請求項１５に記載のセンサ。
  17. 前記活性化部分トロンボプラスチン時間を測定する際の前記第３物質は、血液凝固第XII因子と化学反応することによって、血液凝固第XI因子と化学反応することが可能な物質に変化するものである、請求項１５または１６に記載のセンサ。
  18. 上面に前記基体が位置している第１カバー部材と、
    前記第１カバー部材に前記基体を覆うように接合された第２カバー部材と、をさらに備え、
    前記第１カバー部材および前記第２カバー部材の少なくとも一方は、前記検体が流入する流入口および前記流入口から前記検出部まで延びた溝部を有している、請求項１〜１７のいずれかに記載のセンサ。
  19. 前記第１カバー部材は、前記上面に前記基体を収容する凹部を有しており、
    前記第２カバー部材は、前記溝部を有している、請求項１８に記載のセンサ。
  20. 前記溝部に付着している前記第３物質をさらに備える、請求項１８または１９に記載のセンサ。
  21. 前記基体の表面に位置しており、前記検出部に向かって伝搬する弾性波を発生させる第１ＩＤＴ（InterDigital Transducer）電極と、
    前記基体の表面に位置しており、前記検出部を通過した前記弾性波を受信する第２ＩＤＴ電極と、をさらに備える、請求項１〜２０のいずれかに記載のセンサ。
  22. 酵素と反応して切断される結合を有しており、且つアミノ酸に前記結合によって結合しているとともに他の物質に結合可能な第１の基を有する第１化合物を有する第２物質を有しており、前記第２物質が基体の表面に固定化されている検出部を有するセンサを準備する工程と、
    第１物質との反応によって前記酵素を生成する第３物質に接触させた検体を、前記センサの前記検出部に接触させる工程と、
    前記接触によって生じる前記第２物質の前記結合の切断を検出することによって、前記検体に前記第１物質が含まれるか否かを検出する工程と、を備える検出方法。
  23. 検体に第１物質が含まれるか否かを検出するための検出システムであって、
    酵素と反応して切断される結合を有しており、且つアミノ酸に前記結合によって結合しているとともに他の物質に結合可能な第１の基を有する第１化合物を有する第２物質を有しており、前記第２物質が基体の表面に固定化されている検出部を有するセンサと、
    前記第１物質との反応によって前記酵素を生成する第３物質に接触させた前記検体を、前記センサの前記検出部に接触させて、前記第２物質の前記結合の切断を検出することで、前記検体に前記第１物質が含まれるか否かを検出する検出装置と、を備える検出システム。
  24. 検体に第１物質が含まれるか否かを検出するための検出装置であって、
    前記第１物質との反応によって酵素を生成する第３物質に接触させた前記検体を、前記酵素と反応して切断される結合を有しており、且つアミノ酸に前記結合によって結合しているとともに他の物質に結合可能な第１の基を有する第１化合物を有する第２物質が基体の表面に固定化されている検出部を備えたセンサの前記検出部に接触させて、前記第２物質の前記結合の切断を検出することによって前記検体に前記第１物質が含まれるか否かを検出する、検出装置。
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