JPS6363396A - ｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製造方法 - Google Patents
ｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製造方法Info
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- JPS6363396A JPS6363396A JP20771186A JP20771186A JPS6363396A JP S6363396 A JPS6363396 A JP S6363396A JP 20771186 A JP20771186 A JP 20771186A JP 20771186 A JP20771186 A JP 20771186A JP S6363396 A JPS6363396 A JP S6363396A
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Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
卒業上の千１用＼
本発明は微生物が産生ずる加水分解酵素の作用により、
光学活性なｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸を製造する方法に関するものである。
光学活性なｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸を製造する方法に関するものである。
この化合物は抗炎症、解熱および鎮痛作用を有する化合
物であり「ナプロキセン」の名称で医薬品として汎用さ
れている。
物であり「ナプロキセン」の名称で医薬品として汎用さ
れている。
ｊＪＬ９」Ｌ逝−
通常有機合成法で得られる２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）プロピオン酸〔以下、ナプロキセンという〕は
光学不活性なラセミ体であり、これを光学分割して医薬
品として有用なｄ一体を取得してい乏。光学分割法とし
ては、光学分割剤、例えばシンコニジン（特公昭４９−
３Ｌ９８１号公報）、ｌ−フェネチルアミン（特開昭５
３−１１２８４号公報）等の光学活性塩基を使用するジ
アステレオマー塩形成による化学的分割法やラセミ体ナ
プロキセンエステルからｄ−エステルを優先晶析させ、
立体保持のまま加水分解してｄ−ナプロキセンを取得す
る方法（特開昭５７−１７１９３８号公報）などが知ら
れている。さらに、微生物または酵素を使用した光学分
割法（特開昭６０−１４５０９６号公報）も知られてい
るが、この方法はラセミ体ナプロキセン低級アルキルエ
ステルの混合物に微生物酵素を作用させ、−担ｌ−エス
テルの不斉加水分解を実施し、次にｄ−エステルを分離
取得した後、この取得物に対して更にエステラーゼを作
用させて鹸化する方法であり、２段階の酵素反応を経る
ため、工業的製造法としては必ずしも優位な方法とはい
えない。
フチル）プロピオン酸〔以下、ナプロキセンという〕は
光学不活性なラセミ体であり、これを光学分割して医薬
品として有用なｄ一体を取得してい乏。光学分割法とし
ては、光学分割剤、例えばシンコニジン（特公昭４９−
３Ｌ９８１号公報）、ｌ−フェネチルアミン（特開昭５
３−１１２８４号公報）等の光学活性塩基を使用するジ
アステレオマー塩形成による化学的分割法やラセミ体ナ
プロキセンエステルからｄ−エステルを優先晶析させ、
立体保持のまま加水分解してｄ−ナプロキセンを取得す
る方法（特開昭５７−１７１９３８号公報）などが知ら
れている。さらに、微生物または酵素を使用した光学分
割法（特開昭６０−１４５０９６号公報）も知られてい
るが、この方法はラセミ体ナプロキセン低級アルキルエ
ステルの混合物に微生物酵素を作用させ、−担ｌ−エス
テルの不斉加水分解を実施し、次にｄ−エステルを分離
取得した後、この取得物に対して更にエステラーゼを作
用させて鹸化する方法であり、２段階の酵素反応を経る
ため、工業的製造法としては必ずしも優位な方法とはい
えない。
λ尻立工１
本発明者らは、このような現状に鑑み、ｄｌ−ナプロキ
セン低級アルキルエステのエステル結合をｄ−特異的に
不斉加水分解する生化学的分割法について、鋭意研究を
進めた結果、シュードモナス属、プレビバクテリウム属
またはミコプラナ属に属する微生物を用いれば、その目
的が達成されることを見い出し、ｄ−ナプロキセンを効
率良く製造する方法を完成するに至った。
セン低級アルキルエステのエステル結合をｄ−特異的に
不斉加水分解する生化学的分割法について、鋭意研究を
進めた結果、シュードモナス属、プレビバクテリウム属
またはミコプラナ属に属する微生物を用いれば、その目
的が達成されることを見い出し、ｄ−ナプロキセンを効
率良く製造する方法を完成するに至った。
すなわち、本発明は、エステル結合をｄ−特異的に不斉
加水分解するシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
）属、プレビバクテリウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍ）属またはミコプラナ（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ）属に
属する微生物の加水分解酵素の作用により、ｄｌ−ナプ
ロキセン低級アルキルエステル（アルキル基の炭素数１
〜４）を加水分解することを特徴とするｄ−ナプロキセ
ンの製造方法を要旨とするものである。
加水分解するシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ
）属、プレビバクテリウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍ）属またはミコプラナ（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ）属に
属する微生物の加水分解酵素の作用により、ｄｌ−ナプ
ロキセン低級アルキルエステル（アルキル基の炭素数１
〜４）を加水分解することを特徴とするｄ−ナプロキセ
ンの製造方法を要旨とするものである。
発明の詳細な説明
本発明で用いる微生物はナプロキセン低級アルキルエス
テルをｄ−特異的に不斉加水分解する能力を有するもの
である。
テルをｄ−特異的に不斉加水分解する能力を有するもの
である。
このような微生物の具体例としては、シュードモナス・
フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ −Ｆｌｕ
ｏｒ−ｅｓｃｅｎｓ） ＩＡＭ １２００１ 、シュー
ドモナス・ヴエシキュラリス（Ｐｓｅｕｄｏ＋ｎｏｎａ
ｓ ｖｅｓｉｃｕｌａｒｉｓ）ＩＡＭ １２１０５、プ
レビバクテリウム・アセチリカム（Ｅｌｒｅｖｉｂａｃ
ｔｅ−ｒｉｕｍ ａｃｅｔｙｌｉｃｕｍ） ＪＡＭ １
７９０ 、ミコプラナ・ブラック（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ
ｂｕｌｌａｔａ） ＡＴＣＣ４２７８等が挙げられる
。
フルオレッセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ −Ｆｌｕ
ｏｒ−ｅｓｃｅｎｓ） ＩＡＭ １２００１ 、シュー
ドモナス・ヴエシキュラリス（Ｐｓｅｕｄｏ＋ｎｏｎａ
ｓ ｖｅｓｉｃｕｌａｒｉｓ）ＩＡＭ １２１０５、プ
レビバクテリウム・アセチリカム（Ｅｌｒｅｖｉｂａｃ
ｔｅ−ｒｉｕｍ ａｃｅｔｙｌｉｃｕｍ） ＪＡＭ １
７９０ 、ミコプラナ・ブラック（Ｍｙｃｏｐｌａｎａ
ｂｕｌｌａｔａ） ＡＴＣＣ４２７８等が挙げられる
。
これらは、公知の微生物であり、それぞれ東京大学応用
微生物研究所（ＪＡＭ）およびＴＨＥ ＡＭＥＲＩＣＡ
ＮＴＹＰＥ ＣＵＬＴＵＲＥ Ｃ０ＬＬＥＣＴＩＯＮ（
ＡＴＣＣ）の菌株保存機関を通じて容易に入手すること
ができる。
微生物研究所（ＪＡＭ）およびＴＨＥ ＡＭＥＲＩＣＡ
ＮＴＹＰＥ ＣＵＬＴＵＲＥ Ｃ０ＬＬＥＣＴＩＯＮ（
ＡＴＣＣ）の菌株保存機関を通じて容易に入手すること
ができる。
本発明における微生物の培養は通常液体培養で行う。培
地としては、微生物の責化し得る炭素源、窒素源、ビタ
ミン、無機塩類を適宜使用するが、微生物の加水分解能
を向上させる為に目的のエステルを培養液に少量添加す
ることも可能である。
地としては、微生物の責化し得る炭素源、窒素源、ビタ
ミン、無機塩類を適宜使用するが、微生物の加水分解能
を向上させる為に目的のエステルを培養液に少量添加す
ることも可能である。
培養温度は１０〜４０℃、ｐＨは５〜９の範囲で好気的
に培養される。
に培養される。
本発明において使用するｄｆ−ナプロキセン低級アルキ
ルエステルとしては、アルキル基がメチルまたはエチル
基のものが好ましい。
ルエステルとしては、アルキル基がメチルまたはエチル
基のものが好ましい。
これらの低級アルキルエステルに前記微生物の加水分解
酵素を作用させる方法としては培養物、分離菌体、菌体
破砕物、国体から通常の方法で得られる粗酵素（液）ま
たは酵素（液）あるいはこれらの固定化物も使用できる
。反応は１０〜５０℃の温度範囲で行えるが、通常１５
〜４０℃の温度範囲が好ましい。反応ｐＨは５〜１０好
ましくは６〜９の範囲が良く、バフファー系を使用する
か必要に応じて中和剤を加え、ＰＨを調節すると良い。
酵素を作用させる方法としては培養物、分離菌体、菌体
破砕物、国体から通常の方法で得られる粗酵素（液）ま
たは酵素（液）あるいはこれらの固定化物も使用できる
。反応は１０〜５０℃の温度範囲で行えるが、通常１５
〜４０℃の温度範囲が好ましい。反応ｐＨは５〜１０好
ましくは６〜９の範囲が良く、バフファー系を使用する
か必要に応じて中和剤を加え、ＰＨを調節すると良い。
好ましい実施態様での加水分解は上記条件下において微
生物菌体（乾燥菌体として）０．１〜５重量％およびｄ
ｆ−ナプロキセン低級アルキルエステル０．０１〜２０
重量％の範囲で水に懸濁した状態で反応を行うことがで
きる。この場合、ジメチルフォルムアマイド等の有機溶
剤を添加すれば、該エステルの溶解度が上がり反応を促
進させることができる。ジメチルフォルムアマイドの添
加量はＩＪ素活性を損なわない２０容量％以下が好まし
い。
生物菌体（乾燥菌体として）０．１〜５重量％およびｄ
ｆ−ナプロキセン低級アルキルエステル０．０１〜２０
重量％の範囲で水に懸濁した状態で反応を行うことがで
きる。この場合、ジメチルフォルムアマイド等の有機溶
剤を添加すれば、該エステルの溶解度が上がり反応を促
進させることができる。ジメチルフォルムアマイドの添
加量はＩＪ素活性を損なわない２０容量％以下が好まし
い。
得られたｄ−ナプロキセンを反応液から分＾１精製する
には溶媒抽出、再結等通常の方法が採用できる。また、
反応液中に残った！−ナプロキセン低級アルキルエステ
ルは溶媒抽出により回収し、通常の方法でラセミ化し基
質原料として使用することも可能である。
には溶媒抽出、再結等通常の方法が採用できる。また、
反応液中に残った！−ナプロキセン低級アルキルエステ
ルは溶媒抽出により回収し、通常の方法でラセミ化し基
質原料として使用することも可能である。
１１■
以下、実施例に従って本発明を詳述する。
なお、下記実施例中の％は特定してない限り重量に関す
る。また、生成取得したナプロキセンの光学純度（ｅ、
ｅ、 ） （：）は旋光度をｉｌｌ定し比旋光度から求
め、ナプロキセンの定■は高速液体クロマトゲラフイー
により行った。
る。また、生成取得したナプロキセンの光学純度（ｅ、
ｅ、 ） （：）は旋光度をｉｌｌ定し比旋光度から求
め、ナプロキセンの定■は高速液体クロマトゲラフイー
により行った。
実施例１〜３
５００＋ｉ １三角フラスコに酵母エキス０．３％、麦
芽エキス０．３％、ペプトン０．５％、グルコース１％
を含むｐＨ７，２の培養液１００ｒａ １を入れ、シュ
ードモナス・ヴエシキュラリスＩＡＭ １．２１０５
、プレビバクテリウム・アセチリカムＩＡＭ １７９０
、ミコプラナ・プラッタＡＴＣＣ４２７８菌株をそれ
ぞれ植菌し、２８℃で２日間好気的に各々５フラスコ分
培養を行った。培養後の菌体を集菌しｐＨ７，２，１０
０ｍＭりん酸バッファー９Ｑｍｆに懸濁した。この菌体
懸濁液にｄｌ−ナプロキセンメチルエステル１０％（重
量／容量％）を含む゛ジメチルフォルムアマイド溶ン夜
１０ｍ１を加え３０℃、２４時間振とうしながら反応を
行った。反応液にアセトン１００ｍ ｊ！を加え攪拌溶
解後遠心分離し菌体を除去した０分離液を濃縮した後Ｎ
ａＯＨでｐＨを８，５とし、トルエン：酢酸エチル（１
： ２）で未反応のエステルを抽出除去した。
芽エキス０．３％、ペプトン０．５％、グルコース１％
を含むｐＨ７，２の培養液１００ｒａ １を入れ、シュ
ードモナス・ヴエシキュラリスＩＡＭ １．２１０５
、プレビバクテリウム・アセチリカムＩＡＭ １７９０
、ミコプラナ・プラッタＡＴＣＣ４２７８菌株をそれ
ぞれ植菌し、２８℃で２日間好気的に各々５フラスコ分
培養を行った。培養後の菌体を集菌しｐＨ７，２，１０
０ｍＭりん酸バッファー９Ｑｍｆに懸濁した。この菌体
懸濁液にｄｌ−ナプロキセンメチルエステル１０％（重
量／容量％）を含む゛ジメチルフォルムアマイド溶ン夜
１０ｍ１を加え３０℃、２４時間振とうしながら反応を
行った。反応液にアセトン１００ｍ ｊ！を加え攪拌溶
解後遠心分離し菌体を除去した０分離液を濃縮した後Ｎ
ａＯＨでｐＨを８，５とし、トルエン：酢酸エチル（１
： ２）で未反応のエステルを抽出除去した。
次に水層を）ＩＣＩでｐＨ４とし、トルエン：酢酸エチ
ル（１：２）で生成したナプロキセンを抽出し、水洗後
濃縮乾固して白色粉末を得た。得られた白色粉末をクロ
ロホルムに溶解し比旋光度を測定し光学活性を検討した
。結果を表−１に示す。
ル（１：２）で生成したナプロキセンを抽出し、水洗後
濃縮乾固して白色粉末を得た。得られた白色粉末をクロ
ロホルムに溶解し比旋光度を測定し光学活性を検討した
。結果を表−１に示す。
表−１
ｄ−ナプロキセン〔α）＝＋６９．１゜実施例４
実施例１と同様の培養方法にてプレビバクテリウム・ア
セチリカム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｅｔ
ｙｌｉｃｕｍ）ＩＡＭ １７９０を培養し、集面した菌
体をｐＨ７，２１００ｍＭりん酸バフファーに懸濁し、
菌濃度とジメチルフォルムアマイド（ＤＭＦ）濃度を表
−２の如くなるよ。
セチリカム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｃｅｔ
ｙｌｉｃｕｍ）ＩＡＭ １７９０を培養し、集面した菌
体をｐＨ７，２１００ｍＭりん酸バフファーに懸濁し、
菌濃度とジメチルフォルムアマイド（ＤＭＦ）濃度を表
−２の如くなるよ。
うに反応系を調整した。各反応系に基質ｄｌ−ナプロキ
センメチルエステルが１重量％となるように粉末で加え
、３０℃、２時間振とうしながら反応を行い、反応後ｄ
−ナプロキセンを分析定量した。
センメチルエステルが１重量％となるように粉末で加え
、３０℃、２時間振とうしながら反応を行い、反応後ｄ
−ナプロキセンを分析定量した。
結果を表−２に示す。
表−２
表−２より、ジメチルフォルムアマイド（ＤＭＦ）の５
０容量％の添加はｄ−ナプロキセンの生成を低下させて
おり、これより ＤＭＦの添加量は２ｏ容量％以下が好
ましいことが判る。
０容量％の添加はｄ−ナプロキセンの生成を低下させて
おり、これより ＤＭＦの添加量は２ｏ容量％以下が好
ましいことが判る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、エステル結合をｄ−特異的に不斉加水分解するシュ
ードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属、プレビバク
テリウム（Ｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）属またはミ
コプラナ（Ｍｙ−ｃｏｐｌａｎａ）属に属する微生物の
加水分解酵素の作用により、ｄｌ−２−（６−メトキシ
−２−ナフチル）プロピオン酸低級アルキルエステル（
アルキル基の炭素数１〜４）を加水分解することを特徴
とするｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピ
オン酸の製造方法。 ２、加水分解反応を反応系に２０容量％以下のジメチル
フォルムアマイドを添加して行う特許請求の範囲第１項
記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20771186A JPS6363396A (ja) | 1986-09-05 | 1986-09-05 | ｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20771186A JPS6363396A (ja) | 1986-09-05 | 1986-09-05 | ｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6363396A true JPS6363396A (ja) | 1988-03-19 |
Family
ID=16544295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20771186A Pending JPS6363396A (ja) | 1986-09-05 | 1986-09-05 | ｄ−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6363396A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0414247A3 (en) * | 1989-08-24 | 1991-11-27 | Syntex Pharmaceuticals International Limited | Cloning, expression and sequencing of an ester hydrolase genein escherichia coli |
| EP0510712A3 (en) * | 1991-04-26 | 1994-10-26 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Process for the separation of the optical isomers of alpha-substituted carboxylic acids |
-
1986
- 1986-09-05 JP JP20771186A patent/JPS6363396A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0414247A3 (en) * | 1989-08-24 | 1991-11-27 | Syntex Pharmaceuticals International Limited | Cloning, expression and sequencing of an ester hydrolase genein escherichia coli |
| EP0510712A3 (en) * | 1991-04-26 | 1994-10-26 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Process for the separation of the optical isomers of alpha-substituted carboxylic acids |
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