JPS6352636B2 - - Google Patents
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Description
本発明はビタミンD3の代謝産物であり、その
生物活性が注目されている25，26−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールを製造するための中間体お
よびその製造方法に関する。
更に詳しくは、本発明は下式一般式で示され
る化合物およびその製造方法に関する。
（式中R1は水酸基の保護基を意味し、R2はアリ
ール基を意味し、R3およびR4は同一又は異なつ
て水素原子又は低級アルキル基を意味する。）
既に多られている25，26−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールおよびその合成中間体の製法とし
ては、25−ヒドロキシコレステロールの脱水反応
または3β−ヒドロキシ−27−ノルコレスト−５
−エン−25−オンのウイツテヒ反応で得られる25
−エン−コレステロール誘導体を四酸化オスミウ
ムで酸化し25ξ，26−ジヒドロキシコレステロー
ルとなし以下５，７−ジエン体を経由する常法に
依り25ξ，26−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルを得る方法〔Chem.Pharm.Bull.、21、2783
（1973）、Tehrahedron Lett.、1975、15〕、およ
び22−アルデヒド−3α，5α−シクロステロイド
誘導体に４−（２−ブロモエチル）−２，２，４−
トリメチル−１，３−ジオキソラン等のハロケタ
ール類をグリニアール反応において反応させ、次
いで脱水−水素添加という一連の反応に付し25，
26−アセトニド−3α，5α−シクロステロイド類
を得る方法〔特開昭54−128573号公報〕等があ
る。しかしながら前者の方法にあつては25位の異
性体の混合物を生じその分離・精製が繁雑であ
る。後者の方法は光学活性なハロケタール類を用
いることにより対応する光学活性なステロイド類
が得られるが、ハロケタール類と22−アルデヒド
−ステロイド誘導体とをグリニア反応により縮合
させ生じた水酸基を除去するため例えば脱水−接
触還元という２工程が必要であり、必ずしも工業
生産上有用とは言い難い。本発明者等はこれらの
事情を鑑み、25，26−ジヒドロキシコレカルンフ
エロールの工業生産上有用な方法を鋭意研究した
結果、本発明を完成するに至つた。
すなわち本発明は一般式（）で示される化合
物および一般式（）
（式中R1は水酸基の保護基を意味し、R2はアリ
ール基を意味する。）
で示されるステロイド誘導体に一般式（）
（式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R3およびR4
は同一又は異なつて水素原子又は低級アルキル基
を意味する。）
で示される化合物を反応させることを特徴とする
一般式（）で示されるステロイド誘導体の製造
法に関する。
本発明の化合物および本発明の方法において
R1で示される水酸基の保護基としては、反応に
際して不活性なものであれば特に制限なく使用し
得るが好ましくはエーテル系の保護基であり具体
的には２−テトラヒドロピラニル基、β−メトキ
シエトキシメチル基、メトキシメチル基等であ
る。またジメチル−ｔ−ブチルシリル基等のトリ
低級アルキルシリル基も好ましい保護基の例であ
る。R2で示されるアリール基としては例えば置
換または非置換のアリール基であり、具体的には
例えばフエニル基、ｐ−トリル基等である。R3
およびR4で示される低級アルキル基としては、
例えばメチル基、エチル基等である。Ｘで示され
るハロゲン原子としては例えばクロル、ブロム、
ヨード原子等である。
本発明の方法を実施する上で反応は塩基の存在
下溶媒中で行なわれる。溶媒としては反応に際し
不活性なものであれば特に制限なく使用し得る
が、好ましくは非プロトン性の溶媒であり、具体
的にはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
エーテル等のエーテル系溶媒である。塩基として
は強塩基が好ましく、例えばリチウムジイソプロ
ピルアミド等のアルカリ金属アミド類およびｔ−
ブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル類が用
いられる。反応温度は低温乃至室温の範囲で適宜
選択される。反応混合物から目的化合物（）の
単離は常法により反応液を酢酸エチル等の有機溶
媒で抽出後カラムクロマトグラフイー等の手段に
付すことにより行なわれる。
本発明の方法では、一般式（）で示される環
状ハロアセタール又はケタール類の光学的性質は
化合物（）となつてもそのまま維持される。
この様にして製造した本発明の化合物（）
は、以下例えば活性金属アマルガムと低級アルコ
ールを用いた還元反応に付し脱アリールスルホニ
ル化し、次いで３位の水酸基の保護基および25
位、26位の水酸基の保護基として用いた環状アセ
タール又はケタール基を除去することにより容易
に25，26−ジヒドロキシプロビタミンD3（XII）に
誘導される。
化合物（XII）は、以下ビタミンD3誘導体を製
造する際の常法である、紫外線の照射−熱異性化
という一連の反応に付すと25，26−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールを製造することができる。
参考迄に本発明の化合物の製法および本発明の
化合物からの（25ξ）−25，26−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールの製法の１例を式示すると以
下の通りである。
前記反応式において出発物質として用いる化合
物（）はエルゴステロールからバートン等の方
法〔J.C.S(C)、1971、1968〕によつて得られる。
実施例
22−フエニルスルホニル−23，24−ビスノル−
５，７−コラジエン−3β−オール３−テトラヒ
ドロピラニルエーテル（）100mgとイソプロピ
ルヘキシルアミン52.5mgのテトラヒドロフラン１
ml溶液にアルゴン中−20℃で撹拌下ｎ−ブチルリ
チウムのヘキサン溶液（1.5mol／、250μ）
を加え−20℃で15分間放置後４−ブロム−２−メ
チルブタン−１，２−ジオールアセトニド62mgの
HMPA83mg溶液を滴加し−20℃で１時間放置す
る。反応液を飽和食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出
する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、得られる
残渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル20
ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製し
（25ξ）−22ξ−フエニルスルホニル−５，７−コ
レスタジエン−3β，25，26−トリオール３−テ
トラヒドロピラニルエーテル25，26−アセトニド
（）114mg（収率90％、無色アメ状物質）を得
る。
IRスペクトル：νmax；1310、1145cm-1
NMRスペクトル（CDCl3）δ；0.48（3H、ｓ）、
0.91（3H、ｓ）、1.25（3H、ｓ）、1.35（6H）、
4.75（1H、ｍ）、5.36（1H、ｍ）、5.55（1H、ｍ）、
7.5〜8.0（5H、ｍ）
マススペクトルｍ／ｅ；680（M+）、665、596、
578、454、436、421
UVスペクトルλEtOH nax；272、282、294nｍ
参考例 １
(a) （25ξ）−22ξ−フエニルスルホニル−５，７
−コレスタジエン−3β，25，26−トリオール
３−テトラヒドロピラニルエーテル25，26−ア
セトニド（）11mgのメタノール0.5ml溶液に
アルゴン中室温で撹拌下無水燐酸水素二ナトリ
ウム69mgと５％ナトリウム−アマルガム223mg
を加え１時間放置する。反応液を飽和食塩水に
注ぎ酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、
酢酸エチル層を減圧留去し、得られる残渣をプ
レパラテイブTLC（シリカゲル、ヘキサン：酢
酸エチル＝10：１）で精製し（25ξ）−５，７
−コレスタジエン−3β，25，26−トリオール
３−テトラヒドロピラニルエーテル25，26−ア
セトニド（XI）６mg（収率68％、無色結晶）を
得る。
融点：146〜148℃（ヘキサンより再結晶）
IRスペクトル（KBr）；1030cm-1
NMRスペクトル（CDCl3）δ；0.62（3H、
ｓ）、0.95（3H、ｓ）、1.27（3H、ｓ）、1.39
（6H、Ｓ）、4.75（1H、ｍ）、5.37（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz）、5.54（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）
マススペクトルｍ／ｅ；540（M+）、525、438
UVスペクトルλEtOH nax；272、282、294nｍ
(b) （25ξ）−５，７−コレスタジエン−3β，25，
26−トリオール３−テトラヒドロピラニルエー
テル25，26−アセトニド（XI）５mgの10％水性
アルコール溶液２mlにアルゴン中室温で撹拌下
ピリジウムｐ−トルエンスルホネート２mgとｐ
−トルエンスルホン酸１水和物６mgを加え２日
間放置する。反応液を減圧留去し得られる残渣
をプレパラテイブTLC（シリカゲル、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１；２）で精製し（25ξ）−
５，７−コレスタジエン−3β，25，26−トリ
オール（XII）３mg（収率78％、無色結晶）を得
る。
IRスペクトル；3400（br）cm-1
マススペクトルｍ／ｅ；416（M+）、398、383、
357
UVスペクトルλEtOH nax；272、282、294nｍ
(c) （25ξ）−５，７−コレスタジエン−3β，25，
26−トリオール（XII）５mgのエーテル溶液200
mlを０℃、アルゴン中、200W高圧水銀灯でバ
イコールフイルターを用い４分間光照射した。
溶媒を留去した後残渣を高速液体クロマトグラ
フイー（マイクロポラシル、ヘキサン：イソプ
ロパノール＝10：１）を用い精製し（25ξ）−
25，26−ジヒドロキシプレビタミンD3（）
1.8mgを得た。このプレビタミンD3をエーテル
溶液中室温で２週間放置後高速液体クロマトグ
ラフイー（マイクロポラシル、ヘキサン：イソ
プロパノール＝10：１）を用いて精製し
（25ξ）−25，26−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロール（）1.3mgを得る。
UVスペクトルEtOH nax；265nｍ、νmin；228nｍ
マススペクトルｍ／ｅ；416（M+）、383、136、
118
参考例 ２
(a) エルゴステロール３−テトラヒドロピラニル
エーテルと４−フエニル−１，２，４−トリア
ゾリン−３，５−ジオンの１，４−環化付加体
15ｇのジクロロメタン130ml、エタノール80ml
の溶液に−78℃で撹拌下、原料の約90％が消費
されるまでオゾンを導通させ、ただちに水素化
硼素ナトリウム2.56ｇのメタノール20ml溶液を
加え−78℃で５分間撹拌後室温で１時間放置す
る。反応液を減圧濃縮し残渣を酢酸エチルに溶
解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を除去し得られる残渣をシリカ
ゲル150ｇを充填したカラムクロマトグラフイ
ー（溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で
精製して23，24−ビスノル−５，７−コラジエ
ン−3β，22−ジオール３−テトラヒドロピラ
ニルエーテルと４−フエニル−１，２，４−ト
リアゾリン−３，５−ジオンとの１，４−環化
付加体（）4.65ｇ（収率35％）を得る。
融点：192〜193℃（ヘキサン−酢酸エテルより
再結晶）
IRスペクトル（KBr）：3470、1750、1700cm-1
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.83（3H、
ｓ）、0.97（3H、ｓ）、1.06（3H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、4.85（1H、ｍ）、6.25（1H、dd、Ｊ＝８
および２Hz）、6.40（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、
7.42（5H、ｍ）
マススペクトルｍ／ｅ：414
The present invention relates to an intermediate for producing 25,26-dihydroxycholecalciferol, which is a metabolite of vitamin D3 and whose biological activity has attracted attention, and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a compound represented by the following general formula and a method for producing the same. (In the formula, R 1 means a hydroxyl group protecting group, R 2 means an aryl group, and R 3 and R 4 are the same or different and mean a hydrogen atom or a lower alkyl group.) There are already many 25 , 26-dihydroxycholecalciferol and its synthetic intermediates are produced by dehydration reaction of 25-hydroxycholesterol or 3β-hydroxy-27-norcholest-5.
25 obtained by Uitztech reaction of -en-25-one
-Ene-cholesterol derivative is oxidized with osmium tetroxide to give 25ξ,26-dihydroxycholesterol. 25ξ,26-dihydroxycholecalciferol is obtained by a conventional method via the 5,7-diene form [Chem.Pharm .Bull., 21 , 2783
(1973), Tehrahedron Lett., 1975 , 15], and 22-aldehyde-3α,5α-cyclosteroid derivatives with 4-(2-bromoethyl)-2,2,4-
Haloketals such as trimethyl-1,3-dioxolane are reacted in a Grignard reaction, and then subjected to a series of dehydration-hydrogenation reactions25.
There is a method for obtaining 26-acetonide-3α,5α-cyclosteroids [JP-A-54-128573] and the like. However, in the former method, a mixture of isomers at position 25 is produced, and separation and purification thereof are complicated. In the latter method, corresponding optically active steroids can be obtained by using optically active haloketals, but in order to remove the hydroxyl group produced by condensing the haloketal with a 22-aldehyde steroid derivative by a Grignard reaction, dehydration is necessary. - Two steps of catalytic reduction are required, and it is not necessarily useful for industrial production. In view of these circumstances, the present inventors conducted extensive research on a method useful for industrial production of 25,26-dihydroxycholecarnferol, and as a result, completed the present invention. That is, the present invention relates to a compound represented by the general formula () and a compound represented by the general formula (). (In the formula, R 1 means a hydroxyl group protecting group, and R 2 means an aryl group.) The steroid derivative represented by the general formula () (In the formula, X means a halogen atom, R 3 and R 4
are the same or different and mean a hydrogen atom or a lower alkyl group. The present invention relates to a method for producing a steroid derivative represented by the general formula (), which comprises reacting a compound represented by the formula (). In the compounds of the invention and the methods of the invention
As the protecting group for the hydroxyl group represented by R 1 , any one can be used without particular limitation as long as it is inert during the reaction, but ether-based protecting groups are preferred, specifically 2-tetrahydropyranyl group, β- These include methoxyethoxymethyl group and methoxymethyl group. Further, a tri-lower alkylsilyl group such as a dimethyl-t-butylsilyl group is also an example of a preferable protecting group. The aryl group represented by R 2 is, for example, a substituted or unsubstituted aryl group, and specifically, for example, phenyl group, p-tolyl group, etc. R3
and the lower alkyl group represented by R 4 ,
For example, methyl group, ethyl group, etc. Examples of the halogen atom represented by X include chloro, bromine,
Such as iodine atoms. In carrying out the method of the invention, the reaction is carried out in a solvent in the presence of a base. Any solvent can be used without particular limitation as long as it is inert during the reaction, but aprotic solvents are preferred, and specific examples include tetrahydrofuran, dimethoxyethane,
It is an ether solvent such as ether. The base is preferably a strong base, such as alkali metal amides such as lithium diisopropylamide and t-
Alkali metal alkyls such as butyllithium are used. The reaction temperature is appropriately selected within the range of low temperature to room temperature. Isolation of the target compound () from the reaction mixture is carried out in a conventional manner by extracting the reaction solution with an organic solvent such as ethyl acetate and then subjecting it to column chromatography or other means. In the method of the present invention, the optical properties of the cyclic haloacetal or ketal represented by the general formula () are maintained as they are even when converted into a compound (). Compound of the present invention produced in this way ()
is subjected to a reduction reaction using, for example, an active metal amalgam and a lower alcohol to dealarylsulfonylate it, and then the protecting group for the hydroxyl group at the 3-position and the 25
By removing the cyclic acetal or ketal group used as a protecting group for the hydroxyl group at the 26-position and the 26-position, 25,26-dihydroxyprovitamin D 3 (XII) can be easily derived. Compound (XII) can be subjected to a series of reactions of ultraviolet irradiation and thermal isomerization, which is a conventional method for producing vitamin D 3 derivatives, to produce 25,26-dihydroxycholecalciferol. . For reference, one example of the method for producing the compound of the present invention and the method for producing (25ξ)-25,26-dihydroxycholecalciferol from the compound of the present invention is shown below. The compound () used as a starting material in the above reaction scheme is obtained from ergosterol by the method of Burton et al. [JCS(C), 1971 , 1968]. Example 22-Phenylsulfonyl-23,24-bisnor-
100 mg of 5,7-coladien-3β-ol 3-tetrahydropyranyl ether () and 52.5 mg of isopropylhexylamine in tetrahydrofuran 1
ml solution of n-butyllithium in hexane (1.5mol/, 250μ) under stirring at -20℃ in argon.
After adding 62 mg of 4-bromo-2-methylbutane-1,2-diol acetonide to -20℃ for 15 minutes,
Add 83 mg of HMPA solution dropwise and leave at -20°C for 1 hour. The reaction solution was poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was subjected to column chromatography (silica gel 20
(25ξ)-22ξ-phenylsulfonyl-5,7-cholestadiene-3β,25,26-triol 3-tetrahydropyranyl ether 25,26-acetonide () 114 mg (Yield 90%, colorless candy-like substance) is obtained. IR spectrum: νmax; 1310, 1145 cm -1 NMR spectrum (CDCl 3 ) δ; 0.48 (3H, s),
0.91 (3H, s), 1.25 (3H, s), 1.35 (6H),
4.75 (1H, m), 5.36 (1H, m), 5.55 (1H, m),
7.5-8.0 (5H, m) Mass spectrum m/e; 680 (M + ), 665, 596,
578, 454, 436, 421 UV spectrum λ EtOH nax ; 272, 282, 294 nm Reference example 1 (a) (25ξ)-22ξ-phenylsulfonyl-5,7
-cholestadiene-3β,25,26-triol 3-tetrahydropyranyl ether 11 mg of 25,26-acetonide () in 0.5 ml of methanol under stirring at room temperature in argon with 69 mg of anhydrous disodium hydrogen phosphate and 223 mg of 5% sodium amalgam
Add and leave for 1 hour. The reaction solution was poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate,
The ethyl acetate layer was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative TLC (silica gel, hexane: ethyl acetate = 10:1) to give (25ξ)-5,7
-cholestadiene-3β,25,26-triol 3-tetrahydropyranyl ether 6 mg (yield 68%, colorless crystals) of 25,26-acetonide (XI) is obtained. Melting point: 146-148℃ (recrystallized from hexane) IR spectrum (KBr); 1030cm -1 NMR spectrum (CDCl 3 ) δ; 0.62 (3H,
s), 0.95 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.39
(6H, S), 4.75 (1H, m), 5.37 (1H, d,
J=5Hz), 5.54 (1H, d, J=5Hz) Mass spectrum m/e; 540 (M + ), 525, 438 UV spectrum λ EtOH nax ; 272, 282, 294 nm (b) (25ξ)−5, 7-cholestadiene-3β,25,
26-triol 3-tetrahydropyranyl ether 5 mg of 25,26-acetonide (XI) in 2 ml of a 10% aqueous alcoholic solution was mixed with 2 mg of pyridium p-toluenesulfonate and p
- Add 6 mg of toluenesulfonic acid monohydrate and leave for 2 days. The reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative TLC (silica gel, hexane: ethyl acetate = 1; 2) (25ξ)-
3 mg of 5,7-cholestadiene-3β,25,26-triol (XII) (yield 78%, colorless crystals) is obtained. IR spectrum; 3400 (br) cm -1 mass spectrum m/e; 416 (M + ), 398, 383,
357 UV spectrum λ EtOH nax ; 272, 282, 294 nm (c) (25ξ)-5,7-cholestadiene-3β,25,
26-triol (XII) 5 mg ether solution 200
ml was irradiated for 4 minutes at 0°C in argon with a 200W high-pressure mercury lamp using a Vycor filter.
After distilling off the solvent, the residue was purified using high performance liquid chromatography (Microporacil, hexane:isopropanol = 10:1) (25ξ)-
25,26-dihydroxy previtamin D 3 ()
Obtained 1.8 mg. This previtamin D 3 was left in an ether solution at room temperature for two weeks, and then purified using high performance liquid chromatography (Microporacil, hexane:isopropanol = 10:1) to obtain (25ξ)-25,26-dihydroxycholecalciferase. Roll () yields 1.3 mg. UV spectrum EtOH nax ; 265 nm, νmin; 228 nm Mass spectrum m/e; 416 (M + ), 383, 136,
118 Reference Example 2 (a) 1,4-cycloadduct of ergosterol 3-tetrahydropyranyl ether and 4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione
15g dichloromethane 130ml, ethanol 80ml
Ozone was introduced into the solution under stirring at -78°C until about 90% of the raw material was consumed, and immediately a solution of 2.56 g of sodium borohydride in 20 ml of methanol was added, stirred at -78°C for 5 minutes, and then at room temperature for 1 hour. put. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed.The resulting residue was subjected to column chromatography packed with 150 g of silica gel (solvent: hexane:acetic acid 23,24-bisnor-5,7-coladiene-3β,22-diol 3-tetrahydropyranyl ether and 4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione 4.65 g (yield: 35%) of 1,4-cycloadduct () with Melting point: 192-193℃ (recrystallized from hexane-acetate ether) IR spectrum (KBr): 3470, 1750, 1700 cm -1 NMR spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.83 (3H,
s), 0.97 (3H, s), 1.06 (3H, d, J=5
Hz), 4.85 (1H, m), 6.25 (1H, dd, J=8
and 2Hz), 6.40 (1H, d, J = 8Hz),
7.42 (5H, m) Mass spectrum m/e: 414
【式】
UVスペクトルλEtOH nax：255nｍ
元素分析値：C35H47O5N3として
理論値（％）：
Ｃ、71.28：Ｈ、8.03；Ｎ、7.13
実測値（％）：
Ｃ、70.99：Ｈ、8.06：Ｎ、7.02
(b) 水素化アルミニウムリチウム634mgのテトラ
ヒドロフラン12ml懸濁液に前記(a)で得られた
１，４−環化付加体（）1.97ｇのテトラヒド
ロフラン25ml溶液をアルゴン気流中加熱環流撹
拌下10分間で滴下した後15分間放置する。反応
液に０℃で撹拌下20％の水酸化ナトリウム水溶
液５mlを注意深く滴加し反応液を過する。
液の媒媒を留去し、得られる残渣をシリカゲル
50ｇを充填したカラムクロマトグラフイー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：３）で精製し
て23，24−ビスノル−５，７−コラジエン−
3β，22−ジオール３−テトラヒドロピラニル
エーテル（）879mg（収率63％）を得る。
融点：151〜152℃（ヘキサン−酢酸エチルより
再結晶）
IRスペクトル（KBr）：3380cm-1
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.63（3H、
ｓ）、0.94（3H、ｓ）、1.09（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、4.75（1H、ｍ）、5.39（1H、dd、Ｊ＝６
Hz）、5.58（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）
マススペクトルｍ／ｅ：414（M+）
UVスペクトルλEtOH nax：272、282、294nｍ
元素分析値：C27H42O3として
理論値（％）：Ｃ、78.21：Ｈ、10.21
実測値（％）：Ｃ、78.44：Ｈ、10.43
(c) 22，23−ビスノル−５，７−コラジエン−
3β，22−ジオール３−テトラヒドロピラニル
エーテル（）394mgのピリジン４ml溶液にア
ルゴン気流中、０℃で撹拌下トシルクロライド
199mgを加え一夜放置する。反応液を酢酸エチ
ルで希釈した後飽和硫酸銅溶液次いで飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を減圧留去し、得られる残渣をシリカゲル５ｇ
を充填したカラムクロマトグラフイー（溶媒：
メチレンクロライド）で精製し、23，24−ビス
ノル−５，７−コラジエン−3β，22−ジオー
ル３−テトラヒドロピラニルエーテル22−トシ
レート（）432mg（収率80％）を得る。
融点：147〜149℃（ヘキサン−酢酸エチルより
再結晶）
IRスペクトル（KBr）；1350、1170cm-1
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.58（3H、
ｓ）、0.93（3H、ｓ）、1.00（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、4.73（1H、ｍ）、5.36（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.54（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、735（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.78（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）
マススペクトルｍ／ｅ：484
[Formula] UV spectrum λ EtOH nax : 255 nm Elemental analysis value: C 35 H 47 O 5 N 3 Theoretical value (%):
C, 71.28: H, 8.03; N, 7.13 Actual value (%):
C, 70.99: H, 8.06: N, 7.02 (b) A suspension of 634 mg of lithium aluminum hydride in 12 ml of tetrahydrofuran and a solution of 1.97 g of the 1,4-cycloadduct () obtained in (a) above in 25 ml of tetrahydrofuran. was added dropwise for 10 minutes while stirring under heating and reflux in an argon atmosphere, and then allowed to stand for 15 minutes. 5 ml of a 20% aqueous sodium hydroxide solution was carefully added dropwise to the reaction solution while stirring at 0°C, and the reaction solution was filtered.
The liquid medium is distilled off, and the resulting residue is purified using silica gel.
Purified by column chromatography (solvent: hexane: ethyl acetate = 5:3) packed with 50 g of 23,24-bisnor-5,7-coladiene-
879 mg (yield 63%) of 3β,22-diol 3-tetrahydropyranyl ether () is obtained. Melting point: 151-152℃ (recrystallized from hexane-ethyl acetate) IR spectrum (KBr): 3380cm -1 NMR spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.63 (3H,
s), 0.94 (3H, s), 1.09 (3H, d, J=6
Hz), 4.75 (1H, m), 5.39 (1H, dd, J=6
Hz), 5.58 (1H, d, J = 6Hz) Mass spectrum m/e: 414 (M + ) UV spectrum λ EtOH nax : 272, 282, 294 nm Elemental analysis value: as C 27 H 42 O 3 Theoretical value (% ): C, 78.21: H, 10.21 Actual value (%): C, 78.44: H, 10.43 (c) 22,23-bisnor-5,7-coladiene-
Tosyl chloride was added to a solution of 394 mg of 3β,22-diol 3-tetrahydropyranyl ether () in 4 ml of pyridine under stirring at 0°C in an argon stream.
Add 199mg and leave overnight. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated copper sulfate solution and then with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was added to 5 g of silica gel.
Column chromatography packed with (solvent:
methylene chloride) to obtain 432 mg (yield: 80%) of 23,24-bisnor-5,7-coladiene-3β,22-diol 3-tetrahydropyranyl ether 22-tosylate (22-tosylate). Melting point: 147-149°C (recrystallized from hexane-ethyl acetate) IR spectrum (KBr): 1350, 1170 cm -1 NMR spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.58 (3H,
s), 0.93 (3H, s), 1.00 (3H, d, J=6
Hz), 4.73 (1H, m), 5.36 (1H, d, J=5
Hz), 5.54 (1H, d, J=5Hz), 735 (2H,
d, J=8Hz), 7.78 (2H, d, J=8Hz) Mass spectrum m/e: 484
【式】
UVスペクトルλEtOH nax；272、282、294nｍ
元素分析値：C34H48O5Sとして
理論値（％）：Ｃ、71.78：Ｈ、8.51
実測値（％）：Ｃ、71.66：Ｈ、8.61
(d) 22，23−ビスノル−５，７−コラジエン−
3β，22−ジオール３−テトラヒドロピラニル
エーテル22−トシレート（）100mg、リチウ
ムブロマイド１水和物37mg、炭酸リチウム26mg
とジメチルホルムアミド３mlの混合物をアルゴ
ン気流中、撹拌下75℃で１時間放置する。反応
液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留
去し22−ブロム−23，24−ビスノル−５，７−
コラジエン−3β−オール３−テトラヒドロピ
ラニルエーテル（）82mg（収率98％）を得
る。
融点：150〜152℃（ヘキサンより再結晶）
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.65（3H、
ｓ）、0.95（3H、ｓ）、1.13（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、4.72（1H、ｍ）、5.37（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.55（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）
マススペクトルｍ／ｅ；478、476（M+）
UVスペクトルλEtOH nax：272、282、294nｍ
元素分析値：C27H41O2Brとして
理論値（％）：Ｃ、67.91：Ｈ、8.65
実測値（％）：Ｃ、67.66：Ｈ、8.71
(e) 22−ブロム−23，24−ビスノル−５，７−コ
ラジエン−3β−オール３−テトラヒドロピラ
ニルエーテル（）60mg、ベンゼンスルフイン
酸ナトリウム52mgとジメチルホルムアミド１ml
の混合物をアルゴン気流中撹拌下75℃で１時間
放置する。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し、得られる残渣をシリカゲル
10ｇを充填したカラムクロマトグラフイー（溶
媒：ヘキサン−酢酸エチル＝10：３）で精製
し、22−フエニルスルホニル−23，24−ビスノ
ル−５，７−コラジエン−3β−オール３−テ
トラヒドロピラニルエーテル（）53mg（収率
78％）を得る。
融点：175〜177℃（酢酸エチルより再結晶）
IRスペクトル（KBr）：1295、1135cm-1
NMRスペクトル（CDCl3）δ：0.59（3H、
ｓ）、0.92（3H、ｓ）、1.23（3H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）、4.74（1H、ｍ）、5.35（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz）、5.54（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）、7.5〜8.0
（5H、ｍ）
マススペクトルｍ／ｅ：538（M+）
UVスペクトルλEtOH nax：271、282、294nｍ[Formula] UV spectrum λ EtOH nax ; 272, 282, 294 nm Elemental analysis value: C 34 H 48 O 5 S Theoretical value (%): C, 71.78:H, 8.51 Actual value (%): C, 71.66:H , 8.61 (d) 22,23-bisnor-5,7-coladiene-
3β,22-diol 3-tetrahydropyranyl ether 22-tosylate () 100mg, lithium bromide monohydrate 37mg, lithium carbonate 26mg
A mixture of 3 ml of dimethylformamide and 3 ml of dimethylformamide was left under stirring at 75°C for 1 hour in an argon atmosphere. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 22-bromo-23,24-bisnor-5,7-
82 mg (yield 98%) of coladien-3β-ol 3-tetrahydropyranyl ether () is obtained. Melting point: 150-152℃ (recrystallized from hexane) NMR spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.65 (3H,
s), 0.95 (3H, s), 1.13 (3H, d, J=6
Hz), 4.72 (1H, m), 5.37 (1H, d, J=5
Hz), 5.55 (1H, d, J = 5Hz) Mass spectrum m/e; 478, 476 (M + ) UV spectrum λ EtOH nax : 272, 282, 294 nm Elemental analysis value: as C 27 H 41 O 2 Br Theory Value (%): C, 67.91: H, 8.65 Actual value (%): C, 67.66: H, 8.71 (e) 22-bromo-23,24-bisnor-5,7-coladien-3β-ol 3-tetrahydro 60 mg of pyranyl ether (), 52 mg of sodium benzene sulfinate and 1 ml of dimethylformamide
The mixture was left at 75° C. for 1 hour under stirring under argon. The reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel.
Purified by column chromatography (solvent: hexane-ethyl acetate = 10:3) packed with 10 g of 22-phenylsulfonyl-23,24-bisnor-5,7-coladien-3β-ol 3-tetrahydropyranyl ether. () 53 mg (yield
78%). Melting point: 175-177℃ (recrystallized from ethyl acetate) IR spectrum (KBr): 1295, 1135cm -1 NMR spectrum (CDCl 3 ) δ: 0.59 (3H,
s), 0.92 (3H, s), 1.23 (3H, d, J=6
Hz), 4.74 (1H, m), 5.35 (1H, d, J=5
Hz), 5.54 (1H, d, J = 5Hz), 7.5-8.0
(5H, m) Mass spectrum m/e: 538 (M + ) UV spectrum λ EtOH nax : 271, 282, 294nm
Claims (1)
ール基を意味し、R3およびR4は同一又は異なつ
て水素原子又は低級アルキル基を意味する。） で示されるステロイド誘導体。 ２ 一般式 （式中R1は水酸基の保護基を意味し、R2はアリ
ール基を意味する。） で示されるステロイド誘導体に一般式 （式中Ｘはハロゲン原子を意味し、R3およびR4
は同一又は異なつて水素原子又は低級アルキル基
を意味する。） で示される化合物を反応させることを特徴とする
一般式 （式中R1、R2、R3、R4は前記と同じものを意味
する。） で示されるステロイド誘導体の製造法。[Claims] 1. General formula (In the formula, R 1 means a protecting group for a hydroxyl group, R 2 means an aryl group, and R 3 and R 4 are the same or different and mean a hydrogen atom or a lower alkyl group.) A steroid derivative represented by the following formula. 2 General formula (In the formula, R 1 means a protecting group for a hydroxyl group, and R 2 means an aryl group.) (In the formula, X means a halogen atom, R 3 and R 4
are the same or different and mean a hydrogen atom or a lower alkyl group. ) A general formula characterized by reacting a compound represented by (In the formula, R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 have the same meanings as above.) A method for producing a steroid derivative represented by the following.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55181830A JPS57106699A (en) | 1980-12-24 | 1980-12-24 | Novel steroid and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55181830A JPS57106699A (en) | 1980-12-24 | 1980-12-24 | Novel steroid and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57106699A JPS57106699A (en) | 1982-07-02 |
| JPS6352636B2 true JPS6352636B2 (en) | 1988-10-19 |
Family
ID=16107558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55181830A Granted JPS57106699A (en) | 1980-12-24 | 1980-12-24 | Novel steroid and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57106699A (en) |
-
1980
- 1980-12-24 JP JP55181830A patent/JPS57106699A/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57106699A (en) | 1982-07-02 |
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