JPS63503068A - 抗風邪キット、抗風邪製剤およびそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

抗風邪キット、抗風邪製剤およびそれらの使用通常の風邪は、世界で最も抜布し ている疾患の内の一つである。病気の次めに仕事を休む場合の約１５チは、９通 の風邪によって引きおこされ、更に疾患は最も危険な疾患の一つとは考えられな いが、いずれにしても社会生活の上に不経済なものである。また、それはしばし ば他の呼吸気道疾患：例えば気管支炎および肺炎に対する前駆症でもある。 今日まで、風邪に対する有効な治療法は見出されていない。長期間にわ念りてワ クチンを調製する九めの努力がかされてきているが、成功していない。 おそらくこの疾、卑の特異的性質によるものであろう。 普通の風邪と通称されている疾患は、殆どリノウイルスの感染によって引きおこ される。このタイグのウィルスには、１００種’ｔＦ′ｉるかに起える、異った 変異菌がある。このウィルスは拡がりそして真中およびのどの上部内の粘膜上で 増殖し、さらに同時に粘膜の損傷又は破壊する。インフルエンザウィルスに比較 して、リノウイルスに血液中には侵入しない。 これは約３３℃の温度を必要し更に多量の酸素、すなわち鼻腔中に特異的に認め られる＃だ態を必要とする。これらの特異的増殖４だ態が、おそらく、これまで 適当なワクチンが見出されていない理由であろう。 アスコルビン酸（ビタミンＣ）が普通の風邪を制御することに価値を有している ことは周知である。 リナスポーリング著の「ビタミンＣと普通の風邪」（Ｗ、Ｈフリーマン社、サン フランシスコ、１９７０年）全参照。 本発明者はすでに風邪の局部的処置のｋめ水溶性の形態にあるアスコルビン酸の 使用？開示した（　「Ｔｈｅ　ｃｏｍｍｏｎ　ｃｏｌｄ　：　Ａ　Ｎｅｗ　Ａｐ ｐｒｏａｃｈ　Ｊ　、Ｔｈ５Ｊｏｕｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｔｓｒｎａｔｌｏｎａｌ 　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｃｒｒｒｍｎｌｅａｔｌｏｎ　。 １９７３年９月〕り通常のアスコルビン酸溶液が、風邪の処置に対し適当である ことが見出された理由は、それが有効であシかり非毒性の還元剤であることの事 実によって主にもたらされるでおろうことに起因スる。アスコルビン酸塩のこの ４元性の几めに、前述のようにリノウイールスの増殖用に好ましい条件は得られ ないであろう。 驚くべきことに次の内容が見出された。すなわち、アスコルビン酸塩にデキスパ ンテノール（ｄ−／ダンテノール）を添加すると、予期せずかつ有用な作用を有 する医薬製剤がもたらされるということである。 これは恐らく、アスコルビン酸塩とデキスノ４ノテノールと間の双乗作用のため であろう。 １乳動物、例えばヒトの鼻、口又は咽喉部に必要に応じ本発明の製剤？局所投与 すると、経口の大量用量よりもよシ高いアスコルビン酸塩の粘膜温度をもたらす 。本発明によれば、もし局所投与すると、約１−の＠ハ、８口的に１回用量での １５１のビタミンＣよシも真中でアスコルビン酸の１０００倍よシ高レベルを与 える。更に、本発明に係る製剤の相乗作用は、粘膜に好ましい持続効果をもたら す。 本発明の目的は、デクスパンテノールおよび水溶性の生理学的に許容し得るアス コルビン酸塩を含んで成る実質的に等張の水溶液の形態にある抗風邪製剤を提供 することにある。 更に本発明の目的は、水溶性の、生理学的に許容し得るアスコルビン酸塩および デクスパンテノールを含んで成る、抗風邪キット１提供する。更に、本発明は、 抗風邪製剤の製造用の該キットの使用全意図する６ 水溶性の、生理的に許容し得るアスコルビン酸塩ハ、例工ばアスコルビン酸アル カリ金属塩、例えばアスコルビン酸ナトリウムもしくはカリウム塩、又はアスコ ルビン酸のカルシウム、亜鉛もしくはアンモニウム塩の如くアスコルビン酸塩で ある。アスコルビン酸アルカリ金属塩が好ましく、特に次式：のアスコルビン酸 ナトリウムが好ましい。 対応するイン−アスコルビン酸塩も同様に含まれる。Ｄ−ノ母ンテノールとして も知られているデキスパンテノールは、次式 ％式％ シグロビル）　−３，３−ジメチルブタンアミドである。 デキス／やンテノールの代シに、ｄｔ−／４ノテノールも使用できるが、この場 合幾分効果が劣る。 キットおよび製剤は、それらの唯一の有効として、好ましい態様において、必須 の有効成分として先に定義したアスコルビン酸塩とデキスパンテノールを含んで 成る。 アスコルビンｆＰ塩およびデキスパンテノールは、約５＝１〜１：５、好ましく は約２：１〜１：２、最も好ましくはほぼ同じモル量のモル比で用いられるべき である。製剤中、１種又は他の成分を過動に用いることが可能である。と言うの は、成分は又、別にそれら自身で好ましい作用を有しているからである。しかし 、製剤は、本質的に等張でなければならず、それは組織に非刺激的でかつ調和し うる物でなければならず更に鼻（口、のど〕内での通常の−に近いＰ）Ｉを写さ ねばならない。等張溶液は、一般に０．９チの塩化ナトリウム溶液と等張の浸透 圧の溶液として定義される。 好ましくは、本発明の本質的等張製剤は、わずかに高張であるが、一般的には製 剤の緊張性は０．９チの塩化ナトリウム浴液と等しいか又１−１０．９％塩化ナ トリウム溶液の範囲内にある。鼻の分泌物の−は微アルカリ性（ｐＨｇ〜９）で ある。従って、製剤の−は好ましくは、はぼ中性、例えば…６〜７である。 製剤の等張性の条件全考慮すると、約３重ｔｔｓのデクスパンテノールおよび等 モル量のアスコルビン酸塩を含んで成る溶液を用いることが好ましい。ア剤は、 約３重量％の７スコルビン酸ナトリウムと約３重量％のデキスパンテノールを含 んで成る。 製剤は又、等張もしくはｐｉ−１調整用添加剤および許容し得る矯味剤および保 存剤も含有できる。 等強性全調整する九め、好ましくは塩化ナトリウムが使用できる。−一調整用添 加剤は緩衝剤、例えばがレート緩衝剤又は好ましくはホスフェート＠衝剤である 。好ましい保存剤は、例えばメチル−もしくハプロビルーｐ−ヒドロキシーベン ゾエート、クロロブタノールであるか、又はベンゾアルコニウムクロリドが好ま しい。矯味剤又は人工甘味剤、例えばバナナ抽出物（特に小児用〕、アニス、メ ントール又はパイナツプルが存在し得る。これらの成分は任意成分であシ、更に もし存在する場合、小量存在する。 遊離のアスコルビン酸全用いる場合、塩基性塩、例えば炭酸ナトリウムの添加は 製剤のＦＪ″Ｉヲ中性に近づける几めには本質的である。 オイルもしくはグリセリン又は鼻の組織の繊毛の運動を妨害するような他のいか なる物質も製剤内に存在すべきでない。 断交に調製した製剤は、レドックスポテンシャルｒＨ（クラーク式によって誘導 される）１５．５ｉ有し、一方、鼻の粘液は平均ｒＨ２３〜２４を有する（詳し くは例４参照〕。従って、本発明の製剤は、真中のレドックスポテンシャルを低 下させるが、これはより低いポテンシャルが普通の風邪ウィルスの増殖条件金制 止する点において有意義である。 従って、本発明の製剤の作用期間を決定する友めに実験を行り友。 点鼻剤１−′ｔ−被験者の各鼻孔に適用した。１．２゜５．９，１２．１５およ び２４時間後、鼻の洗剤１次のようにして行った。 生理食塩溶液（３ｄ）ｔ−ピペットが各鼻に注入したが、Ｍｅ者は頭部を後方に 傾けて座うて位置しておシ、液体は飲み込まれていがい０次いで液体をガラス容 器内に集めるが、被験者は前方に傾れ鼻から該液体を出す。これ全２回くりかえ した。得られ次洗浄液を一緒にして１００Ｗｔｔのフラスコに移し、次の試薬の 各々の５−全添加し友： Ｒｏｌ：フェリシアン化カリウムの２チ水溶液Ｒ０２：塩化第二鉄の４チ水溶液 次いでフラスコを蒸留水で印のところまで充填した。Ｒ，１とＲ，２の混合する と褐色となるが、還元剤の存在により溶液は青色となるが、これはベルリン青色 の形成のためである。青色の強度は、ロビ？ンド（Ｌｏｖｉｂｏｎｄ　）色調計 （セル幅０．５インチ）１−用いて測定し次。試剤を添加後３分目に測定を行う 九、得られた値は、轟沈浄の還元力に直接比例しておシ、従って抗酸化剤として 溶液の活性、すなわち鼻の粘膜の酸化−還元電位を変化させるそれらの有効性の 指標である。ただ、青色強度は第１図に報告されている。 以下の内容は注意すべきである。すなわち、この方法は、還元電位を測定する几 めにほぼ正確である。 と言うのに還元力の多くが、轟沈浄液では粘液をとシ出すことが出来かい程濃い 溶液中に残存しているからである。 第　１　表 第１表から、点鼻剤の抗酸化作用は適度にその持続期間は長い。試験し九ケース において、１日に３〜４回点鼻剤を適用すると、酸化−還元電位の相当の変化全 十分に維持することができ友。 二種の分離し几ユニットのキットとして調製品を予じめ処方することが最も適し ていることが見出され友。ここにおいて、一方のユニットは乾燥の、水溶性の生 理学的に許容し得るアスコルビン酸塩、例えばアスコルビン酸ナトリウムをピペ ットを備えたガラスビン中に好ましく含有する。デクスパンテノールの水溶液ｔ ％がラスピンの如き他のユニット中に保つ。使用直前に、二種のユニットの内容 物を例えばデクスフ４ンテノールの水浴液を出発アスコルビン酸塩を含有するガ ラスビンに注入することによって混合する。出発アスコルビン酸塩およびデクス パンテノールのｆ［は、生成溶液が本質的に等張に々るように調節されるべきで ある。ピペッ）を備えたガラスビンの代シに、例えばま穴スプレーの形態で製剤 を投与することに゛よりて使用できる圧縮可能なビンを使いることによっても可 能である。使用直前に混合される二種の別々のユニット中に製剤の有効成分を保 つことが好ましい理由は、最終製剤が限られた耐久性金持つからである。と言う のは、それが空気中の酸素に容易に露されるからである。しかし、乾燥出発アス コルビン酸塩は、安定であシ、これは又正味の形態又は溶液中にあるいずれかの デクスパンテノールの場合でもそうである。最終製剤は３０日間安定であるので 、そのような製剤の安定性は使用者に対し１週間保障できる。 このことは、本発明の；シ剤ｔ−一および還元力に関し３０日間にわたって分析 することによって確認された。製剤の性質は、風邪の治療に対し十分である期間 にわたって前記の好ましい範囲内に存する。 製剤は、また水の存在なしで正味の有効成分、アスコルビン酸塩およびデクスパ ンテノールの計算重ｉｔ−含んで成るキットから調製できる。このキットは、長 期間にわたって安定であシ、更に好ましい量の蒸留水を使用直前にそれに添加し 、これにより直接使用可能な溶液を得る。最終調製品はまた凍結状態に保つこと もできる。 新規製剤は予防剤として、又は風邪が広かつ几後、使用できる。例えば、流行性 の風邪が広がり次後予防剤として好ましく使用され、更に製剤を投与し友人が風 邪を引くことを相当程度に妨げることができるであろう。 更に、新規キットおよび製剤は、はこり又は汚染された空気に対し有意義であり および／又は予防しうるものであシ、更に例えば哺乳動物、特に枯草喘息ｔ−ａ うヒトに対し抗アレルギー剤又は抗ヒスタミン剤として使用できる。 製剤を、たとえひどい風邪の環墳下にあっても風邪をひいていないか又は１気邪 をひい次後急速に回復した、幾人かのヒトについて成功裏に試験し几。全ての自 発的被験者はほぼ同じ年令でありかつほぼ同じ条件に露した軍のキャング内で大 規模な組織的試験を行った。一群の被験者は、説明した成分を含存する製剤の投 与を受け

【例１参照】、一方他方の群は偽薬製剤のみの投与を受け、各々の場合 、各鼻孔に１ｍ（２０〜３０滴〕全１日に約５回投与する。 被験者の誰も偽薬製剤又は宥効成分を含有する製剤のいずれの投与を受け友ら知 らなかった。 試験期間後、全ての被験者は報告書を提出し、この中で彼らは、風邪が「完治」 「改善」又は「改善なし」のいずれかを述べ友。 被験者の数 完治　改善　改善なし　合計 処置　８６８３　１０　１７９ 偽薬　３　６　３６　４５ 表らかなように、処ｆｔ’に受けた群においては、「完治」又は「改善」は被験 者の１６９人に対し得られ、すなわち約９４壬であシ、一方、偽薬製剤のみの投 与を受けたヒトに対する対応値は約２０％（合計４５人の内被験考９人〕であっ た。 別の試験を、南ノルウェーのクグイクのノルウェーの空車訓練センター並びにオ ス口大学で主に行なわれた。 被験者は、彼らは点鼻薬が鼻腔の背部にぼ几ぼた落ちのどヲ二）ってゆくのが感 じることができるように両方の鼻孔に本発明に係る点鼻薬を適用することがめら れた。少ｆｋｋ口蓋にわたって、口腔内およびのどの中にも散布し、上方気管の 粘Ｎｋｍ液で十分湿らした。被験者は点鼻薬の効果について特別な形式で報告す ることが要求された。 製剤（偽薬ではない）はま友、１９８５年の冬期に山中の宣事演習中予防薬とし て使用された。兵士に、温度が氷点以下（−１５〜−３０℃）の雪の横穴中で眠 ったけれども、参加者の誰も約１２日間続いた演習中風邪をひかなかった。前年 は、５０チ超の兵士が同じタイプの演習中、風邪をひかなかった。 クグイクの訓練センターおよびオス口大学の双方の実験において、不都合な副作 用は認められなかっ３５７人の被験者は試験に参加し、２９５人が製剤の投与全 受け、６２人が偽薬点鼻薬の投与を受け次、全ての被験者に点鼻薬の作用を報告 した。 臨床試験は、次の結果を与え、この結果は処置のタイプと結果に関し、二群（処 置に関する群と偽薬の群〕における被験者の分布を示し更に、二群間の差異にお ける有意なレベルを示す。 処置の数 ２３０　（９３，５％〕 ４７　（９５，９％） （Ｃ’）　１４１（４７８％）　１３６（４６，１％）　１８（６，１％）　２ ９５　ｐ＜０．０００１２７７　（９３９％〕 １７　（２７，５％〕 説明： ＣＡ）：訓練センタークグイクでの群 （Ｉ９：オス口大学での群 （０：クグイクとオス口のを一緒にし次群■）：偽薬（等張塩化ナトリウム溶液 〕で処置した群結果全比較すると、デキスパンテノールと７スコルビン酸ナトリ ウムの等張溶液で処置した群と偽薬で処置した群との間では高い有意差が認めら れる。 以下の内容は明白である。すなわち、前者の群において、被験者に処置後通常の 風邪の症状を有さないか又は処嗜中改碑全示すかのいずれが全示し几者の割合は はるかに太きかつ友。 例１ ３、１６５４　（０，０１５５モル］のデクスノぐンテノー／Ｉ／全１００ｔＩ Ｉｔの蒸留水に溶解し、溶液全Ｚｏｏ−のビンに充てんする。別の１００−のビ ンに、３．０５７（０，０１５５モル〕のアスコルビン酸塩を装入する。二りの ビンの内容物は長期間０安定であった。 使用直前に、デクスパンテノール溶液を、溶解する固体アスコルビン酸ナトリウ ムを含有するビンに充てんする。得られた溶液は、直ちに使用できる。本質的に 等張の製剤である。 ＊（試験を１８０日までの期間行ったが不安定性は認められなかった。） 例２ ２種の出発物質について先の量と興じ量を混合し、滅菌ビン内に保持する。滅菌 した、蒸留水の同量（１００ｄ）ｔ−使用直前に添加し、澄明な溶液？得る。 例３ ０．９？の７スコルピン酸ナトリウム（乾燥物質〕水に溶解した安定化緩衝デク ス／ぐンテノールの溶液３０ｔｄと混合し穴径、最終混合物は次の組成を有する ： ０、９００５’の７スコルビン酸ナトリウム０、９００　Ｆのデクスパンテノー ル ０、０３　ＯｆのＮａ）［２ＰＯ４ ０，０３０？のペンズアルコニクムヒドロクロリト３０ｗｔのこの製剤は−６， ５を有する。安定性は一週間補償される。 例４ −と還元力の測定 −と還元電位の全ての測定は、オリオンリサーチマイクログロ七スサーｐ）Ｉ／ ミリールトメーターモデル８１１で行り几、測定Ｆ１室瀉（２４〜２５℃）で行 い、次の電極を用Ｖ’　＊　＠ ｌ）−に対し：オリオンリサーチーコンピネーシ曹ン電極 ２）還元電位に対し二白金／塩化鎖オリオン分析機モデル９６−９８ ｒＨはり２−りの式に従うて得た。 Ｅｈ口標準水素電極に対する還元電位 ”ｒ＊１雪参照電極の標準電位 Ｅ、ｆ雪電極の傾き対電度の値　ネルストの電位この研究で用いた電極系に対し の値： ２４４＋狛 ｒＨ−（−ＴＴ−＋ｐＨ）　−２ ＭＹ−参照（白金／環化銀）電極で測定したミリがルト国際調査報告 ＡＮ）ＪＥＸ　丁０τＨＥ　ＩＮＴＥλＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＺＡＲＣ）！　Ｒ Ｅ？ＯＲＴ　ＯＮｒ＠ｐｏｒｔ ＩＣ−Ａ−１！６０６６２９　２０／１１／８６　ＡＩＪ−Ａ−５９０６９１１ ６０４／１２／ｅ６ＥＰ−Ａ−０２２１９９１１２０１０Ｓ／８７

Claims (21)

【特許請求の範囲】
1. １．水溶性の生理学的に許容し得るアスコルビン酸塩およびデクスパンテノール を含んで成ることを特徴とする、抗風邪キット。
2. ２．その唯一の有効成分として、水溶性の生理学的に許容し得るアスコルビン酸 塩およびデクスパンテノールを含んで成ることを特徴とする、請求：の範囲第１ 項記載の抗風邪キット。
3. ３．二種の別々のユニットの形態にあり、これらはそれぞれ、使用直前に混合さ れる、 １）乾燥の、水溶性の生理学的に許容し得るアスコルビン酸塩、および ２）デクスパンテノールの水溶液を 含んで成る、請求の範囲第１項記載の抗風邪キツト。
4. ４．使用直前に水が添加される水溶性の生理学的に許容し得るアスコルビン酸塩 およびデクスパンテノールの水性混合物を含んで成ることを特徴とする、請求の 範囲第１項記載の抗風邪キット。
5. ５．更に緩衝剤および／又は保存剤を含有する、特許請求の範囲第１項記載の抗 風邪キット。
6. ６．二種のユニットの−方が、約３重量％のデクスパンテノールの水溶液を含み 、他方のユニットが同モル量の乾燥の水溶性の生理学的に許容し得るアスコルビ ン酸塩を含んで成る、請求の範囲第３項記載の抗風邪キット。
7. ７．更に緩衝剤および／又は保存剤を含む、請求の範囲第６項記載の抗風邪キッ ト。
8. ８．アスコルビン酸塩がアスコルビン酸ナトリウムである、請求の範囲第３項記 載の抗風邪キット。
9. ９．水溶性の生理学的に許容し得るアスコルビン酸塩およびデクスパンテノール を含んで成る、本質的に等張の水溶液の形態にあることを特徴とする抗風邪キッ ト。
10. １０．その唯一の有効成分として、水溶性の生理学的に許容し得るアスコルビン 酸塩およびデクスパンテノールを含んで成ることを特徴とする、請求の範囲第９ 項記載の抗風邪キット。
11. １１．更に緩衝剤および／又は保存剤を含有する、請求の範囲第９項記載の抗風 邪キット。
12. １２．アスコルビン酸塩とデクスパンテノールが約５：１〜１：５のモル比で存 在する、請求の範囲第９項記載の抗風邪キット。
13. １３．アスコルビン酸塩とテクスパンテノールが約等モル量で存在する、請求の 範囲第９項記載の抗風邪キット。
14. １４．デクスパンテノールが約３重量％存在する、許請求の範囲第１３項記載の 抗風邪キット。
15. １５．アスコルビン酸塩がアユコルビン酸ナトリウムである、請求の範囲第９項 記載の抗風邪キット。
16. １６．約３重量％のアスコルピン酸ナトリウムおよび約３重量％のデクスパンテ ノールを含んで成る、請求の範囲第９項記載の抗風邪キツト。
17. １７．約３重量％のアスコルビン酸ナトリウム水溶液および約３重量％のデクス パンテノール水溶液を含んで成る、請求の範囲第９項記載の抗風邪キット。
18. １８．約３重量のアスコルビン酸ナトリウム水溶液および約３重量％のデクスパ ンテノール水溶液および緩衝剤および／又は保存剤を含んで成る、請求の範囲第 ９項記載の抗風邪キット。
19. １９．成分を混合するか又はそれらを水に溶解することをよって特徴とされる、 許請求の範囲第９項記載の抗風邪製剤の製造用に使用するために請求の範囲第１ 項記載に明定した抗風邪キットの使用。
20. ２０．鼻中、口内又はのどの中に必要に応じ局所投与することによる風邪の治療 又は予防に対し請求の範囲第９項記載に明定される水性製剤の使用。
21. ２１．鼻中、口内又はのどの中に必要に応じ、局所投与することによりアレルギ ー症状の治療又は回復用に請求の範囲第９項記載で明定する水性製剤の使用。