JPS6344569A - ２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジンの新規製造方法 - Google Patents
２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジンの新規製造方法Info
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- JPS6344569A JPS6344569A JP62198983A JP19898387A JPS6344569A JP S6344569 A JPS6344569 A JP S6344569A JP 62198983 A JP62198983 A JP 62198983A JP 19898387 A JP19898387 A JP 19898387A JP S6344569 A JPS6344569 A JP S6344569A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
この発明は、２．４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジ
ンの新規製造方法を提供するものである。
ンの新規製造方法を提供するものである。
（発明の目的）
この発明は、式（Ｉ）
１式中、ＲＩ、 Ｒｚ、Ｒ５およびＲ４は同一であるか
または相違し、水素、Ｃ，−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−０
４アルコキシ基、ハロゲン原子またはアルキル基がＣ１
Ｃ３であるジアルキルアミノ基であるか、または、Ｒ１
およびＲ３は一猪になってメチレンツオキソ基を示す］ で示される２、４−ジアミノ−５−ペンジルピリミンン
の新規製造方法に関する。
または相違し、水素、Ｃ，−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−０
４アルコキシ基、ハロゲン原子またはアルキル基がＣ１
Ｃ３であるジアルキルアミノ基であるか、または、Ｒ１
およびＲ３は一猪になってメチレンツオキソ基を示す］ で示される２、４−ジアミノ−５−ペンジルピリミンン
の新規製造方法に関する。
（従来技術）
これらの化合物は、抗菌剤であり、特に、Ｒ１、Ｒ７お
よびＲ３がフェニル核の３．４および５位に置換し、こ
れらのうち１つがＯＣＨ３である化合物は、国際−役名
：トリメドプライムと命名されている。
よびＲ３がフェニル核の３．４および５位に置換し、こ
れらのうち１つがＯＣＨ３である化合物は、国際−役名
：トリメドプライムと命名されている。
数多くの２．４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジンの
製造方法が今までに開示されている。たとえば、下記反
応式［以下の式中、Ｚは、フェニル核の種々の置換基で
ある］による方法として、フランス特許第１２６６４２
８号明細書にＲ−アルキルの場合が、フランス特許公開
第Ａ−２３６１３７２号公報にＲ＝ Ｏ−（ＣＨｔ）ｎ
−０（ＣＨｔ）ｍ−ＣＨ３の場合が開示され、 または、米国特許第３６７１５６４号明細書およびフラ
ンス特許第１４９７９３３号明細３に下記方法か開示さ
れ、 反応式２ また、フランス特許公開第Ａ−２３５４３１７号公報に
下記方法が開示されている。
製造方法が今までに開示されている。たとえば、下記反
応式［以下の式中、Ｚは、フェニル核の種々の置換基で
ある］による方法として、フランス特許第１２６６４２
８号明細書にＲ−アルキルの場合が、フランス特許公開
第Ａ−２３６１３７２号公報にＲ＝ Ｏ−（ＣＨｔ）ｎ
−０（ＣＨｔ）ｍ−ＣＨ３の場合が開示され、 または、米国特許第３６７１５６４号明細書およびフラ
ンス特許第１４９７９３３号明細３に下記方法か開示さ
れ、 反応式２ また、フランス特許公開第Ａ−２３５４３１７号公報に
下記方法が開示されている。
Ｒ，＝Ｃ０ＯＲ，ＣＨＯ
′ズ：Ｃ式：３
しかし、出発物質として式（ＩＩ
）Ｒ３
１？。
１式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ３およびＲ４は上記に定義し１
こひ味である］ て示される３−ヒドロキン−２−メチレンフェニル−プ
ロピオニトリルを用いｆこ製造方法は今まで開示されて
いない。
こひ味である］ て示される３−ヒドロキン−２−メチレンフェニル−プ
ロピオニトリルを用いｆこ製造方法は今まで開示されて
いない。
（発明Ｓ″）構成）
この発明によると、溶媒中、指彷俟エステルの存在下、
式（ＩＴ）の化合物を式 １０Ｍ ［式中、Ｍは、アルカリ金騎陽イオンであるコで示され
るアルカリ金１属アルコラードとｒ：ｉ応させて、式（
１ｍ） ７式中、Ｒ１，Ｒ７、Ｒ３、Ｒ４およびＲは上記に定義
した意味である］ で示される化合物を得、これとグアニジンＨｔ Ｎ
ＣＮ Ｈｘ Ｈ を反応させることにより、式（１）の化合物を得ること
かできる。
式（ＩＴ）の化合物を式 １０Ｍ ［式中、Ｍは、アルカリ金騎陽イオンであるコで示され
るアルカリ金１属アルコラードとｒ：ｉ応させて、式（
１ｍ） ７式中、Ｒ１，Ｒ７、Ｒ３、Ｒ４およびＲは上記に定義
した意味である］ で示される化合物を得、これとグアニジンＨｔ Ｎ
ＣＮ Ｈｘ Ｈ を反応させることにより、式（１）の化合物を得ること
かできる。
アルカリ金属アルコラードは、炭素１京子１〜４を有し
、特に価格および取り扱い易さの点からナトリウムメチ
ラートが好ましいが、例えば、ナトリウムエチラートま
たはナトリウムおよびカリウムメヂラート混合物を用い
ろこともてきる。
、特に価格および取り扱い易さの点からナトリウムメチ
ラートが好ましいが、例えば、ナトリウムエチラートま
たはナトリウムおよびカリウムメヂラート混合物を用い
ろこともてきる。
特に、カリウム塩のようなアルカリ金属塩は、アセター
ル■への再配列およびグアニジンとの最終縮合反応を促
進することが判明１−た。それらは、ハロゲン化物、ギ
酸、酢酸または炭酸のような鉱酸またはａ機酸の塩の形
で媒質中に導入され得る。
ル■への再配列およびグアニジンとの最終縮合反応を促
進することが判明１−た。それらは、ハロゲン化物、ギ
酸、酢酸または炭酸のような鉱酸またはａ機酸の塩の形
で媒質中に導入され得る。
溶媒としては、極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ−メ
チルピロリドンまたはそれと類似のもの、ヘキサメチル
ホスホトリアミドまたはンメチルスルホキシドを用いる
のが好ましい。さらに好ましくは、ジメヂルスルホキノ
ドであり、これは、特に、実質的に反応を促進し、かつ
収量を改良するものである。また、これはトルエン、メ
タノールまたは他の不活性溶媒との混合溶媒として用い
ることができる。アルコラードは、固体として、または
対応するアルコールに溶解して溶媒中に導入し得る。
チルピロリドンまたはそれと類似のもの、ヘキサメチル
ホスホトリアミドまたはンメチルスルホキシドを用いる
のが好ましい。さらに好ましくは、ジメヂルスルホキノ
ドであり、これは、特に、実質的に反応を促進し、かつ
収量を改良するものである。また、これはトルエン、メ
タノールまたは他の不活性溶媒との混合溶媒として用い
ることができる。アルコラードは、固体として、または
対応するアルコールに溶解して溶媒中に導入し得る。
脂肪族エステルは％ＣＩ〜Ｃ４アルコールおよびカルボ
ン酸から誘導される。好ましいカル十′ン酸としては、
カルボキシル基に対するアルファ位の炭素に水素を含ま
ない、ギ酸、ピバル酸まｆこはノユウ酸てあり、特に好
ましくはギ酸メチルの場合のようなギ酸である。実際、
酢酸メチルのようなエステルは化合物（ＩＩＩ）を合成
する反応の収量をわずかしか改良しないことか判明した
。
ン酸から誘導される。好ましいカル十′ン酸としては、
カルボキシル基に対するアルファ位の炭素に水素を含ま
ない、ギ酸、ピバル酸まｆこはノユウ酸てあり、特に好
ましくはギ酸メチルの場合のようなギ酸である。実際、
酢酸メチルのようなエステルは化合物（ＩＩＩ）を合成
する反応の収量をわずかしか改良しないことか判明した
。
反応に用いるアルコラードに対して不活性である鉱酸の
アルキルエステル、例えばリン酸トリメデルまたはケイ
酸テトラメチルを用いることもできる。
アルキルエステル、例えばリン酸トリメデルまたはケイ
酸テトラメチルを用いることもできる。
グアニジンは、通常炭酸グアニジンまｆこは塩酸塩の形
で市販されている。不安定なので、好ましくは反応液中
で塩から遊離させろ。化合物（１）を生成する反応か終
了すると、グアニジン塩の前に、反応媒質中にナトリウ
ムメチラートのようなアルカリ金属アルコラード１当量
を導入するかまたは、アセタール（ＩＩＩ）の製造に必
要な量と一緒に必要量のアルコラードを導入することに
よって上記遊離を行う。
で市販されている。不安定なので、好ましくは反応液中
で塩から遊離させろ。化合物（１）を生成する反応か終
了すると、グアニジン塩の前に、反応媒質中にナトリウ
ムメチラートのようなアルカリ金属アルコラード１当量
を導入するかまたは、アセタール（ＩＩＩ）の製造に必
要な量と一緒に必要量のアルコラードを導入することに
よって上記遊離を行う。
一般に、エステル１〜２モルの存在下、アルカリ金属ア
ルコラード１〜２．５モルを３−ヒドロキン−２−メチ
レンフェニルプロピオニトリル１モルと反応させるが、
アルコラード２〜２．５モルが好ましい。溶媒の使用量
は、媒質を充分に撹拌することができる量である。しか
しながら、実質的に反応物の濃度および反応速度が減少
するほど過度に用いてはいけない。
ルコラード１〜２．５モルを３−ヒドロキン−２−メチ
レンフェニルプロピオニトリル１モルと反応させるが、
アルコラード２〜２．５モルが好ましい。溶媒の使用量
は、媒質を充分に撹拌することができる量である。しか
しながら、実質的に反応物の濃度および反応速度が減少
するほど過度に用いてはいけない。
アルカリ金属塩か製造の初期に媒質の表面に導入される
場合、用いたエステルに対応する酸のカリウム塩を選ぶ
のが好ましく、これをニトリル１モルに対して約０，１
〜０．５モル導入する。
場合、用いたエステルに対応する酸のカリウム塩を選ぶ
のが好ましく、これをニトリル１モルに対して約０，１
〜０．５モル導入する。
アルカリ金属アルコラードを０℃と室温、すなわち２０
°〜２５°Ｃとの間で、式（ＩＩ）の化合物の溶液に添
加し、次いで、反応媒質を６０〜８０°Ｃに加熱する。
°〜２５°Ｃとの間で、式（ＩＩ）の化合物の溶液に添
加し、次いで、反応媒質を６０〜８０°Ｃに加熱する。
温度が７０℃を超えない場合、反応は遅いが、得られた
最終生成物の精製は容易である。生成物（ＩＩ［）を８
０°Ｃ−１２０°Ｃの温度でグアニジンと縮合する。
最終生成物の精製は容易である。生成物（ＩＩ［）を８
０°Ｃ−１２０°Ｃの温度でグアニジンと縮合する。
式（Ｉｔ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への転化
は、特にフランス特許第１４５３０５６号に開示された
化合物■のような公知の中間体の形成に付随すると考え
られる。実際、ナトリウムメチラートと式（Ｈ）の化合
物との反応が低温で行なわれる場合、式（１’Ｖ） ＩＮ。
は、特にフランス特許第１４５３０５６号に開示された
化合物■のような公知の中間体の形成に付随すると考え
られる。実際、ナトリウムメチラートと式（Ｈ）の化合
物との反応が低温で行なわれる場合、式（１’Ｖ） ＩＮ。
で示される化合物を検出することができ、これは塩基が
ない場り目発的に脱水され、式（Ｖ）で示されるンンナ
モニトリルを生成する。化合物（Ｖ）は公知であり、こ
れは、グアニジンと反応仕ず２，４−ノアミノベンジル
ピリミジンを生成しないことがわかっており、他方、そ
の異性体（Ｖｏ）は、グアニジンと容易に反応する。こ
の種の反応はフランス特許第１２６６２４８号に開示さ
れているが、開示された実施例における収率はわずか２
８％であった。それ故、公知の反応を用いて化合物（Ｉ
ＩＩ）を経て進むのが好ましい。実際、異性化の後、化
合物（■°）とナトリウムメチラートとの反応は、式 にしたがって公知の化合物（Ｉ）を生成する。単離およ
び精製された化合物（ＩＩＩ）が熱ブタノール溶液中で
グアニジンと反応すると１式（Ｉ）の阻ピリミジンが収
率９０〜９７％で製造されることがわがっしかし、この
発明の方法によって製造された反応媒質から化合物（Ｉ
ＩＩ）をまず単離せずにこれをグアニジンと反応させる
と、ピリミジンは式（ｌの出発物質に対する収率８０％
以上で製造されるので、この方法が好ましいことがわか
った。他方、式（ＩＩ）の化合物とアルカリ金属アルコ
ラードとの反応を、脂肪族エステルなしで行なうと、最
柊収率は４０％以下であった。そして、グアニジノおよ
び式（ＩＩ）の化合物が、化合物（ＩｌｌＴ）を経ろ方
法ではなく、ブタノール中で直接反応するならば、収率
は、３０％を超えることはない。このことは、この発明
の方法が非常に在勤であることを示す。
ない場り目発的に脱水され、式（Ｖ）で示されるンンナ
モニトリルを生成する。化合物（Ｖ）は公知であり、こ
れは、グアニジンと反応仕ず２，４−ノアミノベンジル
ピリミジンを生成しないことがわかっており、他方、そ
の異性体（Ｖｏ）は、グアニジンと容易に反応する。こ
の種の反応はフランス特許第１２６６２４８号に開示さ
れているが、開示された実施例における収率はわずか２
８％であった。それ故、公知の反応を用いて化合物（Ｉ
ＩＩ）を経て進むのが好ましい。実際、異性化の後、化
合物（■°）とナトリウムメチラートとの反応は、式 にしたがって公知の化合物（Ｉ）を生成する。単離およ
び精製された化合物（ＩＩＩ）が熱ブタノール溶液中で
グアニジンと反応すると１式（Ｉ）の阻ピリミジンが収
率９０〜９７％で製造されることがわがっしかし、この
発明の方法によって製造された反応媒質から化合物（Ｉ
ＩＩ）をまず単離せずにこれをグアニジンと反応させる
と、ピリミジンは式（ｌの出発物質に対する収率８０％
以上で製造されるので、この方法が好ましいことがわか
った。他方、式（ＩＩ）の化合物とアルカリ金属アルコ
ラードとの反応を、脂肪族エステルなしで行なうと、最
柊収率は４０％以下であった。そして、グアニジノおよ
び式（ＩＩ）の化合物が、化合物（ＩｌｌＴ）を経ろ方
法ではなく、ブタノール中で直接反応するならば、収率
は、３０％を超えることはない。このことは、この発明
の方法が非常に在勤であることを示す。
出発物質（ＩＩ）は、公知の方法、特に、適当に進択さ
れた触媒の存在下、アルデヒド、すなわちＲ。
れた触媒の存在下、アルデヒド、すなわちＲ。
をアクリロニトリル、すなわち、ＣＨ、＝ ＣＨ−Ｃ＝
Ｎと反応させることによって製造することができる。英
国特許第１１６８０００号明細書におけるホスフィン、
米国特許第３７４３６６９号明細書におけるキナクリジ
ン、トリエチレンジアミンまたはジアザビシクロ−２，
２，２−オクタン（本明細書ではＤＡＩ３ＣＯと記す）
のような三環式第３級アミンによって触媒反応させると
、アルデヒド、すなわちＺ−ＣＨＯとアクリロニトリル
との反応により、式 で示されるアルファーヒドロキシ−アクリロニトリルを
製造することができるということが特に開示されている
。
Ｎと反応させることによって製造することができる。英
国特許第１１６８０００号明細書におけるホスフィン、
米国特許第３７４３６６９号明細書におけるキナクリジ
ン、トリエチレンジアミンまたはジアザビシクロ−２，
２，２−オクタン（本明細書ではＤＡＩ３ＣＯと記す）
のような三環式第３級アミンによって触媒反応させると
、アルデヒド、すなわちＺ−ＣＨＯとアクリロニトリル
との反応により、式 で示されるアルファーヒドロキシ−アクリロニトリルを
製造することができるということが特に開示されている
。
しかしながら、上記２つの文献に開示された実施例は、
脂肪族アルデヒドに関するものにすぎない。この出願人
は、特に、米国特許第３７４３６６９号明細書に開示さ
れた実験条件下では、合成の収率が芳香族アルデヒドの
場合にがなり低いことを見出した。
脂肪族アルデヒドに関するものにすぎない。この出願人
は、特に、米国特許第３７４３６６９号明細書に開示さ
れた実験条件下では、合成の収率が芳香族アルデヒドの
場合にがなり低いことを見出した。
実際、トリメトキシヘンズアルデヒドをアクリロニトリ
ルに溶解し、ＤＡ１３ＣＯ触媒■１を添加しくアルデヒ
ド１モルに対し０．１モル）、室温で１週間後、式（Ｉ
Ｉ）の生産物は収率５ｏ〜６０％で生成した。ここで、
反応媒質を加熱すると、主生成物の収率がほとんど増加
せずに数種の副産物が生成した。
ルに溶解し、ＤＡ１３ＣＯ触媒■１を添加しくアルデヒ
ド１モルに対し０．１モル）、室温で１週間後、式（Ｉ
Ｉ）の生産物は収率５ｏ〜６０％で生成した。ここで、
反応媒質を加熱すると、主生成物の収率がほとんど増加
せずに数種の副産物が生成した。
この発明は、式（ＩＩ）の化合物の改良された製造方法
に関するものであり、この方法により、アルデヒドおよ
びアクリロニトリルがろ、はぼ最大収率でかつ全ての場
合９０％以上でこの化合物が製造される。この方法には
、今まで単離されたことがなく、かつ式（ＩＩ）の化合
物２モルおよびＤＡＢＣｏ１モルを含む錯体である合成
中間体が関与している。
に関するものであり、この方法により、アルデヒドおよ
びアクリロニトリルがろ、はぼ最大収率でかつ全ての場
合９０％以上でこの化合物が製造される。この方法には
、今まで単離されたことがなく、かつ式（ＩＩ）の化合
物２モルおよびＤＡＢＣｏ１モルを含む錯体である合成
中間体が関与している。
これらの結晶性Ｉｔ体は、安定であり、それらは、再結
易化され、分析した結果（元素分析、ＩＲおよびＮＭＲ
スペクトル）、それらの構造を確定した。それらは、酸
との反応によって分解され、ＤＡＢＣＯ塩および式（Ｉ
Ｉ）の化合物を生成する。
易化され、分析した結果（元素分析、ＩＲおよびＮＭＲ
スペクトル）、それらの構造を確定した。それらは、酸
との反応によって分解され、ＤＡＢＣＯ塩および式（Ｉ
Ｉ）の化合物を生成する。
該錯体を経て式（ＩＩ）の化合物が製造されるので、こ
れらの錯体もまた、この発明の対象であり、特に、トル
エンまたは酢酸イソプロピルから再結晶化した後、ｍｐ
ｌ １１〜１１２℃となる、式で示される錯体、ｍｐ９
４〜９６℃の、式で示される錯体、ｍｐ８９〜９１’Ｃ
の、式で示される錯体、ｍｐ９４〜９５°Ｃの、式で示
される錯体が含まれる。
れらの錯体もまた、この発明の対象であり、特に、トル
エンまたは酢酸イソプロピルから再結晶化した後、ｍｐ
ｌ １１〜１１２℃となる、式で示される錯体、ｍｐ９
４〜９６℃の、式で示される錯体、ｍｐ８９〜９１’Ｃ
の、式で示される錯体、ｍｐ９４〜９５°Ｃの、式で示
される錯体が含まれる。
これらの錯体は、アクリロニトリル溶液中で、ＤＡＢＣ
Ｏｏ、５モル〜１モルとアルデヒド１モルとを反応させ
ることによって製造される。好ましくはＤＡＩ３ＣＯ０
，５〜０゜６モルを用いろ。ある場合、媒質の凝固を防
止するため、相当過敏のアクリロニトリルを用いること
か必要である。錯体が沈澱するように適当に選択された
第３溶媒の存在下でアクリロニトリル１．２〜１．５当
量との反応を行うこともできる。トルエン、シクロヘキ
サン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノールまたは
エタノールのような溶媒の場合、反応が非常に遅く、収
率も少なく、生成される副生成物の割合が多少増大する
。他方、第３吸ブチルアルコールおよびジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメチトキシメタンおよびエチレン
グリコールまたはジエチレングリコールのエーテルのよ
うなエーテル群を含む溶媒の場合、良好な結果か得られ
る。これらの溶媒は、それだけで用いるか、池の溶媒と
種々の割合に混合して用いるか、または２０％以下のプ
ロトン性溶媒と混合して用いること゛ができ、これによ
って、反応速度が増大する。プロトン性溶媒は、ヒドロ
キシル性溶媒および第１吸アミドを含む群から選択する
ことができる。特に挙げ得るヒドロキシル性溶媒の具体
例は、メタノール、エタノールのようなＣ，−Ｃ，アル
コールの純品、水溶液または９５％エタノール水溶液で
あり、特に挙げ得る第１級アミドは、ホルムアミドまた
はアセトアミドである。
Ｏｏ、５モル〜１モルとアルデヒド１モルとを反応させ
ることによって製造される。好ましくはＤＡＩ３ＣＯ０
，５〜０゜６モルを用いろ。ある場合、媒質の凝固を防
止するため、相当過敏のアクリロニトリルを用いること
か必要である。錯体が沈澱するように適当に選択された
第３溶媒の存在下でアクリロニトリル１．２〜１．５当
量との反応を行うこともできる。トルエン、シクロヘキ
サン、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、メタノールまたは
エタノールのような溶媒の場合、反応が非常に遅く、収
率も少なく、生成される副生成物の割合が多少増大する
。他方、第３吸ブチルアルコールおよびジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジメチトキシメタンおよびエチレン
グリコールまたはジエチレングリコールのエーテルのよ
うなエーテル群を含む溶媒の場合、良好な結果か得られ
る。これらの溶媒は、それだけで用いるか、池の溶媒と
種々の割合に混合して用いるか、または２０％以下のプ
ロトン性溶媒と混合して用いること゛ができ、これによ
って、反応速度が増大する。プロトン性溶媒は、ヒドロ
キシル性溶媒および第１吸アミドを含む群から選択する
ことができる。特に挙げ得るヒドロキシル性溶媒の具体
例は、メタノール、エタノールのようなＣ，−Ｃ，アル
コールの純品、水溶液または９５％エタノール水溶液で
あり、特に挙げ得る第１級アミドは、ホルムアミドまた
はアセトアミドである。
反応は、好ましくは、室温で行なわれ、この場合、副生
成物の形成を防止できる。反応が完了すると、形成され
た錯体をＩ過によって単離するか、または媒質に酸の水
溶液を添加することによって直ちに分解するか、または
、反応溶液中で、式（Ｖ）のシンナモニトリルに転化し
、次いで公知の方法で式（ＩＩＩ）の化合物を製造する
。媒質が水−不混和性溶媒を含む場合、２層に分難する
。水層は酸およびＤＡＩ３ＣＯ塩を含み、この水層から
ＤＡＢＣＯ自体を再沈澱させ、特に精製仕ずに次の合成
に再使用する。有機層は、ＤＡＢＣＯを含んでおらず、
真空濃縮して、溶媒と未反応のアクリロニトリルを除去
する。
成物の形成を防止できる。反応が完了すると、形成され
た錯体をＩ過によって単離するか、または媒質に酸の水
溶液を添加することによって直ちに分解するか、または
、反応溶液中で、式（Ｖ）のシンナモニトリルに転化し
、次いで公知の方法で式（ＩＩＩ）の化合物を製造する
。媒質が水−不混和性溶媒を含む場合、２層に分難する
。水層は酸およびＤＡＩ３ＣＯ塩を含み、この水層から
ＤＡＢＣＯ自体を再沈澱させ、特に精製仕ずに次の合成
に再使用する。有機層は、ＤＡＢＣＯを含んでおらず、
真空濃縮して、溶媒と未反応のアクリロニトリルを除去
する。
ＤＡＢＣＯ錯体の形成を含む方法によって、式（ＩＩ）
の化合物を製造すると、この発明の方法を適用すること
によって、式（Ｉ）の純ジアミノピリミノンが出発アル
デヒドに対して収率８０〜８５％で製造される。この収
率は、実質的に、従来の方法を用いろことによってｉひ
られる収率より乙非常に大きい。
の化合物を製造すると、この発明の方法を適用すること
によって、式（Ｉ）の純ジアミノピリミノンが出発アル
デヒドに対して収率８０〜８５％で製造される。この収
率は、実質的に、従来の方法を用いろことによってｉひ
られる収率より乙非常に大きい。
以下に、この発明の効果を示すための実施例をシ己１１
戊するう （実嘔例゛） 実増例１ アクリロニトリル５５．ｉＲ，ジメトキノメタン５０７
Ｑ１ ホルムアミド２０ｇ、３，４，５ ｈリフトキ
ンベンズアルデヒド１００９および市販のＤＡＢＣ０３
０ｇ、または以前の実験の終わりに回収されｆこＤＡＢ
ＣＯ相当量を撹拌器を装着した５０ＯｍＱの反応器に導
入した。２．３時間後、沈澱物が現れ、２０〜３６時間
撹拌後、反応が終了した。
戊するう （実嘔例゛） 実増例１ アクリロニトリル５５．ｉＲ，ジメトキノメタン５０７
Ｑ１ ホルムアミド２０ｇ、３，４，５ ｈリフトキ
ンベンズアルデヒド１００９および市販のＤＡＢＣ０３
０ｇ、または以前の実験の終わりに回収されｆこＤＡＢ
ＣＯ相当量を撹拌器を装着した５０ＯｍＱの反応器に導
入した。２．３時間後、沈澱物が現れ、２０〜３６時間
撹拌後、反応が終了した。
次いて、反応媒質のシ濾過により、１２体を単離し、シ
戸液の濃縮後、第２生成物を得た。収率は９０％以上で
あった。
戸液の濃縮後、第２生成物を得た。収率は９０％以上で
あった。
３．４．５−）リメトキシベンズアルデヒト１９６り、
アクリロニトリル３００ｇおよびＤ Ａ１３ Ｃ０６０
ｇを約２０°Ｃで２４時間撹拌することによって同一錯
体を製造した。この錯体を媒質中に沈澱させ、Ｉ液にエ
チルエーテルを添加することによって、第２生成物を単
離した。
アクリロニトリル３００ｇおよびＤ Ａ１３ Ｃ０６０
ｇを約２０°Ｃで２４時間撹拌することによって同一錯
体を製造した。この錯体を媒質中に沈澱させ、Ｉ液にエ
チルエーテルを添加することによって、第２生成物を単
離した。
３容量倍のトルエンから再結晶した後、錯体は１１１〜
１１２℃で溶融した。ＮＭｎおよびＴ Ｉｔスペクトル
は、一致して、ヒドロキシルが水素結合に関係すること
を示し几。
１１２℃で溶融した。ＮＭｎおよびＴ Ｉｔスペクトル
は、一致して、ヒドロキシルが水素結合に関係すること
を示し几。
ｂ）錯体からのニトリルの遊離
・１容量倍の１．２−ジクロロエタンに錯体を溶解し、
水層がｐＨ４〜４，５になるまで、５Ｎの塩酸水溶液で
有機層を洗浄した。
水層がｐＨ４〜４，５になるまで、５Ｎの塩酸水溶液で
有機層を洗浄した。
２つの層を分離した。有機層は、水１００１で洗浄し、
減圧下、溶媒を除去した。粘ｖ４を残渣は固化しｆこ。
減圧下、溶媒を除去した。粘ｖ４を残渣は固化しｆこ。
これは、３−ヒドロキン−２−メチレン−３−（３，・
１．５−トリメトキシフェニル）プロピオニトリルであ
った。トルエン／ヘプタン混合液（１／Ｉ）から再結晶
した後、生成物は７７〜７９°Ｃで溶融した。
１．５−トリメトキシフェニル）プロピオニトリルであ
った。トルエン／ヘプタン混合液（１／Ｉ）から再結晶
した後、生成物は７７〜７９°Ｃで溶融した。
ン４〜ＩＲスペクトル（ＣＤＣ１＊、’ＴＭＳ）：６．
６８（ｓ。
６８（ｓ。
２ Ｈ）；６． ｌ ２（ｄｄ、２Ｈ）；５．２５（ｓ
、 ｌ １１）＋３．８５（ｓ２つ、９Ｈ）：３．＋
８（ＩＨ転位可能）。
、 ｌ １１）＋３．８５（ｓ２つ、９Ｈ）：３．＋
８（ＩＨ転位可能）。
実施例２
反応が完了した時、反応媒質をＩ過する代わりに、１．
２−ジクロロエタン３００．ｙｐおよび５ＮのＨＣｌ水
溶液１００ｘ＆を添加したこと以外は、実施例１−ａの
方法に従った。次いで、水層を別の容器（こｆ多し、１
．２−ジクロロエタン２０晃ジで２回洗浄した。゛ 有機層は、水で洗浄し、合わせ、溶媒を減圧濃縮した。
２−ジクロロエタン３００．ｙｐおよび５ＮのＨＣｌ水
溶液１００ｘ＆を添加したこと以外は、実施例１−ａの
方法に従った。次いで、水層を別の容器（こｆ多し、１
．２−ジクロロエタン２０晃ジで２回洗浄した。゛ 有機層は、水で洗浄し、合わせ、溶媒を減圧濃縮した。
アルデヒド１００９から出発して、３−ヒドロキン−２
−メチレン−３−（’３．４．５− トリメトキシフェ
ニル）プロピオニトリル１２７：５９を製造した。
−メチレン−３−（’３．４．５− トリメトキシフェ
ニル）プロピオニトリル１２７：５９を製造した。
ＤＡＢＣＯを含む塩酸水溶液を減圧濃縮によって濃縮し
た。含水量が３０％にすぎない場合、混合物を冷却し、
充分ｍの、メタノールにＮ ａ Ｏ）Ｉを溶解した溶液
（ｃ＝ ｌ Ｏ％ｗ／ｖ）をｔル加し、塩からＤＡＢＣ
Ｏを遊離した。塩化ナトリウムをシ戸去し、減圧下、メ
タノールを除去した。この方法で定量的に得られたＤ
Ａ Ｂ ＣＯは、それ以上精製をＵ′ずに次の操作にｒ
Ｔ￥使用することができる。
た。含水量が３０％にすぎない場合、混合物を冷却し、
充分ｍの、メタノールにＮ ａ Ｏ）Ｉを溶解した溶液
（ｃ＝ ｌ Ｏ％ｗ／ｖ）をｔル加し、塩からＤＡＢＣ
Ｏを遊離した。塩化ナトリウムをシ戸去し、減圧下、メ
タノールを除去した。この方法で定量的に得られたＤ
Ａ Ｂ ＣＯは、それ以上精製をＵ′ずに次の操作にｒ
Ｔ￥使用することができる。
実施例３
３．４−メチレンジオキシベンズアルデヒドＩ５９とり
、ＡＢＣＯ５，６９およびアクリロニトリル２０ｒ（ｌ
とを室温で４８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー
処理の結果、出発ベンズアルデヒドは残存していなかっ
た。反応混合物を一１Ｏ℃に冷却し、デ過し、沈澱物を
単離した。これをトルエンで洗浄し、乾燥した。この結
果、錯体２２９を単離した。母液を５′ａし、第２生成
物３．５ｇを製造した。この収率は９５％であった。ト
ルエンまたは酢酸イソプロピルから錯体を再結晶した。
、ＡＢＣＯ５，６９およびアクリロニトリル２０ｒ（ｌ
とを室温で４８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー
処理の結果、出発ベンズアルデヒドは残存していなかっ
た。反応混合物を一１Ｏ℃に冷却し、デ過し、沈澱物を
単離した。これをトルエンで洗浄し、乾燥した。この結
果、錯体２２９を単離した。母液を５′ａし、第２生成
物３．５ｇを製造した。この収率は９５％であった。ト
ルエンまたは酢酸イソプロピルから錯体を再結晶した。
純品である場合、それは８９〜９ピＣで溶融し、ＤＡＢ
ＣＯ１分子に対してニトリル２分子を存する。
ＣＯ１分子に対してニトリル２分子を存する。
実施例４
トルエン＋５０ｘＣ，ギ酸メチル５３２ρおよびジメチ
ルスルホキシド５０ｘＱと一諸に、上記で製造したニト
リル１２５．５９をＩＱの反応器に導入した。混合物を
０℃に冷却し、メタノールにナトリウムメチラートを溶
解しＩこ３０％（Ｗ／Ｖ）溶液２１０ｍ１２を、温度が
２０℃以上にならないように注意しながら、徐々に添加
した。反応媒質を６５〜７０°Ｃにゆっくり加熱し、こ
の温度で１６〜１８時間保持し乙。次いて、３０°Ｃに
冷却し、メタノール＋２０ｚ（！を、６加し、次いて炭
酸グアニジン５５９を添加した。反応ら町質を再加熱し
、媒質の同温か約ｌｌＯ℃になるまで、メタノールおよ
び若干のトルエンを留去した。この温度で１時間３０分
後、圏化が完了した。混合物を約１００℃に冷却し、粗
最終生成物を沈澱させた。単離され１こ沈澱物を水で洗
浄し、次いでアセトンまたはノクロロエタンで洗浄し、
２．４〜ジアミノ−５−（３，４。
ルスルホキシド５０ｘＱと一諸に、上記で製造したニト
リル１２５．５９をＩＱの反応器に導入した。混合物を
０℃に冷却し、メタノールにナトリウムメチラートを溶
解しＩこ３０％（Ｗ／Ｖ）溶液２１０ｍ１２を、温度が
２０℃以上にならないように注意しながら、徐々に添加
した。反応媒質を６５〜７０°Ｃにゆっくり加熱し、こ
の温度で１６〜１８時間保持し乙。次いて、３０°Ｃに
冷却し、メタノール＋２０ｚ（！を、６加し、次いて炭
酸グアニジン５５９を添加した。反応ら町質を再加熱し
、媒質の同温か約ｌｌＯ℃になるまで、メタノールおよ
び若干のトルエンを留去した。この温度で１時間３０分
後、圏化が完了した。混合物を約１００℃に冷却し、粗
最終生成物を沈澱させた。単離され１こ沈澱物を水で洗
浄し、次いでアセトンまたはノクロロエタンで洗浄し、
２．４〜ジアミノ−５−（３，４。
５−トリメトキンベンジル）ピリミジン１２１．３９を
製造した。従来の方法によって精製した後、ニトリルか
実施例２に記載の方法によって製造された場合、純粋な
生成物１１８ｇ、すなわち出発トリメトキシヘンズアル
デヒドに対する収率７９゜８％を得た。
製造した。従来の方法によって精製した後、ニトリルか
実施例２に記載の方法によって製造された場合、純粋な
生成物１１８ｇ、すなわち出発トリメトキシヘンズアル
デヒドに対する収率７９゜８％を得た。
実施例５
トルエ：／１５０ｉｊ、ギ酸カリウム２０９、ギ酸メチ
ル５３ｘ１２およびジメチルスルホキシド５０ｒｔｔＱ
と一緒にニトリル１２５．！Ｍを１＆の反応器に挿入し
た。温度を２０℃以下に維持しながら、メタノールにナ
トリウムメチラートを溶解した３０％溶液２３（Ｊｔ（
ｌを添加し、次いて反応媒質を約６５℃で１０−１２時
間保持した。次いで、約３０℃で炭酸グアニジン６４ｇ
を添加した。前記に従って、反応媒質を処理した。最後
に祖最終生成物１２５ｇを単離し、純粋な生成物１２１
．１を得た。
ル５３ｘ１２およびジメチルスルホキシド５０ｒｔｔＱ
と一緒にニトリル１２５．！Ｍを１＆の反応器に挿入し
た。温度を２０℃以下に維持しながら、メタノールにナ
トリウムメチラートを溶解した３０％溶液２３（Ｊｔ（
ｌを添加し、次いて反応媒質を約６５℃で１０−１２時
間保持した。次いで、約３０℃で炭酸グアニジン６４ｇ
を添加した。前記に従って、反応媒質を処理した。最後
に祖最終生成物１２５ｇを単離し、純粋な生成物１２１
．１を得た。
実施例６
アクリロニトリル５５ｍ（、ジメトキシメタン５０ｍＱ
、３，４．５−４リフトキシベンズアルデヒド１００ｇ
およびＤＡＢＣＯ３０９を、撹拌器を装着した５００ｍ
Ｑの反応器に導入した。２５時間撹拌後、ギ酸メチル５
０ｇおよびメタノール１００．ｘ（を添加し、３−ヒド
ロキシ−２−メチレン−３−（３，４，５−）リメトキ
シフェニル）プロピオニトリルが消失するまで、混合物
を室温で２４時間以上撹拌しｆ為形成された３−（３，
４，５−トリメ）・キシフェニル）２−メトキンメチル
アクリロニトリルを単離し、またはナトリウムメチラー
トと反応させ、揮発性反応物および溶媒の除去後、式（
ＩＩＩ’）のアセタールを得た。
、３，４．５−４リフトキシベンズアルデヒド１００ｇ
およびＤＡＢＣＯ３０９を、撹拌器を装着した５００ｍ
Ｑの反応器に導入した。２５時間撹拌後、ギ酸メチル５
０ｇおよびメタノール１００．ｘ（を添加し、３−ヒド
ロキシ−２−メチレン−３−（３，４，５−）リメトキ
シフェニル）プロピオニトリルが消失するまで、混合物
を室温で２４時間以上撹拌しｆ為形成された３−（３，
４，５−トリメ）・キシフェニル）２−メトキンメチル
アクリロニトリルを単離し、またはナトリウムメチラー
トと反応させ、揮発性反応物および溶媒の除去後、式（
ＩＩＩ’）のアセタールを得た。
特許出願人 サノフィ・ファルマ・ソノエテ・アノニム
、ンユキュルサル・ト・ カル−シュ
、ンユキュルサル・ト・ カル−シュ
Claims (22)
- （１）溶媒中で、脂肪族アルコールのエステルの存在下
に、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一で
あるかまたは相違し、水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基
、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基、アルキル基がＣ＿１−
Ｃ＿３であるジアルキルアミノ基、またはハロゲン原子
であるか、または、Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になって
メチレンジオキシ基を示す］ で示される３−ヒドロキシ−２−メチレンフェニルプロ
ピオニトリルを式 ［式中、Ｍは、アルカリ金属陽イオン、Ｒは、Ｃ＿１−
Ｃ＿４アルキル基である］ で示されるアルカリ金属アルコラードと反応させて得ら
れた式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲは、
上記に定義した意味である］ で示される化合物をグアニジンと反応させることを特徴
とする、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、上記
に定義した意味である］ で示される２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジン
の製造方法。 - （２）式（II）のプロピオニトリル１モルに対して少な
くともエステル１モルを用いる特許請求の範囲第１項記
載の方法。 - （３）溶媒が極性非プロトン性溶媒である特許請求の範
囲第１または２項記載の方法。 - （４）溶媒がジメチルスルホキシドおよびメタノールの
混合溶媒である特許請求の範囲第１〜３項のいずれか１
項記載の方法。 - （５）溶媒がジメチルスルホキシド、トルエンおよびメ
タノールの混合溶媒である特許請求の範囲第１〜３項の
いずれか１項記載の方法。 - （６）エステルがＣ＿１−Ｃ＿４アルコール並びにギ酸
、ピバル酸およびシュウ酸を含む群から選択されたカル
ボン酸から誘導されたものである特許請求の範囲第１〜
５項のいずれか１項記載の方法。 - （７）エステルがギ酸メチルである特許請求の範囲第６
項記載の方法。 - （８）カルボン酸のアルカリ金属塩がエステルを用いて
導入される特許請求の範囲第１〜７項のいずれか１項記
載の方法。 - （９）グアニジンが、アルカリ金属アルコラードとの反
応により反応液中でその塩の１つから遊離させたもので
ある特許請求の範囲第１〜８項のいずれか１項記載の方
法。 - （１０）アルコラードがナトリウムメチラートである特
許請求の範囲第１〜９項のいずれか１項記載の方法。 - （１１）式（ I ）の化合物が２，４−ジアミノ−５−
（３，４，５−トリメトキシベンジル）ピリミジンであ
る特許請求の範囲第１〜１０項のいずれか１項記載の方
法。 - （１２）式（II）の化合物が、アルデヒドに対し０．５
〜１当量のジアザビシクロ−２，２，２−オクタンの存
在下、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、特許
請求の範囲第１項で定義した意味を示す］ で示されるアルデヒドとアクリロニトリルＣＨ＿２＝Ｃ
Ｈ−Ｃ≡Ｎとの反応によって製造されたものである特許
請求の範囲第１〜１１項のいずれか１項記載の方法。 - （１３）０．５〜０．６当量のジアザビシクロ−２，２
，２−オクタンを用いる特許請求の範囲第１２項記載の
方法。 - （１４）ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
メタン、エチレングリコールおよびジエチレングリコー
ルのエーテル並びに第３級ブタノールを含む群から選択
された溶媒中で付加反応が行なわれる特許請求の範囲第
１２または１３項記載の方法。 - （１５）溶媒がジメトキシメタンである特許請求の範囲
第１２〜１４項のいずれか１項記載の方法。 - （１６）反応媒質がヒドロキシル性溶媒および第１級ア
ミドを含む群から選択されたプロトン性溶媒を含有する
特許請求の範囲第１２〜１５項のいずれか１項記載の方
法。 - （１７）Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコールを用いる特許請求の
範囲第１６項記載の方法。 - （１８）特許請求の範囲第１２〜１７項のいずれか１項
記載の方法によって製造された式（II）のニトリルを単
離せずに式（III）の化合物を得る特許請求の範囲第１
〜１１項のいずれか１項記載の方法。 - （１９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一で
あるかまたは相違し、水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基
、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基、ハロゲン原子またはア
ルキル基がＣ＿１−Ｃ＿３であるジアルキルアミノ基で
あるか、または、Ｒ＿１およびＲ＿２は一緒になってメ
チレンジオキシ基を示す］ で示される錯体。 - （２０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される特許請求の範囲第１９項記載の錯体。
- （２１）アクリロニトリル、すなわちＣＨ＿２＝ＣＨ−
Ｃ≡Ｎ溶液中、反応に適する場合は第３溶媒の存在下、
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアルデヒド１モルをジアザビシクロ−２，２
，２−オクタン（ＤＡＢＣＯ）０．５〜１モルと反応さ
せ、特許請求の範囲第１８または１９項記載の錯体を形
成し、該錯体を酸との反応によって分解し、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は特許請
求の範囲第１項に定義した意味である］ で示されるヒドロキシプロピオニトリルを形成すること
を特徴とする、式（II）のヒドロキシプロピオニトリル
の製造方法。 - （２２）３−ヒドロキシ−２−メチレン−３−（３，４
，５−トリメトキシフェニル）−プロピオニトリル。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8611533 | 1986-08-08 | ||
| FR8611533A FR2602507B1 (fr) | 1986-08-08 | 1986-08-08 | Procede de preparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6344569A true JPS6344569A (ja) | 1988-02-25 |
Family
ID=9338167
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62198983A Pending JPS6344569A (ja) | 1986-08-08 | 1987-08-07 | ２，４−ジアミノ−５−ベンジルピリミジンの新規製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4789743A (ja) |
| EP (1) | EP0258117A1 (ja) |
| JP (1) | JPS6344569A (ja) |
| KR (1) | KR880002842A (ja) |
| AU (1) | AU7652487A (ja) |
| DK (1) | DK413787A (ja) |
| FR (1) | FR2602507B1 (ja) |
| IL (1) | IL83370A0 (ja) |
| ZA (1) | ZA875689B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5136080A (en) * | 1989-12-04 | 1992-08-04 | Burroughs Wellcome Co. | Nitrile compounds |
| JP5618542B2 (ja) * | 2006-12-23 | 2014-11-05 | アルツケム アクチエンゲゼルシャフトＡｌｚＣｈｅｍ ＡＧ | 排ガス中の窒素酸化物の選択的接触還元のためのアンモニア前駆物質としてのギ酸グアニジニウム含有水溶液の使用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1142654A (en) * | 1965-10-28 | 1969-02-12 | Wellcome Found | Cyano-acetals and their use in benzylpyrimidine synthesis |
| US3499024A (en) * | 1965-12-24 | 1970-03-03 | Toray Industries | 2-hydroxy-hydrocarbyl acrylonitriles and preparation thereof by condensation of acrylonitrile and aldehydes |
| US3743669A (en) * | 1970-11-06 | 1973-07-03 | Celanese Corp | Reaction of acrylic type compounds with aldehydes and certain ketones |
| HU187370B (en) * | 1981-06-26 | 1985-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Improved process for producing 2,4-diamino-5-bracket-3-comma above, 4-comma above,5-comma above-trimethoxy-benzyl-bracket closed-pyrimidine |
-
1986
- 1986-08-08 FR FR8611533A patent/FR2602507B1/fr not_active Expired
-
1987
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- 1987-07-31 ZA ZA875689A patent/ZA875689B/xx unknown
- 1987-07-31 US US07/080,083 patent/US4789743A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-03 AU AU76524/87A patent/AU7652487A/en not_active Abandoned
- 1987-08-05 EP EP87401814A patent/EP0258117A1/fr not_active Ceased
- 1987-08-07 JP JP62198983A patent/JPS6344569A/ja active Pending
- 1987-08-07 DK DK413787A patent/DK413787A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-08 KR KR1019870008716A patent/KR880002842A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK413787D0 (da) | 1987-08-07 |
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| EP0258117A1 (fr) | 1988-03-02 |
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