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JPS63277622A - 医薬 - Google Patents

医薬

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Publication number
JPS63277622A
JPS63277622A JP62318457A JP31845787A JPS63277622A JP S63277622 A JPS63277622 A JP S63277622A JP 62318457 A JP62318457 A JP 62318457A JP 31845787 A JP31845787 A JP 31845787A JP S63277622 A JPS63277622 A JP S63277622A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
compound
hydrogen
receptor
antagonist
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP62318457A
Other languages
English (en)
Inventor
マイケル、ブライアン、タイアーズ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB868630073A external-priority patent/GB8630073D0/en
Priority claimed from GB868630072A external-priority patent/GB8630072D0/en
Priority claimed from GB868630070A external-priority patent/GB8630070D0/en
Priority claimed from GB878707174A external-priority patent/GB8707174D0/en
Priority claimed from GB878728140A external-priority patent/GB8728140D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of JPS63277622A publication Critical patent/JPS63277622A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は特定の化学化合物の新規な医学的使用、及びそ
れら化学化合物を含む医薬組成物に関するものである。
特に本発明は、当技術分野に於ては、５−ＨＴ３．５−
ＨＴ　’Ｍ”又は、５−ＨＴ″Ｍ”様レセプターとして
知られるレセプターに於て、５−ヒドリキシトリプタミ
ン（５−ＨＴ）の拮抗剤として作用する化合物のうつ病
治療に於る使用に関するものである。このようなレセプ
ターは、例えば、フォザードら（Ｆｏｚａｒｄ　ｅｔ　
ａｌ、、　Ｅｕｒ、　Ｊ。
ＰｈａｒＩＩａｃｏｌ、、　１９７９．５９．１９５−
２１０　）　、アイアランドら　　（Ｉｒｅｌａｎｄ、
　５ｆｒａｕｑｈａｎ　ａｎｄ　Ｔｙｅｒｓ、　Ｂｒ、
　Ｊ。
Ｐｈａｒａ＋ａｃｏ、、１９８２．７５．１６Ｐ　）　
、ハンフリ−（Ｈｕｍｐｈｒｅｙ、　Ｎｅｕｒｏｐｈａ
ｒｍ、、　１９８４．２８＋　１５０３−１５７０）リ
チャードソンら（Ｒｌｃｈａｒｄｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、
、　Ｎａｔｕｒｅ。
１９８５、　ａｌＢ、　１２Ｂ−１３１）及びブラドレ
ーら（Ｂｒａｄｌｃｙ　ｅＬ　ａｌ、＋　Ｎｅｕｒｏｐ
ｈａｒｍ、、　１９８Ｂ、　２５．５８３−５７８）に
よって記載された。このタイプのレセプターは、現在５
−ＨＴ３レセプターと呼ばれている。
このタイプの５−ＨＴレセプターは、モルモッ。
トの分離回腸の、例えば求心性感覚ニューロン末端上に
存在し、さらに中枢神経系にも存在する。
５−Ｈ’ｒ３レセプターに於る、５−ＨＴの拮抗剤とし
て作用する化合物は、標準的なテストで識別できる。例
えば、インビトロでは、ラット又はウサギの分離迷走神
経上の５−ＨＴの減極効果の抑制又は、ウサギの分離心
に於る５−ＨＴによって生じる頻脈の抑制、又はモルモ
ットの分離回腸に於る５−ＨＴによって於る５−ＨＴに
よって生じる収縮の抑制を測定することによって、又、
インビボでは、例えば、上記文献に記載されたように、
（５−ＩＴによって誘発される）フォンベツォルトーヤ
リッシュ（Ｖｏｎ　Ｂｅｚｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｃｈ）反
射におけるこれら化合物の効果を測定することによって
識別できる。
５−ＨＴ３レセプターに於る５−ＨＴの拮抗剤として作
用する種々の化合物は、当技術分野に於て、すでに記載
されている。これらの化合物は、一般に、アザビシクロ
誘導体及び／又は、安息香酸誘導体、又はイミダゾール
誘導体である。アザビシクロ誘導体には、架橋ピペリジ
ル基、例えばトロピル、シュードトロピル、ホモトロピ
ル又はキヌクリジニル基、を含む化合物が含まれ、これ
らは、好ましくは例えばエステル又はアミドとして、ア
ザビシクロ環に結合した炭素環式又は複素環芳香族基を
含むものである。この芳香族基は、例えば、場合によっ
て置換されたフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、
ベンゾチェニル、ベンズイソキサゾリル、インダゾリル
又はピリミジニル基である。
５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗剤として
作用する安息香酸誘導体には、ベンゾエート及びベンズ
アミド、例えば、上記定義のアザビシクロ基、又はピペ
リジル基と形成されたエステル又はアミド、が含まれる
。
このような化合物は、とりわけ、公開英国特許出願節２
１００２５９、同２１２５３９８、同２１３１４２０、
同２１３２１８９、同２１４５４１６、同２１５２０４
９、同２１５３８２１、及び同２１６９２９２号明細書
に、公開ヨーロッパ特許出願節１１１６０８、同１１６
２５５、同１５８２６５、同１９１５６２、同２００４
４４、同２１０８４０、 同２１４７７２、同２１９１９３、 同２２１７０２、同２２６２６７、 同２２７２１５、同２３０７１８、 同２３５８７８及び同２４２９７３号明細書に、及び公
開オーストリア特許出願 第８７１６７１２１号明細書に記載されている。
公開ヨーロッパ特許出願節１３１３８、同６７６１５、
及び同９４７４２号明細書に記載された化合物は、又、
公開ヨーロッパ特許出願節２１５５４５及び同２２００
１１号明細書に於いて、５−ＨＴ　　レセプターにおけ
る５−ＨＴの拮抗物質として記載されている。さらに、
４−アミノ−Ｎ−１−アザビシクロ（２，２，２）オク
ト−３−イル−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
（ザコプライドとしても知られている。）（ヨーロッパ
特許第９９７８９号明細書に記載されている。）も、現
在は５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗物質
であることが示されている。
これらの明細書に開示された化合物は、偏頭痛を含む種
々の状態に使用されるものとして記載されている。
本発明者は、５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴ拮
抗物質として作用する化合物が、うつ病の治療に用いら
れ得ることを見出すに至った。
１、　２．　３．　９−テトラヒドロ−９−メチル−３
−（（２−メチルイミダゾルー１−イル）メチルツー４
Ｈ−カルバゾル−４−オン及びその塩及びその溶媒和物
（これらは、英国特許出願公開公報第２１５３８２１Ａ
号に開示されている。）は、しかしながら本発明から除
外されている。
ｒ５　　ＨＴｓレセプターにおける５−ＨＴの拮抗物質
として作用する化合物」及び「英国特許出願公開公報第
２１５３８２１Ａ号に於て開示された」これら化合物に
対する下記の一般的な内容は、１、　２．　３．　９−
テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチルイミダ
ゾルー１−イル）メチル〕−４Ｈ−力ルバゾルー４−オ
ン及びその塩及びその溶媒和物を除外するものであると
いうことは理解されよう。
従って、本発明は、うつ病の患者、特にヒトの患者の治
療法を提供するものであって、５−ＨＴ３レセプターに
於る５−ＨＴの拮抗物質として作用する化合物又はその
生理学的に許容しうる塩又はその溶媒和物の有効量を、
患者に投与することからなるものである。
本明細書に於る治療の語の内容は、症状の早急な軽減と
同様、予防的処置も含むものである。
本発明に於る使用のための好ましい５−ＨＴ３レセプタ
ー拮抗物質はアザビシクロ誘導体（例えば、トロピル、
シュードトロピル、ホモトロピル、又はキヌクリジニル
基のような架橋ピペリジル基を含む。）及び安息香酸誘
導体（例えばベンゾエート及びベンズアミド）である。
さらに好ましい、本発明に於る使用のための５−ＨＴ３
レセプター拮抗物質は、３−（イミダゾルー１−イル）
メチルテトラヒドロカルバゾロン及び３−（イミダゾル
ー４−イル）−（インドルー３−イル）−１−プロパノ
ンである。
具体的にいえば、公開英国特許第２１００２５９、同第
２１２５３９８、同第２１３１４２．０、同第２１３２
１８９、同第２１４５４１６、同第２１５２０４９、同
第２１５３８２１及び同第２１６９２９２号明細書、公
開ヨーロッパ特許第１３１３８、同第６７６１５、同第
９４７４２、同第９９７８９、同第１１１６０８、同第
１１６２５５、同第１５８２６５、同第１９１５６２、
同第２００４４４、同第２１０８４０、同第２１４７７
２、同第２１９１９３、同第２２１７０２、同第２２６
２６７、同第２２７２１５、同第２３０７１８、同第２
３５８７８及び同第２４２９７３号明細書、及び公開オ
ーストリア特許出願第８７／７６１２１号明細書に開示
された、５−ＨＴ３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗
物質として作用する化合物が挙げられる。
本発明による使用のための好ましい化合物は、公開英国
特許第２１００２５９号、同第２１３２１８９号、同第
２１２５３９８号、同第２１５２０４９号及び同第２１
５３８２１号明細書、公開ヨーロッパ特許第１３１３８
号、同第９４７４２号、同第９９７８９号、同第１１６
２５５号、同第２００４４４号、同第２２１７０２号、
同第２２６２６７号、同第２３５８７８号及び同第２４
２９７３号明細書及び公開オーストリア特許出願第８７
／６７１２１号明細書に開示された、５−ＨＴ３レセプ
ターに於る、５−ＨＴの拮抗物質として作用する化合物
である。
本発明の使用のための特に好ましい化合物は、公開英国
特許第２１００２５９号及び同２１２５３９８号明細書
及び公開ヨーロッパ特許第９４７４２号、同第２００４
４４号及び同第２４２９７３号明細書に開示されたもの
である。
本発明の使用のためにさらにとりわけ好ましいものはザ
コプライド（Ｚａｃｏｐｒｌｄｅ　）である。
本発明の使用のための化合物の好ましいグループ（英国
特許出願第２１２５３９８号明細書に記載）は、一般式
（Ｉ）によって表わされる化合物、酸付加塩及びその第
四級アンモニウム塩である。
〔但し、ここに於て、 ＲおよびＲ２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ
アルキル、Ｃ１−４アルフキシ、ヒト■−４ ０キシ、アミノ、Ｃｌ−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ，−
４）アルキルアミノ、メルカプト又はＣ１−４アルキル
チオを表わす。
Ｒは、水素、Ｃアルキル、Ｃ３−５アルケニル、アリー
ル又はアラルキルを表わす。
Ｒは、水素、Ｃｌ−７アルキル、Ｃ３−５アルケニル又
はアラルキルを表わす。
ｎは、２又は３である。
自由結合手は、いずれかの縮合環に結合し、アザビシク
ロ環は、エキソ又はエンド構造のいずれかをとるもので
ある。〕 式（Ｉ）の化合物に於て、Ｒ及びＲ２は、例■ えば、それぞれ独立に、水素、ハロゲン又はＣアルキル
を表わしていてもよく、Ｒ３は、例えば水索又Ｃ１−４
アルキルであってもよく、Ｒは、例えば水素、Ｃｌ−７
アルキル又はアラルキルであってもよく、カルボニル基
は１、好ましくはインドール環の３位に結合し、アザビ
シクロ環は好ましくはエンド構造をとるものである。
本発明の使用のための他の好ましいグループは、英国特
許出願第２１００２５９号明細書記載のものであって、
一般式（ＩＩ）によって表わされる化合物又はその医薬
的に許容される塩である。
Ｒ′ 〔ここに於て、 Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、又は
ハロゲンを表わす。
Ｒ及びＲは、Ｒ７が水素である時は、Ｒは水素であると
いうことを条件として、それぞれ独立に、水素、Ｃｌ−
４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ又はハロゲンを表わす
。〕 式（ｎ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ５及びＲ７が
同じで、各々がメチル、メトキシ又は塩素を表わし、Ｒ
６が水素を表わすものである。
本発明の使用のためのさらに好ましい化合物のグループ
は、ヨーロッパ特許第９４７４２号明細書に記載されて
いて、一般式（ＩＩＩ）で表わすことができる。
〔ここに於て、 Ｒ８は、Ｃ１−６アルコキシ、又は、Ｃ１−８アルキル
又はＣ３−８シクロアルキルから選ばれる一つ又は二つ
の基によってＮ−４換されたアミノ基又は場合により０
４〜５ポリエチレンによってＮ−置換されたアミノを表
わす。
Ｒ９、ＲｌｏおよびＲ１、の−っは水素であり、残りの
二つはそれぞれ独立に、水素、クロロ、ブロモ、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１
−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル及びアミノから選
ばれるものである。
Ｒ１２およびＲ１３の一つは、水素、Ｃｌ−６アルキル
、フェニル、又はフェニルＣ１−３アルキル（このフェ
ニル部分は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、
ＣＦ３又はハロゲンによって置換されてもよい。）を表
わし、Ｒ１２およびＲ１３の他の一つは、水素又はＣ１
−６アルキルを表わす。
ｑは、０又は１から４までの整数である。
ｒは、０又は１から３までの整数である。
Ｓは、０．１又は２である。〕 式（ｍ）の好ましい化合物は、Ｒ８がメトキシ、Ｒ９が
水素、Ｒｌｏが４−アミノ、Ｒ１１が５−クロロ（ベン
ズアミド基に関して）、Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれ独
立に水素又はＣｔ−ｅアルキルを表わし、ｑが０、γが
１又は２で、Ｓが０．１又は２であるものである。
本発明の使用のためのさらに別の好ましい化合物のグル
ープは、ヨーロッパ特許出願第２００４４４号明細書に
記載された、一般式（ＩＶ）で表わされた化合物及びそ
の医薬的に許容しうる塩である。
〔ここに於て、 ＸはＣＯで、ＹはＮＨ又は０で、ｐは２又は３である。
〕 本発明の使用のための、さらに又別の好ましい化合物の
グループは、本出願人の英国特許第２１５３８２１号明
細書、及びヨーロッパ特許出願第１９１５６２号、同２
１０８４０号、同２１９１９３号明細書に記載された、
一般式Ｖで表わされる化合物、生理学的に許容しうる塩
及びその溶媒和物である。
〔ここに於て、 Ｒは、水素原子、又は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃアルケ
ニル、Ｃアルキニル、ＣＢ−７シクロアルキル、Ｃ３−
７シクロアルキルＣＬ−４アルキル、フェニル又はフェ
ニルＣ１−３アルキルから選ばれる基を表わし、さらに
Ｑが水素原子を表わす時、Ｒは、又−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯ
Ｒ。
−ＣＯＮＲ”Ｒ１９又は−５Ｏ２Ｒ１８（ここに於て、
Ｒ１８及びＲ１９は同−又は異なっていてもよくて、各
々水素原子、Ｃ１−６アルキル又はＣＢ−７シクロアル
キル基、又はフェニル又はフェニルＣｌ−４フルキル基
（ここに於て、Ｒ１４が基−ＣＯ２Ｒ１８又は−ＳＯＲ
１８を表わす時、Ｒ１８が水素原子を表わさないという
条件で、フェニル基は、場合により、一つ又は二つ以上
のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、又はヒドロ
キシ基又はハロゲン原子によって場合により置換されて
いてもよい。）を表わす。）を表わす。
Ｒ、ＲおよびＲ１７によって表わされる基の−つは、水
素原子又は、Ｃアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ
２−８フルケニル又はフェニルＣ１−３アルキル基で、
残りの二つの基の各々は同−又は異なっていてもよくて
水素原子又はＣｌ−６アルキル基を表わす。
Ｑは、水素原子又はハロゲン原子又はヒドロキシ、Ｃ１
−４アルコキシ、フェニルＣ１−３アルコキシ又はＣア
ルキル基、又は基−ＮＲ２０Ｒ２１又は■−６ −ＣＯＮＲ”Ｒ”　（ここに於て、Ｒ２０及びＲ２１は
同−又は異なっていてもよくて各々水素原子又はＣアル
キル又ｉよＣ３−４アルケニル基を表わし、■−４ 又はＲ２０及、ｉ　Ｒ２１が結合しているＮ原子と共に
、飽和５〜７員環を形成する。）を表わす。〕本発明の
使用のための式（Ｖ）によって表わされる好ましいクラ
スの化合物は、Ｒ１４が水素原子又はメチル、エチル、
プロピル、プロブ−２−イル、プロブ−２−エニル、又
はシクロペンチル基を表わし、ＲｌＢが水素原子を表わ
し、さらに、Ｒが水素原子を表わして、Ｒ１５がメチル
、エチ１フ ル、プロピル又はプロブ−２−イル基を表わすか、又は
、Ｒ１７がメチル又はエチル基を表わして、Ｒ１５が水
素原子を表わし、Ｑが水素原子を表わすもの、である。
本発明の使用のための又別の好ましいグループは、ヨー
ロッパ特許第２４２９７３号明細書に記載された、一般
式（ＶＩ）で表わされる化合物、その生理学的に許容し
つる塩及びその溶媒和物である。
Ｈ２１１ 〔ここに於て、 １ｍは、下記式のイミダシル基を表わす。
Ｒは、水素原子又はＣアルキル、Ｃ３−８７ルケニル、
Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃシクロアル
キルＣ１−４アルキル、）エ二ル又はフェニルＣ１−３
アルキル基を表わす。
Ｒは、水素原子、又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６アル
ケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル又はフェニ
ルＣ１−３アルキル基を表わす。
ＲおよびＲ２５は同−又は異なっていてもよくて各々水
素原子又はＣ１−６アルキル基を表わす。
Ｒ２８、Ｒ２７及びＲ２８によって表わされる基のうち
の一つは水素原子又はＣアルキル、Ｃ３−７シクロアル
キル、Ｃａ−ｅアルケニル、フェニル又はフェニルＣア
ルキちし基を表わし、他の残りの■−３ 二つの基の各々は同−又は異なっていてもよくて水素原
子又はＣ１−６アルキル基を表わす。〕式（Ｖｒ）によ
って表わされる、本発明の使用のための好ましい化合物
のクラスは、Ｒ２２が水素原子又はメチル、プロブ−２
−エニル又はシクロペンチル基を表わし、Ｒ２３が水素
原子又はメチル基を表わし、Ｒ２４及びＲ２５がそれぞ
れ独立に、水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ２６及び
Ｒ２７が各々水素原子を表わし、Ｒが水素原子又はＣ１
−３アルキル基、特に好ましくはメチル基を表わすもの
である。
本発明の使用のためのさらに又好ましい化合物のグルー
プは、ヨーロッパ特許出願第 ２３５８７８号明細書及びオーストリア特許出願第８７
／６７１２１号明細書に記載された、それぞれ一般式（
■）及び（■）によって表わされる化合物及びその医薬
的に許容しうる塩である。
〔ここに於て、 Ｌは、ＮＨ又はＯである。
Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン
、ＣＦ　　　Ｃアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、３　ゝ
　　１−６ Ｃアルキルチオ、Ｃ１−７アシル、Ｃ１−７アシルアミ
へＣＩ−，アルキルスルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃアルキ
ルスルホニル）−Ｎ−Ｃ１−４１−Ｂ アルキルアミノ、 Ｃ１−８アルキルスルフイニル、ヒドロキシ、ニトロ又
はアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミ
ノスルホニルアミノ、又は、Ｃアルキル、Ｃシクロアル
キル、Ｃ５−８シクロアルキルＣｌ−４アルキル、フェ
ニル又はフェニルＣ１−４アルキル基より選ばれる一つ
又は二つの基によって場合によりＮ−置換された、又は
、Ｃ４−５ポリメチレンによってＮ−置換された、Ｎ−
（アミノスルホニル）−Ｃ１−４アルキルアミノを表わ
す。
２は、式（■）に表わされたＮＨ基に水素結合できる部
分を表わす。
ＤおよびＥは、それぞれ独立に、水素又はＣ１−４アル
キルから選ばれ、或は相互の結合である。
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立に、水素、Ｃアル
キル、ＣアルケニルＣ１−４アルキルから選ばれ、或は
相互に結合してＣ２−４ポリメチレンである。
Ｍは、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の基である。
（ここに於て、 ｔは２又は３で、Ｕは１又は２で、■は１〜３で、Ｗは
１〜３であり、Ｒ又はＲ３４は、Ｃアルキル、Ｃ３−８
シクロアルキル、 Ｃ３−８シクロアルキルＣｌ−２アルキル又はＣ２−７
アルケニルＣ１−４アルケニルである）〕好ましくは、
ＬはＮＨで、Ｒはしばしば水素でＲ３５は水素又は４位
置換基例えばハロ又はメトキシテ、Ｚは好ましくは、Ｃ
−ｏＣＨ３、Ｃ−ＱＣＨ、Ｃ−ＱＣ３Ｈ７、 Ｃ−ＣＯＣＨＣ−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５又は ２　　　３　ゝ Ｓｏ　Ｎ（ＣＨ３）２で、しばしばＤ及びＥは共に水素
で、しばしばＲ３１及びＲ３２は共に水素で、好ましく
はｔは２又は３で、ｕ、ｖ、及びＷは１又は２で、Ｒ３
３／Ｒ３４は好ましくはメチル又はエチルで、最も好ま
しくはメチルである。
本発明の使用のためのさらに好ましい化合物のグループ
は、英国特許出願第２１５２０４９号明細書に記載され
た、一般式（ＩＸ）によって表わされる化合物及び医薬
的に許容しうるその塩である。
＾３ 〔ここに於て、 Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、一般式（Ｉ）に定義されたもの
である。
Ｇは、式（ｄ）又は（ｅ）の基である。
Ｒ３５はＣアルキルで、Ｒ３Ｂはメトキシである）〕 本発明の使用のための特に好ましい化合物は、（３α−
トロパニル）−１旦−インドール−３−カルボン酸エス
テル及びエンド−Ｎ−（９−メチル−９−アザビシクロ
（３，３，１）ソニー３−イル）−１−メチル−イミダ
ゾール−３−カルボ、キシアミド及びその生理学的に許
容しつる塩及びその溶媒和物である。
本発明の使用のための他の好ましい化合物は、３−（５
−メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−（１−
メチル−ＩＨ−インドルー３−イル）−１−プロパノン
、 ４−アミノ−Ｎ−１−アザビシクロ（２，２，２）オク
ト−３−イル−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
、 １αＨ，３α、５αＨ−）ロパンー３−イル−３゜５−
ジメチルベンゾエート及び（±）−エンド−４−アミノ
−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ
）−（３，３，１）−ノ二−４−イル）ベンズアミド、
及びそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物であ
る。最後に挙げた化合物の特に好ましい形はその塩酸塩
水和物である。
本発明の使用のためのさらに好ましい化合物は、１αＨ
，３α、５αＨ−）ロパン３−イル−３゜５−ジメチル
ベンゾエート、 インドール（５−（２−メチル−２−アザビシクロ（２
，２，２）オクチル〕−３−カルボキシレート、ＩＨ−
インドルー３−イル−カルボン酸（３Ｒ４′、４Ｓ＊）
−１−アザビシクロ−〔２゜２．１〕ヘプト−３−イル
エステル、 ＩＨ−インドリル−３−カルボン酸２Ｓ−（１−メチル
−２−ピロリジニルメチル）エステル、４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（３−キヌクリジニルメ
チル）ベンズアミド、１−メチル−３−インダゾールカ
ルボン酸（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ（３
，２，１）オクト−３−イル）エステル、 （±）４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−（
６’　α−［４′−チア−１′−アザビシクロ（３，３
，１］ノニル〕ベンズアミド、（±）４−アミノ−５−
クロロ＝２−メトキシ−Ｎ−（６’　α−〔４′−オキ
サ−１′−アザビシクロ（３，３，１３ノニル〕）ベン
ズアミド、及びそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶
媒和物である。
本発明は又、少なくとも一つの化合物（例えば、アザビ
シクロ誘導体、安息香酸誘導体、又はイミダゾール誘導
体）の有効量からなり、５　　ＨＴａレセプターにおけ
る５−ＩＴの拮抗物質として作用する医薬組成物を、医
学、特にヒトの医学に於て、うつ病の治療のために使用
するために提供するものである。
別の局面に於ては、本発明は、５−ＨＴ３レセプターに
於る５−ＨＴの拮抗物質として作用する化合物（例えば
、アザビシクロ誘導体、安息香酸誘導体又は、イミダゾ
ール誘導体）の使用を、うつ病治療のための医薬の製造
のために提供するものである。
本発明の使用のための医薬組成物は、通常の方法で、場
合により、一つ又は二つ以上の生理学的に許容しうる担
体、および／又は賦形剤を用いて配合してもよい。例え
ば、上記の特許出願明細書に記載された化合物を、この
中に述べた方法で配合してもよい。
本発明の使用のための化合物は経口、口内、非経口、直
腸、又は経皮投与用に、又は吸入又は通気（口又は鼻を
通して）に適した形で配合してもよい。
経口投与用には、この医薬組成物は、医薬的に許容しう
る賦形剤、例えば結合剤（例：予備ゼラチン化とうもろ
こしでんぷん、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース）、充填剤（例：ラクトース、
微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）、潤滑剤
（例ニステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）、
崩解剤（例：ばれいしょでんぷん又はでんぷんグリコ−
レートナトリウム）又は湿潤剤（例ニラウリル硫酸ナト
リウム）、を用いて通常の方法で調製した、例えば錠剤
又はカプセルの形をとることもできる。
錠剤は、当技術分野に於て公知の方法でコーチングして
もよい。経口投与用液体調製物は、例えば、溶液、シロ
ップ又は懸濁液であってもよく、又、使用前に水又は他
の適切な担体で構成するための乾燥製品として提供する
こともできる。このような液体調製物は、医薬的に許容
しうる添加物、例えば懸濁剤（例：ソルビトールシロッ
プ、セルロース誘導体、又は水素添加食用脂肪）、乳化
剤（例二レシチン又はアカシア）、非水性担体（例：ア
ーモンドオイル、油脂エステル、エチルアルコール又は
分別植物油）及び保存料（例：メチル又はプロピル−ｐ
−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）、を用いて
通常の方法で調製してもよい。この調製物は、又妥当な
ものとして、緩衝塩、香料、着色料及び甘味料を含んで
いてもよい。
経口投与用の調製物は、活性成分の制御された放出を生
じるように適切に製剤化することもできる。
口内投与用には、この組成物は、通常の方法で配合した
錠剤又はロゼンジの形をとっていてもよい。
本発明の使用のための化合物は、注射による非経口投与
用に（例えば単回注射又は持続的注入）製剤化すること
もできる。注射用製剤は、単位服用形（例えばアンプル
又はマルチ−ドース容器で）で、添加保存料と共に提供
することもできる。この組成物は、懸濁液、溶液又は油
性又は水性担体中の乳剤のような形・をとってもよく、
さらに配合用物質、例えば懸濁剤、安定剤および／又は
分散剤、を含んでいてもよい。別な方法では、活性成分
は、使用前に適切な担体、例えば滅菌発熱物質非混入水
、で構成するために粉末の形であってもよい。
本発明の使用のための化合物は、直腸組成物は又、例え
ば生薬又は保持浣腸（例えば、ココアバターや他のグリ
セリドのような通常の生薬ベースを含んでいる）の形で
製剤化することもできる。
上記製剤に加えて、この化合物はデボ−剤として製剤化
することもできる。そのような長時間作用性製剤は、移
植（例えば皮下、経皮又は筋肉内）によって、又筋肉内
注射によって投与してもよい。
従って、本発明の使用のための化合物は、例えば適切な
ポリマー又は疎水性物質（例えば許容しうる油中の乳剤
として）又はイオン交換樹脂と共に又は難溶性状導体（
例えば難溶性塩）として製剤化することもできる。
ヒトに投与できるこの化合物の服用量は、その投与経路
、患者の体重、治療すべき症状の重篤度及び化合物の有
効性に依存するであろう。例えば、上記明細書に開示さ
れた化合物は、この化合物のために本明細書に規定され
た範囲内の用量で、又はより少い用量で、例えば単位投
与量当り０．５μｇから２０ｍｇ（例０．００５〜２０
＋ｎｇ）で、好ましくは０．０５〜１０＋ｎｇで、−日
、例えば１〜４回投与してもよい。
従って、ここに規定した式（１）の化合物の単位投与量
は、活性成分の０．２〜２５０ｍｇを含んでいてよく、
１日、例えば４回まで投与することができ、１日の全投
与量は、０，５〜５００ｍｇの範囲内にあるものである
。
ここに規定した式（ｎ）の化合物の単位投与量は、活性
成分の約０．　５〜１００■、通常は１〜５０ｍｇ、好
ましくは３〜３０ｍｇを含んでいてよく、１日、例えば
１〜４回投与してよい。
ここに規定した式（ｍ）の化合物の単位投与量は、活性
成分の０．１〜２０ｍｇ、例えば０．５〜１０ｍｇを含
んでいてよく、１日、例えば６回まで投与してもよく、
−日の全投与量が通常０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲
にあるものである。
ここに規定した式（ＩＶ）の化合物の単位投与量は、活
性成分の０．５〜１０００ｍｇ、例えば１〜５００ｎｇ
、を含んでいてよく、１日、例えば１〜４回投与でき、
１日の全投与量が０．００１〜５０ＩＩ１ｇ／ｋｇ、よ
り普通には０．００２〜２５ｍｇ／檀、の範囲内にある
ものである。
ここに規定した式（Ｖ）の化合物の単位投与量は、活性
成分の０．０５〜２０ｍｇ、好ましくは０．１〜１０＋
ｎｇを含んでいてよく、１〜４回７日投与してもよい。
ここに規定した式（Ｖｌ）の化合物の単位投与量は、活
性成分の０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０，０１
〜５０ｍｇ、を含んでいてよく、１〜４回／日投与して
もよい。この用量は又ザコプライドにも適用できる。
ここに規定した式（■）の化合物の単位投与量は、活性
成分の０．　０５〜１０００ｍｇ、例えば０．１〜５０
０ｍｇ、を含んでいてよく、１日、例えば１〜４回投与
でき、１日の全投与量は、０．０００１〜５０■／ｋｇ
、より普通には０．０００２〜２５■／ｋｇの範囲にあ
るものである。
ここに規定した式（■）の化合物の単位投与量は、活性
成分の０．０５〜１０００ｍｇ、例えば０．５〜５００
ｍｇを含んでいてよく、１日、例えば１〜４回投与でき
、１日の全投与量が０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、よ
り普通には、０．０００２〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲にあ
るものである。
ここに規定した式（ＩＸ）の化合物の単位投与量は、活
性成分の０．１〜２５０■を含んでいてよく、１日４回
まで投与してもよく、１日の全投与量が０．５〜５００
ｍｇの範囲にあるものである。
以下の例は、本発明の使用のための医薬製剤を例示する
もので、活性成分として、（３ａ−トロパニル）−１Ｈ
−インドール−３−カルボン酸エステル又は３−（５−
メチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）−１−（１−メ
チル−ＩＨ−インドルー３−イル）−１−プロパノンを
含むものである。
５−ＨＴ３レセプターに於る５−ＨＴの拮抗物質である
他の化合物は同様な方法で製剤化できょう。
経口投与用錠剤 錠剤は、通常の方法、例えば直接゛打錠法又は湿式造粒
法、で調製することができる。
この錠剤は、適切な薄膜形成物質、例えばヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、を用いて標準的技術で薄膜コ
ーチングしてもよい。別な方法では、錠剤は、蔗糖コー
チングしてもよい。
直接打錠錠剤 ｍｇ／錠 活性成分　　　　　　　　　　　　　　０・　５０リン
酸水素カルシウムＢＰ＊　　　　８７．２５クロスカル
メロースナトリウムＮＦ　　　Ｌ、８ステアリン酸マグ
ネシウムＢＰ　　　　　０．４５打錠重量　　　　　　
　　　　　９０．０＊直接打錠に適したグレード 活性成分は、６０メツシユふるいに通し、リン酸水素カ
ルシウム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリ
ン酸マグネシウムと混ぜ合す。生成混合物を、径５．５
１１！ｌで、辺縁が平坦で斜角がついた型抜器に適合す
るマネスティ（Ｍａｓｅｓｔｙ　）Ｆ３打錠機を用いて
打錠する。
異なった強度の錠剤は、賦形剤又は打錠重量に対する活
性成分の割合を変え、適合する型抜器を用いて調製する
ことができる。
カプセル ｍｇ／カプセル 活性成分　　　　　　　　　　　　　　０．５８でんぷ
ん１５００　　　　　　　　９８．５ステアリン酸マグ
ネシウムＢＰ　　　　　、　０充填重量　　　　　　　
　　　１００．０本直接圧縮可能でんぷん形 活性成分をふるいにかけ、賦形剤とブレンドする。この
混合物を、適当な機械を用いて、サイズＮｏ、２の硬質
ゼラチンカプセルに充填する。他の用量のカプセルは充
填重量を変え、もし必要ならば適合するカプセルサイズ
を変えて調製することができる。　　′ シロップ これは、蔗糖入り又は無蔗糖調製物のいずれでもよい。
無１υ；糖シロツプ　　　　　　ｍｇ１５ｍ１服用量活
性成分　　　　　　　　　　　　０・　５（粘度タイプ
４０００）　　　　　２２．５緩衝剤） 香　料） 若色料）　　　　　　　　　　　必要に応じて保存料） Ｈ°味料） 純水ＢＰ　　　　　　で　　　　　　５．０ｍｌとする
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、熱水に分散さ
せ、冷却した後、活性成分及びこの製剤の他の成分を含
む水溶液と混合する。生成溶液の容量を調整し、混合す
る。ン濾過によりシロップをン古澄１こする。
活性成分　　　　　０．０５　　　０．５塩化ナトリウ
ムＢＰ　　必要に応じて　必要に応じて注射用水ＢＰ　
　で　、０ｍｌとする　、０ｍｌとする塩化ナトリウム
は、溶液の浸透圧を調整するために添加してもよく、ｐ
Ｈは、酸又はアルカリ”を用いて、最適な安定性のｐＨ
におよび／又は活性成分の溶解を容易にするために調整
してもよい。
溶液を調製し、清澄にし、適当なサイズのアンプルに充
填し、ガラス溶融で封じる。注射液は、許容しうるサイ
クルの一つを用いてオートクレーブで加熱して滅菌する
。別な方法では、溶液は濾過滅菌して、滅菌アンプルに
無菌状態で充填してもよい。この溶液は、窒素又は他の
適当なガスの不活性雰囲気下で包装してもよい。
生薬 活性成分　　　　　　　　　　０．５■１ウイテブゾル
Ｈ１５で　　、０ｇとする８ウイテブゾル（Ｗｌｔｃｐ
ｓｏｌ）　Ｈ１５はアデブスソリダス（Ａｄｅｐｓ　５
ｏｌｉ４ｕｓ　）　Ｐｈ、　Ｅｕｒ、の専売品である。
活性成分の懸濁物を溶融ウィテプゾル中で調製し、適当
な機械を用いて、サイズ１ｇの生薬鋳型に充填する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、活性成分として、５−ＨＴ＿３レセプターに於る５
    −ヒドロキシトリブタミン（５−ＨＴ）の拮抗物質とし
    て作用する化合物から成る（但し、１，２，３，９−テ
    トラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ
    ￥−イミダゾル−１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カル
    バゾル−４−オン及びその生理学的に許容しうる塩及び
    その溶媒和物を除く。）、うつ病治療のための治療剤。 ２、５−ＨＴ＿３レセプターに於る５−ＨＴの拮抗物質
    として作用する該化合物が、アザビシクロ誘導体および
    ／又は安息香酸誘導体又はイミダゾール誘導体である、
    特許請求の範囲第１項記載の治療剤。 ３、５−ＨＴ＿３レセプターに於る５−ＨＴの拮抗物質
    として作用する化合物が、下記の式（ I ）の化合物、
    又はその酸付加塩又はその第四級アンモニウム塩である
    、特許請求の範囲第１項記載の治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔但し、ここに於て、 Ｒ＿１およびＲ＿２は、それぞれ独立に、水素、ハロゲ
    ン、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキ
    シ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ＿１＿−＿４アルキルアミ
    ノ、ジ（Ｃ＿１＿−＿４）アルキルアミノ、メルカプト
    又はＣ＿１＿−＿４アルキルチオを表わす。 Ｒ＿３は、水素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿３＿−
    ＿５アルケニル、アリール又はアラルキルを表わす。 Ｒ＿４は、水素、Ｃ＿１＿−＿７アルキル、Ｃ＿３＿−
    ＿５アルケニル又はアラルキルを表わす。 ｎは、２又は３である。 自由結合手は、いずれかの縮合環に付いており、アザビ
    シクロ環は、エキソ又はエンド構造をとる。〕 ４、５−ＨＴ＿３レセプターに於る５−ＨＴの拮抗物質
    として作用する化合物が、下記の式（II）の化合物又は
    その医薬的に許容しうる塩である、特許請求の範囲第１
    項記載の治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔但し、ここに於て、 Ｒ＿５は、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４ア
    ルコキシ又はハロゲンを表わす。 Ｒ＿６およびＲ＿７は、それぞれ独立に、Ｒ＿７が水素
    である時に、Ｒ＿６は水素であるという条件の下に、水
    素、Ｃ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキ
    シ又はハロゲンを表わす。〕 ５、５−ＨＴ＿３レセプターに於る５−ＨＴの拮抗物質
    として作用する化合物が、下記の式（III）の化合物で
    ある、特許請求の範囲第１項記載の治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔但し、ここに於て、 Ｒ＿８は、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、又は、Ｃ＿１＿
    −＿６アルキル又はＣ＿３＿−＿８シクロアルキルから
    選ばれる一つ又は二つの基によってＮ−置換されたアミ
    ノ又はＣ＿４＿−＿５ポリメチレンによってＮ−置換さ
    れたアミノを表わす。 Ｒ＿９、Ｒ＿１＿０およびＲ＿１＿１の一つは水素を表
    わし、他の二つはそれぞれ独立に、水素、クロロ、ブロ
    モ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６
    アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルチオ、Ｃ＿１＿−
    ＿６アルキルおよびアミノから選ばれる。 Ｒ＿１＿２およびＲ＿１＿３の一つは、水素、Ｃ＿１＿
    −＿６アルキル、フェニル又はフェニルＣ＿１＿−＿３
    アルキルで（但し、このフェニル部分は、Ｃ＿１＿−＿
    ６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、ＣＦ＿３又は
    ハロゲンによって置換されていてもよい。） Ｒ＿１＿２およびＲ＿１＿３の他の一つは、水素又はＣ
    ＿１＿−＿６アルキルを表わす。 ｑは、０又は１から４までの整数である。 ｒは、０又は１から３までの整数である。 ｓは、０、１又は２である。〕 ６、５−ＨＴ＿３レセプターに於る５−ＨＴの拮抗物質
    として作用する化合物が下記の式（IV）の化合物又はそ
    の医薬的に許容しうる塩である、特許請求の範囲第１項
    記載の治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔但し、ここに於て、 ＸはＣＯで、ＹはＮＨ又はＯで、ｐは２又は３である。 〕 ７、５−ＨＴ＿３レセプターに於る５−ＨＴの拮抗物質
    として作用する化合物が、下記の式（Ｖ）の化合物又は
    その生理学的に許容しうる塩又はその溶媒和物である、
    特許請求の範囲第１項記載の治療剤（但し、１，２，３
    ，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−〔（２−メチル
    −１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−
    カルバゾル−４−オン及びその塩およびその溶媒和物を
    除く。）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔但し、ここに於て、 Ｒ＾１＾４は、水素原子、又は、Ｃ＿１＿−＿１＿０ア
    ルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿１＿
    ０アルキニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３
    ＿−＿７シクロアルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、フェ
    ニル又はフェニルＣ＿１＿−＿３アルキルより選ばれる
    基を表わし、Ｑが水素原子を表わす時には、Ｒ＾１＾４
    は、−ＣＯ＿２Ｒ＾１＾８、−ＣＯＲ＾１＾８、−ＣＯ
    ＮＲ＾１＾８Ｒ＾１＾９又は−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾８をも
    表わす（ここに於て、Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾９は同一
    又は異なっていてもよくて、各々水素原子、Ｃ＿１＿−
    ＿６アルキル又はＣ＿３＿−＿７シクロアルキル基、又
    はフェニル又はフェニルＣ＿３＿−＿７アルキル基を表
    わし、このフェニル基は、Ｒ＾１＾４が基、−ＣＯ＿２
    Ｒ＾１＾８又は−ＳＯ＿２Ｒ＾１＾８を表わす時、Ｒ＾
    １＾８は水素原子を表わさないという条件で、一つ又は
    二つ以上のＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿４ア
    ルコキシ、又はヒドロキシ基又はハロゲン原子によって
    場合により置換されている。）。 Ｒ＾１＾５、Ｒ＾１＾６およびＲ＾１＾７によって表わ
    される基の一つは、水素原子、又は、Ｃ＿１＿−＿６ア
    ルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿２＿−＿
    ６アルケニル又はフェニルＣ＿１＿−＿３アルキル基で
    あり、他の二つの基の各々は、同一又は異なっていても
    よくて水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わす
    。 Ｑは、水素原子又はハロゲン原子又はヒドロキシ、Ｃ＿
    １＿−＿４アルコキシ、フェニルＣ＿１＿−＿３アルコ
    キシ又はＣ＿１＿−＿６アルキル基、又は基−ＮＲ＾２
    ＾０Ｒ＾２＾１又はＣＯＮＲ＾２＾０Ｒ＾２＾１（ここ
    に於て、Ｒ＾２＾０及びＲ＾２＾１は同一又は異なって
    いてもよくて各々水素原子又はＣ＿１＿−＿４アルキル
    又はＣ＿３＿−＿４アルケニル基を表わし、又はＲ＾２
    ＾０及びＲ＾２＾１が結合している窒素原子と共に飽和
    ５〜７員環を形成する。）表わす。 ８、５−ＨＴ＿３レセプターに於る５−ＨＴの拮抗物質
    として作用する化合物が、下記の式（VI）の化合物又は
    その生理学的に許容しうる塩又はその溶媒和物である、
    特許請求の範囲第１項記載の治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔但し、ここに於て、 ｌｍは下記式のイミダゾリル基を表わす。 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ Ｒ＾２＾２は、水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、
    Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿１＿０アルキ
    ニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿７
    シクロアルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、フェニル又は
    フェニルＣ＿１＿−＿３アルキル基を表わす。 Ｒ＾２＾３は、水素原子、又はＣ＿１＿−＿６アルキル
    、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロア
    ルキル、フェニル又はフェニルＣ＿１＿−＿３アルキル
    基を表わす。 Ｒ＾２＾４およびＲ＾２＾５は同一又は異なっていても
    よくて各々水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表
    わす。 Ｒ＾２＾６、Ｒ＾２＾７及びＲ＾２＾８によって表わさ
    れる基の一つは水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、
    Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケ
    ニル、フェニル又はフェニルＣ＿１＿−＿３アルキル基
    で、さらに残りの二つは同一又は異なっていてもよくて
    水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表わす。 ９、５−ＨＴ＿３レセプターに於る５−ＨＴの拮抗物質
    として作用する化合物が、下記の式（VII）又は（VIII
    ）の化合物又はその医薬的に許容しうる塩である、特許
    請求の範囲第１項記載の治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔但し、ここに於て、 Ｌは、ＮＨ又はＯである。 Ｒ＾２＾９及びＲ＾３＾０は、それぞれ独立に、水素、
    ハロゲン、ＣＦ＿３、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿１
    ＿−＿６アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキルチオ、Ｃ
    ＿１＿−＿７アシル、Ｃ＿１＿−＿７アシルアミノ、Ｃ
    ＿１＿−＿６アルキルスルホニルアミノ、￥Ｎ￥−（Ｃ
    ＿１＿−＿６アルキルスルホニル）−￥Ｎ￥−Ｃ＿１＿
    −＿４アルキルアミノ、 Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルフィニル、ヒドロキシ、ニ
    トロ又はアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニル
    、アミノスルホニルアミノ、又は、 ￥Ｎ￥−（アミノスルホニル）−Ｃ＿１＿−＿４アルキ
    ルアミノ（但し￥Ｎ￥−（アミノスルホニル）−Ｃ＿１
    ＿−＿４アルキルアミノは、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、
    Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿８シクロ
    アルキルＣ＿１＿−＿６アルキル、フェニル又はフェニ
    ルＣ＿１＿−＿４アルキル基から選ばれる一つ又は二つ
    の基によって場合によりＮ−置換され又は、Ｃ＿４＿−
    ＿５ポリメチレンによって場合によりＮ−置換されてい
    る。）から選ばれる。 Ｚは、式（VII）に示されているＮＨ基に水素結合しう
    る部分を表わす。 ＤおよびＥは、それぞれ独立に、水素又はＣ＿１＿−＿
    ４アルキルから選ばれ、或いは相互の結合である、Ｒ＾
    ３＾１およびＲ＾３＾２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ
    ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニルＣ＿
    １＿−＿４アルキルから選ばれ、或は相互に結合してＣ
    ＿２＿−＿４ポリメチレンを表わす。 Ｍは、式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の基である。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） （ここに於て、 ｔは２又は３、ｕは１又は２、ｖは１〜３、ｗは１〜３
    で、Ｒ＾３＾３又はＲ＾３＾４はＣ＿１＿−＿７アルキ
    ル、Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿８シ
    クロアルキルＣ＿１＿−＿２アルキル又はＣ＿２＿−＿
    ７アルケニルＣ＿１＿−＿４アルケニルを表わす。 １０、５−ＨＴ＿３レセプターに於る５−ＨＴの拮抗物
    質として作用する化合物が、下記の式（IX）の化合物又
    はその医薬的に許容しうる塩である、特許請求の範囲第
    １項記載の治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔但し、ここに於て、 Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は一般式（ I ）に定義され
    たものであり、Ｇは式（ｄ）又は（ｅ）の基である。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） （ここに於て、 Ｒ＾３＾５はＣ＿１＿−＿４アルキルであり、Ｒ＾３＾
    ６はメトキシである。）〕 １１、５−ＨＴ＿３レセプターに於る５−ＨＴの拮抗物
    質として作用する化合物が、（３α−トロパニル）−１
    ￥Ｈ￥−インドール−３−カルボン酸エステル又はその
    生理学的に許容しうる塩又はその溶媒和物である、特許
    請求の範囲第１項記載の治療剤。 １２、５−ＨＴ＿３レセプターに於る５−ＨＴの拮抗物
    質として作用する化合物が、エンド−￥Ｎ￥−（９−メ
    チル−９−アザビシックロ〔３，３，１〕ノニ−３−イ
    ル）−１−メチル−イミダゾール−３−カルボキシアミ
    ド又はその生理学的に許容しうる塩又はその溶媒和物で
    ある、特許請求の範囲第１項記載の治療剤。 １３、５−ＨＴ＿３レセプターに於る５−ＨＴの拮抗物
    質として作用する化合物が下記のものから選ばれるもの
    である、特許請求の範囲第１項記載の治療剤。 （イ）３−（５−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−４−
    イル）−１−（１−メチル−１￥Ｈ￥−インドル−３−
    イル）−１−プロパノン、 （ロ）４−アミノ−￥Ｎ￥−１−アザビシクロ〔２，２
    ，２〕オクト−３−イル−５−クロロ−２−メトキシベ
    ンズアミド、 （ハ）１αＨ，３α，５αＨ−トロパン−３−イル−３
    ，５−ジメチルベンゾエート、 （ニ）（±）−エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−
    メトキシ−￥Ｎ￥−（１−アザビシクロ）−〔３，３，
    １〕−ノニ−４−イル）ベンズアミド、及び （ホ）それらの生理学的に許容される塩及び溶媒和物。 １４、活性成分として、５−ＨＴ＿３レセプターに於る
    ５−ヒドロキシトリブタミン（５−ＨＴ）の拮抗物質と
    して作用する化合物からなるうつ病治療のための医薬組
    成物（但し、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチ
    ル−３−〔（２−メチル−１￥Ｈ￥−イミダゾル−１−
    イル）メチル〕−４￥Ｈ￥−カルバゾル−４−オン及び
    その生理学的に許容しうる塩及びその溶媒和物は除く。 ）。 １５、５−ＨＴ＿３レセプターに於る５−ＨＴの拮抗物
    質として作用する化合物が、特許請求の範囲第２項から
    第３項のいずれか１項に定義される、特許請求の範囲第
    １４項記載の医薬組成物。
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