JPS63243027A - 栄養性障害の局所治療に用いるジヒドロエルゴタミン及び／又はその塩を含有する薬剤とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、臨床的にはうっ血皮膚病、潰瘍並びに組織壊
死の形で表わされる栄養障害の局所治療に用いられるジ
ヒドロエルゴタミンとその塩に関する。

本発明は更にはジヒドロエルゴタミン及び／又はその塩
を含有し、栄養性障害治療に適した局所適用の剤型及び
その製造法に係る。

本発明でジヒドロエルゴタミンとはジヒドロエルゴタミ
ンそれ自体及び組織、特に組織酵素により生理的な相互
作用により発生、遊離、又は合成されるそれらの薬理学
上活性な物質代謝物を意味する。特に主な物質代謝物は
８°−ヒドロキシジヒドロエルゴタミン及び８’、１０
’−ジヒドロキシジヒドロエルゴタミンである。

［従来の技術］ 栄養性障害は栄養に起因して生じたものであり、それに
より組織及び器官の栄養障害を生じ、体質的に起因した
静脈虚弱により生じた慢性静脈不全の最悪な結果として
或いは血栓性疾病の結果としてうっ血皮膚及び下腿静脈
潰瘍がある。

他の栄養上発生する皮膚障害としては、動くことのでき
ない寝たきり患者の局所血行不全により生じる褥瘉潰瘍
がある。

疫学上の試験から］二業国の人口の約２％が脚部に潰瘍
を示し、その約９０％は静脈性のものであることが判る
。（ＳｃｌＨ１ｊｄｌｊ他、　Ｐｈａｒａｍａｋｒｉｔ
　ｉｋ。

８．６．１）Ｉ）２１−２４（１９８Ｂ）。驚く程の生
活上の制約に加えて病院での滞在並びに労働ができない
ことによる相当な経済的な損失も明白である。下腿静脈
潰瘍、うっ血皮膚病並びに、褥瘉の治療のためこれまで
疑問のない標準的な薬物療法は知られてない。むしろ、
対症療法によりこれらの病気は多用途的に治療され、最
終的には不確かな結果となる。大学医学では治療は機械
的、浸透圧又は酵素による方法による、潰瘍の浄化と、
これと同時に肉芽形成促進並びに上皮形成剤（Ｍ、Ｍｏ
ｒｌ、Ｐｏｒｔｓｃｈｒ、Ｖｏｌ　１０４．１９８Ｂ、
Ｎｏ、２１）の如きたいていは物理的な方法で静脈流出
を行うための圧迫包帯を使用しての抗菌性、消炎薬によ
る治療及び固定を含む。

これらの治療法の不確さは薬物批評の“皮膚潰瘍の局所
治療″（“Ｌｏｋａｌｅ　Ｂｅｈａｎｄｌｕｎｇ　ｖｏ
ｎｔ（ａｕｔｕｌｃｃｒａ”　　、Ｐｈａｒｍａｋｒｉ
ｔｉｋ）Ｖｏｌ　　８，８，１９８６でＳｃｈｍｉｄｌ
ｃとＨｏ１ｚｅｒが述べている。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明は特に上述の栄養性障害に起因する潰瘍の局所治
療に有効な治療剤並びにその製剤法を提供することを目
的とするものであり、短期間で治療可能であり、副作用
、細菌感染等の問題も少ない治療剤を提供するものであ
る。

［課題を解決するための手段］ 驚くべきことにジヒドロエルゴタミン及びその塩を局所
使用した時前述の病気がうまく治療できることが判った
。

すなわち本発明は栄養性障害の局所治療に有効なジヒド
ロエルゴタミン又はその塩を含有する薬剤並びにその調
剤法である。

上記本発明の薬剤は栄養性障害により生ずるうっ血皮膚
病、静脈性下腿潰瘍、褥痢潰瘍等の局所治療に効果的で
あり、用途に応じてその剤型を液剤、固型剤、半固型剤
とすることができる。

本発明薬剤のジヒドロエルゴタン、その塩及び／又はそ
の活性な物質代謝物の含有量は０．００１〜１００重皿
％であり、特に液剤、半固型剤として用いる場合には０
．Ｏ１〜５重皿％のジヒドロエルゴタミン及び／又はそ
の塩と、９９．９９〜９５重量％の希釈剤を含有する組
成が好ましく、特に１０重量％より多くのプロピレング
リコール及び／又はグリセリン又はその混合物を含有す
ることか好ましい。固型剤として用いる場合には０．０
１〜１００重量％のジヒドロエルゴタミン及び／又はそ
の塩と０〜９９．９９重量％の希釈剤含有の組成とする
ことが好ましい。

上記剤薬組成は希釈剤の他に更に保存料、安定剤、表面
活性剤、乳化剤、浸透促進剤、拡散剤、緩衝剤及び発泡
剤等の助剤も含有できる。

」二記本発明の薬剤の調製に際してはジヒドロエルゴタ
ミン及び／又はその塩より成る作用物質を殆ど或いは全
部溶解し、ｐＨ値を３．５〜８．５に調整する。

本発明で用いられるジヒドロエルゴタミン、その塩又は
活性な物質代謝物の用途として、立位で生ずる低張性の
調整不全（低血圧）、偏頭痛発作及び慢性の静脈性機能
不全を治療すると同様に偏頭痛予防を行う血管緊張用経
口及び非経口薬品として知られている。

しかしながら、本発明の如くうっ血皮膚病、下腿静脈性
潰瘍及び褥瘉潰瘍の如き栄養障害の治療にジヒドロエル
ゴタミンを局所的に使用することは知られていない。

以下本発明をより詳細に説明する。

ジヒドロエルゴタミン及びその塩、例えばメタンスルホ
ネート、エタンスルホネート、酒石酸塩、マレイン酸塩
及びコハク酸塩の如き塩更には他の局所治療に好適な塩
がジヒドロエルゴタミンの活性物質代謝物、即ち８°−
ジヒドロキシジヒドロエルゴタミン及び８°、ｌＯ′−
ジヒドロキシジヒドロエルゴタミン単独の、或いはジヒ
ドロエルゴタミンとの混合物を含有する適当な医薬剤と
同様に上述の栄養性障害の局所治療のために液状、半固
体状、又は固体状で用いることかできる。

ここにおいて、液剤型は、点下剤、チンキ剤、スプレー
剤、懸濁剤、エマルジョン剤、分散剤の形で溶液である
。半固体剤型としては例えば、ゲル剤、軟膏、クリーム
剤、泡剤が考えられ、固体剤型としては例えば粉薬、散
薬、顆粒剤、ペレット剤、シクロカプセル剤がある。

薬剤は可能な限り刺激性のない希釈剤を含み、水と共に
１価アルコール、多価アルコール、ポリグリコール更に
はグリセロールフォーマル（ｇｌｙｃｅｒｏｌｆ’ｏｒ
ｍａｌ）　、ジメチルイソソルビ’ｙト、天然及び合成
油及びエステルも使用できる。エタノール、グリセリン
、プロパンジオール、ポリエチレングリコール、ミグリ
オル■（旧ｇｌｙｏｌ）が典型的な代表例として挙げら
れる。

半固体でり・えられる剤型の製造には、上記の溶剤の他
に更に例えばベントナイト、ビーガム（Ｖｃｃｇｕｍ）
　、ガーガム（Ｇｕａｒｇｕｍ）及びメチルセルロース
、カルボキシメチルセルロースの如きセルロース誘導体
と同様アルコール及びビニルピロリドンのポリマー、ア
ルギン酸塩、ペクチン、ポリアクリレート、固体及び液
体のポリエチレングリコール、パラフィン、脂脂族アル
コール、ワセリン及びロウ、脂肪酸及び脂肪酸エステル
の如きマトリックス材も適している。同型剤は作用物質
を希釈せずに、或いは、例えばコロイド状ケイ酸、タル
カムパウダー、乳糖、澱粉粉末、砂糖、セルロース誘導
体、及びゼラチン、金属酸化物及び金属塩等の希釈剤と
共に含む。

薬剤は、更に、保存料、安定剤、表面活性剤、乳化剤、
浸透促進剤、拡散剤、緩衝剤及び発泡剤の如き他の成分
も含むことができる。例示の希釈剤及び助剤の使用は、
剤型に特有というのではない。それらは、様々な形態で
自由に選択使用できる。４イ料の特性を基に自家殺菌で
あり、それにより、追加の保存剤を必要としない組成が
特に好ましい。その様な組成物としては、プロピレング
リコール及び／又はグリセリン又はその混合物を１０重
量％より多く含み体に比較的良好な融和性という点で優
れている組成物が適している。

液体、及び半固体剤型の製造方法は、作用物質かすくに
作用を発揮する様に大部分又は完全に溶解されているか
、バランスよく分散させているかして存在する様に特に
選択されなくてはならない。

薬剤の製造法はそれ自体としては知られている。製造に
際し、特に液体及び半固体の投与型は治療されなくては
ならない病気にかかっている領域からの第２次感染を防
止するため、調製、容器への充填又はバッキング後は無
菌であることか更に要求される。少なくとも、薬剤は増
殖能力のある非病源微生物の含有を１０００より少なく
、好ましくは　１００より少なくすることが要求される
。

液体、並びに半固体薬剤のｐＨ値は生理的な状況に近く
なる様に合わせ、必要によっては調整し直されなくては
ならない。そこでｐＨ範囲としては３．５〜８．５、好
ましくは５〜７．８となる様にされなくてはならない。

更に、用意されたガーゼ帯、湿布或いは絆創膏を用いて
も使用され、これらは前記の薬剤或いは、その混合体を
浸透、或いは塗っである。

薬剤組成物中の作用物質は限定はされないが、液体並び
に半固体剤型にあっては０．００１〜１（１０重量％、
好ましくは約０１吋〜５重量％、固体剤型にあっては好
ましくは０．０１〜１００重量％であり、換言すれば、
純粋な作用物質が、ＤＥ確な配量となるに相当する配合
助剤を使用して薄めることなく使用される。１００重量
％までの差は、希釈剤もしくは用いた助剤のその時の配
合量から判る。

薬剤はびん、チューブ、散薬容器並びに振りかけ容器、
密封火袋の如きそれ自体は公知の容器に入れられる。そ
してこれらの容器は場合によっては滴下装置、配置弁及
びシリンダーの如き配量補助具と共に用意される。

［実施例］ 実施例１ ４２年前から左側下腿部くるぶしの高さにおいて静脈性
下腿潰瘍で悩まされている５６オの患者は成果なく経過
している皮膚移植を含めて通常の治療法により治療後、
病院治療は終了したと見なされていた。

＝　１２− その潰瘍はジヒドロエルゴタミンを用いての局所治療を
開始する時にはｌＯＸｆｉｃｍサイズで深さ　０．５〜
１ｃｍであった。その傷はむずがゆく、じくじくし、い
やな臭いが広がってべとべとした黄色っぽい薄層により
覆われていた。その傷は約３倍の大きさのうっ血皮膚病
でとり囲まれていた。治療開始時、下腿骨が傷の深さで
認識できた。治療は実施例４の溶液でまず第一に傷口の
上に直接滴下して行われた。次に溶液をたっぷりしみ込
ませたガーゼ帯を直接傷の上に置いた。これにより傷口
　１ｃｍ２当り約０．１ｍｇのジヒドロエルゴタミンが
自由に使用できる様溶液が配置されている。傷口の数日
間の局所治療後、すでにむすがゆさ、じくじく、いやな
臭いは消え、引き続いて周辺で絶えず肉芽組織、肉芽島
の形成そして数週間後面管が内部に伸びた。

４力月の治療後潰瘍はマツチ箱サイズに縮まり、そして
明らかに覆われている組織が深部から成長してきている
のが認められた。更に３力月間の治療期間経過後傷口は
廠痕性となり完治した。うっ血皮膚病の症状はほとんど
完全に消えてしまっていた。

前記の患者について、治療に考えられつる最悪の条件（
太りすぎ、立つ職業、喫煙者、数十年間の病歴）があっ
たことを考えればこれらの治療成果はそれたけに驚くべ
きことである。

実施例２ 重い脳性硬化症及び心臓欠陥を有する７５才の患者につ
いてさらに多数の潰瘍形成が治療された。仙骨部におけ
る潰瘍は７ｘ５ｃ＋ｎサイズであった。より小さな潰瘍
形成が両肩甲骨及び両かかと部に認められた。治療は本
発明の予め用意された本発明の湿布薬で実施された。肩
甲骨の潰瘍は３週間後、仙骨の潰瘍は５週間後、かかと
の潰瘍は３週間乃至５．５週間接治療は完了されていた
。いずれも完全に閉塞するまでになった。

実施例３ ５０才の男性患者は中〜暗褐色の強度の変色個所、うっ
血皮膚炎の症状或いは血栓性の皮膚病、特に左下腿部の
脛骨部での症状に悩まさＩＬでいた。

患者を十分に洗浄後、じみのついた部所にジヒドロエル
ゴタミン含有の本発明で与えられた薬がすり込む様に塗
られた。１４日間後すでにその部位の皮膚は明らかに色
抜きされたことか観察された。１０週間の治療後、その
皮膚の色、伸縮性は完全に正常化されていた。

以下の実施例はジヒドロエルゴタミンによる栄養性障害
の局所治療に適した薬剤の組成、並びにその製造法であ
る。

実施例４（液状） ジヒドロエルゴタミンメタンスルホネート２．００ｇ プロピレングリコール　　　　　５５Ｂ、６０ｇグリセ
リン　　　　　　　　　５２．５０ｇ水　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　４３１１．！ｌｏｇ計
１０５０．ＯＯｇ ジヒドロエルゴタミンメタンスルホネートはプロピレン
グリコールとグリセリンの混合物中で撹拌して溶かした
。水を添加後、液は無菌状態で濾過され、瓶の中に詰め
られた。

この剤液はＩ　ｍｌ液当り　２　、０ｍｇの作用物質を
含有していた。瓶には１ａ当り　Ｏ，１ｍｇの作用物質
を投与する滴下装置が備えられた。

実施例５（ゲル） ジヒドロエルゴタミンメタンスルホネート２、ＯＯｇ プロピレングリコール　　　　　７００．００ｙ。

ベントナイト（ベントンＬ　Ｔ　）　　２９．００≦。

グリセリン　　　　　　　　　４５．００ｇ水　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２４．００ｇ
計１０００．ＯＯｇ ベントンＬＴは加熱殺菌された後プロピレングリコール
の一部に懸濁させた。懸濁液にまずグリセリン、水を入
れ、引き続き残部のプロピレンに溶解したジヒドロエル
ゴタミンメタンスルホネート液を入れた。

調製は無菌状態の真空中室温下で行われた。

約３２０００センチポイズの粘度、ｐＨ７，６を有する
良好な塗り薬ゲルが得られ、それと内部保護フェスの塗
られたチューブに詰めた。

実施例６（ゲル） ジヒドロエルゴタミンメタンスルホネート４．００ｇ プロピレングリコール　　　　　５００．００ｇナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース１７．００ｇ グリセリン　　　　　　　　　４５　、００ｇ水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４３３．８３
ｇ没食子酸プロピル　　　　　　　　０．０５ｇチオジ
プロピオン酸　　　　　　　０．１０ｇティトリプレッ
クス（１１Ｉ　）　　　　　０．０２ｇ計１０００．０
０ｇ ナトリウムカルボキシメチルセルロースはプロピレング
リコールの一部に前もって懸濁された。この懸濁液中で
グリセリン、水、没食子酸プロピル、チオジプロピオン
酸及びティトリプレックス（ｍ）の溶液をかきまぜる。

最後に残部のプロピレングリコールの中に溶解されたジ
ヒドロエルゴタミンメタンスルホネートを」二記の混合
物に加えた。

調製は無菌状態で真空下室温で行われた。

３２．０００センチポイズの粘度６．３のｐＨ値を有す
る優れた塗りゲルが得られた。約１００ｃｍ’の表面積
を有する殺菌多層状のガーゼ上に５ｇのゲルを塗り、均
一に分布させ、被覆ホイルで覆いそして円形アルミニウ
ム封袋に封じ込めた。使用されたガーゼはＩｃｍ’当り
　（１，２ｉｇの作用物質を含有していた。

実施例７（粉末） ジヒドロエルゴタミンメタンスルホネート１０．０ｇ 乳糖　　　　　　　　　　　　　１．８８．０ｇコロイ
ドケイ酸　　　　　　　　　２．０ｇ計２００．０ｇ ジヒドロエルゴタミンメタンスルホネートと？Ｌ糖を水
／エタノール混合液を用いて湿らせて粒状化した。次い
てこの混合溶剤を蒸発させ、粗粒を細粒機て１００μ以
下の粒子ザイズに細粒化した。その後ケイ酸を混合し、
粉末を散薬容器に詰めた。

粉末は必要に応じ適量で散布でき、その際粉末１ｇ当り
０．０５ｇの作用物質濃度により非常に稀薄に適用でき
る。

実施例８ ジヒドロエルゴタミンメタスルホネート１０．０ｇ プロピレングリコール　　　　　３５１５．０ｇヒドロ
キシエチルセルロース ［商標名ナトロゾール（Ｎａｔｒｏｓｏｌ）２０５ＨＸ
］Ｂ０．０ｇ グリセリン　　　　　　　　　２２５．０ｇ水　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　＋＋９０．０ｇ計
５０００．０ｇ ２０００ｇのプロピレングリコールが６０℃で加熱され
、撹拌しなからヒドロキシエチルセルロースが懸濁され
た。この懸濁液中に２２５ｇのグリセリンと上述の量の
水の混合物が添加され、１時間撹拌された。その後室温
に冷やされ、１５１５ｇ−１９＝ のプロピレングリコール中に溶解されたジヒドロエルゴ
タミン溶液をかき混ぜた。真空下で１時間後撹拌された
。

製造は病源閑の少ない状態で行われた。粘度１０５００
センチポイズ、ｐＨ値が５．５の塗り用の透明ゲルが得
られた。

このゲルは内部保護塗装したアルミニウムチューブに　
３０ｇ詰められた。

［発明の効果］ 以上述べたように本発明によりジヒドロエルゴタミン、
その塩及び活性な物質代謝物が栄養性皮膚病、潰瘍等の
局所治療に極めて有効であり、この様な用途は従来全く
予期し得ぬことであった。更に驚くことに潰瘍のじくじ
くした口の開いた傷は、液状で適用された剤型の作用で
もほとんと短時間で乾燥するということである。

これにより、通常発生し、そして治療を困難にする細菌
性の感染を抑えるための抗生物質及び消毒剤の使用を全
くいらないようにてきる。更に驚くことは、通常の治療
時間に比較して短時間で既に潰瘍の深部から血管が生長
、肉芽島が認められることである。

更に驚くことに潰瘍の深部からも、周辺からも組織の成
長により治癒され、通常はその後表面を整形する必要が
ないということが確かめられたことである。この場合、
血圧上昇の如き予期されるような副作用は客観的には起
きない。

たびたび大きな而を有する中程度から暗褐色の目立つじ
みとして特徴のあるうっ血皮膚病及びそれに続く血栓性
皮膚炎は本発明のジヒドロエルゴタミンの使用後、短時
間で既に皮膚疾患部が明らかに治癒されることが判った
。そして、数週間にわたる治療期間後、皮膚は肌の色、
伸縮性に関して再び正常な部分と適合してくる。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）栄養性障害の局所治療に用いるジヒドロエルゴタ
   ミン及び／又はその塩を含有する薬剤。
2. （２）うっ血皮膚病の治療に用いる請求項１記載の薬剤
   。
3. （３）静脈性下腿潰瘍の治療に用いる請求項１記載の薬
   剤。
4. （４）褥瘡潰瘍の治療に用いる請求項１記載の薬剤。
5. （５）栄養性障害の局所治療に用いるジヒドロエルゴタ
   ミン、その塩及び／又はその活性な物質代謝物、特には
   ８′−ヒドロキシジヒドロエルゴタミン及び８′，１０
   ′−ジヒドロキシジヒドロエルゴタミンを含有する特許
   請求項第２〜４に記載の薬剤。
6. （６）０．００１〜１００重量％のジヒドロエルゴタミ
   ン及び／又はその塩及び／又はその活性物質代謝物を含
   有する栄養性障害の局所治療に用いる薬剤組成物。
7. （７）０．０１〜５重量％のジヒドロエルゴタミン及び
   ／又はその塩と、９９．９９〜９５重量％の希釈剤を含
   有する請求項６に記載の液状薬剤組成物。
8. （８）０．０１〜５重量％のジヒドロエルゴタミン及び
   ／又はその塩と、９９．９９〜９５重量％の希釈剤を含
   有する請求項６に記載の半固型薬剤組成物。
9. （９）１０重量％より多くのプロピレングリコール及び
   ／又はグリセリン又はその混合物を含有する請求項７記
   載の液状薬剤組成物。
10. （１０）１０重量％以上のプロピレングリコール及び／
    又はグリセリン又はその混合物を含有する請求項８記載
    の半固体薬剤型組成物。
11. （１１）０．０１〜１００重量％のジヒドロエルビタミ
    ン及び／又はその塩と０〜９９．９９重量％の希釈剤含
    有の請求項６記載の固型薬剤組成物。
12. （１２）請求項７〜１１のいずれか或いはその組合せに
    記載の調製薬剤を含有することを特徴とする栄養性障害
    の局所治療に用いる製剤。
13. （１３）ｐＨ値を３．５〜８．５に調整したことを特徴
    とする請求項７〜１０のいずれかに記載の薬剤の製造方
    法。
14. （１４）ジヒドロエルゴタミン及び／又はその塩の作用
    物質が殆ど或いは全部溶解されているかすることを特徴
    とする請求項７〜１０のいずれかに記載の薬剤の製造方
    法。