JPS63230641A

JPS63230641A - 経皮吸収促進剤及びこれを含有する皮膚外用製剤

Info

Publication number: JPS63230641A
Application number: JP62065298A
Authority: JP
Inventors: Kiyoshi Miyazawa; 宮沢　清; Tadahiro Chiba; 千葉　忠弘; Yuhei Iwata; 岩田　佑平; Shuya Tamaoki; 玉置　修哉
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1987-03-19
Filing date: 1987-03-19
Publication date: 1988-09-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は経皮吸収促進剤及び該経皮吸収促進剤成分を含
有する皮膚外用製剤に関する。更に詳しくは、分子内に
窒素原子を有する非イオン性界面活性剤、両性界面活性
剤、半極性界面活性剤及びカチオン性界面活性剤からな
る群から選ばれる一種又は二種以上と、分子内に窒素原
子を有きない非イオン性界面活性剤の一種又は二種以上
とを有効成分とする経皮吸収促進剤、及び該経皮吸収促
進剤と薬効成分とを含有する皮膚外用製剤に関する。

［従来の技術］従来から薬効成分の投与方法としては、経口投与や注射
による投与等がひろく行なわれてきた。

しかしながら経口投与の場合には吸収が不十分であった
り、効果の持続をはかるために一時的に必要以上に高い
体内濃度になったり、胃腸障害や食欲不振等の副作用な
ひ沙おこすなどの欠点があった。又、注射による投与で
は吸収は速ではあるが医師等の専門家が必要であった。

近年このような副作用や欠点を改善するために経皮投与
方法による外用製剤が開発されてきている。しかしその
ような外用製剤においても、未だ充分な経皮吸収性が得
られない場合が多く満足できる状態とは言いがたい。

すなわち皮膚の表面は皮膚角質層と呼ばれ、本来、体外
からの異物の侵入を切部するバリヤーとしての生理的機
能を有するものであるため、ただ単に従来外用製剤に常
用されてきた基剤中に薬効成分を配合しただけでは、充
分な経皮吸収性が得られない。

これを改良するために近年、各種の経皮吸収促進剤が提
案されている。例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルデシル
スルホキシド等が公知であるが、これらのものは経皮吸
収促進効果、安全性、使用感の点で充分なものとは言い
がたい。

［発明が解決しようとする問題点］本発明者等は上記問題点に鑑み、薬効成分の経皮吸収促
進効果に優れ、かつ安全性、使用感の点でも満足できる
経皮吸収促進剤ｉ開発すべく鋭意研究した結果、本発明
を完成するに至った。

［問題点を解決するための手段］すなわち本発明は、分子内に窒素原子を有する非イオン
性界面活性剤、両性界面活性剤、半極性界面活性剤及び
カチオン性界面活性剤からなる群から選ばれる一種又は
二種以上と、分子内に窒素原子を有とない非イオン性界
面活性剤の一種又は二揮以上とを有効成分とする薬効成
分の経皮吸収促進剤、及び所望の薬効成分と上記経皮吸
収促進剤成分とを含有することを特徴とする皮膚外用製
剤である。

以下、本発明の構成について詳述する。

上記、窒素原子を分子内に有する非イオン界面活性剤と
しては、脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレ
ン脂肪酸アミド、アルカノールアミンのエステル、ポリ
オキシエチレンアルキルアミン等を、両性界面活性剤と
しては、Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−ラウリル−Ｎ−カルボ
キシメチルアンモニウムベタイン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−
Ｎ−オレイル−Ｎ−カルボキシメチルアンモニウムベタ
イン等のカルボキシベタイン、２−ラウリル−Ｎ−力シ
ボキシエチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウム
ベタイン、２−ラウリル−Ｎ−力シボキシメチル−Ｎ−
ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン等のイミダ
シリン誘導体、Ｎ−ヤシアルキル−β−アミノプロピオ
ン酸ソーダ塩、Ｎ−ヤシアルキル−β−イミノジプロピ
オン酸−ジ−ソーダ塩等のアミノカルボン酸塩、スルホ
ベタイン、アミノベタイン等を、半極性界面活性剤とし
ては、ラウリルジメチルアミンオキサイド、ビス−（２
−ヒドロキシエチル）ラウリルアミンオキサイド等のア
ミンオキサイド等を、カチオン性界面活性剤としては、
脂肪酸アミン塩、アルキル四級アンモニウム塩、芳香族
四級アンモニウム塩、ピリジニウム塩、イミダゾリウム
塩等を挙げることができる。これらの中から一種又は二
種以上が任意に選択される。

一方、分子内に窒素原子を有きない非イオン性界面活性
剤としては、例えば、ソルビタンモノオレエート、ソル
ビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレー
ト、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステ
アレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタント
リオレエート、ベンター２−エチルヘキシル酸ジグリセ
ロールソルビクン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグ
リセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類
、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリ
ン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グ
リセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグ
リセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プ
ロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エ
ステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエ
ーテル等の親油性非イオン界面活性剤、ポリオキシエチ
レン（以下、ＰＯＥという）ソルビタンモノオレエート
、ＰＯＥソルビタンモノステアレート、ＰＯＥソルビタ
ンモノオレート、ＰＯＥソルビタンテトラオレエート等
のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル顕、ＰＯＥソルビッ
トモノラウレート、ＰＯＥソルビットモノオレエート、
ＰＯＥソルビットベンタオレエート、ＰＯＥソルビット
モノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル
預、ＰＯＥグリセリンモノステアレート、ＰＯＥグリセ
リンモノイソステアレート、ＰＯＥグリセリントリイソ
ステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、
ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート１．　Ｐ
ＯＥモノジオレエート、ジステアリン酸エチレングリコ
ール等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥラウリルエー
テル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥステアリルエー
テル、ＰＯＥベヘニルエーテル、ＰＯＥ２−オクチルド
デシルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエーテル等のＰ
ＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥオクチルフェニルエー
テル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル、ｒ’ＯＥジノニ
ルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテ
ル類、プルロニック等のプルロニック型類、ＰＯＥ−Ｐ
Ｏｒ’セチルエーテル、ＰＯＥ−ＰＯＰ２−デシルテト
ラデシルエーテル、ＰＯＥ−Ｐ叶モノブチルエーテル、
ＰＯＥ−ＰＯＰ水添ラノリン、ＰＯＥ−ＰＯＰグリセリ
ンエーテル等のＰＯＥ−ＰＯＰアルキルエーテル類、ジ
グリセリンモノオレート、ヘキサグリセリンステアレー
ト、デカグリセリンモノラウレート等のグリセロールま
たはポリグリセロールの脂肪酸エステル、テトロニック
等のテトラＰＯＥ・テトラＰＯＰエチレンジアミン縮合
物類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬
化硬化ヒマシフモノイソステアレートＯＥ硬化硬化ヒマ
シリトリイソステアレートＯＥ硬化硬化ヒマシシマレイ
ン酸ＰＯＥヒマシ油硬油上化ヒマシ油誘導体’ＯＥソル
ビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、
ｌ’ＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、シ：ｉ
糖脂肪酸エステル、ＰＯＥノニルフェニルホルムアルデ
ヒド縮合物等の親水性非イオン界面活性剤が挙げられる
。

上記、分子内に窒素原子を有する非イオン性界面活性剤
、両性界面活性剤、半極性界面活性剤及びカチオン性界
面活性剤からなる群から選ばれる一種又は二種以上と、
分子内に窒素原子を有きない非イオン性界面活性剤の一
種又は二種以上との割合は、分子比で２０：１ないしは
１：２０、好ましくは１０：１ないしは１：１０である
。

上記の経皮吸収促進剤の利用によって薬効が増太し得る
薬効成分としては、以下のものが例示される。

すなわち、プレドニゾロン、デキサメタシン等のステロ
イド系抗炎症剤、インドメタシン、フルフェナム酸、メ
フェナム酸等の非ステロイド系抗炎症剤、クロルフェニ
ラミン、ジフェンヒドラミン、プロメタシン等の抗ヒス
タミン剤、スルファモノメトキシン、スルファメチゾー
ル等のサルファ剤。ペニシリン、セファロスポリン、エ
リスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコ
ール、ストレプトマイシン等の抗生物質、ナフチオメー
ト、クロトリマゾール等の抗真菌剤、５−フルオロウラ
シル、シクロホスファミド、ブスルファン、アクチノマ
イシン等の抗悪性腫瘍剤、モルヒネ、コディン、ナロル
フイン、ペンタゾシン、アスピリン、アセトアニリド、
アミノピリン等の鎮痛剤、プロスタグランジン類製剤、
バルビタール、チオベンタール等の催眠剤及び鎮静剤、
クロルプロマジン、レセルピン、クロルジアゼポキシド
等の向精神病剤、クロルゾキサゾン、レボドパ等の抗パ
ーキンソン病剤、ジキトキシン、ジゴキシン等の強心剤
、塩酸プロ力インアミド、塩酸プロプラノール等の抗不
整脈剤、ジビリダモール、亜硝酸アミル等の抗狭心症剤
、ジアゾキサイド、ミノキシジル、レセルピン、硝酸グ
アネチジン等の抗窩血圧剤、パラアミノベンゾエートエ
ステル等の紫外線抑制剤、ハイドロキノン、ビタミンＣ
エステル類、パラハイドロキシシンナ′メート等のメラ
ニン生成抑制剤、８−メトキシソラーレン等の乾せんＰ
ＵＶＡ治療剤、ビタミンΔ、ビタミンＥ１ビタミンＣ等
のビタミン類、インシュリン、エストラジオール、メチ
ルテストステロン等のホルモン剤、診断薬、パッチテス
ト用アレルゲン、防虫剤、殺虫剤、あるいは保湿剤、角
質柔軟剤、染毛剤などの薬効成分である。

これらの薬効成分は、本発明の経皮吸収促進剤中に混合
して用いて皮膚に塗布することにより、速に皮膚に吸収
される。局所作用を目的とする薬効成分であれば、皮膚
内に深く浸透して優れた効果を発揮し、全身作用を目的
とする薬効成分であれば、薬効成分が血中に移行するの
で同様に優れた効果を発揮する。

使用対象は、当然のことながら人間であるが、その他動
物用としても有効である。

薬効成分の配合量は、所望の薬効を奏するに充分な量で
あればよく、それは薬効成分の種類、患者の体重、症状
等によって異なるものであり、−概にはいえないが、概
ね薬効成分１重量に対して、経皮吸収促進剤ｏ、ｏｏｉ
〜５０重量である。

上記の経皮吸収促進剤は、薬効成分を適宜混合してその
まま用いてもよいが、使用感触や適用のしゃすき等を勘
案して、一般的には構成成分を適当な皮膚外用製剤中、
例えばクリーム製剤、軟膏製剤、ゲル製剤、ローション
製剤、乳剤、粘着テープ剤等の基剤中に配合して用いら
れる。

その場合の各々の構成成分の配合量は、同じく薬効成分
の種類等によって異なるが、概ね以下の範囲が好ましい
配合量範囲である。すなわち、分子内に窒素原子を有す
る非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、半極性界面
活性剤及びカチオン性界面活性剤からなる群から選ばれ
る一種又は二種以上と、分子内に窒素原子を有きない非
イオン性界面活性剤の一種又は二種以上との合計配合量
が外用製剤中０．００１〜１０ｆｆｉ量％、より好まし
くは０．０１〜５重景％重量効成分は０．００１〜１０
重量％、より好ましくは０．０１〜５重量％。また、分
子内に窒素原子を有する非イオン性界面活性剤、両性界
面活性剤、半極性界面活性剤及びカチオン性界面活性剤
からなる群から選ばれる一種又は二種以上と、分子内に
窒素原子を有とない非イオン性界面。

活性剤の一種又は二種以上との割合は前述した割合、す
なわち分子比で２０　：　１ないしは１：２０．好まし
くは１０：１ないしは１：１０の割合が、そのまま適用
される。

本発明に係る薬効成分の経皮吸収促進外用製剤中には、
上記の必須構成成分の他に一般的に医薬品、医薬部外品
、化粧料等の配合される成分を配合することができる。

それらの成分としては多価アルコール、油分、ワックス
〈酸、アルカリ、カヂオン界面活性剤、ノニオン界面活
性剤、アニオン界面活性剤、両性界面活性剤、粉末、顔
料、染料、防腐防ぽい剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、
キレート剤、水溶性高分子、モンモリロナイト、アルコ
ール、溶媒、香料等が挙げられる。

［実施例］つぎに実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。

実施例１　　クリーム（１）デキサメタシン　　　　　　　　０　、０２５％
（２）プロピレングリコール　　　　　８．０（３）グ
リセリン　　　　　　　　　５．０（４）流動パラフィ
ン　　　　　　　　１．０（５）アジピン酸ジイソプロ
ピル　　　３．０（６）脂肪酸アルカノールアミド　　
　１．８（７）ソルビタンモノオレエート　　　１．０
（８）グリセリンモノ脂肪酸エステル　　　１．５（９）防腐剤　　　　　　　　　　　適量（１０）粘土
鉱物（ベントナイト）６．０（１１）精製水　　　　　
　　　　　　残余［製法］（５）に（１）、（４）、（８）、（９）を添加し、７
０℃に加温し、溶解混合する。これを組成物（Ａ）とす
る。

（１１）の一部に（６）、（７）を加え溶解し、更に（
２）、（３）を添加混合する。これを組成物（Ｂ）とす
る。

温度を７０℃に保ち、組成物（Ｂ）を撹拌しながら、組
成物（Ａ）を徐々に添加し、予備乳化した後、ホモミキ
サーで乳化する。

これを、あらかじめ（１１）の残部に（１０）を添加分
散しておいたものに撹拌しながら加え、冷却しクリーム
を得た。

比較例１　　クリーム（１）デキサメタシン　　　　　　　　０．０２５％（
２）プロピレングリコール　　　　　８．０（３）グリ
セリン　　　　　　　　　　５．０（４）流動パラフィ
ン　　　　　　　　１．０（５）アジピン酸ジイソプロ
ピル　　　３．０（６）グリセリンモノ脂肪酸エステル　　１．５（７）防腐剤　　　　　　　　　　　適量（８）粘土鉱
物（ベントナイト）６．０（９）精製水　　　　　　　
　　　　　残余［製法］実施例１に準する。

試験例実施例１及び比較例１で調整したクリームについて、血
管収縮作用を比較した。

すなわち、健常人男子１０名の上背部に、実施例１及び
比較例１で調整したクリーム、更に前記２種類のクリー
ムでデキサメタシンを含まないクリームそれぞれをラン
ダムに割り付け、バッヂテスト用絆創膏（鳥居薬品製）
を用いて塗布し、密封貼付した。４時間後絆創膏をはが
し、試ｔ１を除去し、更に４時間放置した後判定した。

判定基準は、ステロイドの血管収縮作用に伴う蒼白現象
により「著明な蒼白用＆’Ｊ（スコア２）、「明らかな
蒼白現象」　（スコア１）、「微弱な蒼白現象」　（ス
コア０．５）　、　ｒ変化なし」　（スコア０）として
各基剤側に平均スコアを求めた。

結果を表−１に示す。

表より明らかな様に実施例１のクリームが血管収縮作用
に優れていることがわかる。

実施例２　　ゲル（１）オンドメタシン　　　　　　　　　１．０％（２
）エチルアルコール　　　　　　　５０．０（３）カル
ボキシビニルポリマー　　　　１．２（４）ポリオキシ
エチレン（４０モル付加）硬化ヒマシ油　　１．５（５）ラウリ
ン酸ジェタノールアミド　　１．５（６）ラウリルジメ
チルアミンオキシド　１．０（７）ラウリルベタイン　
　　　　　　　０．５（８）ＰＯＥソルビタンモノステ
アレート　　１．１４（９）シＥ塘脂肪酸エステル　　
　　　　０．２（１０）ジイソプロパツールアミン　　
　　０．３５（１１）精製水　　　　　　　　　　　　
　残余［製法］（５）　、（６）　、（７）　、（８Ｌ　（９）を（１
１）に溶解した後、（３）をよく分散する。これを、（
２）に（１）、（４）を添加溶解したものに加え、よく
混合する。更に、この混合物に（１０）を添加し、よく
撹拌混合しゲルを得た。

比較例２（１）インドメタシン　　　　　　　　　ｉ、ｏ％（２
）エチルアルコール　　　　　　　５０．０（３）カル
ボキシビニルポリマー　　　　１．２（４）ポリオキシ
エチレン（４０モル付加）硬化ヒマシ油　　１．５（５）ジイソ
プロパツールアミン　　　　０．３５（６）精製水　　
　　　　　　　　　　　残余［製法］実施例２に準する。

比較例３市販のインドメタシン１％含有の軟ＩＦ（ゲル状外用剤
）。

試共例上記ゲル基剤について、カラゲニン浮腫抑制率試験によ
りその薬効を調べ比較した。

すなわち、生後６週令のウィスター系雄性ラット５匹を
１群とし、まず、各群のラットの右後肢容積を、ラット
後肢足耽浮腫容積測定装置ＫＭ−３５７（夏目製作断裂
）を用いて、測定し、その後、試料０．２ｇをラットの
右後肢に塗布する。２時間後に、同部位に１％カラゲニ
ンナトリウム塩０゜０５ｍ１を皮下に注射し、カラゲニ
ンナトリウム塩注射３時間後に右後肢容積を測定し、試
料塗布前の右後肢容積との差を足浮腫容稍とし、下式に
より足浮腫抑制率を算出した。

ただし、■ｃ及びＶｔは、それぞれコントロール群（被
験試料無塗布）、被験試料塗布群の平均足浮腫容債を示
す。

上記の試験結果を表−２に示す。

表より明らかなように、実施例２のゲル基剤は、カラゲ
ニン浮腫抑制作用に優れている事がわかる。

実施例３（１）ハイドロキノン　　　　　　　　　　　１．０％
（２）ジステアリルジメチルアンモニウムクロライド　　　　０．５（３）トリグリ
セリンモノラウレート　　　１．５（４）精製水　　　
　　　　　　　　　　　残余［製法］（２Ｌ（３）を（４）に溶解した後、（１）を添加し、
よく撹拌溶解し試料とした。

比較例４（１）ハイドロキノン　　　　　　　　　　　１．０％
（２）精製水　　　　　　　　　　　　　　残余［製法
］ °実施例３に準する。

比較例５（１）ハイドロキノン　　　　　　　　　１．０％（２
）尿素　　　　　　　　　　　　　　　５．０（３）精
製水　　　　　　　　　　　　　残余［製法］実施例３に準する。

試験例一群３匹のヘアレスマウス背部皮膚に、鳥居バッチテス
ト用絆創膏（径１．６ｃｍ）にて、試料１００１を貼付
した。絆創膏の上にスポンジを置き、更にゴムの薄膜で
被覆し、絆創膏を密着するようにした。塗布後、直ちに
プラスチック製の密封容器中に入れ、空気を送り、呼気
排泄される炭酸ガスをモノエタノールアミンの５０％メ
タノール溶液に吸収させた。

塗布後、２４及び４８時間で塗布部の絆創膏を除去し、
絆創膏中の活性を測定した。次いで塗布部をセロハンテ
ープセフ８回ストリッピングを行ない、セロテープに接
着した角層中の活性を測定した。

その後、動物は層殺し塗布部の皮膚を剥離し、皮膚中の
活性を測定した。残った全身は０．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液３０ｇを加えて、ブレンダーにてホモジネート
とし、この一定量を採取し、活性を測定した。また、所
要時間までに排泄きれた糞、及び尿は回収し、活性を測
定した。

ここでは、呼気排泄量、糞・尿排泄量、及び体内貯留量
の和をもって体内経皮吸収量とした。

上記の試験結果を表−３に示す。

表−３［発明の効果］本発明に係る経皮吸収促進剤及び皮膚外用製剤は、薬効
成分の経皮吸収促進効果に優れ、かつ安全性、使用感触
も良好な経皮吸収促進剤である。

Claims

【特許請求の範囲】１、分子内に窒素原子を有する非イオン性界面活性剤、
両性界面活性剤、半極性界面活性剤及びカチオン性界面
活性剤からなる群から選ばれる一種又は二種以上と、分
子内に窒素原子を有さない非イオン性界面活性剤の一種
又は二種以上とを有効成分とする薬効成分の経皮吸収促
進剤。２、薬効成分と、分子内に窒素原子を有する非イオン性
界面活性剤、両性界面活性剤、半極性界面活性剤及びカ
チオン性界面活性剤からなる群から選ばれる一種又は二
種以上と、分子内に窒素原子を有さない非イオン性界面
活性剤の一種又は二種以上とを含有することを特徴とす
る皮膚外用製剤。