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JPS6322075A - １―シクロプロピル―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―ピペラジノ―キノリン―３―カルボン酸類の製造方法 - Google Patents

１―シクロプロピル―６―フルオロ―１，４―ジヒドロ―４―オキソ―７―ピペラジノ―キノリン―３―カルボン酸類の製造方法

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Publication number
JPS6322075A
JPS6322075A JP62127876A JP12787687A JPS6322075A JP S6322075 A JPS6322075 A JP S6322075A JP 62127876 A JP62127876 A JP 62127876A JP 12787687 A JP12787687 A JP 12787687A JP S6322075 A JPS6322075 A JP S6322075A
Authority
JP
Japan
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formula
fluoro
cyclopropyl
dihydro
oxo
Prior art date
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Application number
JP62127876A
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English (en)
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JPH0457674B2 (ja
Inventor
クラウス・グローエ
ハンス−ヨアヒム・ツアイラー
カルル・ゲオルク・メツツガー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6145081&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPS6322075(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of JPS6322075A publication Critical patent/JPS6322075A/ja
Publication of JPH0457674B2 publication Critical patent/JPH0457674B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ある種の新規な１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−ピペラジ
ノ−キノリンー３．−カルボン酸、その製造方法及びそ
の飼料添加物に対する及び殺バクテリヤ剤としての使用
に関する。
■−エチルー６−フルオルー１．４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−ピペラジノ−キノリンー３−カルボン酸が殺
バクテリヤ性を有するということはすでに開示されてい
る（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、２３　、１３５８（１９８
０）］。
本発明によれば、一般式 ［式中、Ｒは水素原子、メチル又はエチルを示す］ の１−シクロプロピル−６−フルオｃｙ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリンー３−カ
ルボン酸或いはその塩又は水和物が新規化合物として提
供される。
本発明の化合物は、公知のキノロン−カルボン酸及び７
ザキノロンーカルボン酸よりも優れた抗バクテリヤ作用
を有する０本発明による化合物は緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏ
ｓｏｎａｓ　　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含めてグラム
陽性及びグラム陰性バクテリヤに対しで優れた抗バクテ
リヤ活性を示す。
本発明によれば、さらに、 （ａ）式 〔式中、Ｒ１は水素原子を示す〕 の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジしドロー４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸を一般式 〔式中、Ｒは前記の意味を有する〕 のピペラジン又はピペラジン誘導体と反応させるか、或
いは （ｂ）反応態様（ａ）で示したＦがアルキル基を表わす
式（ｎ）の化合物を、所望に応じて酸結合剤（例えばト
リエチルアミン、１．４−ジアザ−ビシクロ（２，２，
２）オクタン又は１．８−ジアザ−ビシクロ（５，４，
０）ウンデク−７−エン）の存在下に、反応態様（ａ）
で定義した式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、そして得
られる７−ピペラジノ−キノロンー３−カルボン酸エス
テルをアルカリ性条件下に加水分解して式（１）の化合
物を製造し、そして反応態様（ａ）又は（ｂ）で得られ
る式（１，１の化合物を所望によってその塩又は水和物
に転化する、本発明の化合物の製造方法が提供される。
反応態様（ａ）は好ましくは希釈剤（例えばツメチルス
ルホキシド、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド、ヘキサメ
チル燐酸トリアミド、スルホラン、水、アルコール又は
ピリジン）中において、２０〜２００℃、好ましくは８
０〜１８０℃の温度で行なわれる。
反応態様（ａ）は常圧下に行なわれるが、特に低沸点溶
媒の場合には昇圧下に行なってもよい、−般に、反応は
約１〜約１００バール、好ましくは１〜１０バールの圧
力下に行なわれる。
この反応態様を行なう際には、式（Ｉｔ）のカルボン酸
又はカルボン酸エステル１モル当たり１〜５モルのフル
キルピベラクン（ピペラジノの場合１〜１５モル）、好
マしくは２〜３モルのフルキルビペラジン（ピペラジン
の場合５〜１０モル）が使用される。
本発明の新規な１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジノルオル−４−オキソーフーピベラジノーキノ
リンー３−カルボン酸の塩及び水和物の中で、製薬学的
に許容しうる塩又は水和物が特に重要であり、また好適
である。
一般式（１）の新規な遊離の１−シクロプロピル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ、　　−７−
ピペラジノ−キノリンー３−カルボン酸及びその塩及び
水和物はいずれか適当な方法で相互に転化することがで
きる。そのような相互転化法は技術的に既知である。
しかして、式（１）の７−ビベラジノーキノリン＝３−
カルボン酸は、所望により、有機又は無機酸を用いて酸
に転化することができる。塩の生成に適当である酸の例
は、ハロゲン化水素酸例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硫酸、酢酸、クエン酸及びベンゼンスルホン酸
である。
反応態様（ａ）において、７−クロル−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸及びメチルピペラジノを出発
物質として用いる場合、反応の過程は次の反応式で例示
することができる：次のものは本発明による活性化合物
として個々に列挙することができるニア−ピペラジノ−
１７−（４−メチルピペラジノ）−１７−（４−エチル
ピペラジノ）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸及びこれらの化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩
又はアルカリ金属塩。
式（１）の出発化合物は、次の反応式に従い、マロン酸
エステル合成により製造することができる：この反応式
によれば、式（■）のマロン酸ジエチルを、マグネシウ
ムアルコレートの存在下に式（Ｒ１）の化合物でアシル
化して、式（■）のアシルマロネートを製造する（Ｏｒ
ｇａｎｉｃｕ転第３版、１９６４年、４３８頁）。
式（Ｉ！＞のアロイル酢酸エチルは、式（■）の化合物
を、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を含有する水性媒
体中において部分的に加水分解及び脱カルボキシル化す
ることによって良好な収率で得られ、０−ぎ酸トリエチ
ル／無水酢酸を用いることによって式（Ｘ）の２−（２
，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）−３−エ
トキシ−アクリル酸エチルに転化される０式（Ｘ）の化
合物をある溶媒（例えば塩化メチレン、アルコール、ク
ロロホルム、シクロヘキサン又はトルエン）中において
シクロプロピルアミンと反応させると、僅かな発熱反応
によって式（Ｖｌ）の所望の中間体生成物が生成する。
環化反応■→ＩＩ　（Ｒ’＝アルキル）は６０〜２８０
℃、好ましくは８０〜１８０℃の温度範囲で行なわれる
。
ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−ピロ
リドン、スルホラン、ヘキサメチル燐酸　、・トリアミ
ド及び好ましくはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを希釈
剤として用いることができる。
カリウムｔ−ブタル−ト、ブチルリチウム、リチウムフ
ェニル、フェニルマグネシウムブロマイド、ナトリウム
エチレート及び特に好ましくはナトリウムヒドリド又は
炭酸カリウムは、この反応段階に対する適当な酸結合剤
である。塩基を１０モル％の過剰量で用いることは有利
である。
上述の合成経路に対する出発物質として使用される式（
Ｎ）の２．４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイルク
ロライド、対応するカルボン酸、及び式（Ｎ）の製造に
必要とされる式（ＸＩ）の３−フルオロ−４，６−ジク
ロロトルエンは、従来の文献に未載の新規物質である。
下記の反応式は、式（Ｘ［）の２．４−ジクロロ−５−
メチルアニリンを出発物質とする上述の前駆体又は中間
体生成物の製造例を示すものである：■　　　　　　　
　　　　　ｎａ この反応式によれば、式（Ｘｌ）の２．４−ジクロロ−
５−メチルアニリンをＮａＮＯ２でジアゾ化し、得られ
るジアゾニウム塩を、ジメチルアミンを用いて式（ｎａ
）のトリアゼンに転化する。
式（ｎａ）のトリアゼンを過剰の無水１１Ｆ中に溶解す
る。この段階でトリアゼンは開裂して２．４−ジクロロ
−５−メチル−ジアゾニウム及びジメチルアミンが生成
する。中間体を分離しないで、この溶液を１３０〜１４
０℃で熱的に開裂し、Ｎ２を遊離させて３−フルオロ−
４，６−ジクロロトルエン■を得る（収率：理論量の７
７．７％）。
式（ＸＩ）の３−フルオロ−４，６−ジクロロトルエン
を、ＵＶ照射下に、１１０〜１６０℃の温度範囲で塩素
化して式（ＸＩ［Ｉ）の２．４−ジクロロ−５−フルオ
ロ−１−トリクロロメチルベンゼンを製造する。
式（Ｘ［［）の化合物を９５％硫酸で加水分解して、式
（ＸＶ）の２，４−ジクロロ−５−フルオロ安息香酸と
し、これを塩化チオニルで式（■）のカルボン酸−クロ
リドに転化する。
本発明による化合物は、下記の表から明らかなように、
独国特許出願公開明細書第２．８０４．０９７号の化合
物と比較して、グラム陽性及びグラム陰性バクテリヤに
対し、特に良好な抗バクテリヤ作用を示すことに特色を
有する。
また、本発明の化合物はいずれも毒性が低く、雄マウス
に対するＬＤ、。値（経口）は５０００ｓ＋ｇ／に、以
上である。
上述のように、本発明はまた本発明の化合物の太閤及び
獣医薬における用途に関する。
本発明は、本発明の化合物を、活性成分として固体又は
液化した気体の希釈剤との混合物として或いは表面活性
剤の存在丁を除いて分子量が２００より小さい（好まし
くは３５０より小さい）溶媒以外の液体希釈剤との混合
物として含有する製薬学的組成物を提供する。なお、分
子量が２００より小さい溶媒は一最に本発明の化合物に
対する溶解力に劣るので、表面活性剤と組合わせること
により、溶解力と向上させるのが好適である。
更に本発明は、本発明の化合物を活性成分として無菌の
及び／または生理学的に等張の水溶液の形態で含有する
製薬学的組成物を提供する。
また本発明は、本発明の化合物からなる投薬単位形態の
薬剤を提供する。
また本発明は、本発明の化合物を含有する錠剤〔ロゼン
ジ（ＩｏｚｅＢｅ）及び顆粒剤を含む〕、糖衣丸、カプ
セル剤、火剤、アンプル剤または坐薬の形態の薬剤を提
供する。
本明細書において用いる「薬剤」とは、医薬投与に適す
る物理的に分離した一体の部分を意味する０本明細書に
おいて用いるｒ投薬単位形態における薬剤」とは、担体
との混合物として及び／パまたはエンベロブ（ｅｎｖｅ
ｌｏｐｅ）内に含ませた本発明の化合物の１日当りの投
薬量またはその倍数（４倍まで）もしくは約数（１／４
０以上）を各々含有する医薬投与に適する物理的に分離
した一体の部分を意味する。薬剤が１日当りの投薬量を
含むか或いは例えば１日当りの投薬量の−７２、′へ訊
もしくは１八を含むかによって、投与する薬剤はそれぞ
れ１日に１回または例えば２．３もしくは４回となろう
。
本発明による製薬学的組成物は例えば軟膏、ゲル、塗布
剤、クリーム、スプレー（エーロゾルを含む）、ローシ
ョン、水性もしくは非水性稀釈剤中の活性成分の懸濁液
、溶液及び乳液、シロップ、顆粒または粉末の形態をと
ることができる。
錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び火剤に成形するのに適し
た製薬学的組成物（例えば粒剤）に使用しうる稀釈剤と
しては次のものが含まれる：（ａ）充填剤及び伸展剤、
例えば澱粉、砂糖、マンニトール及びケイ酸＝（ｂ）結
合剤、例えばカルボキシルメチルセルロース及び他のセ
ルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニ
ルピロリドン；（Ｃ）潤滑剤、例えばグリセリン；（ｄ
）崩壊刑例えば寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリ
ウノ弓（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（「）再
吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（ｇ）
表面活性剤、例えばセチルアルコール、グリセリンモノ
ステアレート；（ｈ）吸着担体、例えばカオリン及びベ
ントナイト：（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン
酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム並びに固体
のポリエチレングリコール。
本発明の製薬学的組成物からつくった錠剤、糖衣丸、カ
プセル剤及び火剤には普通の被覆、エンベロブ及び保護
基質を含まぜることができ、これらは不透明化剤を含む
ことができる。それらは活性成分のみを或いは好ましく
は腸管の特定の部分において、可能ならば長時間に亘っ
て放出するように構成することができる。被覆、エンベ
ロブ及び保護基質は例えば重合体物質またはロウからつ
くることができる。
また活性成分を上記稀釈剤の１種または数種と共にマイ
クロカプセル状につくることができる。
坐薬に成形するために適する製薬学的組成物に使用しう
る稀釈剤は、例えば普通の水溶性稀釈剤、例えばポリエ
チレングリコール及び脂肪（例えば、ココア油及び高級
エステル〔例えばｃｐｓ−脂肪酸とＣｌ４−アルコール
〕）またはこれらの稀釈剤の混合物であることができる
。
軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである製薬学的組成物
には、例えば普通の稀釈剤、例えば動物性及び植物性脂
肪、ロウ、パラフィン、澱粉、トラガカント、セルロー
ス誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベン
トナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛またはこれらの
物質の混合物を含ませることができる。
粉剤及びスプレーである製薬学的組成物には、例えば普
通の稀釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸
化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末
またはこれらの物質の混合物を含ませることができる。
エーロゾルスプレーには例えば普通の噴射基剤例えばク
ロルフルオロ炭化水素を含ませることができる。
溶液及び乳液である製薬学的組成物には、例えば普通の
稀釈剤（勿論、表面活性剤が存在する場合を除いて、分
子址２００以下の上記の溶媒は除外する）、例えば液媒
、溶解剤及び乳化剤を含ませることができる；かかる稀
釈剤の特定の例は、水、エチルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、炭素エチル、酢酸エチル、ベンジルアル
コール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール
、１．３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド
、油、例えば綿実油、南京豆油、グリセロール、テトラ
ヒドロフリフリルアルコール、ポリエチレングリコール
及びゾルビトールの脂肪酸エステルまたはこれらの混合
物である。
非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌にそして適当
には血液等張にすべきである。
懸濁液である製薬学的組成物には、Ｖ通の稀釈剤、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、表面
活性剤（例えばエトキシル化イソステアリルアルコール
、ポリオキシエチレンソルビット及びソルビタンエステ
ル）の如き液体稀釈剤、微結晶性セルロース、メタ水酸
化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント
またはこれらの混合物を含ませることができる。
また全ての本発明による！！Ａ薬学的組成物には着色剤
及び保存剤並びに芳秀及び風味添加物（例えばはっか油
及びユーカリ油）及び甘味剤（例えばサッカリン）を含
ませることができる。
本発明による製薬学的組成物は一最に活性成分を全組成
物の０．１〜９９．５重量％、普＃０．５〜９５＠景％
の濃度で含有する７ 本発明の化合物に加えて、本発明による製薬学的組成物
及び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含ませること
もできる。また該組成物は本発明の化合物の複数を含む
こともできる。
４：発明の薬剤におけろ稀釈剤は本発明の製薬学的組成
物について−Ｅに述べたいずれかの稀釈剤であることが
できる。かかる薬剤は華独の稀釈剤として分子址２００
よりも小さい溶媒を含むことができる。
本発明による薬剤を構成する分離した一体部分は一倦に
、その形状または包装の理由により、医薬投与に適合し
９、且つ例えば次のものであることができる：錠剤（ロ
ゼンジ及び顆粒を含む）、火剤、糖衣丸、カプセル剤、
坐薬及びアンプル削。
これらの形態のあるものは活性成分を除放性にすること
ができる。カプセル剤の如きものは保護エンベロブを含
み、これは薬剤部分を物理的に分離し、そして、一体に
させる。
本発明の薬剤の好適な有効投与・量は１へ・５０ＩＩ１
ｇ／にビ体重であり、１日３回３〜ｌＯ日間にわたって
投与することができる。また８本発明の薬剤の好適な投
与経路は経口であるが、非経口的にも投与することがで
きる。
上記の製薬学的調製物及び薬剤の製造は本分野において
は既知の方法によって、例えば１種もしくはそれ以上の
活性成分とＩＭもしくはそれ以上の稀釈剤とを混合して
製薬学的組成物（例えば顆粒）とつくり、次に該組成物
を薬剤（例えば錠剤）にすることによって行なわれる。
更に本発明は、本発明の化合物を、単独で、または稀釈
剤との混合物として、或いは上記薬剤の形態で人間及び
人間以外の動物に投与して該動物における上記の病気を
防除（予防、救済及び治療を含む）することができる。
本発明は、本発明の化合物を、飼料添加物−担体との混
合物として含有する飼料添加物を提供する。かかる飼料
添加物は、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ等
の家ＭＭｉ：ニワトリ、アヒル、ガチョウ、カモ、七面
鳥、ウズラ等の家禽類等の動物に使用することができ、
これにより、これら動物における体重の増加、飼料消費
及び効率の改善を図ることができる。
次のγ鞄例により本発明を更に説明する。
家（ｖ！１例１ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオＣＪ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸２０ｇ、Ｎ−メチルピペラジン２８．５ｇ及び無水ジ
メチルスルホキシド１２０＋＊１の混合物を１．５時間
１３５〜１４０℃に加熱した。溶媒を微真空下に留去し
、残渣をＨ，Ｏ約５０−ｊ中に懸濁させた。懸濁液を吸
引枦遇し、残渣をＩ目、０で洗浄し、８０℃の真空乾燥
室中においてＣａＣＬで乾燥し、グリコールモノメチル
エーテルから再結晶させた。この結果２４８〜２５０℃
で分解する１−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４
−ジヒドロ−７−（４−メチルピペラジノ）−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸１４．８ｇを得た。
実施例２ ７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
１９．７ｇ、無水ピペラジン３０゜１ｇ及びジメチルス
ルホキト１００ｍ１の混合物を２時間１３５〜１４０℃
に加熱した。溶媒を微真空下に留去し、残渣をＨ２Ｏ中
に懸濁させ、吸引戸別し、水洗した。更に精製するため
に、湿った粗生成物を水１００ｍＺと共に沸とうさせ、
室温で吸引炉別し、Ｈ２Ｏで洗浄し、重量が恒量となる
まで１００℃の真空乾燥室中においてＣａＣｌ□により
乾燥した。この結果、２５５〜２５７℃で分解する１−
シクロプロピル−６−フルオロ−］、］４−ジヒドロー
４−オキソー７−ピベラジノーキノリン＝３カルボン酸
１９．６ｇを得た。
実施例２に従って製造した化合物を、熱１０％塩酸５０
−１に溶解した。Ｐ液にエタノール１５０１１１を添加
し、混合物を氷冷し、生成物を吸引炉別し、アルコール
で洗浄し、１００℃で真空下に乾燥した。この結果、１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリンー３−カルボン
酸塩酸塩１８゜５ｇを３０８〜３１０℃で分解する無色
の結晶として得た。
実施例３ １−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−ピペラジ、ノーキノリン−３−カル
ボンａ１．２ｇ、ヨウ化エチル１．１３ｇ、トリエチル
アミン０．７３ｇ及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２
０社を２．５時間７０〜８０℃に加熱１．た、溶媒を真
空下に留去し、残渣を水中に懸濁させた。生成物を吸引
炉別し、Ｈ２Ｏでゆすぎ、白土上で加圧濾過した。この
結果、３０６℃で分解する１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−７−（エチルピペラジノ）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸のヨー？化水
素酸塩１．１５ｇを得た。
出発物質として用いた７−クロロ−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸を次のように製造した： マグネシウムリボン２４．３ｇを無水エタノール５０−
ｅに懸濁させた。四塩化炭素５ｍｌを添加し、反応が始
まったとき、マロン酸ジエチル１６０ｇ、無水エタノー
ル１００ｄ及び無水エーテル４００社を滴々に添加した
。この結果激しい還流が観察された０反応が終った後、
混合物を更に２時間溝どう下に加熱し、次いでドライア
イス／アセトンで−５〜−１０℃に冷却し、この温度で
２．４−ジクロロ−５フルオロ−ベンゾイルクロライド
２２７．５　ｇの無水エーテルｌｏｏｍｌ’中溶液を滴
々にゆっくり添加した。この混合物を０〜−５℃で１時
間撹拌し、夜通しに亘って室温にもっていき、　　　“
そして氷水４００１及び′ａ硫ｐ２Ｔｉｍｌの混合物を
水冷し７ながら導入した。相を分駈し、エーテルで２同
抽出した。併せたニーデル溶液を飽和ＮａＣ１溶液で洗
浄し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥し、溶媒を真空下に除去した
。２．４−ジグ１フ０−５−フルオローベンゾイル−マ
ロン酸ジエチル３４９．５ｇを粗生成物として得た。
［２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル−マロン
酸ジエチル３４．９ｇの水５０＠１中乳化液にｐ−トル
エンスルホン酸０．１５ｇを添加しな。
この乳化液を激しく撹拌しながら３時間沸点下に加熱し
、次いで冷却して塩化メチレンで数回抽出し、併せたＣ
ｌ１２Ｃ１２溶液を飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、Ｎ
ａ２５Ｏ＜で乾燥し、溶媒を真空下に留去した。
オロベンゾイル酢酸エチル２１．８ｇを得た。
２、・１−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル酢酸エチ
ル２１．１ｇ、ｏ−ぎ酸エチル１６．６５ｇ及び無水酢
酸１８．５５　ｇの混合物を２時間、１５０゛Ｃに加熱
した。次いで揮発性成分を水流ポンプの真空下に、最後
に微真空下に、１２０°Ｃの浴温において留去した。租
２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−ベンゾイル）
−３−エトキシアクリル酸エチル２５．２ｇが残った。
これは次の反応に対して十分純粋であった。曝離した純
粋な生成物の屈折１！：ηせ＝１．５４４０２−（２，
４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイル）−３−エトキ
シ−アクリル酸エチル２４゜９ｇのエタノール８０社中
溶液に、シクロプロピルアミン４．３ｇを氷冷月つ撹拌
しなから滴々に添加した。発熱反応が終ったとき、混合
物を更に１時間撹拌し、溶媒を真空下に留去し、残渣を
シクロヘキサン／石油エーテルから再結晶させた。
融点８９〜９０℃の２−（２，４−ジグ１コロー５−フ
ルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノ−アク
リル酸エチル（Ｒ’＝ＣＪｓ）　２２．９　ｇを得た。
２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイン）−
３−シクロプロピルアミノ−アクリル酸エチル（Ｒ’＝
Ｃ２Ｈｓ）３１．９　ｇの無水ジオキサン１００ｍ／中
溶液に、８０％水素化ナトリウム３．４４ｇを水冷且つ
撹拌しながら一部ずつ添加した。
次いで混合物を室温で３０分間、次いで還流下に２時間
撹拌し、ジオキサンを真空下に留去した。
残渣（４０，３ｇ＞を水１５０ｎ＋／に懸濁させ、苛性
カリ６．６５　ｇを添加し、混合物を１，５時間還流さ
せた。暖溶液を濾過し、残渣を）１２０でゆすいだ１次
いで炉液を、準濃塩酸を用いて、水冷しながらｐｌ＋＝
１〜２の酸性にし、真空下に戸別し、水洗し、１００℃
で真空下に乾燥した。この方法で融点２３４〜２３７℃
の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸（Ｒ’＝ｌ＋）２７．７ｇｆ！：ｆ％な。
実施例４ １−エチルピペラジン（２）１１．８　ｇ　（約０．１
モル）を７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸エチルエステル（１）１５．５ｇ（０，０５モル
）のジメチルスルホキシド６０ｍ１中の溶液に加え、そ
の混合物を次いで１５０℃に５時間加熱する。その熱溶
液を水中に注ぎ。
沈澱を濾過し、水で充分に洗浄し、１００″Ｃにて真空
中で乾燥する。■収量：１４．５ｇ。
トルエン７′軽ベンジンから再結晶後、融点１８５〜１
８７’Ｃの１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−１−ピペ
ラジニル）−３−キノリンカルボン酸エチルエステル（
３Ｎ２．２ｇが得られる。
同様の方法により、融点２０２〜２０４℃の１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（４−メチル−］−ピペラジニル）−３−キノ
リンカルボン酸エチルエステルが得られる（２−の代り
に１−メチル−ピペラジンを用いて）。
１の３．８ｇ　（０，０１モル）を水１００ｍ１及び水
酸化カリウム０．６２　（０，０１１モル）と共に還流
下に３０分間加熱煮沸する。
その溶液を室温で沢過し、氷酢酸でｉ＋Ｈを７．５に調
製する。沈澱を冷たい状態でＦ刑し、水で充分に洗浄し
、１００℃にて真空中で乾燥する。融点２２８〜２２９
℃の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−（４−エチル−１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸（４）３．１ｇが得られ
る。
同様の方法により、融点２４８〜２４９℃（分解）の１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
３−キノリンカルボン酸が得られる。
本発明は、本発明の活性化合物の製薬学的に許容しうる
バスオプレカーサも包含する。
本明細書の目的に対して、本発明の活性化合物の「製薬
学的に許容しうるバスオブレカーサ」とは、活性化合物
と異なる構造式を有するか、そｈにも拘らず動物又は人
間に投与したとき、患者の体内で該活性化合物に転化す
る化合物を意味する。
実施例Ａ 本実施例は本発明による錠剤の処方を示すものである： アビセル（＾ｖｉｃｅｌ）　　　　　　　　　　　４９
．０ｗ＋ｇ湿ったトウモロコシでんぷん　　　　　１４
．０ｍｇスノーフレイク（Ｓｎｏｗ　Ｆｌａｋｅ＞１２
０１９Ｋ　　　８．Ｏｅ＋ｇラッカーコーティング： ＨＰＭセルロース１５ｃｐ　　　　　　　　　　　３．
０ｍｇポリワックス（Ｐｏｌｙｗａｘ）４０００　　　
　　　１．０ｍｇ二級化±夕ツ　　−　　　　　　　　
　１＝勧？＝ラツカーコーテイングした錠剤　　　：（
５５，ＯＢ実施例Ｂ 本実施例は本発明の飼料添加物の効果と説明するもので
ある。
釦−拭ｊ−法一 供給動物をケージに入れ、３〜５日飼う。試験は合計１
４日間である。この期間中動物に試験化合物が１０．２
５．５０．１００及び２５０　ｐｐｍの投与、鼠で混合
された飼ｔ↓を与える６１１の対照試験（試験化合物を
３まない飼料使用）も行なう。
試験の開始時において］試験群の！＃Ｊ物はずべて同じ
初ＩＩＩ体重を有する。
体重゛の増加率、飼料消費及び飼料利用率を評価基準と
して用いる。結果を後記表に示す。
−リーＬ勤勧竹−作盈−び−８ノー 動物：ブロイラー；仕分けした肥育中の雑種、雄 １試験につき２４羽（４Ｘ６） 体重５０〜６５ｇ 飼＄１：抗生物質又はコクシジウム抑制薬を含まない次
の組成のＨ（ｌｖｅｌｅｒ　Ｋ１１ｋｃｎａｌｌｅｉｎ
ｆｕｔｅｒ　Ｋ＾５７： 有」−り定−威一分じ− ■タンパク　　　　　　　　　　１８１粗繊維分　　　
　　　　　　　　７ｚ 灰分　　　　　　　　　　　　　８ｚ カルシウム　　　　　　　　　　１ｚ リン成分　　　　　　　　　　　０．７＄岨−成上

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素、メチル又はエチルを示す〕の１−シ
    クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
    オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸或
    いはその塩又は水和物である化合物。 ２、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
    ドロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カ
    ルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
    ドロ−４−オキソ−７−（４−メチルピペラジノ）−キ
    ノリン−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ４、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
    ドロ−４−オキソ−７−（４−エチルピペラジノ）−キ
    ノリン−３−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II−１） の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
    ，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
    酸を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒは水素、メチル又はエチルを示す〕のピペラ
    ジン又はピペラジン誘導体と反応させ、そして得られる
    化合物を所望によりその塩又は水和物に転化することを
    特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素、メチル又はエチル基を示す〕の１−
    シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
    −オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸
    或いはその塩又は水和物の製造方法。 ６、反応を希釈剤の存在下に行なう特許請求の範囲第５
    項記載の方法。 ７、反応を２０〜２００℃の温度で行なう特許請求の範
    囲第５項又は第６項記載の方法。 ８、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II−２） 〔式中、Ｒ＾１はアルキル基を示す〕 の７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１
    ，４−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
    酸エステルを一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒは水素、メチル又はエチルを示す〕のピペラ
    ジン又はピペラジン誘導体と反応させ、得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ及びＲ＾１は前記の意味を有する〕の７−ピ
    ペラジノ−キノロン−３−カルボン酸エステルをアルカ
    リ性条件下に加水分解し、そして得られる化合物を所望
    によりその塩又は水和物に転化することを特徴とする一
    般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは前記の意味を有する〕 の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
    ロ−４−オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カル
    ボン酸或いはその塩又は水和物の製造方法。 ９、反応を酸結合剤の存在下に行なう特許請求の範囲第
    ８項記載の方法。 １０、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素、メチル又はエチルを示す〕の１−シ
    クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
    オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸或
    いはその塩又は水和物を活性成分として含有することを
    特徴とする抗菌剤。 １１、活性成分を、固体又は液化した気体の希釈剤との
    混合物として或いは表面活性剤が存在する場合を除いて
    分子量が２００より小さい溶媒以外の液体希釈剤との混
    合物として含有する特許請求の範囲第１０項記載の抗菌
    剤。 １２、活性成分を無菌の又は生理学的に血液等張の水溶
    液の形で含有する特許請求の範囲第１０項記載の抗菌剤
    。 １３、投薬単位形態にある特許請求の範囲第１０項記載
    の抗菌剤。 １４、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、アンプル剤又
    は坐薬の形態にある特許請求の範囲第１３項記載の抗菌
    剤。 １５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素、メチル又はエチルを示す〕の１−シ
    クロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
    オキソ−７−ピペラジノ−キノリン−３−カルボン酸或
    いはその塩又は水和物及び飼料添加物−担体からなるこ
    とを特徴とする飼料添加物。
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