JPS63152371A - アミノチアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規なアミノチアソール誘導体およびその塩
類に関するものであり、さらに詳細には抗菌活性を有す
る７−置換−３−セフェム−４−カルポン酸およびその
塩を製造するための中間体であるアミンチアゾール誘導
体およびその塩類に関するものである。

この発明の目的は、ダラム陰性菌およびダラム陽性菌を
含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌活性を有する新
規な７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸およびそ
の塩を製造するための中間体であるアミノチアゾール誘
導体およびその塩類を提供することにある。

この発明により提供されるアミノチアソール誘導体は次
の一般式（１）で表わされる。

［式中、Ｒ１はアミン基もしくは保護きれたアミノ基、
Ｒ２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、Ｒ
３はカルボキシもしくは保護されたカルボキシで置換さ
れた低級アルケニル基、保護されたアミンおよび保護さ
れたカルボキシで置換された低級アルキル基、保護され
たアミンおよび保護されたカルボキシ置換低級アルコキ
シカルボニルで置換された低級アルキル基、またはピリ
ジルで置換された低級アルキル基を意味する］下記の方
法中の目的化合物（Ｉ＞および対応する原料化合物（Ｉ
［）および（Ｉ［［＞において、これら化合物中の不斉
炭素原子および二重結合に基づき、光学異性体および幾
何異性体の如き１個または２個以上の立体異性体の対が
存在し得るが、これらの異性体は何れもこの発明に包含
されるものとする。

目的化合物ＣＩ＞の適当な塩類としては、医薬上許容さ
れる塩類特に慣用される非毒性塩が含まれ、塩基との塩
類および酸付加塩、すなわち無機塩基との塩類、例えば
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アン
モニウム塩、有機塩基との塩類、例えばトリエチルアミ
ン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノール塩、トリエ
タノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、　
Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン
塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
付加塩、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン
酸またはスルホン酸付加塩、アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸等の塩基性または酸性アミノ酸との塩
類等が含まれる。

上記および下記の説明において、種々の定義に含まれる
適当な例を詳細に説明すると次の通りである。

低級の語は、特にことわらない限り、工ないし７個の炭
素原子を有する基を含むものとして用いる。

適当な低級アルキルとしては、直鎖または分校状の基、
例えばメチル、エチル、プロピノ呟イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシル等が含まれ、そのうち次素数１ないし４の
アルキルが好ましい。

適当な低級アルケニルとしては、直鎖または分枝状の基
、例えばビニル、１−プロペニル、７１）ル、１−（も
しくは２−もしくは３−）ブテニル、１−（もしくは２
−もしくは３−もしくは４−）ペンテニノ呟　１−（も
しくは２−もしくは３−もしくは４−もしくは５−）へ
キセニル、２−メチル−２−プロペニル等が含まれ、そ
のうち次素数２−５のアルケニルが好ましい。　　　　
゛適当な低級アルコキシカルボニルとしては、エトキシ
カルボ二ノ呟プロポキシカルボニル等が含まれる。

適当な保護されたアミノとしては、ペニシリンおよびセ
ファロスポラン化合物で用いられる慣用アミン保護基、
例えば後述のアシル、例えばヘンシル、ヘンズヒドリル
、トリチル等のモノ（もしくはンもしくはトリ）フェニ
ル（低級）アルキルのようなアル（低級）アルキル、１
−メトキシカルボニル−１−プロペン−２−イル等の低
級アルコキシカルボニル（低級）アルキリデンもしくは
そのエナミン亙変異性体、ジメチルアミノメチレン等の
シ（低級）アルキルアミノメチレン等で置換されたアミ
ン基が含まれる。

適当なアシルとしては、脂肪族アシル、芳香族アシル、
複素環式アシル、および芳香族基または複素環式基で置
換された脂肪族アシルが含まれる。

脂肪族アシルとしては、飽和もしくは不飽和、非環式も
しくは環式のものが含まれ、例えばポルミノ呟　アセチ
ル、プロピオニル、ブチリＪ呟　イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリ＆、　ピバロイル、ヘキサノイル等の低
級アルカノイル、メジＬ、エタンスルホニル、プロパン
スルボニル等の低級アルカンスルホニル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロボキシヵルボニ＆、
ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボニル等の低
級アルコキシカルボニル、アクリロイル、メタクリロイ
ル、クロトノイル等の低級アルケノイＬ、シクロヘキサ
ンカルボニル等の０３−０７シクロアルカンカルボニル る。

芳香族アシルとしては、例えばベンゾイル、トルオイル
、キシロイル等のアロイル、ヘンゼンスルホニル、トシ
ル等のアレーンスルホニル等が含まれる。

複素環式アシルとしては、例えばフロイル、テノイル、
ニコチノイル、インニコチノイル、チアゾリルカルボニ
ル ル、テトラゾリルカルボニル等の複素環カルボニル等が
含まれる。

芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、フェニル
アセチル、フェニルプロピオニル、フェニルヘキサノイ
ル等のフェニル（（ｆｆｉ級）アルカノイルのようなア
ル（低級）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル ようなアル（低級）アルコキシカルボニル呟　フェノキ
シアセチル、フェノキシプロビオニル等のフェノキシ（
低級）アルカノイル等が含まれる。

複素環式基で置換された脂肪族アシルとしては、チェニ
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾリ
ルプロピオニル等が含まれる。

これらのアシル基は、きらに１個または２個以上の適当
な基で置換されていてもよい。適当な置換基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等の低級アルキル、塩素、臭素、よう
素、ふっ素等のハロゲン、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘ
キシルオキシ等の低級アルコキシ、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
ペンチルチオ、ヘキシルチオ等のイ氏級アルキルチオ、
ニトロ等が含まれ、このような置換基を有する適当なア
シルとしては、クロロアセチル、ブロモアセチル、ジク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（もしく
はジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル、クロロ
メトキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボニル、２
。

２、２−トリクロロエトキシカルボニル等のモノ（もし
くはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルコキシカルボニ
ル ベンジルオキシカルボニル等のニトロ（もしくはハロも
しくは低級アルコキシ）フェニル（低級）アルフキジカ
ルボニル等が含まれる。

適当な保護されたカルボキシとしてはエステル化された
カルボキシが含まれる。

ニス５−ル化されたカルボキシにおける適当なエステル
部分としては、メチルエステル、エチルエステル、プロ
ピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル
、イソブチルエステル、第３級ブチルエステル、ペンチ
ルエステル、第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステ
ル等の低級フルキルエステル、ビニルエステル、アリル
エステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、
メトキシメチルエステル、エトキシメチルエステル、イ
ソプロポキシメチルエステル、１−メトキシエチルエス
テル、１−エトキシエチルエステル等の低級アルコキシ
（低級）アルキルエステル、メチルチオメチルエステル
、エチルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステ
ル、イソプロピルチオメチルエステル等の低級アルキル
チオ（低級）アルキルエステル、２−アミノ−２ーカル
ボキシエチルエステル、３−アミノ−３−カルボキシプ
ロピルエステル等のアミンおよびカルボキシ置換低級ア
ルキルエステル、２−第３級ブトキシカルボニルアミノ
− キシカルボニルエチルエステル、３−第３級ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−ベンス′ヒドリルオキシカルボニ
ルプロピルエステル等の低級アルコキシカルボニルアミ
ノおよびモノ（もしくはジもしくはトリ）フェニル（低
級）アルコキシカルボニル置換低級アルキルエステルの
ような保護されたアミノおよび保護されたカルボキシ置
換低級アルキルエステル、２−ヨードエチルエステル、
２１２．２−トＩＪ７０ロエチルエステル等のモノ（も
しくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル
、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキジメチ
ルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、インブチ
リルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエス
テル、ピバロイルｔ＝ｔ−ジメチルエステル、ヘキサノ
イルオキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエス
テル、２−プロピオニルオキシエチルエステル、１−ア
セトキシプロピルエステル等の低級アルカノイルオキシ
（低級）アルキルエステル、メシルメチルエステル、２
−メシルエチルエステル等の低級アルカンスルホニル（
低級）アルキルエステル、ベンジルエステル、４−メト
キシベンジルエステル、４−ニトロヘンシルエステル、
フェネチルエステル、トリチルエステル、ヘンズヒドリ
ルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル
、３゜４−ジメトキシヘンシルエステル、４−ヒドロキ
シ−３，５−ジ第３級ブチルベンジルエステル等の１個
または２個以上の適当な置換基を有していてもよいモノ
（もしくはジーもしくはトリ）フェニル（低級）アルキ
ルエステルのような１個または２個以上の置換基を有し
ていてもよいアル（低級）アルキルエステＬ、フェニル
エステル、トリルエステＡ−、第３級−ｊチルフェニル
エステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメ
ニルエステル、サリチルエステル等の１個または２個以
上の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル
、フタリジルエステル等の複素環式エステル等が含まれ
る。

この発明の目的化合物（Ｉ）は次に示す方法および実施
例に示す方法によって製造することができる。

１迭 （Ｉ［） （Ｉ） ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前と同じ意味コ化合物
（Ｉ）またはその塩類は、化合物（Ｉ［＞またはその塩
類に化合物（Ｉ［［）またはその塩類を反応させること
により製造される。

化合物（ｎ）および（Ｉｎ）の適当な塩類としては、化
合物（Ｉ＞について例示したのと同種のものが含まれる
。

この反応において、化合物（Ｉ［＞を塩の形で用いる際
には、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、カルシウム等のアルカリ土類金属、水素化ナトリウ
ム等の水素化アルカリ金属、水素化カルシウム等の水素
化アルカリ土類金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリウム、炭酸
水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属、ナトリウムメ
トキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリウム第３級
ブトキサイド等のアルカリ金属アルコキサイド、酢酸ナ
トリウム等のアルカン酸アルカリ金属、トリエチルアミ
ン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコ
リン等のピリジン化合物、キノリン等のような有機また
は無機塩基の存在下に行なわれるのが好ましい。

この反応は、通常水、メタノーノ呟エタノール、プロパ
ツール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のこの反応
に悪影響を及ぼさない慣用溶媒、またはこれらの混合物
中で行なわれる。

反応温度は特に限定されない力釈通常冷却下ないし加温
下に反応が行なわれる。

この発明の目的化合物（Ｉ）は、抗菌剤としてすぐれた
７−置換−３−セフェム−４−カルボン酸およびその塩
を製造する合成中間体として有用であり、例えば、目的
化合物（Ｉ）を原料化合物として、以下に示す方法およ
び参考例に示す方法により該７−置換−３−セフエムー
４−カルボン酸を製造することができる。

［式中、Ｒ４はカルボキシまたは保護されたカルボキシ
基を意味する。］ 上記の化合物において、Ｒ４の保護されたカルボキシ基
としては、化合物（Ｉ）において記載されたものと同じ
ものが含まれる。

化合物（Ｖ）のＲ１、Ｒ３および／またはＲ４において
、保護きれたアミノ基および／または保護されたカルボ
キシ基が存在する場合には、通常の方法あるいは、後述
の参考例と同様にして保護基をとり除いてもよい。

目的化合物（Ｉ）が遊離カルボキシ基および／または遊
離アミノ基を有する場合、これらの基は常法により塩類
に変えることができる。

この発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩類を原料化合
物として使用して製造される７−置換−３−セフェム−
４−カルボン酸は、ダラム陽性および陰性菌を含む広範
囲の病原性微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示し
、抗生物質として有用であり、本発明の化合物（Ｉ）は
その合成中間体として有用である。

目的化合物（Ｉ）の有用性を示すために、この発明の化
合物（Ｉ）から構成される装置換−３−セフェムー４−
カルボン酸の代表的なものについて抗菌活性を測定した
結果を示すと、次の通りである。

〈１）試験１：試験管内抗菌活性 ［試験化合物コ Ｎｏ、　１　７　　［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエト
キシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミトコ−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）
（化合物Ａ） Ｎｏ、　２　７−　［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（トランス−３−カルボキシアリルオキ
シイミノ）アセトアミトコ−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸（シン異性体）（化合物Ｂ） ［試験方法］ 下記の寒天平板倍数希釈法により、試験管内払菌活性を
測定した。

トリプチケース・ソーイ・ブロス（菌数１０８７ｍＱ）
中で一夜培養した試験菌株の１白金耳を、各濃度の試験
化合物を含むハート・インフュージョン・アガー（ＨＩ
寒天）に接種し、３７℃で２０時間培養した後、最低発
育阻止濃度（ＭＩＣ）をｚ　／　ｍＱ単位で測定した。

［試験結果１］ ＭＩＣ（庵／ｍＱ） ［試験結果２コ ＭＩＣ（■／ｍＱ） この発明の目的化合物（１）を原料として製造される？
−ｉ挨−３−セフェムー４−カルボン酸またはその医薬
上許容される塩類を治療の目的で投与するにあたっては
、上記化合物を主成分として含み、これに医薬上許容さ
れる担体、例えば経口、非経口、または外用に適した有
機もしくは無機、固体もしくは液体の賦形薬を加えた慣
用製剤の形で投与できる。このような製剤としては、錠
剤、顆粒剤、散剤、カプセル等の固体、および液剤、け
んだく剤、シロップ、乳剤、レモネード等の液体が含ま
れる。

さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、安定剤、
湿潤剤、そのほか乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白
土、しよ糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、
ゼラチン、寒天、ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、
カカオ脂、エチレングリコール等の繁用きれる添加物を
含有きせることができる。

上記化合物の投与量は、患者の年令、状態、疾病の種類
、および上記化合物の種類により異なるが、一般に１日
当り１ｍｇないし約４０００ｍｇまたはそれ以上の量を
患者に投与できる。１回の平均投与量としては、上記化
合物的５０ｍｇ、１００＋ｎｇ、　２５０ｍｇ、５００
ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇを、病原性微生物に
よる疾病の治療に用いることができる。

次に、この発明を実施例により詳細に説明する。

製造例Ｉ Ｌ−セリン（５０ｇ）と水（５００ｍＡ　）、ジオキサ
ン（５００ｍＱ　）のけんたく液に、トリエチルアミン
（１４ｏｍｕ　）および２−第３級ブトキシカルボニル
オキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル（１３８ｇ
）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌する。ジオキサ
ンを除去した後、残留する水溶液を炭酸水素ナトリウム
水溶液でｐＨ８，０に調整し、酢酸エチル（２００ｍＡ
　）で４回洗浄する。水溶液を濃塩酸でｐＨ２，０に調
整し、酢酸エチル（３００ｍ１１　）で２回抽出する。

抽出液を合わせ、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。濃縮液に、
ジアゾジフェニルメタンと酢酸エチルの溶液を薄層クロ
マトグラフィー上で原料化合物が消失するまで滴下する
。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテルで粉
末化すると、Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−し−セリ
ンベンズヒドリルエステル（１０９ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　’　　３２５０．　１７４６．
　１６７７　　ｃｍ−１ＨＭＲＳ　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）　’　１．３７　（９Ｈ，ｓ）、　３．７３　（
２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、　４．２０　（ＩＨ，ｍ）、
　４．９３　（ＩＨ，ｔ。

Ｊ＝１２Ｈｚ）、　　６．８２　　（ＩＨ，ｓ）、　　
７．４０　　（ＩＯＨ，ブロード　Ｓ）製造例２ ブロモアセチルブロマイド（２０ｇ）をテトラヒドロフ
ラン（２ｏｏｍＱ）にとかした溶液に、Ｎ−第３級ブト
キシカルボニル−し−セリンベンズヒドリルエステル（
１０，８４ｇ　）およびＮ、Ｎ−ジメチルアニリン（６
，８１１１Ｑ　）を加え、混合物を２０ないし２３°Ｃ
で８０分間攪拌する。１０％水酸化ナトリウム水溶液お
よび５％次酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ５，０に調整
し、テトラヒドロフランを留去する。残留物を酸ｍエチ
ル（ｚｏｏｍＱ）および水（１００ｍＱ　）　（７）混
合物中にとかし、５％塩酸および塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去し、得られる残留物をジイソプロピルエーテルで粉末
化すると、ｍｐ９２−９４°Ｃの２−ブロモ酢酸Ｌ−２
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−第３級ブトキ
シカルボニルアミノエチルエステル（２１，３ｇ）を得
る。

ＩＲ（ヌ九−ル）　　：　　３３５０．　１７３５．　
１７２７．　１７０４゜１１６０　ｃｍ−１ ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　ｔ、ｔｏ　（
９Ｈ，ｓ）、　４．０３＜２８．ｓ）、　４．６７　（
３Ｈ，ｍ＞、　６．８５　（ＬＨ，ｓ）、　７．３７（
ＩＯＨ，ｓ） 製造例３ ２−ブロモ酢酸Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエチルエステ
ル（２０ｇ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（６，７ｇ
）、トリエチルアミン（８，５戚）およびＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（８０ｍＱ　）の混合物を、１０ない
し１５℃で半時間攪拌する。反応混合物を５％塩化ナト
リウム水溶液（１，５ｊ２）中に注入し、沈殿を濾取し
、水洗し、酢酸エチル（３００ｍＡ　）にとかす。この
溶液を塩化ナトリウム水溶液で２回ｆｃ４１シ、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られる残留
物をジイソプロピルエーテルで粉末化すると、ｍｐ４５
−５０°Ｃの２−フタルイミドオキシ酢酸Ｌ−２−ベン
ズヒドリル才キンカルポニル−２−第３級ブトキシカル
ボニルアミノエチルエステル（２４，５ｇ　）　１４０
゜ＩＲ（ヌ九−ル）　　：　　３４２０．　１７４０．
　１７２０　　（ショルダー）　　Ｃｍ　　’ＮＭＲｆ
；　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　１．３８　（９Ｈ
，ｓ）、　４．５５　（３８゜ブロード　ｓ）、　　４
．８９　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　６．９３　　
（ＩＨ，Ｓ）。

７．４７　　（ＩＯＨ，ブロード　ｓ）、　　８．００
　　（４Ｈ，ｓ）製造例４ ２−フタルイミドオキシ酢酸Ｌ−２−ベンズヒドリルオ
キシカルボニル− ルボニルアミノエチルエステル（２０ｇ）をメチレンク
ロライド（　１００ｍＱ　）にとかした溶液に、ヒドラ
ジン１水化物（３．５ｇ）をメタノールに溶かした溶液
を水冷下に加え、混合物を１５°Ｃ以下で１時間攪拌す
る。沈殿を濾取し、メチレンクロライドで洗浄する。洗
液とメチレンクロライド溶液を合わせ、５％塩酸でｐＨ
７．　ｏに調整し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去し、得られる残留物をシリカゲル（　ｚｏｏ
ｍＱ）を用いてクロマトグラ７−１’−に付し、ベンゼ
ンと酢酸エチルの混液で溶離し、目的化合物を含むフラ
クションを集める。溶媒を留去し、残留物をジイソプロ
ピルエーテルで粉末化すると、ｍｐ９０−９２°Ｃの２
−アミノオキシ酢酸Ｌ−２−ヘンズヒドリルオキシカル
ボニル−２−第３級ブトキシカルボニルアミノエチルエ
ステル（ｔｏ５ｇ）を得る。

ＩＲ　　（ヌジョール）　　’　　３４００，　　１７
４５．　　１７２０　　ｃｍ−’ＮＭＲ　８　ｐｐｍ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１、３８　（９Ｈ，ｓ）、　４
．１０　（２Ｈ。

ｓ）、　　４．４５　　（３）１，ブロード　ｓ）、　
　６．３０　　（２）１，ｓ）、　　６．８４（１）１
，ｓ）、　７．３７　（１０Ｈ．ｓ）製造例５ ＤＬ−ホモセリン（５０ｇ）、トリエチルアミン（　１
ａｏｍＱ）、２−第３級ブトキシカルボニルオキシイミ
ノ−２−フェニルアセトニトリル（　１０３．３ｇ）、
水（　ｓｏｏｍｉ　）およびジオキサン（　５００ｍＱ
　）　ｆ７）混合物を、室温で２４時間攪拌する。ジオ
キサンを除去した後、残留する水溶液を１０％水酸化ナ
トリウム水溶液でｐＨ８．５−９．０に調整し、酢酸エ
チル（　５００ｍＱ　Ｘ　５　）で洗浄する。残留する
水溶液を濃塩酸でｐＨ２．０に調整し、酢酸エチルで抽
出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。この溶液に、ジアゾジフェニル２メ
タンと酢酸エチルの溶液を薄層クロマトグラフィー上で
原料化合物が消失するまで滴下する。溶媒を留去し、残
留物をジイソプロピルエーテルで粉末化すると、ｍｐ　
１２５−１２９℃のＮ−第３級ブトキシカルボニル−Ｄ
Ｌ−ホモセリンベンズヒドリルエステル（１１７．０ｇ
）を得る。

ＩＲ　　（スジ３−ル）　　’　　３５００．　　３Ｂ
２０．　　１７３５．　　１６８７　　ｃｍ−’ＮＭＲ
　Ｓ　ｐｐｍ（ＣＤＣＩｓ）　：　１．４３　（９Ｈ，
ｓ）、　１．８−２．５（２Ｈ，ｍ）、　３．６　（２
Ｈ．ｍ＞、　４．５８　（ＬＨ，ｍ）、　５．５（ＬＨ
，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ＞、　６．９２　（ＬＨ，ｓ）、　７
．３　（ＩＯＨ，ｓ）製造例６ Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４．３ｇ）、Ｎ−第３級
ブトキシカルボニル−ＤＬ−ホモセリンベンズヒドリル
エステル（Ｌｏｇ）およびトリフェニルホスフィンをテ
トラヒドロフラン（　１００ｍｌｌ　）にとかした溶液
に、ジアゼンジカルボン酸ジエチルエステル（４．６ｇ
）を室温で攪拌下に滴下し、３２ないし３５°Ｃで３時
間攪拌を続ける。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルで
クロマトグラフィーに付し、ベンゼンとアセトンの混液
で溶離する。目的化合物を含むフラクションを集め、濃
縮すると、ｍｐ　１６２　　１６３℃のＤＬ−２−第３
級ブトキシカルボニルアミノ−４−フタルイミドオキシ
ブタン酸ベンズヒドリルエステル（Ｌｏｇ）を得る。

ＩＲ　　（ヌジョール）　　：　　３３６０．　　１７
４０．　　１７２２．　　１６８１　　ａｍ−１ＨＭＲ
　ｌ；　ｐｐｍ（ＣＤＣＩｓ）　’　１、４５　（９Ｈ
．ｓ）、　２．３７　（２Ｂ，Ｑ。

、Ｔ＝６Ｈｚ）、　４．２６　（２Ｈ，ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ
＞、　４．５８　（ＩＨ．ｍ＞。

５、７３　（ＬＨ，ｄ，Ｊ：８Ｈｚ）、　６．９０　（
ＩＨ．ｓ）、　７．３（ＩＯＨ，ｓ）、　７．７７　（
４１（、ｓ）製造例７ ＤＬ−２−第３級ブトキシカルボニルアミノ−４−フタ
ルイミドオキシブタン酸ヘンズヒドリルエステル（７，
０ｇ）をメチレンクロライド（１００ｍＱ　）にとかし
た溶液を、ヒドラジン１水化物（２，Ｏｇ）をメタノー
ル（６ｍｆｌ）にとかした溶液に室温で滴下し、混合物
を半時間攪拌する。沈殿を濾取し、メチレンクロライド
（３ｏｍｘ　）で洗浄する。濾液と洗液を合し、水を加
え、濃塩酸でｐＨ７，０に調。

整する。メチレンクロライド層を分取し、水および塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテ
ルで粉末化すると、ｍｐ９２−９３℃のＤＬ−２−第３
級ブトキシカルボニルアミノ−４−アミノオキシブタン
酸ベンズヒドリルエステル（５，０ｇ）を得る。

ＩＲ（スジョール）　　：　　３３４０．　３３０５．
　１７３０．　１６９５　　ａｍ−’ＮＭＲＳｐｐｍ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）　　：　　１．３８　　（９Ｈ，ｓ）
、　　１．９５　　（２１゜ｍ）、　３．５８　（２）
１．ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　４．１８　（ＩＨ，ｍ）。

５．９２　（２Ｈ，ｓ）、　６．８２　（ＬＨ，ｓ）、
　７．３７　（１０）１．ｓ）製造例８ Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（７０，０８ｇ　）をア七
ト二トリル（３００ｍＡ）にとかした溶液に、トリエチ
ルアミン（４８ｇ＞および４−ブロモクロトン酸第３級
ブチルエステル（９６，０ｇ）を攪拌下に加え、混合物
を１５時間加熱還流する。反応混合物を水（６００ｍＱ
　）中に注入し、酢酸エチルで抽出する。

抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、残留物をｎ−
ヘキサンで粉末化する。得られる物質をシリカゲルでカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン、酢酸エ
チルおよびジイソプロピルエーテルの混液（容量比５　
：　０．５：　４．５）で溶離し、目的化合物を含むフ
ラクションを集める。

溶媒を留去し、残留物をｎ−ヘキサンで粉末化し濾取す
ると、４−フタルイミドオキシクロトン酸第３級ブチル
エステル（４１，７ｇ）を得る。

ＮＭＲ８ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　１．４５　（
９）１．ｓ）、　４．９０　（２Ｈ。

ｍ）、　６．０９　（ＩＨ，ｍ＞、　６．６６−７．１
９　（１）１．ｍ）、　７．８６（４Ｈ，ｓ） 製造例９ ４−フタルイミドオキジクロトン酸第３級ブチルエステ
ル（２０，０ｇ）をメチレンクロライド（１４０ｍＱ）
にとかした溶液に、ヒドラジン１水化物（５，０ｇ）を
メタノール（１ｏｍＱ）にとかした溶液を攪拌下に加え
、室温で１５分間攪拌を続ける。不溶物を濾取し、メチ
レンクロライドで洗浄する。洗液と濾液を合わせ、５％
塩酸で３回抽出する。抽出液を合わせ、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、メチレンクロライドを加え、２８％水酸化
アンモニウム水溶液でｐＨ７，５に調整する。メチレン
クロライド溶液を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸マグネシラｌ、で乾燥する。溶媒を留去す
ると、油状の４−アミンオキシクロトン酸第３級ブチル
エステル（１１，０３ｇ　）を得る。

ＩＲ（液膜）　：　３３４０．３２５０．２９８０．２
９４０．１７２０゜１６６０　ｃｍ−１ ＮＭＲＳｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　°１．４３　（９
Ｈ，ｓ）、　４．１８　（２Ｈ。

ｍ＞、　　５．８５　　（ＬＨ，ｍ＞、　　６．１４　
　（２８，ブロード　ｓ）。

６．５２−７．０６　（１）１．ｍ） ２８一 実施例１ （２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グリオキシ
ル酸（３，６ｇ）、ピリジン（３，７ｍＱ　）　オヨび
水（３３ｍｔｉ　）のけんたく液に、２−アミノオキシ
酢酸Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−第
３級ブトキシカルボニルアミノエチルエステル（１０，
５ｇ　）をテトラヒドロフラ’ｙ　（３Ｑｍｌｉ　）に
とかした溶液を加え、室温で５時間攪拌する。

反応混合物を水に加え、濃塩酸でｐ）１１．６に調整す
る。酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去し、残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化する
と、ｍｐ　１１０−１１３℃の２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−２−（Ｌ−２−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル−２−第３級プトキシ力ルポニルア
ミノエトキシ力ルポニルメトキシイミノ）酢酸（シン異
性体）（１１，７ｇ　）を得る。

ＩＲ（ヌ九−ル）　　：　　３３３０．　３１８０．　
１７５６　　（ショルダー〉。

１７４３、１７１５．１７０３　ｃｍ−’ＮＭＲδｐｐ
ｍ（ＤＭＳＯ−九）　：　１．３８　（９）１．ｓ）、
　４．４７　（３Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　４．７０　　（２）１．ブロード
　ｓ）、　　６．８５　　（ＩＨ，ｓ）。

７．４０　　（１０）１．ブロード　ｓ）、　　７．５
５　　（ＬＨ，ｓ）、　　８．５５（ＩＨ，ｓ）、　　
１２．７０　　（ＬＨ，ブロード　Ｓ）実施例２ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グリオ
キシル酸（３，４０ｇ）、ピリジン（３，６ｍＱ　）お
よび水（３２ｍＱ）のけんたく液に、ＤＬ−２−第３級
ブトキシカルボニルアミノ−４−アミノオキシブタン酸
ベンズヒドリルエステル（７、Ｏｇ）をテトラヒドロフ
ラン（３Ｑｍ１１　）にとかした溶液を室温で加え、−
合物を３時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（２ｏ
ｏｍＱ）中に注入し、酢酸エチル層を分取し、希塩酸お
よび塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。

溶媒を留去すると、ｍｐ６１−６５℃の２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−（ＤＬ−３−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル−３−第３級プトキンカ
ルポニルアミノプロボキシイミノ）酢酸（シン異性体）
（９，０ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３１５０．　１７４０．
　１６９５　　ａｍ−１ＨＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）　’　１．４　（９）１．ｓ）、　２．１　（２Ｈ
。

ｍ＞、　４．２　（３Ｈ，ｍ＞、　６．８２　（ＬＨ，
ｓ）、　７．３３　（１０）１゜ｓ）、　７．５３　（
ＩＨ，ｓ）、　８．５３　（ＩＨ，ｓ）実施例３ Ｎ−（２−ピリジルメトキシ）フタルイミド（５０ｇ　
）　ヲエタ／　−ル（５００ｍＱ　）　＋：　Ｉｆ　ｌ
ｖ　タ＜　シ、これにヒドラジン１水化物（２０，８ｇ
）を６０”Ｃで加え、同温度で１時間攪拌する。反応混
合物に濃塩酸（６０ｍＱ）と水（４５０ｍｌｌ）の混液
を冷却下に加え、沈殿を濾去する。濾液からエタノール
を留去し、沈殿を再び濾去する。濾液にエタノール（５
００ｍＡ）を加え、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
７，０に調整する。これに（２−ホルムアミドチアゾー
ル−４−イル）グリオキシル酸（３０，３ｇ）を加え、
１０％塩酸でｐＨ４，５に調整し、１．５時間攪拌する
。攪拌中部合物のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ
４ないし４．５に保つ。反応混合物を４Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液ｐＨで７．５に調整し、エタノールを留去す
る。得られる水溶液を１０％塩酸でｐＨ３，０に調整し
、沈殿する結晶を濾取すると、２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−２−（２−ピリジルメトキシ
イミノ）酢酸（シン異性体）　（３５，４ｇ　）を得る
。

ＩＲ（スジョール）　　：　　３１００．　１６ｇ０．
　１６１０．　１５６０゜１５４０　ｃｍ　’ ＮＭＲδｐｐｍ（Ｎａ）ＩＣＯ３＋Ｄ２０）　’　５．
３　（２８，ｓ）、　７．４７（ＩＨ，ｓ）、　７．１
７−８．０７　（３）１．ｍ）、　８．４７　（ＩＨ，
ｓ）。

８．３３−８．６７　（ＩＨ，ｍ） 実施例４ （２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グリオキシ
ル酸（８，８ｇ）と、Ｎ−（３−ピリジルメトキシ）フ
タルイミド（１４，５ｇ）と、ヒドラジン１水化物（６
，３ｇ）から製した３−ピリジルメトキシアミンとを実
施例３と同様に反応きせることにより、２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−（３−ピリジル
メトキシイミノ）酢酸（シン異性体）（８，０ｇ）を得
る。

ＩＲ（Ｘジａ−ル）　　：　　３４００．　３０５０．
　１６７０．　１５５０　　ｃｍ−ＩＮＭＲδｐｐｍ（
ＮａＨＣＯ３＋Ｄ２０）　’　５．２８　（２Ｈ，ｓ）
、　７．４４（ＩＨ，ｓ）、　　７．２４−７．５０　
（ＬＨ，ｍ）、　　７．８２　（ＬＨ，ｍ）。

８．４６　（ＬＨ，ｓ）、　８．１４−８．６６　（２
８，ｍ）実施例５ （２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グリオキシ
ル酸（１０，３ｇ）と、Ｎ−（４−ピリジルメトキシ）
フタルイミド（１７，０ｇ）と、ヒドラジン１水化物（
６，０ｇ）から製した４−ピリジルメトキシアミンとを
実施例３と同様に反応きせることにより、２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（４−ピリジ
ルメトキシイミノ）酢酸（シン異性体）　（１０，５ｇ
　）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３５００．　１６５０．
　１５６０．　１５００　　ｃｍ−ＩＮＭＲδｐｐｍ（
ＮａＨＣＯ３＋Ｄ２０）　：　５．２２　（２Ｈ，ｓ）
、　７．３８（１８，ｓ）、　７．２７−７．４７　（
２Ｈ，ｍ＞、　８．４２　（ＩＨ，ｓ）。

８．３３−８．５５　（２Ｈ，ｍ） 実施例６ ４−アミンオキシクロトン酸第３級ブチルエステル（１
０，０ｇ）ニエタノール（１００ｍＱ）および水（１ｓ
ｏｍａ　）を加え、（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）グリオキシル酸（１１，０ｇ）を攪拌下体々に
加える。添加中、混合物のｐＨを１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液で５ないし５．５に調整し、室温で２時間攪拌
を続ける。エタノールを留去し、残留する水溶液に酢酸
エチルを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７
，５に調整する。水層を分取し、酢酸エチルで洗浄する
。これに酢酸エチルを加え、１０％塩酸でｐＨ２，０に
調整する。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
、残留物をｎ−ヘキサンとテトラヒドロフランで粉末化
し濾取する。これにエタノール（５０ｍＱ　）および水
（’　３０ｍ１１　）を加え、１０％水酸化ナトリウム
水溶液でｐＨ７，５に調整する。沈殿を濾取し、水とエ
タノールの混液（容量比１：１）で洗浄し、水および酢
酸エチルを加え、１０％塩酸でｐＨ２，０にｍ整する。

有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物を
ｎ−ヘキサンとテトラヒドロフランで粉末化すると、２
−（トランス−３−第３級ブトキシカルボ二ルアリルオ
キシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）酢酸（シン異性体）　（１２，０１ｇ　）を得
る。

ＩＲ（ヌジシール）　　ｉ　　３１５０．　１７２０．
　１６５０　　ｃｍ−’ＮＭＲｆ；　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）　：　１４７　（９Ｈ，ｓ）、　４．８９　（
２Ｈ。

ｍ）、　５．９６　（ＩＨ，ｍ）、　６．６９−７．１
６　（ＬＨ，ｍ＞、　７．６０（１）１．ｓ）、　　８
．５７　　（１）１．ｓ）、　　１２．７２　　（１）
１．ブロード　Ｓ）参考例１ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（３，０２ｇ）ｔ−メチレン
クロライド（３０ｍＡ　）にとかした溶液に、２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（Ｌ−２
−ベンズヒドリルオキシカルボニル−力ルポニルメトキ
シイミノ）酢酸（シン異性体）（５．５ｇ）の溶液、次
いでＮ．Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド（１
．８１ｇ）を加え、室温で２時間攪拌する。反応混合物
にジエチルエーテル（　１００ｍｉ！　）を加え、沈殿
を濾去する。濾液から溶媒を留去し、残留物を酢酸エチ
ルに溶かし、５％次酸水素ナトリウム水溶液および塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、残留物（Ｌｏｇ）をシリカゲル
（　２ｏｏｍｕ　）でクロマトグラフィーに付し、ジイ
ソプロピルエーテルとアセトンの混液で溶ｉする。

目的化合物を含むフラクションを集め、濃縮すると、ｍ
ｐ８７−９４℃の７−［２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−＋：Ｌー２ーヘンズヒドリルオ
キシカルポニル−２−第３級ブトキシカルボニルアミノ
エトキシカルボニルメトキシイミノ）アセトアミド］ー
３ービニルー３ーセフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル（５．９ｇ）を得る。

ＩＲ　　（Ｘ：；ａ−ル）　　’　　３３５０．　　１
７８０，　　１７２０．　　１７００（ブロード）　　
ｃｍ’ ＮＭＲ　８　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　１．３３
　（９Ｈ，ｓ）、　３．５７。

３、９６　（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　４．５
３　（３Ｈ，ｍ＞、　４．７３（２Ｈ，ブロード　ｓ）
、　　５．３　　（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝ｌｌＨｚ＞、　　５
．３３（ＩＨ，ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．５３　　（
ＬＨ．ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　　６．００（ＬＨ．ｄｄ
，Ｊ＝５）１ｚ．　８Ｈｚ＞、　６．８７　（ＬＨ，ｓ
）、　７．００（ＩＨ．ｓ）、　７．４　（２０Ｈ，ｍ
＞、　７．５０　（ＩＨ．ｓ＞、　８．５７（ＬＨ，ｓ
）、　　９、８０　（ＬＨ，ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）、　　１
２．７　（ＩＨ。

ブロード　Ｓ） 参考例２ ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２
−第３級ブトキシカルボニルアミノエトキシカルボニル
メトキシイミノ アミ）’］ー３ービニルー３ーセフェムー４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（６．９ｇ）
ヲメタノール（１４０ｍＱ）ニトカシタ溶液に、濃塩酸
（　３．１ｍＱ　）　’ｌＯ工、混合物全３５°ｃテ９
０分間攪拌する。反応混合物を５％次酸水素ナトリウム
水溶液でｐＨ６．０に調整し、水（　２００ｍＱ　）で
希釈する。メタノールを留去し、残留する水溶液を酢酸
エチルで抽出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する
。残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化し濾取する
と、ｍｐ　１２４　　１２８℃の７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（Ｌ−２−ヘンズヒド
リル才キシカルボニルー２−第３級ブトキシ男ルポニル
アミノエトキシ力ルポニルメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−ビニルー３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（シン異性体）（５，５ｇ）を得る
。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　３３６０．　１７５０　　
（ブロード）　　ｃｍ−’ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−
ｄｓ）　’　１．４０　（９Ｈ１ｓ）、３．５７゜３．
９８　（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４．５０　
（３Ｈ，＋＋＋）、　４．６３（２Ｈ，ブロード　ｓ）
、　　５．３０　　（１Ｍ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ＞、　　
５．３１（ＬＨ，ｄ、、Ｃ３Ｈｚ）、　５．６７　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　５．９５（１８，ｄｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　６．８６　（２１（、ｓ）、
　６．８−７．２０　（ＬＨ，ｍ）、　７．００　（Ｌ
Ｈ，ｓ）、　７．４０　（ＩＯＨ，ｓ）。

９．６５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 参考例３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｌ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル−２−第３
級プトキシ力ルポニルアミノエトキシカルポニルメトキ
シイミノ）アセトアミＦ］−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体
）（５，４ｇ）、トリフルオロ酢酸（２１６＋ｎｌｌ　
）およびアニソール（５，４ｍＱ）の混合物を、５ない
し１０℃で７０分間攪拌する。反応混合物をジイソプロ
ピルエーテル（１００１００Ｏ）中に滴下し、沈殿を濾
取する。これをジイソプロピルエーテルで洗浄し、酢酸
エチル（５０ｍＱ　）および水（５０ｍＱ　）の混合物
にとかす。

分離した水層を酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルを完全
に留去する。得られる水溶液を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液でｐＨ３，０に調整し、非イオン性吸着樹脂「ダ
イヤイオンＨＰ　　２０Ｊ　（１００ｍＱ　）　テクロ
マトグラフイーに付す。水（３００ｍＡ　）で洗浄後、
２０％水性イソプロピルアルコールで溶離し、目的化合
物を含むフラクションを集める。溶媒を留去し、残留物
を凍結乾燥すると、ｍｐ　１５８℃（分解）の７−［２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（Ｌ−２
−アミノ−２−カルボキシエトキシカルボニルメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−ビニルー３−セフェム−
４−カルボン酸（シン異性体）（１，７ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　４　３２００　　（ブロード）
、　　１７６０　　（ブロード）　　Ｃｍ−’ＮＭＲ８
ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　３．５１．３．７５　
（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ＞、　　４．３−４．８　（５Ｈ，ｍ＞、
　　５．１３　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．１９　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１
Ｈｚ）、　　５．４４　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　５．７２　（ＩＨ，ｄｄｊ＝５Ｈ
ｚ、　　８Ｈｚ＞、　　６．７９（ＩＨ，ｓ）、　　６
．９３　（ＩＨ，ｄｄＪ＝１１）１ｚ、　　１８）１ｚ
）、　　９．６６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２’） 参考例４ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ヘンズヒドリルエステル塩酸塩（３，０＆）を乾燥酢
酸エチル（５ｏｍＱ）とトリメチルシリルアセトアミド
（６，４ｇ）に４０℃でとかす。

一方、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，６６ｇ
）、オキシ塩化燐（１，３９ｇ）および酢酸エチル（２
，６４ｍＱ　）から常法により製したビルスマイヤー試
薬に、テトラヒドロフラン（２５ｍＡ　）および２−（
トランス−３−第３級ブトキシカルボニルアリルオキシ
イミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）酢酸（シン異性体）　（２，７ｇ）を加え、−３な
いし３℃で少時攪拌して活性化された酸溶液を得る。

この溶液を上記酢酸エチル溶液に一１０°Ｃで攪拌下に
加え、−１０ないし一５°Ｃで半時間攪拌を続ける。反
応混合物に水を加え、分離した有機層を飽和度酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留
物をジイソプロピルエーテルで粉末化すると、７−［２
−（トランス−３−第３級ブトキシカルボニルアリルオ
キシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−ビニルー３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）
　（４，８３ｇ　）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３２５０．　１７８０．
　１７１０．　１６６０　　ｃｍ−１ＭＭＲ８ｐＩ）ｍ
（ＤＭＳＯ−ｄａ）　’　１．４７　（９Ｈ７ｓ）、３
．７９　（２Ｈ１ｑ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ＞、　４．８９
　（２Ｈ，ｍ＞、　５．３４　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、　５．３５　（ＩＨ，ｄＪ＝５．
ｏ）Ｉｚ）、　５．６８（ＬＨ，ｄ、、Ｃ１８，０Ｈｚ
）、　５．８６−６．３０　（２Ｈ，ｍ＞。

６．５２−７．２２　（２Ｈ，ｍ＞、　７．００　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　７．２１−７．７４　（１１Ｈ，ｍ）、　
８．５８　（ＬＨ，ｓ）、　９．！ＩＨ（１８，ｄ。

Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　　１２．７３　　（ＬＨ，ブロー
ド　Ｓ）参考例５ ７−［２−（トランス−３−第３級ブトキシカルボニル
アリルオキシイミノ）−２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）アセトアミＦ］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン
異性体）（４，７ｇ）、濃塩酸（１，３４ｇ）、メタノ
ール（３ＱｍＱ　）およびテトラヒドロフラン（ｌＱｍ
Ｑ　）の混合物を室温で２．５時間攪拌する。反応混合
物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でｐＨ７，５に調整する。分離した有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。

溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテルで粉末
化すると、７−［２−（１−ランス−３−第３級ブトキ
シカルボニルアリルオキシイミノ）＝２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−ビニルー
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
（シン異性体）（４，５０ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３２５０．　１７７０．
　１７００．　１６７０゜１６１０　ｃｍ−１ ＮＭＲＳｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．４５　（
９Ｈ，ｓ）、　３．７６　（２Ｈ。

ｍ）、　　４．８６　（２Ｈ，ｍ＞、　　５．３４　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２，０Ｈｚ）。

５．３５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　　５．６
８　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、　　５．７７−６．３０　（２Ｈ
，ｍ）、　　６．５４−７．１７（２Ｈ，ｍ＞、　　６
．８６　（１）１．ｓ）、　　７．００　（ＬＨ，ｓ）
、　　７．１７−７．７０　（ＩＯＨ，ｍ）、　　９．
８１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ＞参考例６ ７−４２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（トランス−３−第３級ブトキシカルボニルアリルオキ
シイミノ）アセトアミトコ−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体
）（４，４ｇ）とア＝　７−ル（４，４ｍＱ　）をメチ
レンクロライド（９，０ｍＱ　）にとかした溶液に、ト
リフルオロ酢酸（１７，６ｍＱ　）を水冷下に加え、混
合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物にジイソプロ
ピルエーテルを加え、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄する。これに酢酸エチルと水を加え、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，５に調整する。分
離した水層を酢酸エチルで洗浄し、水層中に残る酢酸エ
チルを完全に留去し、１０％塩酸でｐＨ２，２に調整す
る。沈殿を濾取し乾燥すると、７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（トランス−３−カルボ
キシアリルオキシイミノセトアミトコ−３−ビニル−３
−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（２．３１
ｇ）を得る。

ＩＲ　　（ヌジョール）　　：　　３２５０，　　１７
６０，　　１６９０．　　１６５０　　ｃｍ−ＩＮＭＲ
δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　３．７３　（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）。

４、８４　（２Ｈ．ｍ）、　５．２４　（ＩＨ．ｄ．Ｊ
＝４．０Ｈｚ）、　５．３４（１）１，ｄ，Ｊ＝１２．
０Ｈｚ＞、　５．４７−６、２３　（３Ｈ．ｍ）。

６、６３−７．３４　（２Ｈ，ｍ）、　６．８３　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　９．７７（ＬＨ．ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ） 参考例７ ツーアミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル メチレンクロライド（　３５ｍＡ　）にとかした溶液に
、２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−（ＤＬ−３−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３−
第３級プトキシ力ルポニルアミノブロボ−４４＝ キシイミノ）酢酸（シン異性体）（６．０ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（　６ｏｍｕ　）にとかした溶液、次いで
Ｎ．Ｎ’　−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．２
ｇ）を加え、室温で４時間攪拌する。沈殿を濾去し、濾
液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、ジイソプロピルエーテルとアセトンの混液で
溶離する。目的化合物を含むフラクションを集め、濃縮
すると、ｍｐ１５３−１５８°Ｃの７−［２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（ＤＬ−３−
ベンズヒドリルオキシカルボニル−３−第３級ブトキシ
力ルポニルアミノブロボキシイミノ）アセトアミド］−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルリボン酸ペンスヒ
ドリルすステル（シン異性体）　（　３．８０ｇ　）を
得る。

ＩＲ　　（ヌジョール）　　：　　３２００，　　１７
８０．　　１７００　　（ブロード）　　ａｍ−ＩＮＭ
Ｒ　ｓｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．３６　＜９
Ｈ，ｓ）、　２．１　（２Ｈ。

ｍ）、　３．６　（２Ｈ，ｍ）、　４．２　（３）１，
ｍ＞、　５．２−６．１（４）１．ｍ＞、　６．８　（
ＬＨ，ｓ）、　６．９７　（ＩＨ，ｓ）、　６．８−７
、２　（ＬＨ，ｍ）、　７．３７　（２０Ｈ，ｍ）、　
７．４３　（ＬＨ，ｓ）。

８．５３　　（１）１．ｓ）、　　９．７５　（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　１２．７（ＩＨ，ブロード　Ｓ
） 参考例８ ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（ＤＬ−３−ベンズヒドリルオキシカルボニル−
３−第３級ブトキシ力ルポニルアミノブロボキシイミノ
）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）　（３
，６５ｇ　）をメタノール（１ｏ９ｍｍ　）にとかした
溶液に、濃塩酸（１９６ｍＱ　）を加え、混合物３５°
Ｃで２４分間攪拌する。反応混合物を１０％水酸化ナト
リウム水溶液および５％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ６，５に調整し、メタノールを留去する。残留物を酢
酸エチルにとかし、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残留物
をジイソプロピルエーテルで粉末化すると、ｍｐ　１１
９−１２２℃の７−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（ＤＬ−３−ベンズヒドリルオキシカル
ボニル−３−第３級プトキシカルボニルアミノプロボキ
シイミノ）アセトアミドＥ−３−ビニルー３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体
）　Ｃ３，５ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌジθ−ル）　　：　　３３００．　１７８０．
　１７１９．　１６８０　　ｃｍ−’ＮＭＲ８ｐｐｍ（
ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．３７　（９Ｈ，ｓ）、　２
．１　（２Ｈ。

ｍ＞、　３．７　（２）１．ｍ）、　４．２　（３Ｈ，
ｍ）、　５．２−６．１（４Ｈ，ｍ＞、　６．８　（２
Ｈ，ｓ）、　６．８−７．２　（１８，ｍ）。

６．９７　（ＬＨ，ｓ）、　７．３７　（２０Ｈ，ｓ）
、　９．６７　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈ２） 参考例９ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（ＤＬ−３−ベンズヒドリルオキシカルボニル−３−第
３級ブトキシ力ルポニルアミノブロボキシイミノ）アセ
トアミトコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）（３，３ｇ）
、ｈリフルオロ酢酸（ｚｏｍＱ）およびアニソール（３
３ｍｃ）の混合物を５ないし１０℃で１．５時間攪拌す
る。反応混合物をジイソプロピルエーテル（３００ｍＱ
　）　中にｍ下し、沈殿を濾取し、ジイソプロピルエー
テルで洗浄し、水（５ＱＩＩＩＱ　）にとかす。水溶液
を酢酸エチル（５０ｍＱＸ２）で洗浄し、酢酸エチルを
完全に留去する。得られる水溶液５％を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でｐＨ３，１に調整し、非イオン性吸着樹脂
「ダイヤイオンＨＰ　−２０Ｊ　（１００ｍＱ　）でり
０マドグラフイーに付す。水（３００ｍ１１　）で洗浄
し、２０％水性イソプロピルアルコールで溶離し、目的
化合物を含むフラクションを集め、活性次で処理する。

溶媒を留去し、残留物を凍結乾燥すると、ｍｐ　１４５
℃（分解）の７−［２−（２−アミノチアゾール°−４
−イル）−２−（ＤＬ−３−アミノ−３−カルボキシプ
ロポキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニルー３−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（０，７ｇ）を
得る。

ＩＲ（スジシール）　　：　　３１２０．　１７６６、
　１６１２　　ｃｍ−１ＨＭＲＳｐｐｍ（Ｄ２０＋ＤＣ
１）　　：　　２．５３　　（２Ｈ，ｍ＞、　　３．８
２　　（２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　４．３１　　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、　　４．５７　　（２Ｈ。

ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　５．３２　（１）１．ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ＞、　５．５３　＜ＩＨ。

ｄ、、７＝１１Ｈｚ＞、　５．７３　（１）１．ｄ、Ｊ
＝１８Ｈｚ＞、　５．８２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、
　７．１３　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ：１１Ｈｚ。

１８Ｈｚ＞、　７．２５　（ＩＨ，ｓ）参考例１Ｏ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，８ｇ）、オキシ塩
化燐（３，７ｇ）およびテトラヒドロフラン（６０ｍＱ
　）から製したビルスマイヤー試薬に、２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−（２−ピリジル
メトキシイミノ）酢酸（シン異性体）　（６，７４ｇ　
）を水冷攪拌下に加え、同温度で３０分間攪拌して活性
化された酸溶液を得る。この溶液を、７−アミノ−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル塩酸塩（８，６ｇ）とトリメチルシリルアセト
アミド（ｔ５．７ｇ）を酢酸エチＬ　（１００ｍＱ　）
にとかした溶液に一２０℃で加え、混合物を−２０ない
し一５℃で２時間攪拌する。反応混合物に酢酸エチルと
水を加え、酢酸エチル層を分取する。酢酸エチル層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去し、残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化する
と、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−（２−ピリジルメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル（シン異性体）　（１３，６ｇ　）
を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３２５０．　１７６０．
　１７２０．　１６６０．　１５８０゜１５６０、１５
４０　ａｍ’ ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　３．７７　（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）。

５．３３　（４Ｈ，ｍ＞、　５．６３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝１７Ｈｚ）、　６．０３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、
　８Ｈｚ＞、　６．８０　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１）１
ｚ。

１７Ｈｚ＞、　　７．００　（ＬＨ，ｓ）、　　７．１
３−８．００　（１４Ｈ，ｍ）。

８．５３　（ＩＨ，ｍ）、　　８．５３　（ＩＨ，ｓ）
、　　１０．０７　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　１２．７　（ＬＨ，ｓ）参考例１１ ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（２−ピリジルメトキシイミノ）アセトアミド］
−３−ビニルー３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（シン異性体）（５，４５ｇ）、濃塩酸
（５ｍＱ）オ、ｌ：ヒメタ／　−ル（１５０ｍＱ　）の
混合物を室温で１．５時間攪拌する。・溶媒を留去し、
残留物に酢酸エチルと水を加え、２０％炭酸ナトリウム
水溶液でｐＨ７に調整する。分取した酢酸エチル層を塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去すると、７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（２−ピリジルメトキシ
イミノ）アセトアミド］−３−ビニルー３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（シン異性体）
（４，６ｇ）を得る。

ＩＲ（Ｘジａ−４）　　：　　３２４０．　１７７５．
　１７２０．　１６７０．　１６１０゜１５９０、１５
４０　ｃｍ−１ ＮＭＲ＆ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　；　３．７３　（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、　　　’５．２８　（２Ｈ
，ｓ）、　　５．２８　　（２Ｈ，ｍ）、　　５．６３
　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１７Ｈｚ）、　　５．９８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ、　　８Ｈｚ＞、　　６．８２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ４
１）１ｚ、　　１７Ｈｚ）、　　６．８５　（ＩＨ，ｓ
）、　　７．００（ＬＨ，ｓ）、　　７．１−８．００
　（１３Ｈ，ｍ＞、　　８．５３　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２Ｈｚ、　　６Ｈｚ＞、　　１０．００　（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）参考例１２ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−ピリジルメトキシイミノ）アセトアミド］−３−
ビニルー３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル（シン異性体）（４，６ｇ）をメチレンクロラ
イド（２ｏｍ１１）およびアニソール（３，０ｇ）にと
かした溶液に、トリフルオロ酢酸（１１，２ｇ　）を水
冷攪拌下に加え、室温で１．５時間攪拌を続ける。反応
混合物をジイソプロピルエーテル（３００ｍＱ　）中に
滴下し、沈殿する結晶を濾取し、水（７ｏｍｕ　）にけ
んだくする。ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７，５
に調整し、得られる水溶液を酢酸エチルで洗浄する。水
溶液をさらに１０％塩酸でｐＨ３，４に調整し、沈殿す
る結晶を濾取すると、７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−ピリジルメトキシイミノ）
アセトアミトコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体）（１，８ｇ）を得る。

ＩＲ（Ｘジ＋−Ｌ）　　：　　３３００．　１７７０．
　１６５０．　１６２０（ショルダー）、　　１５４０
　　ｃｍ−１ＮＭＲ／ｉ’ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　３．７０　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ＞。

５．２３　（１）１．ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．３０　
（２Ｈ，ｓ）、　５．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ）
、　５．６０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ＞、　５．８
５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ＞、　６．８２
　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ。

１７Ｈｚ）、　６．８２　（１）１．ｓ）、　７．００
−８．１０　（３Ｈ，ｍ）。

８．５７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：４Ｈｚ＞、　９．９７　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）参考例１３ ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（２−ピリジルメトキシイミノ）アセトアミトコ
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリルエステル（シ゛ン異性体）（２，７２ｇ）を、ジ
メチル硫酸（０，９５ｇ）をテトラヒドロフラン（１２
０ｍＱ’）にとかした溶液に加え、混合物を４３ないし
４６°Ｃの２５時間攪拌する。溶媒を留去し、残留物を
水（３０ｍＭ　）、テトラヒドロフラン（３０ｍＭ　）
および酢酸エチル（５０＋ｎＱ　）の混合物にとかし、
水層を分取する。残る有機層を水で抽出し、水層を合わ
せてエタノールを加える。溶媒を留去し、残留物をエタ
ノールとジエチルエーテルの混液で洗浄すると、１−メ
チル−２−［１−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−１−（Ｎ−（４−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニル−３−ビニル−３−セフェム−７−イル）カルバモ
イル）メチレンアミノオキシメチルコビリジニウムメチ
ルスルフエイト（シン異性体）（ｔ、７ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌ九−ル）　　：　　３１Ｂ０．　１７７０．　
１７１０．　１６７０．　１６２５゜１５４０　ａｍ−
’ ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　３．４０　（
３Ｈ，ｓ）、　３．７３　（２Ｈ。

ｍ）、４．３８　（３８，ｓ）、　　５．３３　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞。

５．３５　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１１Ｈｚ＞、５．６５　
　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ＞。

５．７５　（２Ｈ，ｓ）、　　６．０２　（ＬＨ，ｄｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ、　　８Ｈｚ）。

６．８０　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、　　１７Ｈ
ｚ）、　　６．９８　（１）１．ｓ）。

７．２−７．７　（１０８，ｍ）、　　７．５７　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　　８．５５　（ＬＨ。

ｓ）、　　７．９３−８．６３　（３Ｈ，ｍ）、　　９
．１３　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝２１（ｚ、　　６Ｈｚ＞、　　１０．００　（１１
（、ｄ、Ｃ３）１ｚ）上で得られた化合物（１，６ｇ）
と濃塩酸（１ｍＡ）をメタノール（３０ｍＭ　）とテト
ラヒドロフラン（２０ｍＭ　）にとかした溶液を、室温
で５時間攪拌する。

溶媒を留去し、残留物をテトラヒドロフランおよびエタ
ノールにとかし、濃縮し、残留物をジエチルエーテルで
粉末化すると、１−メチル−２−［１−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−１−（Ｎ−（４−ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル−３−ビニル−３−セフェム−７−
イル）カルバモイル）メチレンアミノオキシメチル］ピ
リジニウムメチルスルフエイト塩酸塩（シン異性体）（
１，５ｇ）を得る。

１Ｒ（ヌジａ−４）　　’　　１７Ｂ０．　１７２０．
　１６８０．　１６３０．　１５８５゜１５４５，１５
００ｃｍ ＮＭＲ８２９ｍ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）　　：　　３．４
３　　（３）１．ｓ＞、　　３．８０　　（２）ｔ。

ｍ）、　４．４０　（３Ｈ，ｓ＞、　５．３３　（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）。

５．３３　（１）１．ｄｊ＝１１Ｈｚ＞、　５．５７　
（１）１．ｄ、Ｊ＝１７）１ｚ）。

５．７３　（２Ｈ，ｓ）、　５．８３　（ＬＨ，ｄｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ＞。

６．８２　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、　１７）１
ｚ＞、　６．９７　（１）ｔ、ｓ＞。

７．０７　（１）１．ｓ）、　７Ａ７−７．６７　（Ｉ
ＯＨ，ｍ＞、　７．９３−８．８０　（３）１．ｍ＞、
　９．１７　＜ＩＬｄｄ、Ｊ＝２）１ｚ、６）１ｚ＞。

１０．０８　（１１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞参考例１４ １−メチル−２−［１−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−１−（Ｎ−（４−ベンズヒドリルオキシカルボ
ニル− −７ーイル）カルバモイル）メチレンアミノオキシメチ
ル］ピリジニウムメチルスルフエイト塩酸塩（シン異性
体）（２．６ｇ）をメチレンクロライド（　ｚｏｍＱ）
およびアニソール（１．４ｇ）にけんだくし、トリフル
オロ酢酸（５．８ｇ）を水冷攪拌下に加え、室温で１．
５時間攪拌を続ける。反応混合物をジイソプロピルエー
テル（　２５０＋ｎｌｌ　）中に滴下し、沈殿を濾取し
、水（　２０ｍＱ　）にとかす。水溶液をＩＮ水酸化ナ
トリウム水溶液でｐＨ６．　５に調整し、酢酸エチルで
洗浄し１０％塩酸でｐｌ（２４こ調整し、非イオン性吸
着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊ（　１ｏｏｍＱ）で
クロマトグラフィーに付す。水洗後、３０％水性イソプ
ロピルアルフールで溶離し、目的化合物を含むフラクシ
ョンを集め濃縮する。

残留物を凍結乾燥すると、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（（１−メチル−２−ピリジ
ニオ）メトキシイミノ）アセトアミＩ’ｌ−３−ビニル
−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（シン異
性体）　（　１．２ｇ　）を得る。

ＩＲ　　（ヌ九−ル＞　　；　　１７７０．　　１？２
０、　１６７０，　　１６３０。

１５４０　ｃｍ−’ ＮＭＲ　　８２９ｍ（Ｄ２０）　　’　　３．　６ｏ　
　（２Ｈ．ブロード　Ｓ）、　　４．３８（３Ｈ，ｓ）
、　５．２２　（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．２５
　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１１）１２＞、　５．４０　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１７
Ｈｚ＞、　５．７０　（２）１。

ｓ＞、　５．８２　（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ＞、　６．
８２　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１１１（ｚ，　１７１（ｚ）、７．０３　（ＩＨ，
ｓ）、　７．８０−８．７３（３）１，ｍ）、　８．８
７　（ＩＨ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，　６Ｈｚ）参考例１５ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ヘンズヒドリルエステル塩酸塩＜８，６ｇ〉と２−（
２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（３−
ピリジルメトキシイミノ）酢酸（シン異性体）　（’６
．７４ｇ　）を参考例１０と同様に反応させて、７−［
　２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−（　３−ピリジルメトキシイミノ）アセトアミド］ー
３ービニルー３ーセフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル（シン異性体）（８、７ｇ）を得る。

ＩＲ　　（スジョール＞　　：　　３２６０，　　１７
７０．　　１７１０．　　１６９０，　　１６５０。

１５８０、　１５７０．　１５３０　ｃｍ−１ＨＭＲ　
＆ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　３．７５　（２Ｈ，
Ｑ，Ｊ＝１８Ｈｚ）。

５、２７　（２Ｈ，ｓ）、　５．３０　（ＩＨ．ｄ，Ｊ
＝５Ｈｚ＞、　５．３０（１１（、ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ＞
、　５．６７　（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、　５．９
７（１）１，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ．　８Ｈｚ）、　６．７
８　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝１１Ｈｚ。

１７）１ｚ）、　６．９７　（ＩＨ，ｓ）、　７．２０
−７．６７　（１２Ｈ，ｍ＞。

７、８７　（ＬＨ．ｍ＞、　８．５３　（ＬＨ，ｓ）、
　８．４７−８．７０（２Ｈ，ｍ）、　　９．８８　（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　１２．６７　（ＬＨ。

ブロード　Ｓ〉 参考例１６ ｌ−ｔ１３°Ｉ−ｆ１３ゝ０４ ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（３−ピリジルメトキシイミノ）アセトアミトコ
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ペンスヒ
ドリルエステル（シン異性体）（３，４ｇ）とジメチル
硫酸（１，２６ｇ）を参考例１３（１）と同様に反応許
せて、１−メチル−３−［１−（２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−１−（Ｎ−（４−ペンス゛ヒドリ
ルオキシカルボニル−３−ビニル−３−セフェム−７−
イル）カルバモイル）メチレンアミノオキシメチル］ピ
リジニウムメチルスルフエイト（シン異性体）（２，６
ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　’　　１７７０．　１７２０．
　１６７０．　１５５０　　ｃｍ’ＮＭＲＳｐｐｍ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）　’　３．４２　（３Ｈ，ｓ）、　３．
８０　（２Ｈ。

ｍ）、　４．４０　（３Ｈ，ｓ）、　５．３３　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞。

５．３８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ＞、　５．５２　
（２）１．ｓ）、　５．７０（ｌＨ，ｄ、Ｊ−１７Ｈｚ
）、　５．９５　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈ
ｚ＞。

６．８２　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、　１７Ｈｚ）
、　７．００　（１）１．ｓ）。

７．１３−７．６７　（ＩＯＨ，ｍ）、　７．５８　（
ＩＨ，ｓ）、　８．１７（ＬＨ，ｍ＞、　８．５７　（
１Ｂ、ｓ）、　８．６７　（ＬＨ，ｍ）、　９．０３（
ＩＨ，ｍ）、　　９．０３　（ＩＨ，ｓ）、　　９．９
５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）上で得られた化合物（１
，５ｇ）と濃塩酸（１，２ｍ１ｌ＞を参考例１３（２）
と同様に反応許せて、１−メチル−３−［１−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−１１Ｎ−（４−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニル−３−ビニル−３−セフェム−
７−イル）カルバモイル）メチレンアミノオキシメチル
］ピリジニウムメチルスルフエイト塩酸塩（シン異性体
）（１，１ｇ）を得る。

ＩＲ（ヌジョール）　　：　　３４００−３１００．　
１７６０．　１６６０．　１６００゜１５３０　ｃｍ’ ＮＭＲδ　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　　：　　　３
．４０　　（３Ｈ，ｓ）、　　　３．７３　　（２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　４．４５　　（３Ｈ，ｓ）、　　
５．２０　　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．３８　（１８，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ
）、　５．４７　（２Ｂ。

ｓ）、　５．６３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、　５
．８０　（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ＞、　６．７−７．７　（１１）
１．ｍ）、　６．９７　（１）１゜ｓ）、　７．１２　
（１）１．ｓ）、　８．１７　＜ＩＨ，ｍ）、　８．７
　（ＬＨ。

ｍ＞、　　９．００　　（ＬＨ，ｍ）、　　９．１７　
　（１８，ブロード　Ｓ）。

１０．０２　（１）１．ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）参考例１７ Ｉ Ｈ３ １−メチル−３−［１−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−１１Ｎ−（４−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル− ー７−イル）カルバモイル）メチレンアミノオキシメチ
ルコビリジニウムメチルスルフエイト塩酸塩（シン異性
体）（１．０ｇ）とトリフルオロ酢酸（２．８ｇ）をア
ニソール（０．５２ｇ）の存在下参考例１４と同様に反
応させて，７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（１−メチル−３−ピリジニオ）メトキシ
イミノ）アセトアミドゴー３−ビニル−３−セフェム−
４−カルボキシレート塩酸塩（シン異性体）（０．４ｇ
）を得る。

ＩＲ　　（ヌ九−ル）　　：　　３４００−３１００．
　　１７６０，　　１６６０，　　１６００。

１５３０　ｃｍ−１ ＮＭＲ　　Ｓｐｐｍ＜ｏ２ｏ）　　：　　３．６７　　
（２）１．ブロード　ｓ）、　　４．４３（３Ｈ，ｓ）
、　５．２５　（１Ｂ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．３０
　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１１Ｈｚ）、　５．４３　（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）、　５．５０　（２Ｈ。

ｓ）、　５．８０　（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．
８３　（ＬＨ．ｄｄ。

Ｊ：１１Ｈｚ．　１７）１ｚ）、　７．０２　（ＩＨ，
ｓ）、　８．１０　（ＬＨ。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（シン型） ［式中、Ｒ＾１はアミノ基もしくは保護されたアミノ基
   、Ｒ＾２はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基
   、Ｒ＾３はカルボキシもしくは保護されたカルボキシで
   置換された低級アルケニル基、保護されたアミノおよび
   保護されたカルボキシで置換された低級アルキル基、保
   護されたアミノおよび保護されたカルボキシ置換低級ア
   ルコキシカルボニルで置換された低級アルキル基、また
   はピリジルで置換された低級アルキル基を意味する］で
   示される化合物またはその塩類。