JPS63152313A - グルココルチコイドで誘発される皮膚萎縮症の防止 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はレチノイド類の局所的投与によってグルココル
チコイドで誘発される皮膚萎縮症（ビｌｕｃ。

ｃｏｒＬｉｃｏｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ　５ｋｉｎ　ａｔ
ｒｏｐｈｙ）を防止する方法に関する。

皮膚疾患を処置するために最も広く処方された薬剤はグ
ルココルチコステロイド類である。皮膚科医にＪり書か
れた処方箋の約５０％は局所的グルココルチコステロイ
ド類のためのものである。

皮膚疾患のために１９５０年代の早期にこれらの物質が
導入されて以来、ずっと局所的コルチコステロイド治療
は広範囲の炎症性皮膚病の処理のための頼みの綱である
。成る皮膚疾患には全身系コルチコステロイド類がしば
しば必要とされるけれども、最も応答性のケースにおい
ては局所的処理が好ましい。その理由は、全身系の不利
な作用を起こすことが少ないからである。

局所的フルチフステロイド類は、脂漏性（ｓｅｂｏｒｒ
ｈｅｉｃ）又はアトピー性皮膚炎、刺激原型（ｉｒｒｉ
ｔａｎｔｔｙｐｅ）又はアレルギー型の接触性皮膚炎、
局限性神経皮膚炎（ｌｏｃａｌｉｚｅｄ　ｎｅｕｒｏｄ
ｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、肛門性器のかゆみ（ａｎｏｇｅ
ｎｉｔａｌ　ｐｒｕｒｉｔｕｓ）及び転置（ｐｓｏｒｉ
ａｓｉｓ）の如き急性及び慢性の皮膚病の処理に一般に
最も有効である。

個々の局所的フルチコステロイド製剤によって抗炎症性
効力及び効能が変わる。特定のステロイドの治療学的効
能は濃度を増加させるか又は密封包帯（ｏｃｃｌｕｓｉ
ｖｅ　ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ）を使用することによってし
ばしば高めることができる。局所的コルチコステロイド
類は相対的抗炎症性効力に従って分類することができる
。更に、活性は、賦形剤、適用部位、病気、個々の患者
及び密封包帯を使用するかしないかに依存して相当変わ
りうる。

いくらかの皮膚病は、最初強力なコルチコステロイドに
よる治療を必要とするけれども、しばしばハイドロコル
チゾン、ベタメタシン、デキサメタシン、メチルプレド
ニゾロン又はプレドニゾロンによる治療は十分でありそ
して不利な作用をあまり引き起こさないようである。７
ツソ化コルチコステロイド類は一般に強力であり且つ有
効であるけれども、７ツソ化は抗炎症性効力の増加にと
って必須ではない（例えば、吉草酸ヒドロコルチゾンは
ベタメタシン又はデキサメタシンよりも大きい抗炎症性
活性を有する）。強力なコルチクステ１ゴイド類は転置
及び慢性神経皮膚炎の如き重い又は抵抗性皮膚病に普通
は使用される。円板状エリテマトーデス（ｄｉｓｃｏｉ
ｄ　１ｕｐｕｓ　ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、偏平
苔１ｉ￥（ｌ　１ｃｈｅｎ　ｐｌａｎｕｓ）、環状肉芽
腫（ｇｒａｎｕｌｏＩＩＩＵ旧ｏ＋ｕｌａｒｅ）及び手
本、足底、肘及び膝の転置又は転置性斑点（ｐｓｏｒｉ
ａｔｉｃ　ｐｌａｑｕｅｓ）の如き皮膚病は通常強力な
コルチコステロイド類を必要とする。

一般に、コルチコステロイド類の局所的適用は異常な実
験室試験が起こることがあるけれども、前身系副作用、
即ちｕＩＪ腎のコルチゾルの生産の増加を生じない。し
かしながら、密封包帯を伴って長期間身体の大きな区域
に薬剤を使用する場合又は乳児又は子供の場合には全身
系コルチコステロイド副作用が起こることがある。これ
らにはクッシング＠　（Ｃｕｓｌ＋ｉｎｇ’　ｓ　ｄｉ
ｓｅａｓｅ）、痙揄（ａｃｎｅ）、オステオポローシス
（ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ）等が包含される。

強力な局所的フルチフステロイド類はしばしば皮膚科学
的副作用を引き起こすことがある。これらは間抜性（ｉ
ｎｔｅｒＬｒｉｇｉｎｏｕｓ）区域及び顔の区域で最も
起こるようでありそして、７ツソ化フルチフステロイド
類では特にステロイドが迅速に吸収される顔面で最も激
しい。局所的フルチフステロイドＩＩＩ作用は特に長期
の治療の場合、密封包帯を使用する場合に最もしばしば
起こる。

局所的副作用はより新しい且つより強力なグルココルチ
コステロイド類似体の臨床的使用と共により頻発するよ
うになった。最も良く知られた不利な反応は皮膚萎縮症
、即ち、毛細血管拡張症（ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉ
ａ）及び線条（ｓｔｒｉａｅ）を伴う表皮及び真皮の薄
化（ｔｌ＋ｉｎｎｉｎｇ）である。萎縮性皮膚に対する
最小の外傷でも紫斑性損傷（ｐｕｒｐｕｒｉｃ　１ｅｓ
ｉｏｎｓ）を生じることがある。他の皮膚科学的副作用
にはｆＭ、４Ｍ状の皮疹（ａｃｎｅｉｆｏｒｍ　ｅｒｕ
ｐｔｉｏｎ）、かゆみ（ｐｒｕｒｉｔｕｓ）、多毛症（
１＋ｙｐｅｒＬｒｉｃｈｏｓｉ’ｓ）、顔のしゆさ状皮
疹（ｒｏｓａｃｅａ−ｌｉｋｅ　ｅｒｕｐｔｉｏｎｓ）
、口周囲皮膚炎、熱傷性又は刺痛性感覚（ｂｕｒｎｉｎ
ｇ　ｏｒ　５ｔｉＢｉＢ　５ｅｎｓａｔｉｏｎ）、毛包
炎（ｆｏｌｌｉｃｕｌｉｔｉｓ）及び色素沈着減少（ｂ
ｙｐｏｐｉｇＩＩｌｅｎｔａｔｉｏｎ）が包含される。

循環が損なわれている患者では皮膚潰瘍化（ｓｋｉｎ　
ｕｌｃｅｒａｔｉｏｎ）が起こった。皮膚萎縮症の高い
罹患率及び重篤性の故に、抗炎症性であるが皮膚薄化又
は線条（後者は恒久的癩痕である）を引き起こさない製
剤を入手可能とすることは非常に価値があるであろう。

１−レチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）（全トランスー
レチ／イン酸）の如き局所的レチノイド類は殆ど２０年
間にわたり皮膚科医師により使用されてきた。

例えば、トレチノインは、面飽（ｃｏｍｅｄｏｎｅｓ）
、丘疹（ｐａｐｕｌｅｓ）及び１ｉｉｉｌｌＩ　（ｐｕ
ｓｔｕｌｅｓ）が支配的である、主として等級ｌ−１１
［の尋常性座揄（ａｃｎｅ　ｖｕｌＩ？ａｒｉｓ）の処
置１こおいて局所的に使用される。

０．１％乃至０．３％の濃度で、トレチノインは他の皮
膚状態、例えば、装置、先天性魚鱗癖（ｉｃｌ＋ｔｈｙ
ｏｓｉｓ　ｃｏｎｇｅｎｉｔａ）、ダリエＴｒｉ（Ｄａ
ｒｉｅｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）、表皮剥離性角質増殖症（
ｅｐｉｄｅｒＩＩｌｏｌｙｔｉｃ　ｈｙｐｅｒｋｅｒａ
ｔｏｓｉｓ）、老人性面飽、老人性角化症（ｓｅｎｉｌ
ｅｋｅｒａｔｏｓｉｓ）　、小練性束毛症（ｔｒｉｃｈ
ｏｓＬａｓｉｓ）、扁平いば（ｆｌａｔ　ｗａｒｔｓ）
及び基底細胞癌（ｂａｓａｌ　ｃｅｌｌｃａｒｃｉｎｏ
ｍａ）の処置において首尾良く使用されてきた。

本発明はグルココルチコイドで誘発された皮膚萎縮症を
防止する方法を指向する。この方法はレチノイド類の局
所的投与より成る。レチノイド類はビタミンＡの生物学
的活性を有する天然及び／又は合成の類似体であること
ができる。

本発明は、皮膚科学的疾患に対する長期の局所的グルコ
コルチコイド治療の副作用であるグルココルチコイドで
誘発される皮膚萎縮症の防止のためのレチノイド類の使
用に関する。

レチノイド類は狭義には、いわゆる天然レチノイド類を
構成する単にビタミンＡ（レチノール）及びその誘導体
、例えば、ビタミンＡアルデヒド（レチナール）及びビ
タミンＡ酸（レチノイン酸）より成るものとして定義さ
れてきた。しかしながら、その後の研究は、ビタミンＡ
及びその誘導体に対する生物学的類似性によりレチノイ
ド類とみなされるはるかに多くの化合物をもたらした。

本発明に有用な化合物は、ビタミンＡの天然及び／又は
合成の類似体又は皮膚においてビタミンＡの生物学的活
性を有するレチノール様化合物のすべてを包含する。こ
れらには、表皮におけるケラチノサイトの」二皮細胞分
化（ｅｐｉｔｈｅｒｉａｌ　ｃｅｌｌ　ｄｉｆｆｅｒｅ
ｎｔｉａｔｉｏｎ）の調節、真皮における新しいコラー
ゲンの合成の刺激、及び新しい血管の生成（血管形成）
が含まれる。従って、本発明の目的に使用される“レチ
ノイド゛という用語は、前記の化合物のいずれも包含す
るものと理解される。本発明における適当なレチノイド
類の例を表Ｉに示すが、本発明はそれらに限定されるも
のではない。

表１ 全トランス−レチノイン酸、 １３−シス−レチノイン酸、 （全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−ドリメチ
ル７ヱニル）−３，７−ノメチルー２．４゜６．８−７
ナテトラエン酸エチルエステル、（全Ｅ）９−（４−メ
トキシ−２，３，６−ドリメチルフエニル）−３，７−
シメチルー２，４，６゜８−７ナテトラエン酸、 Ｎ−エチル−９−（４−メトキシ−２，３，６−ドリメ
チルフエニル）−３，７−シメチルー２，４゜、６．８
−７ナテトラエンアミド、 （Ｅ、Ｅ）−９−（２，６−ジクロル−４−メトキシ−
３−メチルフェニル）−３，７−ノメチルー２．４，６
．８−ノナテトラエン酸エチルエステル、 ７．８−ジデヒドロレチノイン酸、 （Ｅ、Ｅ）−４−（２−メチル−４−（２，６゜６−ド
リメチルー１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３−
ブタジェニル］安息香酸、 （Ｅ）−４−［４−メチル−６−（２，６，６−ドリメ
チルー１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−
ヘキサトリエニル］安息香酸、（全Ｅ）−３，７−ツメ
チルー（３−チェニル）−２，４，６，８−７ナテトラ
エン酸、（Ｅ、Ｅ、Ｅ）−３−メチル−７−（５，６，
７゜８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−す７タレニル）−２，４，６−オクタトリエン酸
、 （Ｅ）−６−［２−（２，６，６−ドリメチルー１−シ
クロヘキセン−１−イル）エチニル１−２−ナ７タレン
カルボン酸、 （Ｅ、Ｅ、Ｅ）−７−（２，３−ジヒドロ−１，１゜３
．３・−テトラメチル−Ｉ　Ｈ−インデン−５−イル）
−３−メチル−２，４，６−オクタトリエン酸、（Ｅ）
−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，１゜３ｇ３−テ
トラメチル−ＩＨ−インデン−５−イル）−１−プロペ
ニル１安息香酸、 （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−す７タレニル）−
１−プロペニル］安息香酸、（Ｅ）−４−［２−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−３−メチル−５，５，８，
８−テトラメチル−２−ナフタレニル−１−プロペニル
］安息香酸、（Ｅ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，１゜４．４−テトラメチル−６−（１−メチル−２
−フェニルエチニル）す７タレン、 ６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４゜４
−テトラメチル−６−す７チル）−２−す７タレンカル
ボン酸、 （Ｅ）−６−［２−（４−（エチルスルホニル）フェニ
ル］−１−メチルエチニル］−１，２，３゜４−テトラ
ヒドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタレン、 ４−［（５，６，’１．８−テトラヒドロー５，５゜８
．８−テトラメチル−２−す７タレニル）エチニル１安
息香酸、 （Ｅ）−２−（１，１，４，４−テトラメチル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル）−１，−［
４−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−プロペ
ン、 （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−
す７タレニル）−１−プロペニル］ベンンルアルコール
。

レチノイド類の幾何異性体及び立体異性体も又用語“レ
チノイド”内に含まれる。

製薬学的担体との緊密な混合物としてレチノイドを活性
成分として含有する製薬学的組成物は、慣用の製薬学的
配合方法、例えば、全トランス−レチノイン酸の局所的
投与、のための知られた方法に従って製造することがで
きる。担体はクリーム、包帯、デル、ローション、軟膏
又は液体の如き広い種々の形態を取ることができる。レ
チノイドは、レチノイドの効能に依存して約０．０００
０１重呈％乃至約０．３重量％の量で存在することがで
きる。ゲル賦形剤中の適当な局所的レチノイド製ＴＩ４
．ＴＭ 剤はレチン−Ａ　　　（Ｒｅｔ＋ｎ−＾　）であり、こ
れは活性成分０．０１重量％乃至０．１重量％を含有し
、オルソファーマシューティカルコーポレーション（Ｏ
ｒｔｈｏ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｅａｌ　Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ）によって製造されたものである。レチノ
イドは同じ賦形剤中でグルココルチコイドと組み合わせ
て使用することができる。

レチノイドは、グルココルチコイドの適用の前、グルコ
コルチコイドの適用と同時に又はグルココルチコイドの
適用の後、局所的に適用することができる。

下記実施例により本発明を更に特定的に説明する。この
実施例は本発明を説明するのが目的であり、本発明を限
定するものではない。

支ＩＫ グルココルチコステロイドで誘発された皮膚萎縮症をア
ルピノ５ＫＨ−無毛−１マウス（ａｌｂｉｎ。

５Ｋｔｌ−ｈａｉｒｌｅｓｓ−１ｍ１ｃｅ）において評
価した。グルココルチコイド、デキサメタシン（０，１
％、０゜０５％、０．０１％）又は担体（アルコール：
プロピレングリコール、７０／３０ｖ　／ｖ　）を、無
毛マウスの背画部１１１（ｄｏｒｓａｌ　ｆｌａｎｋｓ
）に朝局所的に適用した（　１００μｍ）。午後、レチ
ノイド、全トランス−レチノイン酸（０，０２５％）又
は賦形剤を先に処理した部位に局所的に適用した（　１
００μｍ）。デキサメタシン及び全トランス−レチノイ
ン酸は２週問は引き続く５日間投与しそして第３週は引
き続く４日間投与した。最終の適用の２４時間の後、処
理された部位の二重皮膚折りたたみ厚さくｄｏｕｂｌｅ
　５ｋｉｎ（ｏｌｄ　ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）測定値を±
０．０３ｍｍの正確度を有する電子ディジタルカリバー
で得た。結果を表■に示す。

表ＩＩの結果は、全トランス−レチノイン酸の投与が局
所的グルココルチコイド治療により誘発される皮膚萎縮
症を防止することを明白に示している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、レチノイドと製薬学的に許容しうる担体とを含有し
   て成る製薬学的組成物を、グルココルチコイドで処理さ
   れた皮膚に局所的に投与することより成る、グルココル
   チコイドで誘発される皮膚萎縮症の防止方法。 ２、前記レチノイドがビタミンＡの生物学的活性を有す
   る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、前記レチノイドが前記組成物の約０．００００１重
   量％乃至約０．３重量％を構成する特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ４、前記レチノイドが前記組成物の約０．００００１重
   量％乃至約０．３重量％を構成する特許請求の範囲第２
   項記載の方法。 ５、この組成物が更にグルココルチコイドを含有する特
   許請求の範囲第１項記載の方法。 ６、グルココルチコイドがデキサメタゾンである特許請
   求の範囲第５項記載の方法。 ７、前記レチノイドが、 全トランス−レチノイン酸、 １３−シス−レチノイン酸、 （全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチ
   ルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノ
   ナテトラエン酸エチルエステル、 （全Ｅ）９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチル
   フェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノナ
   テトラエン酸、 Ｎ−エチル−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメ
   チルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−
   ノナテトラエンアミド、 （Ｅ，Ｅ）−９−（２，６−ジクロル−４−メトキシ−
   ３−メチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６
   ，８−ノナテトラエン酸エチルエステル、 ７，８−ジデヒドロレチノイン酸、 （Ｅ，Ｅ）−４−［２−メチル−４−（２，６，６−ト
   リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３−
   ブタジエニル］安息香酸、 （Ｅ）−４−［４−メチル−６−（２，６，６−トリメ
   チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−
   ヘキサトリエニル］安息香酸、 （全Ｅ）−３，７−ジメチル−（３−チエニル）−２，
   ４，６，８−ノナテトラエン酸、 （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−３−メチル−７−（５，６，７，８−
   テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
   フタレニル）−２，４，６−オクタトリエン酸、 （Ｅ）−６−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シ
   クロヘキセン−１−イル）エテニル］−２−ナフタレン
   カルボン酸、 （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（２，３−ジヒドロ−１，１，３
   ，３−テトラメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−３
   −メチル−２，４，６−オクタトリエン酸、 （Ｅ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，１，３，
   ３−テトラメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−１−
   プロペニル］安息香酸、 （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
   ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル−１
   −プロペニル］安息香酸、 （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
   ３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
   タレニル−１−プロペニル］安息香酸、 （Ｅ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，
   ４−テトラメチル−６−（１−メチル−２−フェニルエ
   テニル）ナフタレン、 ６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４
   −テトラメチル−６−ナフチル）−２−ナフタレンカル
   ボン酸、 （Ｅ）−６−［２−（４−（エチルスルホニル）フェニ
   ル］−１−メチルエテニル］−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタレン、 ４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，
   ８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル］安息
   香酸、 （Ｅ）−２−（１，１，４，４−テトラメチル−１，２
   ，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル）−１−［４
   −テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−プロペン
   、及び （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
   ７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−
   ナフタレニル）−１−プロペニル］ベンジルアルコール
   、 から成る群より選ばれる特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ８、前記レチノイドが全トランス−レチノイン酸である
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９、前記レチノイドが１３−シス−レチノイン酸である
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 １０、前記レチノイドが、（Ｅ）−４−［４−メチル−
   ６−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−
   １−イル）−１，３，５−ヘキサトリエニル］安息香酸
   、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８
   ，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル］安
   息香酸及び（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テト
   ラヒドロ−７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメ
   チル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］ベンジル
   アルコールから成る群より選ばれる特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 １１、前記レチノイドが、 全トランス−レチノイン酸、 １３−シス−レチノイン酸、 （全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチ
   ルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノ
   ナテトラエン酸エチルエステル、 （全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチ
   ルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノ
   ナテトラエン酸、 Ｎ−エチル−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメ
   チルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−
   ノナテトラエンアミド、 （Ｅ，Ｅ）−９−（２，６−ジクロル−４−メトキシ−
   ３−メチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６
   ，８−ノナテトラエン酸エチルエステル、 ７，８−ジデヒドロレチノイン酸、 （Ｅ，Ｅ）−４−［２−メチル−４−（２，６，６−ト
   リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３−
   ブタジエニル］安息香酸、 （Ｅ）−４−［４−メチル−６−（２，６，６−トリメ
   チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−
   ヘキサトリエニル］安息香酸、 （全Ｅ）−３，７−ジメチル−（３−チエニル）−２，
   ４，６，８−ノナテトラエン酸、 （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−３−メチル−７−（５，６，７，８−
   テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
   フタレニル）−２，４，６−オクタトリエン酸、 （Ｅ）−６−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シ
   クロヘキセン−１−イル）エテニル］−２−ナフタレン
   カルボン酸、 （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（２，３−ジヒドロ−１，１，３
   ，３−テトラメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−３
   −メチル−２，４，６−オクタトリエン酸、 （Ｅ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，１，３，
   ３−テトラメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−１−
   プロペニル］安息香酸、 （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
   ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−
   １−プロペニル］安息香酸、 （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
   ３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
   タレニル−１−プロペニル］安息香酸、 （Ｅ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，
   ４−テトラメチル−６−（１−メチル−２−フェニルエ
   テニル）ナフタレン、 ６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４
   −テトラメチル−６−ナフチル）−２−ナフタレンカル
   ボン酸、 （Ｅ）−６−［２−（４−（エチルスルホニル）フェニ
   ル］−１−メチルエテニル］−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタレン、 ４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，
   ８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル］安息
   香酸、 （Ｅ）−２−（１，１，４，４−テトラメチル−１，２
   ，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル）−１−［４
   −テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−プロペン
   、及び （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
   ７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−
   ナフタレニル）−１−プロペニル］ベンジルアルコール
   、 から成る群より選ばれる特許請求の範囲第２項記載の方
   法。 １２、前記レチノイドが全トランス−レチノイン酸であ
   る特許請求の範囲第２項記載の方法。 １３、前記レチノイドが１３−シス−レチノイン酸であ
   る特許請求の範囲第２項記載の方法。 １４、前記レチノイドが、（Ｅ）−４−［４−メチル−
   ６−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−
   １−イル）−１，３，５−ヘキサトリエニル］安息香酸
   、 ４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，
   ８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル］安息
   香酸及び （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
   ７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−
   ナフタレニル）−１−プロペニル］ベンジルアルコール
   から成る群より選ばれる特許請求の範囲第２項記載の方
   法。 １５、前記レチノイドが、 全トランス−レチノイン酸、 １３−シス−レチノイン酸、 （全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチ
   ルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノ
   ナテトラエン酸エチルエステル、 （全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチ
   ルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノ
   ナテトラエン酸、 Ｎ−エチル−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメ
   チルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−
   ノナテトラエンアミド、 （Ｅ，Ｅ）−９−（２，６−ジクロル−４−メトキシ−
   ３−メチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６
   ，８−ノナテトラエン酸エチルエステル、 ７，８−ジデヒドロレチノイン酸、 （Ｅ，Ｅ）−４−［２−メチル−４−（２，６，６−ト
   リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３−
   ブタジエニル］安息香酸、 （Ｅ）−４−［４−メチル−６−（２，６，６−トリメ
   チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−
   ヘキサトリエニル］安息香酸、 （全Ｅ）−３，７−ジメチル−（３−チエニル）−２，
   ４，６，８−ノナテトラエン酸、 （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−３−メチル−７−（５，６，７，８−
   テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
   フタレニル）−２，４，６−オクタトリエン酸、 （Ｅ）−６−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シ
   クロヘキセン−１−イル）エテニル］−２−ナフタレン
   カルボン酸、 （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（２，３−ジヒドロ−１，１，３
   ，３−テトラメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−３
   −メチル−２，４，６−オクタトリエン酸、 （Ｅ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，１，３，
   ３−テトラメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−１−
   プロペニル］安息香酸、 （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
   ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル−１
   −プロペニル］安息香酸、 （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
   ３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
   タレニル−１−プロペニル］安息香酸、 （Ｅ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，
   ４−テトラメチル−６−（１−メチル−２−フェニルエ
   テニル）ナフタレン、 ６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４
   −テトラメチル−６−ナフチル）−２−ナフタレンカル
   ボン酸、 （Ｅ）−６−［２−（４−（エチルスルホニル）フェニ
   ル］−１−メチルエテニル］−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタレン、 ４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，
   ８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル］安息
   香酸、 （Ｅ）−２−（１，１，４，４−テトラメチル−１，２
   ，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル）−１−［４
   −テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−プロペン
   、及び （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
   ７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−
   ナフタレニル）−１−プロペニル］ベンジルアルコール
   、 から成る群より選ばれる特許請求の範囲第５項記載の方
   法。 １６、前記レチノイドが全トランス−レチノイン酸であ
   る特許請求の範囲第５項記載の方法。 １７、前記レチノイドが１３−シス−レチノイン酸であ
   る特許請求の範囲第５項記載の方法。 １８、前記レチノイドが、（Ｅ）−４−［４−メチル−
   ６−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−
   １−イル）−１，３，５−ヘキサトリエニル］安息香酸
   、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８
   ，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル］安
   息香酸及び（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テト
   ラヒドロ−７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメ
   チル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］ベンジル
   アルコールから成る群より選ばれる特許請求の範囲第５
   項記載の方法。 １９、前記レチノイドが、 全トランス−レチノイン酸、 １３−シス−レチノイン酸、 （全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチ
   ルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノ
   ナテトラエン酸エチルエステル、 （全Ｅ）−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメチ
   ルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−ノ
   ナテトラエン酸、 Ｎ−エチル−９−（４−メトキシ−２，３，６−トリメ
   チルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６，８−
   ノナテトラエンアミド、 （Ｅ，Ｅ）−９−（２，６−ジクロル−４−メトキシ−
   ３−メチルフェニル）−３，７−ジメチル−２，４，６
   ，８−ノナテトラエン酸エチルエステル、 ７，８−ジデヒドロレチノイン酸、 （Ｅ，Ｅ）−４−［２−メチル−４−（２，６，６−ト
   リメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３−
   ブタジエニル］安息香酸、 （Ｅ）−４−［４−メチル−６−（２，６，６−トリメ
   チル−１−シクロヘキセン−１−イル）−１，３，５−
   ヘキサトリエニル］安息香酸、 （全Ｅ）−３，７−ジメチル−（３−チエニル）−２，
   ４，６，８−ノナテトラエン酸、 （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−３−メチル−７−（５，６，７，８−
   テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
   フタレニル）−２，４，６−オクタトリエン酸、 （Ｅ）−６−［２−（２，６，６−トリメチル−１−シ
   クロヘキセン−１−イル）エテニル］−２−ナフタレン
   カルボン酸、 （Ｅ，Ｅ，Ｅ）−７−（２，３−ジヒドロ−１，１，３
   ，３−テトラメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−３
   −メチル−２，４，６−オクタトリエン酸、 （Ｅ）−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１，１，３，
   ３−テトラメチル−１Ｈ−インデン−５−イル）−１−
   プロペニル］安息香酸、 （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
   ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−
   １−プロペニル］安息香酸、 （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
   ３−メチル−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフ
   タレニル−１−プロペニル］安息香酸、 （Ｅ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，
   ４−テトラメチル−６−（１−メチル−２−フェニルエ
   テニル）ナフタレン、 ６−（１，２，３，４−テトラヒドロ−１，１，４，４
   −テトラメチル−６−ナフチル）−２−ナフタレンカル
   ボン酸、 （Ｅ）−６−［２−（４−（エチルスルホニル）フェニ
   ル］−１−メチルエテニル］−１，２，３，４−テトラ
   ヒドロ−１，１，４，４−テトラメチルナフタレン、 ４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，
   ８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル］安息
   香酸、 （Ｅ）−２−（１，１，４，４−テトラメチル−１，２
   ，３，４−テトラヒドロナフト−７−イル）−１−［４
   −テトラゾール−５−イル）フェニル］−１−プロペン
   、及び （Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
   ７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメチル−２−
   ナフタレニル）−１−プロペニル］ベンジルアルコール
   、 から成る群より選ばれる特許請求の範囲第６項記載の方
   法。 ２０、前記レチノイドが全トランス−レチノイン酸であ
   る特許請求の範囲第６項記載の方法。 ２１、前記レチノイドが１３−シス−レチノイン酸であ
   る特許請求の範囲第６項記載の方法。 ２２、前記レチノイドが、（Ｅ）−４−［４−メチル−
   ６−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−
   １−イル）−１，３，５−ヘキサトリエニル］安息香酸
   、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８
   ，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）エチニル］安
   息香酸及び（Ｅ）−４−［２−（５，６，７，８−テト
   ラヒドロ−７−ヒドロキシ−５，５，８，８−テトラメ
   チル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］ベンジル
   アルコールから成る群より選ばれる特許請求の範囲第６
   項記載の方法。