JPS6310957B2 - - Google Patents
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- JPS6310957B2 JPS6310957B2 JP56006860A JP686081A JPS6310957B2 JP S6310957 B2 JPS6310957 B2 JP S6310957B2 JP 56006860 A JP56006860 A JP 56006860A JP 686081 A JP686081 A JP 686081A JP S6310957 B2 JPS6310957 B2 JP S6310957B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規ニトロソ尿素誘導体及びその製法
に関し、更に詳しくは一般式 （但し、R1はアルキル基を表わし、R2はアルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基又はアルコキ
シアルキル基を表わす。） で示されるニトロソ尿素誘導体及びその製法に関
する。 本発明の化合物（）は優れた抗腫瘍作用及び
抗白血病作用を有する有用な医薬化合物である。 例えば、雌マウス（ICR系マウス、体重：19〜
23ｇ）にエールリツヒ腹水ガン細胞（１×106個）
を腹腔内移植し、移植後24時間経過したのちのマ
ウス腹腔内に検体の生理食塩水溶液を１日１回５
日間連続投与したところ、１−（２−クロロエチ
ル）−１−ニトロソ−３−ｎ−ブチル−３−（メチ
ル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−
３−イル）尿素は0.78mg／Kg／dayの投与量で腹
水ガンの増殖を100％抑制することができた。ま
た、雄マウス（BDF1系マウス、体重：19〜23
ｇ）に白血病Ｌ−1210細胞（１×105個）を腹腔
内移植し、移植後24時間経過したのちマウス腹腔
内に検体の生理食塩水溶液を１日１回５日間連続
投与したところ、１−（２−クロロエチル）−１−
ニトロソ−３−ｎ−ブチル−３−（メチル−３−
デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−イ
ル）尿素は0.7mg／Kg／dayの投与量で検体無投与
群の生存日数に比べ生存期間を30％延長させるこ
とができた。 本発明の化合物（）としては、例えばR1が
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｎ・ブチル基、イソブチル基、sec・ブチル
基、ｔ・ブチル基の如き炭素数１〜４のアルキル
基であり、R2がメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ｎ・ブチル基、イソブチル
基、sec・ブチル基、ｔ・ブチル基、ｎ・アミル
基、イソアミル基、sec・アミル基、ｔ・アミル
基の如き炭素数１〜５のアルキル基；ビニル基、
アリル基、ブテニル基、ペンテニル基の如き炭素
数２〜５のアルケニル基；エチニル基、プロパル
ギル基、ブチニル基、ペンチニル基の如き炭素数
２〜５のアルキニル基；メトキシメチル基、メト
キシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブ
チル基、メトキシペンチル基、エトキシメチル
基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エ
トキシブチル基、エトキシペンチル基の如き低級
アルコキシ置換炭素数１〜５のアルキル基である
化合物が挙げられる。 本発明の化合物（）において好ましい化合物
としては上記一般式（）において、R1がメチ
ル基であり、R2がメチル基、ｎ・ブチル基、イ
ソブチル基、アリル基、プロパルギル基、メトキ
シエチル基又はメトキシプロピル基である化合物
が挙げられる。 本発明によれば、ニトロソ尿素化合物（）は
一般式 （但し、R1及びR2は前記と同一意味を有する。） で示される尿素誘導体をニトロソ化することによ
り製することができる。 原料物質（）は容易に製することができる。
例えば、式 （但し、R1は前記と同一意味を有する。） で示される化合物と式 R2−NH2 （但し、R2は前記と同一意味を有する。） で示される第１級アミンとを直接または不活性溶
媒（例えば、メタノール、エタノール）中120℃
〜180℃で縮合させて式 （但し、R1及びR2は前記と同一意味を有する。） で示される化合物を得、次いでこの化合物を２−
クロロエチルイソシアネートと不活性溶媒（例え
ば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン）中０℃〜25℃で縮合させることにより製する
ことができる。 本発明のニトロソ化反応は化合物（）を不活
性溶媒中、亜硝酸、三酸化窒素又は四酸化窒素と
接触させることにより実施することができる。反
応は、−20℃〜20℃、とりわけ約−10℃〜０℃で
実施するのが好ましい。不活性溶媒としては、
水、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エ
チル、酢酸、ギ酸などを適宜用いることができ
る。亜硝酸は亜硝酸のアルカリ金属塩（例えば、
亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム）又は亜硝酸
の低級アルキルエステル（例えば、亜硝酸ブチル
エステル、亜硝酸アミルエステル）と無機酸又は
有機酸（例えば、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸）とを
反応させることにより得られ、調製後直ちにニト
ロソ化反応に用いるのが好ましい。一方、本発明
において三酸化窒素もしくは四酸化窒素を用いる
場合は、不活性溶媒中に原料化合物（）を溶解
もしくはけん濁させて、酸受容体の存在もしくは
非存在下にガス状の三酸化窒素もしくは四酸化窒
素を導通することによりニトロソ化反応を実施す
るのが好ましい。酸受容体。としては炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウムなどを適宜用いること
ができる。 ニトロソ化反応が完結した後、本発明の化合物
（）は反応混合物から容易に回収することがで
き、要すればシリカゲルクロマトグラフイーで精
製することができる。 かくして得られたニトロソ尿素化合物（）
は、エールリツヒガン、サルコーマ180、白血病
Ｌ−1210、レイス肺ガン、吉田肉種、ラツト腹水
肝ガンなど種々の腫瘍細胞に対し強力な抗腫瘍作
用を示し、これらの腫瘍に罹患した温血動物の生
存期間を延長し、及び（又は）該温血動物の腫瘍
細胞の増殖を抑制することができる。また本発明
化合物（）は、悪性リンパ腫、白血病、胃ガ
ン、肝ガン及びその他悪性の腫瘍の治療にも用い
ることができる。 ニトロソ尿素化合物（）は医薬用途に用いる
場合、経口投与ないし非経口投与に適したいずれ
の剤型で用いても良く、また賦形剤と混合して用
いることもできる。適当な賦形剤としては例えば
ゼラチン、ラクトース、グルコース、食塩、デン
プン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油その他の医薬賦形剤を挙げることができる。当
該製剤は錠剤、丸剤、カプセル剤等の固型製剤で
あつてもよく、また溶液、けん濁液、乳剤等の液
状製剤であつてもよい。さらに化合物（）は非
経口投与する場合には注射剤又は坐剤として用い
ることもできる。また当該製剤は殺菌し、および
（又は）防腐剤、安定剤等の補助剤を含むもので
あつてもよい。 実施例 １ (1) ２，３−アンヒドロ−α−メチル−アロピラ
ノシド（J.Chem.Soc.、472（1938）参照）2.5
ｇ、ｎ−ブチルアミン10ｇ及びエタノール20ml
を封管中150℃で30時間加熱する。反応混合物
を減圧下に濃縮乾固することにより、メチル−
３−ｎ−ブチルアミノ−３−デオキシ−α−Ｄ
−グルコピラノシドを粗製物として得る。該粗
製物をメタノール40mlに溶解し、該溶液に２−
クロロエチルイソシアネート2.5ｇを０℃〜５
℃で滴下する。反応混合物を室温で1.5時間か
く拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残査
をシリカゲルクロマトグラフイー（溶媒；クロ
ロホルム：ベンゼン：メタノール＝５：２：
１）で精製することにより、１−（２−クロロ
エチル）−３−ｎ−ブチル−３−（メチル−３−
デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−イ
ル）尿素3.0ｇを無色カラメルとして得る。 〔α〕25 D＋106.5゜（Ｃ＝1.23、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3400、1670、1615、1520、
1040 NMR（d6−DMSO）δ：0.80−1.90（ｍ、7H、
−CH2 CH2CH2CH3 ）、3.32（ｓ、3H、OC
H3）、4.64（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz、H1） (2) １−（２−クロロエチル）−３−ｎ−ブチル−
３−（メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコ
ピラノシド−３−イル）尿素1.8ｇ及び無水酢
酸ナトリウム１ｇを酢酸エチル40mlにけん濁
し、該けん濁液にかく拌下−10℃で四酸化窒素
ガス2.2ｇを10分間を要して導通する。混合物
を同温で20分間かく拌し、さらにメタノール６
mlを加えて約10分間かく拌する。反応混合物に
20％炭酸ナトリウム水溶液を加えて該混合物の
液性をPH５〜６とする。混合物から有機層を分
取し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残査を
シリカグルクロマトグラフイー（溶媒：酢酸エ
チル：ベンゼン：メタノール＝８：２：１）で
精製することにより、１−（２−クロロエチル）
−１−ニトロソ−３−ｎ−ブチル−３−（メチ
ル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド
−３−イル）尿素1.1ｇを黄色カラメルとして
得る。 M.P.50℃（分解） 〔α〕25 D＋90.7゜（Ｃ＝1.08、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3450、1680、1040 NMR（d6−DMSO）δ：0.70−1.80（ｍ、7H、
−CH2 CH2CH2CH3 ）、3.32（ｓ、3H、OC
H3）、4.62（ｄ、1H、Ｊ＝３Hz、H1） 実施例 ２ (1) ２，３−アンヒドロ−α−メチル−アロピラ
ノシド2.5ｇ、イソブチルアミン10ｇ及び２−
クロロエチルイソシアネート2.5ｇを用い実施
例１の(1)と同様に処理することにより、１−
（２−クロロエチル）−３−イソブチル−３−
（メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド−３−イル）尿素2.7ｇを無色カラメル
として得る。 〔α〕21 D＋63.4゜（Ｃ＝1.54、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3300、1660、1560、1510、
1100、1040 NMR（d6−DMSO）δ：0.88（ｄ、ｄ、6H、Ｊ
＝６Hz、−CH（ＣH3 ）2、3.33（ｓ、3H、OC
H3）、4.68（ｄ、1H、Ｊ＝３Hz、H1） (2) １−（２−クロロエチル）−３−イソブチル−
３−（メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコ
ピラノシド−３−イル）尿素1.8ｇ及び四酸化
窒素ガス2.2ｇを用い実施例１の(2)と同様に処
理することにより、１−（２−クロロエチル）−
１−ニトロソ−３−イソブチル−３−（メチル
−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−
３−イル）尿素0.9ｇを黄色カラメルとして得
る。 M.P.53℃（分解） 〔α〕18 D＋84.2゜（Ｃ＝1.22、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3440、1690、1070、1040、
1010 NMR（d6−DMSO）δ：0.89（ｄ、6H、Ｊ＝
6.5Hz、−CH（ＣH3 ）2）、3.30（ｓ、3H、OC
H3）、4.64（ｄ、1H、Ｊ＝2.5Hz、H1） 実施例 ３ (1) ２，３−アンヒドロ−α−メチル−アロピラ
ノシド5.2ｇ、30％メチルアミン−エタノール
溶液30ml及び２−クロロエチルイソシアネート
4.5ｇを用い実施例１の(1)と同様に処理するこ
とにより、１−（２−クロロエチル）−３−メチ
ル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド
−３−イル）尿素1.6ｇを無色カラメルとして
得る。 〔α〕18 D＋123.7゜（Ｃ＝0.88、メタノール） NMR（d6−DMSO）δ：3.00（ｓ、3H、−Ｎ−
ＣH3 ）、3.32（ｓ、3H、OCH3 ）、4.98（ｄ、
1H、Ｊ＝３Hz、H1）、6.52（broad、1H、−Ｎ
Ｈ−） (2) １−（２−クロロエチル）−３−メチル−３−
（メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド−３−イル）尿素1.6ｇ及び四酸化窒素
ガス2.2ｇを用い実施例１の(2)と同様に処理す
ることにより、１−（２−クロロエチル）−１−
ニトロソ−３−メチル−３−（メチル−３−デ
オキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−イ
ル）尿素0.9ｇを黄色カラメルとして得る。 M.P.63℃（分解） 〔α〕20 D＋99.0゜（Ｃ＝1.38、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3400、1710、1545、1080、
1055、1030 NMR（d6−DMSO）δ：3.00（ｓ、3H、−Ｎ−
ＣH3 ）、3.48（ｓ、3H、OCH3 ）、4.96（ｄ、
1H、Ｊ＝2.5Hz、H1） 実施例 ４ (1) ２，３−アンヒドロ−α−メチル−アロピラ
ノシド2.5ｇ、アリルアミン10ｇ及び２−クロ
ロエチルイソシアネート2.5ｇを用い実施例１
の(1)と同様に処理することにより、１−（２−
クロロエチル）−３−アリル−３−（メチル−３
−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−
イル）尿素2.1ｇを無色カラメルとして得る。 〔α〕21 D＋102.3゜（Ｃ＝1.09、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3300、1670、1640、1510、
1040 NMR（d6−DMSO）δ：3.32（ｓ、3H、OC
H3）、4.67（ｄ、1H、Ｊ＝３Hz、H1）、6.17
（broad、1H、−ＮＨ−） (2) １−（２−クロロエチル）−３−アリル−３−
（メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド−３−イル）尿素1.7ｇ及び四酸化窒素
ガス2.2ｇを用い実施例１の(2)と同様に処理す
ることにより、１−（２−クロロエチル）−１−
ニトロソ−３−アリル−３−（メチル−３−デ
オキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−イ
ル）尿素0.9ｇを黄色カラメルとして得る。 M.P.52℃（分解） 〔α〕18 D＋90.4゜（Ｃ＝1.28、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3450、1690、1050、1010 NMR（d6−DMSO）δ：3.33（ｓ、3H、OC
H3）、4.64（ｄ、1H、Ｊ＝３Hz、H1） 実施例 ５ (1) ２，３−アンヒドロ−α−メチル−アロピラ
ノシド2.5ｇ、プロパギルアミン10ｇ及び２−
クロロエチルイソシアネート2.5ｇを用い実施
例１の(2)と同様に処理することにより、１−
（２−クロロエチル）−３−プロパルギル−３−
（メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド−３−イル）尿素3.0ｇを無色カラメル
として得る。 〔α〕21 D＋85.6゜（Ｃ＝1.37、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3280、1670、1640、1520、
1040 NMR（d6−DMSO）δ：3.19（ｓ、1H、−Ｃ≡
ＣＨ）、3.34（ｓ、3H、OCH3 ）、4.63（ｄ、
1H、Ｊ＝２Hz、H1）、6.54（broad、1H、−Ｎ
Ｈ−） (2) １−（２−クロロエチル）−３−プロパルギル
−３−（メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−グル
コピラノシド−３−イル）尿素1.7ｇ及び四酸
化窒素ガス2.2ｇを用い実施例１の(2)と同様に
処理することにより、１−（２−クロロエチル）
−１−ニトロソ−３−プロパルギル−３−（メ
チル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ド−３−イル）尿素0.8ｇを黄色カラメルとし
て得る。 M.P.50℃（分解） 〔α〕18 D＋81.4゜（Ｃ＝1.02、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3450、1690、1070、1040、
1010 NMR（d6−DMSO）δ：3.32（ｓ、3H、OC
H3）、4.66（ｄ、1H、Ｊ＝３Hz、H1） 実施例 ６ (1) ２，３−アンヒドロ−α−メチル−アロピラ
ノシド2.5ｇ、２−メトキシエチルアミン10ｇ、
及び２−クロロエチルイソシアネート2.5ｇを
用い実施例１の(1)と同様に処理することによ
り、１−（２−クロロエチル）−３−（２−メト
キシエチル）−３−（メチル−３−デオキシ−α
−Ｄ−グルコピラノシド−３−イル）尿素3.4
ｇを無色カラメルとして得る。 〔α〕21 D＋49.8゜（Ｃ＝1.38、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3300、1670、1625、1590、
1515、1040 NMR（d6−DMSO）δ：3.24（ｓ、3H、OC
H3）、3.34（ｓ、3H、OCH3 ）、6.29（broad、
1H、−ＮＨ−） (2) １−（２−クロロエチル）−３−（２−メトキ
シエチル）−３−（メチル−３−デオキシ−α−
Ｄ−グルコピラノシド−３−イル）尿素1.8ｇ
及び四酸化窒素ガス2.2ｇを用い実施例１の(2)
と同様に処理することにより、１−（２−クロ
ロエチル）−１−ニトロソ−３−（２−メトキシ
エチル）−３−（メチル−３−デオキシ−α−Ｄ
−グルコピラノシド−３−イル）尿素0.8ｇを
黄色カラメルとして得る。 M.P.55℃（分解） 〔α〕18 D＋105.6゜（Ｃ＝1.03、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3440、1690、1040、1010 NMR（d6−DMSO）δ：3.23（ｓ、3H、OC
H3、）、3.33（ｓ、3H、OCH3 ）、4.65（ｄ、
1H、Ｊ＝2.5Hz、H1） 実施例 ７ (1) ２，３−アンヒドロ−α−メチル−アロピラ
ノシド2.5ｇ、３−メトキシプロピルアミン10
ｇ及び２−クロロエチルイソシアネート2.5ｇ
を用い実施例１の(1)と同様に処理することによ
り、１−（２−クロロエチル）−３−（３−メト
キシプロピル）−３−（メチル−３−デオキシ−
α−Ｄ−グルコピラノシド−３−イル）尿素
4.0ｇを無色カラメルとして得る。 〔α〕19 D＋76.3゜（Ｃ＝1.3、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3280、1670、1045 NMR（d6−DMSO）δ：1.47−2.10（ｍ、2H、
−CH2CH2 CH2−）、3.23（ｓ、3H、OCH3 ）、
3.33（ｓ、3H、OCH3 ）、4.65（ｄ、1H、Ｊ＝
３Hz、H1）、6.3（broad、1H、−ＮＨ−） (2) １−（２−クロロエチル）−３−（３−メトキ
シプロピル）−３−（メチル−３−デオキシ−α
−Ｄ−グルコピラノシド−３−イル）尿素1.9
ｇ及び四酸化窒素ガス2.2ｇを用い実施例１の
(2)と同様に処理することにより、１−（２−ク
ロロエチル）−１−ニトロソ−３−（３−メトキ
シプロピル）−３−（メチル−３−デオキシ−α
−Ｄ−グルコピラノシド−３−イル）尿素0.7
ｇを黄色カラメルとして得る。 M.P.50℃（分解） 〔α〕18 D＋196.9゜（Ｃ＝1.05、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3400、1680、1040 NMR（d6−DMSO）δ：1.65−2.10（ｍ、2H、
−CH2CH2 CH2−）、3.21（ｓ、3H、OCH3 ）、
3.33（ｓ、3H、OCH3 ）、4.65（ｄ、1H、Ｊ＝
３Hz、H1）
に関し、更に詳しくは一般式 （但し、R1はアルキル基を表わし、R2はアルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基又はアルコキ
シアルキル基を表わす。） で示されるニトロソ尿素誘導体及びその製法に関
する。 本発明の化合物（）は優れた抗腫瘍作用及び
抗白血病作用を有する有用な医薬化合物である。 例えば、雌マウス（ICR系マウス、体重：19〜
23ｇ）にエールリツヒ腹水ガン細胞（１×106個）
を腹腔内移植し、移植後24時間経過したのちのマ
ウス腹腔内に検体の生理食塩水溶液を１日１回５
日間連続投与したところ、１−（２−クロロエチ
ル）−１−ニトロソ−３−ｎ−ブチル−３−（メチ
ル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−
３−イル）尿素は0.78mg／Kg／dayの投与量で腹
水ガンの増殖を100％抑制することができた。ま
た、雄マウス（BDF1系マウス、体重：19〜23
ｇ）に白血病Ｌ−1210細胞（１×105個）を腹腔
内移植し、移植後24時間経過したのちマウス腹腔
内に検体の生理食塩水溶液を１日１回５日間連続
投与したところ、１−（２−クロロエチル）−１−
ニトロソ−３−ｎ−ブチル−３−（メチル−３−
デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−イ
ル）尿素は0.7mg／Kg／dayの投与量で検体無投与
群の生存日数に比べ生存期間を30％延長させるこ
とができた。 本発明の化合物（）としては、例えばR1が
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ｎ・ブチル基、イソブチル基、sec・ブチル
基、ｔ・ブチル基の如き炭素数１〜４のアルキル
基であり、R2がメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ｎ・ブチル基、イソブチル
基、sec・ブチル基、ｔ・ブチル基、ｎ・アミル
基、イソアミル基、sec・アミル基、ｔ・アミル
基の如き炭素数１〜５のアルキル基；ビニル基、
アリル基、ブテニル基、ペンテニル基の如き炭素
数２〜５のアルケニル基；エチニル基、プロパル
ギル基、ブチニル基、ペンチニル基の如き炭素数
２〜５のアルキニル基；メトキシメチル基、メト
キシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブ
チル基、メトキシペンチル基、エトキシメチル
基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、エ
トキシブチル基、エトキシペンチル基の如き低級
アルコキシ置換炭素数１〜５のアルキル基である
化合物が挙げられる。 本発明の化合物（）において好ましい化合物
としては上記一般式（）において、R1がメチ
ル基であり、R2がメチル基、ｎ・ブチル基、イ
ソブチル基、アリル基、プロパルギル基、メトキ
シエチル基又はメトキシプロピル基である化合物
が挙げられる。 本発明によれば、ニトロソ尿素化合物（）は
一般式 （但し、R1及びR2は前記と同一意味を有する。） で示される尿素誘導体をニトロソ化することによ
り製することができる。 原料物質（）は容易に製することができる。
例えば、式 （但し、R1は前記と同一意味を有する。） で示される化合物と式 R2−NH2 （但し、R2は前記と同一意味を有する。） で示される第１級アミンとを直接または不活性溶
媒（例えば、メタノール、エタノール）中120℃
〜180℃で縮合させて式 （但し、R1及びR2は前記と同一意味を有する。） で示される化合物を得、次いでこの化合物を２−
クロロエチルイソシアネートと不活性溶媒（例え
ば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン）中０℃〜25℃で縮合させることにより製する
ことができる。 本発明のニトロソ化反応は化合物（）を不活
性溶媒中、亜硝酸、三酸化窒素又は四酸化窒素と
接触させることにより実施することができる。反
応は、−20℃〜20℃、とりわけ約−10℃〜０℃で
実施するのが好ましい。不活性溶媒としては、
水、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エ
チル、酢酸、ギ酸などを適宜用いることができ
る。亜硝酸は亜硝酸のアルカリ金属塩（例えば、
亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム）又は亜硝酸
の低級アルキルエステル（例えば、亜硝酸ブチル
エステル、亜硝酸アミルエステル）と無機酸又は
有機酸（例えば、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸）とを
反応させることにより得られ、調製後直ちにニト
ロソ化反応に用いるのが好ましい。一方、本発明
において三酸化窒素もしくは四酸化窒素を用いる
場合は、不活性溶媒中に原料化合物（）を溶解
もしくはけん濁させて、酸受容体の存在もしくは
非存在下にガス状の三酸化窒素もしくは四酸化窒
素を導通することによりニトロソ化反応を実施す
るのが好ましい。酸受容体。としては炭酸水素ナ
トリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸
ナトリウム、酢酸カリウムなどを適宜用いること
ができる。 ニトロソ化反応が完結した後、本発明の化合物
（）は反応混合物から容易に回収することがで
き、要すればシリカゲルクロマトグラフイーで精
製することができる。 かくして得られたニトロソ尿素化合物（）
は、エールリツヒガン、サルコーマ180、白血病
Ｌ−1210、レイス肺ガン、吉田肉種、ラツト腹水
肝ガンなど種々の腫瘍細胞に対し強力な抗腫瘍作
用を示し、これらの腫瘍に罹患した温血動物の生
存期間を延長し、及び（又は）該温血動物の腫瘍
細胞の増殖を抑制することができる。また本発明
化合物（）は、悪性リンパ腫、白血病、胃ガ
ン、肝ガン及びその他悪性の腫瘍の治療にも用い
ることができる。 ニトロソ尿素化合物（）は医薬用途に用いる
場合、経口投与ないし非経口投与に適したいずれ
の剤型で用いても良く、また賦形剤と混合して用
いることもできる。適当な賦形剤としては例えば
ゼラチン、ラクトース、グルコース、食塩、デン
プン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油その他の医薬賦形剤を挙げることができる。当
該製剤は錠剤、丸剤、カプセル剤等の固型製剤で
あつてもよく、また溶液、けん濁液、乳剤等の液
状製剤であつてもよい。さらに化合物（）は非
経口投与する場合には注射剤又は坐剤として用い
ることもできる。また当該製剤は殺菌し、および
（又は）防腐剤、安定剤等の補助剤を含むもので
あつてもよい。 実施例 １ (1) ２，３−アンヒドロ−α−メチル−アロピラ
ノシド（J.Chem.Soc.、472（1938）参照）2.5
ｇ、ｎ−ブチルアミン10ｇ及びエタノール20ml
を封管中150℃で30時間加熱する。反応混合物
を減圧下に濃縮乾固することにより、メチル−
３−ｎ−ブチルアミノ−３−デオキシ−α−Ｄ
−グルコピラノシドを粗製物として得る。該粗
製物をメタノール40mlに溶解し、該溶液に２−
クロロエチルイソシアネート2.5ｇを０℃〜５
℃で滴下する。反応混合物を室温で1.5時間か
く拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残査
をシリカゲルクロマトグラフイー（溶媒；クロ
ロホルム：ベンゼン：メタノール＝５：２：
１）で精製することにより、１−（２−クロロ
エチル）−３−ｎ−ブチル−３−（メチル−３−
デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−イ
ル）尿素3.0ｇを無色カラメルとして得る。 〔α〕25 D＋106.5゜（Ｃ＝1.23、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3400、1670、1615、1520、
1040 NMR（d6−DMSO）δ：0.80−1.90（ｍ、7H、
−CH2 CH2CH2CH3 ）、3.32（ｓ、3H、OC
H3）、4.64（ｄ、1H、Ｊ＝４Hz、H1） (2) １−（２−クロロエチル）−３−ｎ−ブチル−
３−（メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコ
ピラノシド−３−イル）尿素1.8ｇ及び無水酢
酸ナトリウム１ｇを酢酸エチル40mlにけん濁
し、該けん濁液にかく拌下−10℃で四酸化窒素
ガス2.2ｇを10分間を要して導通する。混合物
を同温で20分間かく拌し、さらにメタノール６
mlを加えて約10分間かく拌する。反応混合物に
20％炭酸ナトリウム水溶液を加えて該混合物の
液性をPH５〜６とする。混合物から有機層を分
取し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残査を
シリカグルクロマトグラフイー（溶媒：酢酸エ
チル：ベンゼン：メタノール＝８：２：１）で
精製することにより、１−（２−クロロエチル）
−１−ニトロソ−３−ｎ−ブチル−３−（メチ
ル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド
−３−イル）尿素1.1ｇを黄色カラメルとして
得る。 M.P.50℃（分解） 〔α〕25 D＋90.7゜（Ｃ＝1.08、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3450、1680、1040 NMR（d6−DMSO）δ：0.70−1.80（ｍ、7H、
−CH2 CH2CH2CH3 ）、3.32（ｓ、3H、OC
H3）、4.62（ｄ、1H、Ｊ＝３Hz、H1） 実施例 ２ (1) ２，３−アンヒドロ−α−メチル−アロピラ
ノシド2.5ｇ、イソブチルアミン10ｇ及び２−
クロロエチルイソシアネート2.5ｇを用い実施
例１の(1)と同様に処理することにより、１−
（２−クロロエチル）−３−イソブチル−３−
（メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド−３−イル）尿素2.7ｇを無色カラメル
として得る。 〔α〕21 D＋63.4゜（Ｃ＝1.54、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3300、1660、1560、1510、
1100、1040 NMR（d6−DMSO）δ：0.88（ｄ、ｄ、6H、Ｊ
＝６Hz、−CH（ＣH3 ）2、3.33（ｓ、3H、OC
H3）、4.68（ｄ、1H、Ｊ＝３Hz、H1） (2) １−（２−クロロエチル）−３−イソブチル−
３−（メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコ
ピラノシド−３−イル）尿素1.8ｇ及び四酸化
窒素ガス2.2ｇを用い実施例１の(2)と同様に処
理することにより、１−（２−クロロエチル）−
１−ニトロソ−３−イソブチル−３−（メチル
−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−
３−イル）尿素0.9ｇを黄色カラメルとして得
る。 M.P.53℃（分解） 〔α〕18 D＋84.2゜（Ｃ＝1.22、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3440、1690、1070、1040、
1010 NMR（d6−DMSO）δ：0.89（ｄ、6H、Ｊ＝
6.5Hz、−CH（ＣH3 ）2）、3.30（ｓ、3H、OC
H3）、4.64（ｄ、1H、Ｊ＝2.5Hz、H1） 実施例 ３ (1) ２，３−アンヒドロ−α−メチル−アロピラ
ノシド5.2ｇ、30％メチルアミン−エタノール
溶液30ml及び２−クロロエチルイソシアネート
4.5ｇを用い実施例１の(1)と同様に処理するこ
とにより、１−（２−クロロエチル）−３−メチ
ル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド
−３−イル）尿素1.6ｇを無色カラメルとして
得る。 〔α〕18 D＋123.7゜（Ｃ＝0.88、メタノール） NMR（d6−DMSO）δ：3.00（ｓ、3H、−Ｎ−
ＣH3 ）、3.32（ｓ、3H、OCH3 ）、4.98（ｄ、
1H、Ｊ＝３Hz、H1）、6.52（broad、1H、−Ｎ
Ｈ−） (2) １−（２−クロロエチル）−３−メチル−３−
（メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド−３−イル）尿素1.6ｇ及び四酸化窒素
ガス2.2ｇを用い実施例１の(2)と同様に処理す
ることにより、１−（２−クロロエチル）−１−
ニトロソ−３−メチル−３−（メチル−３−デ
オキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−イ
ル）尿素0.9ｇを黄色カラメルとして得る。 M.P.63℃（分解） 〔α〕20 D＋99.0゜（Ｃ＝1.38、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3400、1710、1545、1080、
1055、1030 NMR（d6−DMSO）δ：3.00（ｓ、3H、−Ｎ−
ＣH3 ）、3.48（ｓ、3H、OCH3 ）、4.96（ｄ、
1H、Ｊ＝2.5Hz、H1） 実施例 ４ (1) ２，３−アンヒドロ−α−メチル−アロピラ
ノシド2.5ｇ、アリルアミン10ｇ及び２−クロ
ロエチルイソシアネート2.5ｇを用い実施例１
の(1)と同様に処理することにより、１−（２−
クロロエチル）−３−アリル−３−（メチル−３
−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−
イル）尿素2.1ｇを無色カラメルとして得る。 〔α〕21 D＋102.3゜（Ｃ＝1.09、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3300、1670、1640、1510、
1040 NMR（d6−DMSO）δ：3.32（ｓ、3H、OC
H3）、4.67（ｄ、1H、Ｊ＝３Hz、H1）、6.17
（broad、1H、−ＮＨ−） (2) １−（２−クロロエチル）−３−アリル−３−
（メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド−３−イル）尿素1.7ｇ及び四酸化窒素
ガス2.2ｇを用い実施例１の(2)と同様に処理す
ることにより、１−（２−クロロエチル）−１−
ニトロソ−３−アリル−３−（メチル−３−デ
オキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド−３−イ
ル）尿素0.9ｇを黄色カラメルとして得る。 M.P.52℃（分解） 〔α〕18 D＋90.4゜（Ｃ＝1.28、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3450、1690、1050、1010 NMR（d6−DMSO）δ：3.33（ｓ、3H、OC
H3）、4.64（ｄ、1H、Ｊ＝３Hz、H1） 実施例 ５ (1) ２，３−アンヒドロ−α−メチル−アロピラ
ノシド2.5ｇ、プロパギルアミン10ｇ及び２−
クロロエチルイソシアネート2.5ｇを用い実施
例１の(2)と同様に処理することにより、１−
（２−クロロエチル）−３−プロパルギル−３−
（メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド−３−イル）尿素3.0ｇを無色カラメル
として得る。 〔α〕21 D＋85.6゜（Ｃ＝1.37、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3280、1670、1640、1520、
1040 NMR（d6−DMSO）δ：3.19（ｓ、1H、−Ｃ≡
ＣＨ）、3.34（ｓ、3H、OCH3 ）、4.63（ｄ、
1H、Ｊ＝２Hz、H1）、6.54（broad、1H、−Ｎ
Ｈ−） (2) １−（２−クロロエチル）−３−プロパルギル
−３−（メチル−３−デオキシ−α−Ｄ−グル
コピラノシド−３−イル）尿素1.7ｇ及び四酸
化窒素ガス2.2ｇを用い実施例１の(2)と同様に
処理することにより、１−（２−クロロエチル）
−１−ニトロソ−３−プロパルギル−３−（メ
チル−３−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ド−３−イル）尿素0.8ｇを黄色カラメルとし
て得る。 M.P.50℃（分解） 〔α〕18 D＋81.4゜（Ｃ＝1.02、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3450、1690、1070、1040、
1010 NMR（d6−DMSO）δ：3.32（ｓ、3H、OC
H3）、4.66（ｄ、1H、Ｊ＝３Hz、H1） 実施例 ６ (1) ２，３−アンヒドロ−α−メチル−アロピラ
ノシド2.5ｇ、２−メトキシエチルアミン10ｇ、
及び２−クロロエチルイソシアネート2.5ｇを
用い実施例１の(1)と同様に処理することによ
り、１−（２−クロロエチル）−３−（２−メト
キシエチル）−３−（メチル−３−デオキシ−α
−Ｄ−グルコピラノシド−３−イル）尿素3.4
ｇを無色カラメルとして得る。 〔α〕21 D＋49.8゜（Ｃ＝1.38、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3300、1670、1625、1590、
1515、1040 NMR（d6−DMSO）δ：3.24（ｓ、3H、OC
H3）、3.34（ｓ、3H、OCH3 ）、6.29（broad、
1H、−ＮＨ−） (2) １−（２−クロロエチル）−３−（２−メトキ
シエチル）−３−（メチル−３−デオキシ−α−
Ｄ−グルコピラノシド−３−イル）尿素1.8ｇ
及び四酸化窒素ガス2.2ｇを用い実施例１の(2)
と同様に処理することにより、１−（２−クロ
ロエチル）−１−ニトロソ−３−（２−メトキシ
エチル）−３−（メチル−３−デオキシ−α−Ｄ
−グルコピラノシド−３−イル）尿素0.8ｇを
黄色カラメルとして得る。 M.P.55℃（分解） 〔α〕18 D＋105.6゜（Ｃ＝1.03、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3440、1690、1040、1010 NMR（d6−DMSO）δ：3.23（ｓ、3H、OC
H3、）、3.33（ｓ、3H、OCH3 ）、4.65（ｄ、
1H、Ｊ＝2.5Hz、H1） 実施例 ７ (1) ２，３−アンヒドロ−α−メチル−アロピラ
ノシド2.5ｇ、３−メトキシプロピルアミン10
ｇ及び２−クロロエチルイソシアネート2.5ｇ
を用い実施例１の(1)と同様に処理することによ
り、１−（２−クロロエチル）−３−（３−メト
キシプロピル）−３−（メチル−３−デオキシ−
α−Ｄ−グルコピラノシド−３−イル）尿素
4.0ｇを無色カラメルとして得る。 〔α〕19 D＋76.3゜（Ｃ＝1.3、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3280、1670、1045 NMR（d6−DMSO）δ：1.47−2.10（ｍ、2H、
−CH2CH2 CH2−）、3.23（ｓ、3H、OCH3 ）、
3.33（ｓ、3H、OCH3 ）、4.65（ｄ、1H、Ｊ＝
３Hz、H1）、6.3（broad、1H、−ＮＨ−） (2) １−（２−クロロエチル）−３−（３−メトキ
シプロピル）−３−（メチル−３−デオキシ−α
−Ｄ−グルコピラノシド−３−イル）尿素1.9
ｇ及び四酸化窒素ガス2.2ｇを用い実施例１の
(2)と同様に処理することにより、１−（２−ク
ロロエチル）−１−ニトロソ−３−（３−メトキ
シプロピル）−３−（メチル−３−デオキシ−α
−Ｄ−グルコピラノシド−３−イル）尿素0.7
ｇを黄色カラメルとして得る。 M.P.50℃（分解） 〔α〕18 D＋196.9゜（Ｃ＝1.05、メタノール） IRνNujol nax（cm-1）：3400、1680、1040 NMR（d6−DMSO）δ：1.65−2.10（ｍ、2H、
−CH2CH2 CH2−）、3.21（ｓ、3H、OCH3 ）、
3.33（ｓ、3H、OCH3 ）、4.65（ｄ、1H、Ｊ＝
３Hz、H1）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、R1はアルキル基を表わし、R2はアルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基又はアルコキ
シアルキル基を表わす。） で示されるニトロソ尿素誘導体。 ２ 一般式 （但し、R1はアルキル基を表わし、R2はアルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基又はアコキシ
アルキル基を表わす。） で示される尿素誘導体をニトロソ化することを特
徴とする一般式 （但し、R1及びR2は前記と同一意味を有する。） で示されるニトロソ尿素誘導体の製法。
Priority Applications (5)
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|---|---|---|---|
| JP56006860A JPS57120600A (en) | 1981-01-19 | 1981-01-19 | Nitrosourea derivative and its preparation |
| EP81110217A EP0056458B1 (en) | 1981-01-19 | 1981-12-07 | Nitrosourea derivatives, a process for preparing same and therapeutic compositions |
| DE8181110217T DE3170345D1 (en) | 1981-01-19 | 1981-12-07 | Nitrosourea derivatives, a process for preparing same and therapeutic compositions |
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Publications (2)
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|---|---|
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| JPS6310957B2 true JPS6310957B2 (ja) | 1988-03-10 |
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| US5880076A (en) * | 1997-08-04 | 1999-03-09 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Compositions comprising glycacarbamate and glycaurea compounds |
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Family Cites Families (3)
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1982
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- 1982-01-19 AT AT0016682A patent/AT377264B/de not_active IP Right Cessation
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