JPS62501292A - トリプトファンの医薬的活性誘導体および該誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ソヱとグ二項μ灘ル狂進振逗剰昼棗鶴且長ｌ薬組成物 本発明は下記式で示されるし一トリプトファンのＮ−アジルイヒ誘導体に関する 。

［式中、Ｒは下記の群から選ばれる括である。

ａ）メタ位およびパラ位が／”ｔロゲン、炭素数１〜９の直鎖もしくは分枝鎖ア ルキル基、シアノ基またはトリフルオロメチル置換またはジ置換されたフェニル 基、 ｂ）メタ位およびパラ位が上記ａ）で挙げられたもの力１ら選（ｆれる置換基で モノ置換またはジ置換されたベンジルオキシ基、およびＣ）ベンズヒドリルオキ シ基］ 本発明の対象は、あらゆる病因および強度を有する痛みの治療において、これら のＬ−トリプトファンのＮ−アンル化誘導体を単独または鎮痛−麻酔薬と併用し て用いる新しい治療用途である。

本発明化合物の幾つかは、本出願人によって既に開示されており（たとえば英国 特許第１３５２４７２号参照）、これらはその興味ある薬理活性として、たとえ ば胃腸粘膜における抗胃液分泌活性および保護作用が記載されている。

ところで、同出願人の知見によれば、これらトリプトファンのＮ−アンル化誘導 体は予期できない極めて興味ある治療活性を有し、すなわち、モルヒネや他の鎮 痛−麻酔薬および鎮痛−非麻酔薬の鎮痛活性を増強することがわかった。

この増強作用は事実、鎮痛−麻酔薬の場合において、アヘン（鎮痛薬）の量を少 なくすることができ、このため周知の望ましくない多くの副作用を制限でき、し かもその治療効果を低下させることもなく、また実際上、治療指数をかなりに増 大させることもない。

これらの本発明化合物は、アヘン鎮痛薬の薬効が周知の耐性現象のため弱くなっ た場合にも、その治療用量を増大する必要もなく、その鎮痛活性を回復させるの に使用することができる。従って、これらの有利な治療特性は、アヘン鎮痛薬の 長期使用によって中毒になった被検者を徐々に解毒せしめるのにも役立つ。

鎮痛−非麻酔薬の場合、かかる薬剤によって普通の損傷を受ける胃粘膜を保護し 、加えてそれ自体の非常に有用な鎮痛活性を増大することによる利点が生じる。

この鎮痛−非麻酔薬の活性の増強作用は、強力な鎮痛活性を有するエンケファリ ン類（内在性生理的ペプチド類）の加水分解をブロックする本発明化合物の能力 に関係する。これはエンケファリン類それ自体の半減期を長くし、かつ活性を高 める。

また本発明化合物のある種のものは、自己鎮痛活性を有し、痛み軽減に直接使用 することもできる。

また本発明化合物は、各種のインビボおよびインビトロの両方の実験モデルにお いて、コレシストキニン（ＣＣＫ＞に対しかなりの拮抗活性も有する。従って、 本発明化合物は、インビトロでのモルモツトの胆のうのＣＣＫ−誘発収縮を減少 さＵ゛、かつインビボてのウサギの結腸の誘発収縮を抑制する。

また薬理特性に基づき、ＣＣＫまたは他の生物活性ポリペプチド類の生理的ニュ ーロン量の減少に帰することができるが、その必要のない各種タイプの精神的障 害の治療、または食欲不振の治療への用途も考えられる。

本発明化合物の製造法は、ショツテン・バウマン（Ｓｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａ ｎ）条件下のアンル化反応から成る。すなわち、１モルのＩ、−）リプトファン を２モルの塩基（一般に重炭酸ナトリウムまたは水酸化すｌ・リウム）の存在下 、１モルの適当な塩化アシルと０〜１０°Ｃの温度で１〜２４時間反応させる。

酸性化後、化合物を単離し、結晶化で精製する。

次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。

実施例１（表Ａの化合物１参照） ５℃に冷却した１００ＩＩＩρのＩＮ＝水酸水酸トナトリム中に２０．４９（０ ，１モル）のＬ−トリプトファンを含有する溶液に、攪拌および冷却下、１００ ：ｒ（２のＩＮ−水酸化ナトリウムと、１５０ｍＱの酢酸エヂルに溶解した。１ ８．９ｇ（０，１モル）のｐ−フルオロベンジルクロロポルメートとを約３０分 にわたり同時に添加する。混合物を１２時間反応放置する。各層を分離し、やや アルカリ性の水性相を酸性化する。Ｎ−ｐ−フルオロカルボヘンゾキノーＬ−） リブトファンが沈澱し、これを濾過で分離する。粗化合物をメタノール／　＋− ｉ　、　ｏ　（１：ｌ）より再結晶する。

ｍ、　ｐ、１２２〜１２４℃、Ｔ　Ｌ　Ｃ［表Ａの注）参照］、Ｒｆ＝０．４０ 、収量２３６ｇ、収率６６％ 上記と同じ方法で、本発明化合物の全てを製造する。得られる本発明化合物を、 それらを同定する幾つかの特性値、収率および結晶化に用いた溶剤と併記して表 Ａに示す。

次に本発明化合物に示される鎮痛活性については、アヘンの鎮痛活性に対する増 強作用および該増強作用を明らかにする機構の両方を示した一連の薬理実験で説 明する。

”Ｘ狂１　：テール・フリック・テスト（Ｔａｉｌ　Ｆ　１ｉｃｋ　Ｔｅ５ｔ） におけるラットの鎮痛−麻酔薬の鎮痛効果の増大実験方法はハリスらのｒＪ　、 　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ＥＸｐ、　Ｔｈｅｒ、Ｊ（１４３゜１４１−１４８頁 、１９６４年）に記載の方法である。

雄ラットを使用し、これらは約１５０〜２００ｇの体重を有し、絶食はしない。

ラットの尻尾にポイントを選び、これに熱源（７５℃）を照射し、ラットが尻尾 を動かさないでじっとしている時間（秒）を測定する。

いずれの場合にも、ラットが組織損傷を回避するのに動いてから、熱源下の最大 時間を８秒に選択する。薬による処理の前（対照）および後に測定を行う。

本発明薬剤の投与は、モルヒネの投与（２ＪＩ９／に９）の１０分前および直前 にｔ、　ｐ、　（１０ｍ９／ｋｇ）で行う。それぞれ各ラットの変化率を次式で 計算する。

（時間は秒単位で測定） 測定は鎮痛薬の処理後＋０．２０，３０，４５．６０および９０分で行う。

得られる結果を表１に示す。なお、該表に記録したものは、被処理グループおよ び投与量、潜伏痛鴬の平均変化率（う・シト５匹のグループに対して計算）、１ 〜９０分の平均計算値（±Ｓ、Ｅ、’）、およびモルヒネを単独投与した場合と 本発明化合物と併用した場合の薬効比である。

表１に示すデータから、本発明化合物はテスト用ｍｃＩ　Ｏｍｇ／ｋｇｉ、　ｐ 、　）において、最ら活性な場合でモルヒネ単独活性の３倍程度まで増強するこ とが認められる。

哀乳１；ホット・プレート・テスト（Ｈｏｔ　ｐｌａｔｅ　Ｔｅ５ｔ）３８５頁 、１９５３年）に記載の方法である。

体重約１５０９を有し、絶食しない５匹の雄ラットのグループを使用する。

共沸混合物（アセトン／エチルホルメート−１：１）で５５±１℃に加熱した透 明な円筒器の底にある金属プレートに、ラットを置く。

ラットをホットプレートに置いた時点から、ラットが足をなめるかあるいは円筒 器から飛びだそうとする時点までの経過時間を、反応時間とする。対照の反応時 間は、薬の投与の１０分前および５分館、そして１０分後、２０分後、３０分後 、４５分後、６０分後、９０分後に測定する。ラットを３０秒の最大時間でてレ ートに放置する。

薬剤の投与に対する応答は、平常の反応時間の少なくとも２倍が見られた場合に 、陽性とみなす。得られる結果を表２に示す。なお、該表に記録した乙のは、被 処理グループ、投与■および滞留時間（陽性応答回数／処理回数で表示）である 。

表２の結果から、化合物２６の２．５ｍｇ／ｋｇｉ、　Ｉ）、用量で呟プロボキ ンフヱンの鎮痛活性の少なくと６２倍になることが認められる。実際には、５ｍ ９／ｋｇｉ、　Ｉ）、用量て最大効果が得られる。

なお、非麻酔薬の鎮痛活性を高めるためには、本発明化合物の用量を上げる必要 があり、重要性は一般に高い用量で比較できる。

１３：ラットの経皮ショック下で開放し、テール・フリック・テストで測定した 。内在性アヘンの鎮痛活性に対する本発明化合物数種の影響 実験方法は、ルイスらのｒ、ｙ、　Ｎｅｕｒｏｓｃ、　Ｊ（１，３５８頁、１９ ８１年）に記載の方法である。体重約２００ｇを有し、絶食しない雄ラットを使 用する。

ラットの前足に５秒毎に、１秒間のパルスで、６０Ｈｚ−２，５ｍＡ’Ｍ流を適 用して、ラットに２０分間のストレスを加える。

このストレス処方により、内在性アヘンの放出を引起こす。電気刺激後直ちに、 表３に示す時間にラットをテール・フリック・テストに付す。

本発明化合物を電気ショックの直前に、表３に示す用量で投与（ｉ。

ｖ、　）する。

表−１ 電気ショック後の時間（分）差のテールフリックテストで測定した平均・潜伏（ 秒）表３のデータから、幾つかの本発明化合物の０、５　ｍｇ／ｋｇ用量でも、 内在性エンケファリン類の鎮痛効果を、一般に重要性の高い程度まで増大しうろ ことが認められる。この増加は用量に依存し、実際に、強度および持続性の両方 の効果は用量に依存して増大する。

寒狡１：本発明化合物数種によって誘発されるエンケファリン類の鎮痛活性の増 強作用 本発明化合物の考えられる作用機構の１つ、すなわち内在性エンケファリン類の 酵素分解の抑制可能性を調べるため、以下の実験を行う。

体重１５０°〜２００ｇの雄ラット（グループ５匹のラットを使用）の右側脳室 にカニユーレを入れ、ノブルらのｒＬｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅＪ（６゜２８１〜 ２９＋頁、１９７０年）に記載の方法に従って、脳内室への薬投与を行う。

検討中の本発明化合物を表４に示す用量で注射（ｉ、　Ｃ，Ｖ、　）した後直ち に、各ラットを３μ９のＤ−アラ−メチオニン−エンケファリンアミド（Ｄ　Ａ 　Ｌ　Ａ）で連続して処理する。上述のテール・フリック法により表４に示す時 間にて、無痛覚を試験する。

表４のデータから、エンケファリンアミド（Ｄ△１．、Ａ）の鎮痛効果に対し試 験された、本発明化合物の強度お、Ｊび持続性の両方における増強作用性を認め ることができる。

この活性はプロゲルミドの０．００１９／＆ｇ用量において重要性が高く、これ はエンケファリン類の代謝の原因となっている酵素（１種または２種以上）の抑 制活性に関連すると思われる。

１８５：塩酸モルヒネの繰返し投与に対するラットの耐性の発現に関し、本発明 の対象である数種化合物の拮抗作用数種の本発明化合物を試験に供し、モルヒネ によって誘発される耐性の発現を拮抗する能力があることを測定する。体重的２ ００〜２５０９を有する雄ラット６匹のグループを使用する。

各ラット（生理溶液で処ｆ１する対照グループを除く）に、最初の処理（時間０ ）から２４時間の間隔でａ＋Ｂ／ｋｙ　ｉ、　ｐ、の表示化合物（モルヒネ単独 で処理するグループを除く）と共に、３Ｒ９／に９　ｉ、　Ｐ、の塩酸モルヒネ を受容させる。

痛み刺激の域値の測定は、テール・フリック・テストによる処理から１５分、３ ０分、４５分および６０分の間隔で行う。

表５に示すデータは測定４回の平均値であって、藁処理の面後の潜伏時間の変化 率（痛み様相）を示す。

表５に示すデータ、および計算した回帰直線から、このテストに供した本発明化 合物は３番目の処理から実験の最後まで、モルヒネ単独処理のグループより活性 が大であることが認められる。

更に５番目の処理後、モルヒネグループは既に対照グループともはや差がなくな り、一方、グループＣ，ＤおよびＥは７日目の最終処理まで、対照と比較して重 要な程度にその活性を維持している。

また回帰直線の計算から、モルヒネグループの活性は６日目の処理で０に低下し てしまうのに対し、グループＣ，ＤおよびＥの場合約ＩＩ日目で不活性水準（推 測値）に到達し、しかも試験化合物の平均用ｍ　３　ｍ９／に９／日により、モ ルヒネの鎮痛力の約２，５倍もの増大が得られる。

次に、本発明化合物の抗ＣＣＫ活性および抗痙性活性について説明する。

モルモット胆のうの生体外における抗ＣＣＫ活性モルモット胆のうの縦細長片を 、単離組織用の、クレブス（Ｋ　ｒｅｂｓ）浴に３２℃の温度で置き、酸素／　 ＣＯｚ（９５／　５　、　ｖ／　ｖ）混合物で連続的に酸素添加する。非対称収 縮を力変換器で検知し、記録する。

１０ｎｇ／ｘｃ濃度のＣ’１ＧＫ−８溶液を用いて、胆のうを収縮させる。

濃度を種々変えて、Ｃ’ＯＫの収縮効果に対する本発明化合物の拮抗活性を測定 し、ＥＤ５０値、すなわちＣＣＫの収縮効果の５０％を拮抗しうる本発明化合物 の濃度（ｍｃｇ／　ＩＩ＋７すを測定する。

得られる結果を表６に示す。なお、該表に試験化合物およびＥＤ５０値を記載す る。ＥＤ５０値は、各検討化合物について少なくとも実験３回のテストで、回帰 法に従って計算する。

表−見 モルモット胆のうの生体外に対し、ｌ　Ｏｎｇ／ｒｔｔ（ｌの本発明化合物に用 いる抗ＣＣＫ、−８活性層度（ＥＤ５０、ｍ（ｇ／７ＩＱで表示）表６のデータ から、本発明化合物は一定濃度でＣ’０に−８の活性の５０％を拮抗し、該濃度 は最も活性のある化合物の場合で、非常に低い１０〜２０　ｍｃｇ／ｘＱである ことがわかる。

この抗ＣＣＫ活性に基づき、本発明化合物は抗痙性活性を示し、該活性はコレシ ストキニンの相互生成がある変動生理条件において有利に使用しうる極めて特殊 な機構を持つ。

かかる理論は、以下の実験によって再現される。麻酔をかけたウサギの腹を切開 いて、横行結腸を露出する。満水した気球を所定のポイントに挿入し、これ、に 満水したポリエチレンカニユーレで圧力変換器を接続する。

生理的収縮に対する最適感受性を固定し、大腿静脈を介して本発明化合物を投与 する。Ｉ　ＯＯｒ＋ｇ／に９のＣＣＫの投与により、収縮が誘発する。

この本発明化合物の活性を表７に示す。

表７ ＣＣＫ−８で刺激しｆこウザギの結腸に）シ（“）る坑痙活性表７のデータによ り、既に胆のうの場合に示した本発明の対象である試験化合物は、ＣＣＫを多量 に（ｌｏＯｎｇ／にり）に投与したことで誘発する腸収縮をら拮抗することが示 される。

抗痙性活性は最良の化合物を用いた場合、１〜５ｍｇ７′ｋｇの極めて低い量で 明示される。

上記実験データは、重要な治療刷新として本発明化合物をモルヒネまたは他の鎮 痛薬（麻酔薬あるいはそうでないもの）といっしょに使用することを考慮するの に十分な基本的考えを付与することが明らかであり、これらの治療刷新は医者に 対して、あらゆる病因の痛みを処理するのに顕昔な関心を持つ成分（ｃｏｍｐｏ ｎｅｎｔｓ）を提供することができる。このような処理は、薬を習慣づけたりし ないか、あるいは少なくと６許容範囲内で習慣をおさえることが多いに必要とさ れる、アヘンの長期投与の場合に特に必要な処理と思われる。しかも、アヘンの 長期使用によって中毒になった徹者の解毒に使用することは、治療上および社会 的関心が大きい。

また上記実験データから、腸系の種々の異常症状の治療、特に胆管ノスキネや過 敏結腸の治療において、特に、これらの異常形（丸がコレンストキニ／の過多生 成に関係する場合に、本発明化合物の有用性か認められる。

また本発明化合物の浸種かは自己鎮痛活性を示し、該活性は疼痛性成分による異 常症状の処理に荷利に用いることかできる。

更に本発明化合物の多くは強力な抗ＣＣＫ活性を示すことが留意されるが、これ は食欲不振やＣＣＫまたは他の生物活性ペプチド類の生理的ニューロン量のエン バランス（ｅｍｂａｌａｎｃｅ）に結合するＳＮＣの異常症状の処理において好 適な治療用途となる。

国際調査報告 ｌｓ＋ａｍａ＋１５４１＾−ｈＩ−−ｈ−、ＰＣＴ／ＥＰ　８５１００６７２Ａ ＮＮＥＸＴ（’Ｔ）：ＺにＪＴＥＲＮＡｎＯＮＡＬＳＥ；、ＲＣＨ：’、ＥＰＣ Ｒ〒ＯＮ

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉ］［式中、Ｒは下記の群から選ばれる基 である。 ａ）メタ位およびパラ位がハロゲン、炭素数１〜９の直鎖もしくは分枝鎖アルキ ル基、シアノ基またはトリフルオロメチル基でモノ置換またはジ置換されたフェ ニル基、 ｂ）メタ位およびパラ位が上記ａ）で挙げられたものから選ばれる置換基でモノ 置換またはジ置換されたベンジルオキシ基、およびｃ）ベンズヒドリルオキシ基 ］ で示され、ヒトの痛みを軽減するのに使用できるＬ−トリプトファンの医薬的に 活性なＮ−アシル化誘導体。
2. ２．ヒトの痛みを軽減するため、鎮痛薬および／または鎮痛−麻酔薬と共に使用 する請求の範囲第１項記載のＮ−アシル化誘導体。
3. ３．請求の範囲第１項において、一般式［Ｉ］中のＲの定義がａ），ｂ）および ｃ）の記載と同じであり、腸の異常症状の治療に使用するＬ−トリプトファンの Ｎ−アシル化誘導体。
4. ４．請求の範囲第１項において、一般式［Ｉ］中のＲの定義がａ），ｂ）および ｃ）の記載と同じであり、食欲不振の治療に使用するＬ−トリプトファンの医薬 的に活性なＮ−アシル化誘導体。
5. ５．請求の範囲第１項において、一般式［Ｉ］中のＲの定義がａ），ｂ）および ｃ）の記載と同じであり、中枢神経系の異常症状の治療に使用するＬ−トリプト ファンのＮ−アシル化誘導体。
6. ６．活性成分として請求の範囲第１項記載の化合物またはその医薬的に許容しう る塩を含有するヒトの痛みの軽減に用いる医薬組成物。
7. ７．鎮痛活性および／または鎮痛−麻酔活性を有する薬を共に含有し、式［Ｉ］ の化合物の量が上記薬の活性を増強するのに有効な量である請求の範囲第６項記 載の医薬組成物。
8. ８．活性成分として請求の範囲第１項記載の化合物またはその医薬的に許容しう る塩を含有する異常症状の治療に用いる医薬組成物。
9. ９．活性成分として請求の範囲第１項記載の化合物またはその医薬的に許容しう る塩を含有する食欲不振の治療に用いる医薬組成物。
10. １０．活性成分として請求の範囲第１項記載の化合物またはその医薬的に許容し うる塩を含有する中枢神経系の異常症状の治療に用いる医薬組成物。
11. １１．請求の範囲第１項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩および鎮 痛作用および／または鎮痛−麻酔作用を有する薬を、ヒトの痛み軽減の同時、分 割または連続使用のため組合せ製剤で含有する医薬品。
12. １２．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉ］［式中、Ｒは下記の群から選ばれる基 である。 炭素数３〜９の直鎖もしくは分枝鎖アルキル基でモノ置換されたフェニル基、お よび ベンズヒドリルオキシ基］
13. １３．ヒトの痛み軽減に用いる医薬を製造するのに使用される、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉ］［式中、Ｒは下記の群から選ばれる基 である。 ａ）メタ位およびパラ位がハロゲン、炭素数１〜９の直鎖もしくは分枝鎖アルキ ル基、シアノ基またはトリフルオロメチル基でモノ置換またはジ置換されたフェ ニル基、 ｂ）メタ位およびパラ位が上記ａ）で挙げられたものから選ばれる置換基でモノ 置換またはジ置換されたべンジルオキシ基、およびｃ）ベンズヒドリルオキシ基 ］ で示されるＬ−トリプトファンのＮ−アシル化誘導体の用途。
14. １４．請求の範囲第１３項において、一般式［Ｉ］中のＲの定義がａ），ｂ）お よびｃ）の記載と同じであり、異常腸感染の治療用医薬の製造に使用されるＬ− トリプトファンのＮ−アシル化誘導体の用途。
15. １５．請求の範囲第１３項において、一般式［Ｉ］中のＲの定義がａ），ｂ）お よびｃ）の記載と同じであり、食欲不振の治療用医薬の製造に使用されるＬ−ト リプトファンのＮ−アシル化誘導体の用途。
16. １６．請求の範囲第１３項において、一般式［１］中のＲの定義がａ），ｂ）お よびｃ）の記載と同じであり、中枢神経系の異常症状の治療用医薬の製造に使用 されるＬ−トリプトファンのＮ−アシル化誘導体の用途。
17. １７．一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉ］［式中、Ｒは下記の群から選ばれる基 である。 ａ）メタ位およびパラ位がハロゲン、炭素数１〜９の直鎖もしくは分枝鎖アルキ ル基、シアノ基またはトリフルオロメチル基でモノ置換またはジ置換されたフェ ニル基、 ｂ）メタ位およびパラ位が上記ａ）で挙げられたものから選ばれる置換基でモノ 置換またはジ置換されたべンジルオキシ基、およびｃ）ベンズヒドリルオキシ基 ］ で示される１，−トリブトファンのＮ−アシル化誘導体の製造方法であって、Ｌ −トリブトファンをショッテン・バウマン条件下で式：Ｒ−ＣＯ−Ｃｌ（Ｒは前 記と同意義）の塩化アシルと、塩基の存在中０〜１０℃の温度で反応させること を特徴とするＬ−トリプトファンのＮ−アシル化誘導体の製造方法。