JPS62473A - ジアルキルアミノテトラヒドロベンゾチアゾ−ルおよびオキサゾ−ル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 リセルグ酸（下記式ｌにおいてＲ＝ＯＨ１即ち９−エル
ゴレン−８β−カルボン酸）のある種の複合アミド類は
、変角病のライムギ、即ち糸状菌であるクラビセブス・
ブルプレア（Ｃ１ａｖｉｃｅｐｓｐｕｒｐｕｒｅａ）の
増殖によって汚染されたライ麦中に見い出される。変角
病のライ麦から製造されたｌくンを食したヒトは、末端
部に非常に高い熱を感じることから申付にをアンドニー
の発熱（Ｓｔ、　Ａｎｔｈｏｎｙ’　ｓ　　Ｆ　１ｒｅ
）として知られていた変角中毒にかかり易かった。変角
中毒は、しばしば致命的であった。総麦角アルカロイド
の末梢血管収縮特性が、変角中毒に見られる致死の原因
であり、末端部の壊痘が共通する疲弊因子である。

クラビセブス・プルプレア侵襲物からの単離体から、２
ダースの変角アルカロイドが確認されている。リセルグ
酸の誘導体には、単純なアミド類であるエルギン（ｅｒ
ｇｔｎｅ）　（Ｒ＝　Ｎ　Ｈ２）およびエルゴノビン（
ｅｒｇｏｎｏｖｉｎｅ）　（エルゴメトリン（ｅｒｇｏ
ｍｅｔ　−ＣＮ３ ｒｉｎｅ）Ｘ式■において、　Ｒ＝　Ｎ　　ＣＨＣＨ２
０Ｈ）、並びにエルゴタミン（ｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）
、エルゴシン（ｅｒｇｏｓ　１ｎｅ）、エルゴコルエン
（ｅｒｇｏｃｏｒｎ　１ｎｅ）、エルゴクリブチン（ｅ
ｒｇｏｃｒｙｐｔ　１ｎｅ）、エルゴクリブチン（ｅｒ
ｇｏｃｒｉｓｔｉｎｅ）等を含むペプチドアルカロイド
（Ｒ＝環化によってポリペプチドから誘導される複合ア
ミド）が含まれる。イソリセルグ酸（９−エルゴレン−
８α−カルボン酸）に基づく対応するアルカロイド類も
単離されている。

総麦角アルカロイドは、幾つかの興味深い薬理活性、即
ち子宮収縮（分娩促進作用）、末梢血管収縮、アドレナ
リン遮断、およびセロトニン拮抗作用並びに幻覚惹起を
含む種々のＣＮ５（中枢神経系）活性を有している。あ
る種のアルカロイドは、分娩後の子宮収縮を生ぜしめる
ためおよび片頭痛の対症療法に使用される。薬理活性、
毒性および中枢作用は、アルカロイドによって様々であ
る。

通常、デルタ−９位の２重結合を水素添加することによ
って、末梢作用に関して活性の低下した化合物が生じる
が、血管運動中枢の抗アドレナリン性および中枢性阻害
は高められることがある。

リセルグ酸およびジヒドロリセルグ酸の誘導体は数多い
ので挙げることはできないが、通常、インドール窒素上
の置換、Ｃ−２位における置換（α−ブロモクリプチン
は２−ブロモ誘導体である）、他のアルキル基またはア
リルによるＮ−６メチルの置換、および、特にシアノメ
チル、カルボキサミトメチル、メチルチオメチルおよび
メトキシメチルなどの種々の基によるＣ−８位カルボキ
ザミド基の置換を挙げることができる。また、天然アル
カロイドの複合「ポリペプチド鎖」の、より単純なアミ
ド基による置換がある（ブタノールアミドーメチルエル
ゴノビンジエチルアミド）。

過去に、エルゴリン分子のどの部分に薬理活性の原因が
あるのかということについての推論、即ち親アルカロイ
ドのある種の薬理活性を、もしかすると選択的に、何す
る部分構造が存在するのではないかということについて
多数の推論がなされ、しばしば合成の努力が払われた。

十分調べられた部分構造の１つは、エルゴリンのＢ環お
よびＤ環が除かれた式（■）： 〔式中、Ｒはカルボキサミド、ヒドロキシ、アミノ等で
ある〕 で示されるアミノテトラヒドロナフタレン構造である。

フェニル環、５位と１０位の炭素並びに６位の窒素から
なる部分構造、即ちＡ環だけが残存している部分構造を
使用して、β−フェネチルアミ・ンという要素ら（１）
から導き出すこともできる。

また、Ｂ（ビロール）環を欠いている３環式化合物およ
びベンズ（ｃｄ）インドール（Ｄ環を欠いているもの一
米国特許第４，１１０，３３９号参照）も製造されてい
る。これらの部分構造化合物は全て、エルゴコルエン、
ノヒドロエルゴコルエン、レルゴトリルまたはペルゴリ
ド（例えば米国特許第３゜９２０．６６４号、第４，０
５４，６６０号および４．１６６．１８２号）のドパミ
ンＤ−２アゴニスト活性（プロラクチン阻害等）につい
て望ましい程度の特異性を有していないようである。し
かしながら、最近、コーンフェルト（Ｋｏｒｎｆｅｌｄ
）およびバッハ（Ｂａｃｈ）は、エルゴリンのＡ環はＤ
−２アゴニスト活性に必要ではないということを見い出
した。これらの新しい部分構造化合物はへキサヒドロピ
ロロ（４，３−ｇ）キノリン（米国特許第４゜２３５．
９０９号参照）と呼称される。類似の構造であるヘキザ
ヒドロビラゾロ（４，３−ｇ）キノリン（米国特許第４
．．１９８，４１５号）も優れたＤ−２アゴニスト作用
を有している。エルゴリンのＤ環が開いている対応する
２環式化合物も、活性なり一２アゴニストである〔アミ
ノ置換イソインドールに関する米国特許第４，２３５．
２２６号およびアミノ置換インダゾールに関する米国特
許第４゜２７６．３００号（３環式ピラゾールに類似）
参照〕。ピロールおよびピラゾール以外の複素環系もパ
ーヒドロキノリン環（エルゴリンのＢＰｉおよびＣ環）
に結合して類似の３環式を構成し得るということがわか
った。これらの１つはピリミジンである〔ニコルス（Ｎ
　１ｃｈｏｌｓ）およびコーンフェルト、米国特許第４
．５０１，８９０号参照〕。

２−アミノ−６−ジアルキルアミツテトラヒドロペンゾ
ヂアゾールおよびオキサゾールは知られていない。

本発明は、式（ＸＸ）： 〔式中、ＹはＳまたはＯであり、Ｒ１およびＲ２は各々
Ｉ−１、メチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、Ｒ
３およびＲ４は各々Ｈ１メチル、エチル、ｎ−プロピル
またはアリルである〕 で示されるテトラヒドロベンゾチアゾールおよびオキサ
ゾール、並びに非毒性酸を使用して製造されるこれらの
薬学的に許容し得る酸付加塩を提供するものである。

Ｙ　ＩＪ＜　Ｓである化合物は置換−４，５，６，７−
テトラヒドロベンゾチアゾールであり、Ｙが０である化
合物は置換−４，５，６，７−ケトラヒドロペンゾオキ
サゾールである。

Ｒ″およびＲ′の一方または両方が■］である式（ＸＸ
）の化合物は、アリル化またはアルキル化して、Ｒ３と
Ｒ６が各々メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはアリル
である本発明の化合物を製造することがてきる中間体で
ある。

式（Ｘ　Ｘ）で示される化合物の好ましい群は、Ｒ３と
Ｒ４が共にメチルであるか、共にｎ−プロピルであるか
または共にアリルである化合物である。その他の好まし
い群は、Ｒ１とＲ２が共にＨである式（ＸＸ）の化合物
である。

Ｒ３とＲ４が共にＨではない本発明の化合物は、受容体
アゴニスト活性を有しており、ある種の神経ホルモンの
量を中枢的にまたは末梢的にまたは両方で増加させるこ
とができる。例えば、Ｒ３とＲ４が共にアリルまたはｎ
−プロピルである式（ＸＸ）の化合物は、ドパミンアゴ
ニスト、とりわけドパミンＤ−２アゴニストであり、脳
におけるドハミンの有効濃度を高めることができる。Ｒ
３とＲ４が共にメチルである化合物は、α−アゴニスト
作用を有している。

式（Ｘ　Ｘ）で表わされる窒素性塩基の酸付加塩も本発
明の範囲に含まれる。上記化合物は、少なくとも３個の
塩基性窒素、即ち１個はＣ−６のアミン基、別の１個は
縮合復素環の環窒素、更に別の１個はＮＲ’Ｒ２基、を
含有している。Ｃ−６アミノ基の窒素は通常、アミン官
能基の内で最も塩基性であり、容易に酸付加塩を生成す
る。鉱酸のような強い無機酸またはｐ−トルエンスルホ
ン酸のような強い有機酸は、過剰に使用された場合、本
発明の化合物におけるその他のアミン官能基の１個とも
反応して二基を生成することがある。

従って、本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩
は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、亜リン酸などのような無機酸から誘導される一ま
たは二基および脂肪族モノおよびジカルボン酸、フェニ
ル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびアルカ
ンジカルボン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホ
ン酸のような有機酸から誘導される塩である。従ってそ
のような薬学的に許容し得る塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩
、硫酸水素酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素酸塩、硝酸塩、
リン酸塩、リン酸−水素酸塩、リン酸二水素酸塩、メタ
リン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩
、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、
カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、ンユ
ウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバ
シン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、
ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，６−
ジカルボン酸塩、安息香酸塩、クロル安息香酸塩、メチ
ル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香
酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸
塩、ヘンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ク
ロルベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フ
ェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、グリ
コール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルポン酸
塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン
酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩などの塩である。

Ｒ３およびＲ’（Ｒ５およびＲ６）が各々メチル、エチ
ルまたはｎ−プロピルである前記式（ＸＸ）の本発明化
合物は、以下の反応式〔式中、Ｙ、Ｒ’およびＲ２は前
記の意味を有しており、Ｒ５およびＲ７は各々メチル、
エチルまたはｎ−プロピルである〕に従って製造するこ
とができる： 反応式Ｉ ＸＩ ＸＸ■ Ｘａ 上の反応式Ｉにおいて、ケタールを生成させることによ
って保護したシクロヘキサン−１，４−ジオンを、相互
不活性溶媒に入れた水素化ホウ素を還元剤として用い、
２級アミンであるＨ　Ｎ　Ｒ’Ｒ６で還元的にアミノ化
する。出発物質として、シクロヘキサン−１，４−ジオ
ンと２．２−ジメチル−１，３−プロパンジオールとの
ケタール（ＸＸ（）は、市販品として入手することがで
き、これを使用するのが好ましいが、その他のジオール
類、即ちエヂレンジオール、１．３−プロピレンジオー
ル等とのモノケタールを使用してもよい。シアノボロハ
イドライドナトリウムは好ましい還元剤であるが、その
他の金属水素化物を使用してもよい。エーテル類、特に
ＴＨＦのような環式エーテルはこの反応のための好まし
い溶媒である。

次いで、酸で処理することによって、上記の還元アミノ
化の生成物（ＸＸＩＩ＞を脱保護し、４−ノアルキルア
ミノシクロヘキザノンを生成する。ＨＢｒ／酢酸中の臭
素でカルボニルに対するアルファ位を臭素化し、アルフ
ァーブロモケトン（Ｘｌ’Ｖ）を生成する。このブロモ
ケトンと尿素、チオウレア、Ｎ−アルキル尿素、Ｎ、Ｎ
−ノアルキル尿素、Ｎ−アルキルまたはＮ、Ｎ−ジアル
キルチオウレアを反応させて、直接、化合物（ＸＸａ）
を生成させる。

Ｒ３とＲ４の一方または両方がアリルである式（ＸＸ）
の化合物は、Ｒ３とＲ４がメチルであるジアルキルアミ
ン（ＸＸＸまたはＲ５とＲ６がメチルである（ＸＸａ）
）をＣＮＢｒで脱アルキルしてＲ３とＲ’（またはＲ５
とＲ６）の一方または両方がＩ］である中間体化合物を
生成させ、次いてこのアミンをアクリル酸で還元的にア
リル化するか、塩基の存在下で臭化アリルて直接アリル
化することによって製造される。所望により、Ｃ−２位
の１級アミン基をアリル化して保護し、Ｃ−６アミンの
アリル化が終了した後に加水分解してこのアシル基を除
去してらよい。

前記式（ＸＸ）の化合物は、不斉炭素、即ちアミノ基（
Ｎｌ”ｔ’Ｒ’）が結合しているＣ−６炭素を有してい
る。従って、前記式（ＸＸ）で表わされる化合物は、（
±）またはｄＱ対またはラセミ体として存在する２個の
光学異性体を包含する。本発明の（±）対の、光学対掌
体への分割は、当業者に使用される通常の実験法によっ
て行うことができる。このようにして分割された光学異
性体は、本発明の範囲に含まれる。

本発明の範囲を示す、上の方法によって製造し得る化合
物は、以下の通りである。

（’−）−２、６−ビス（ジメチルアミノ：）−５，６
゜７．８−テトラヒドロベンゾチアゾール・メタンスル
ホン酸塩、 （＋）−２，６−ビス（メチル−ｎ−プロピルアミノ）
−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾオキサゾール・
臭化水素酸塩、 （±）−２−ジメチルアミノ−６−エチル−ｎ−プロピ
ルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾオキサ
ゾール・硫酸塩、 （±）−２−ジエチルアミノ−６−ジ−ｎ−プロピルア
ミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチアゾール
・臭化水素酸塩、 （±）−２−メチルエチルアミノル６−ツアリルアミノ
ー５．６，７．８−テトラヒドロベンゾチアゾール・マ
レイン酸塩、 （−）−２−ジメチルアミノ−６〜アリルメチルアミノ
−５，Ｇ、７．８−テトラヒドロベンゾオキサゾール・
コハク酸塩、 （±）−２−ジエチルアミノ−６−アリル−ｎ−プロビ
ル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチアゾール・
酒石酸塩、 （−）−２−アミノ−６−ジアリルアミノ−５゜６．７
．８−テトラヒドロベンゾチアゾール・ノニトロ安息香
酸塩、 （±）−２−エチルメチルアミン−６−ジメチルアミノ
−５．６，７．８−テトラヒドロベンゾオキサゾール・
リン酸塩等。

以下に具体的な実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明
するが、これらは本発明の範囲を制限するためのもので
はない。

実施例１　（±）−２−アミノ−６−ジ〜ｎ−プロピル
アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾデアゾー
ルの製造 窒素雰囲気下で、５００＋＋ｏ２の丸底フラスコにメタ
ノール約１２５１１ｆ２を入れた。ジ−ｎ−プロピルア
ミン４２ｒｔｔＱを加え、得られた溶液を水／水浴中で
約０℃に冷却した。５Ｎメタノ一ル性塩酸２０ｍσを加
えた。この反応混合物を、塩の生成が終了するまで攪拌
した。１．４−シクロヘキサンジオン−モノ−２，２−
ジメヂルトリンヂレンケクール１０９を固形物のまま加
えた。この反応混合物を冷却しながら数分間攪拌し、そ
の時点でシアノボロハイドライドナトリウム２．２５ｙ
を１度に加えた。直ちに白色のスラリーが生成するので
、これを、冷却しながら数分間、次いで窒素雰囲気下の
室温で約３０時間攪拌した。シアノボロハイドライドナ
トリウムを更に２．２９加えた。室温て更に２４時間攪
拌した後、その時点でのＴＬＣ（クロロホルム／メタノ
ール、９５：５）を行った結果、新しいスポットが存在
するが、出発物質に対応するスポットが存在しないこと
がわかった。それ故、反応混合物をシ濾過し、ア過ケー
キをメタノールで洗浄した。ア液と洗液を合して溶媒を
蒸発させ、濃厚な白色スラリーを得た。スラリーを約０
℃に冷却し、攪拌下にＩＮ塩酸１００ｇ（７を加えた。

得られた溶液を等容量のエーテルで２回抽出した。

エーテル抽出液を分離して捨てた。水層を冷却し、次い
で、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ−１２）を添加
して塩基性にした。この塩基性層を二塩化メチレン５０
１１１２で３回抽出した。二塩化メチレン抽出液を合し
、この合した抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１
回洗浄した後、乾燥した。溶媒を減圧留去して、幾分か
の固形物を含んでいる黄色油状物６．２６ｇを得た。こ
の残留物をエーテル／トリエチルアミン（１００：１）
溶媒を溶離剤とするンリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーに付した〔「フラッシュクロマトグラフィー」と
いう語句は、ステイル等（Ｓ　ｔｉｌｌ　　ｅｔ　　ａ
ｌ、）、ジャーナル・才ブ・オーガニック・ケミストリ
ー（ＪＯｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、１影、２９２３（１９
７ｇ）によって開発された方法を意味する〕。５０ｍＱ
づつのフラクションを取った。ＴＬＣの結果、フラクシ
ョン１０−１５が所望の物質を含有していることがわか
った。これらのフラクションを合して減圧層線し、４−
ジ−ｎ−プロピルアミノ−１−シクロへキサノン２．２
−ジメチルトリメチレンケクールからなるほぼ無色の油
状物５．４０！？を得た。

上のケタール４，４ｇを６Ｎ塩酸１１０１１ｆ２に溶解
し、窒素雰囲気下、室温で約４８時間攪拌することによ
ってケタール基を除いた。得られた無色の溶液をエーテ
ル５０ｉ１２で抽出し、このエーテル抽出液を捨てた。

次いで、過剰量の５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し
て、この酸性溶液を塩基性にした。得られた濁った混合
物を二塩化メチレン５０叶で３回抽出した。二塩化メチ
レン抽出液を合し、この合した抽出液を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液５０−７５３１１２で３回洗浄した。次い
で、有機層を乾燥して溶媒を減圧留去し、上の反応で生
成した４−ジ−ｎ−プロピルアミノシクロヘキサノンか
らなる淡黄色油状物２．９６９を得た。この化合物は、
赤外スペクトルにおいて、５．８５μに予想していたカ
ルボニルのピークを示した。赤外スペクトルはまた、水
酸基の吸収を全く示さなかった。

４−ジ−ｎ−プロピルアミノシクロへキサノン１ｇを氷
酢酸７　、５　ｍ（ｌに溶解し、溶液を調製した。

氷酢酸中の３１％臭化水素１　、２　ｍＱを加え、次い
で、臭素０．１９５ｘ１２を滴下した。窒素雰囲気下、
この反応混合物を約１／２時間攪拌した。次いで、揮発
性成分を減圧留去し、上の反応で生成した２−ブロモ−
４−ジ−ｎ−プロピルアミノシクロヘキサノンからなる
茶色の粘性油状物を得た。この残留物にチオウレア４２
０ｍｇを加え、無水エタノール１０ｙｔｔＱを加えた。

この混合物を攪拌して茶色の溶液を得た。溶液を窒素雰
囲気下、約２時間還流温度で加熱した。反応混合物を周
囲温度で一夜攪拌した後、ア過した。上の反応で生成し
た（±）−２−アミノ−５−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
４゜５．６．７−ベンゾチアゾール・二臭化水素酸塩か
らなる回収固形物の重量は、１．０５９であった。

この二臭化水素酸塩をメタノール／エーテル溶媒混液か
ら再結晶して、精製二臭化水素酸塩５８９Ｍｇを得た： 元素分析 ＣＩ−Ｉ　　　　　笠 計算値：３７．６０．６．０７、Ｉ　Ｏ，１２実測値：
３７．６３．５．７２、Ｉ　Ｏ，００゜マス・スペクト
ルの分子イオン（−２ＨＢｒ）：２５３゜ 上の反応でチオウレアの代わりに尿素を使用し、同じ方
法で対応する２−アミノテトラヒドロベンゾオキサゾー
ルを製造することができる。

実施例２　（±）−２−アミノ−６−ジメチルアミノ−
５，６，７．８−テトラヒドロベンゾチアゾールの製造 １．４−シクロヘキサンジオン−モノ−２，２−ジメヂ
ルトリンチレンケクールｌｏｇを、約５℃のベンゼン中
に無水ジメチルアミノ５０ｇを入れた溶液と混合した。

ベンゼン中のＴｉＣρ４４７５２を滴下すると、沈殿が
生成した。この反応混合物を室温まで温め、その温度で
約１時間攪拌した。

生成した固形物を濾過によって分離した。炉液から溶媒
を蒸発させて油状物的９．８８ｇを得、触媒としてＰｄ
／Ｃ０，５ｇを加えた無水エタノール中、室温、６０ｐ
ｓｉで一夜水素添加した。濾過して触媒を除去した。ｒ
液を減圧下で蒸発させて、上の反応で生成した４−ジメ
チルアミノシクロヘキサン−２，２−ジメチルトリメチ
レンケクールからなる油状物８．８２１Ｆを得た。ＴＬ
Ｃは１個のスポットを示した（ＳｉＯｚ／ＥｔＯＡｃ）
。

プロ）：／ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ！ｓ）：δ１．０（ｓ、６
Ｈ）、１．２−１．９（ｍ、６Ｈ）、２．０−２．５（
ｎ＋、９Ｈ）、３．４（ｓ、４Ｈ）。

以下のようにしてケタール基を除いた：上で得たケター
ル化合物０．３７９を９０％ギ酸水溶液に溶解し、得ら
れた溶液を８５−９０℃で約１時間加熱した。ギ酸を減
圧留去した。得られた残留物をＣＨｔ　Ｃ（７２に溶解
し、この有機溶液を略等容量のＩＮ塩酸で２回抽出した
。この酸性抽出液を合して蒸発乾固し、４−ジメチルア
ミノシクロヘキサノン・塩酸塩０．２９を得た（ＴＬＣ
で１スポツト（Ｓｉｏｔ／ＭｅＯＨ／Ａｃ０Ｈ））。出
発物質であるケタール１．５８＠および３．１９９を用
いて同じ実験を行い、各々１．２６９および２．３５ｇ
のアミノケトンを得た。

プロトンＮＭＲ（ＣＤＣＱ３／ＤＭＳＯｄｅ）：δｌ。

８０−２．３０（ｍ、２）（）、２．３５−２．６８（
ｍ、６Ｈ）、２．８５Ｃｄ、６Ｈ）、３．５−３．９（
ｍ、Ｉ　Ｈ）。

マス・スペクトルの分子イオン：１４１゜赤外スペクト
ルのピーク：１７２５ｃｍ−’。

実施例Ｉの方法に従い、４−ジメチルアミノシクロヘキ
サノン（１，２６９）のカルボニル基のアルファ位を臭
素化し、２−ブロモ−４−ジメチルアミノシクロヘキサ
ノンを得、この誘導体をそれ以上精製せずにチオウレア
と反応させた。この反応の生成物である（±）−２−ア
ミノ−６−ジメチルアミノ−５．６，７．８−テトラヒ
ドロベンゾチアゾールを二臭化水素酸塩として単離した
。

マス・スペクトルの分子イオン：１９７赤外スペクトル
のピーク：ｌ　６２６．１１ｃｍ−宜及寡左近 ＣＨＮ　　　Ｂｒ 計算値：　３０．１０．４．７７．１１．７０．４４．
５０実測値：　２２．９５．４，５１．１１．７２．４
４．５８゜前述の如く、本発明の化合物（Ｒ３とＲ′は
共にＨではない）は受容体アゴニストであり、特異的な
受容体と相互作用し得る種々の神経ホルモン、とりわけ
ドパミンおよびノルエピネフリンの量を高めることがで
きる。例えば、Ｒ１とＲ２がＨであり、Ｒ１′とＲ′が
共にｎ−プロピルである式（ＸＸ）で示される化合物は
、特異的なドパミンＤ−２アゴニストである。このよう
なドパミンアゴニスト活性の１つは、以下のプロトコー
ルで示されるようなプロラクチン分泌の阻害である。

体重的２００９のスブラーグードーレイ（Ｓ　ｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系雄ラットの成体を、照明を調節
（午前６時〜午後８時まで点灯）した空調室に入れ、研
究室用飼料および水を自由に摂取させた。各ラットに、
被験薬物投与の１８時間前に、レセルピン２　、０　ｍ
ｇの水性懸濁液を腹腔内注射した。レセルピン投与の目
的は、ラットのプロラクチンレベルを均一に上昇した状
態に保つことである。化合物を１０％エタノールに溶解
し、予め選定しておいた量を１０匹のラットから成る群
に腹腔内注射した。１０匹の無傷の雄から成る対照群に
は、同等量の１０％エタノールを与えた。処置の１時間
後に全ラットを断頭して殺し、血清１５０μσをプロラ
クチンの検定に用いた。

処置ラットと対照ラットのプロラクチンレベルの差を対
照ラットのプロラクチンレベルで割ると、投与量に応じ
たプロラクチン分泌の阻害パーセントが得られる。下記
の表１に、（±）−２〜アミノ−６−ジ−ｎ−プロピル
アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチアゾー
ル・二臭化水素酸塩の阻害パーセントを示す。表中、■
欄は投与量、２欄は具体的な投与量レベルにおけるプロ
ラクチン阻害パーセントを表わす。

表七 聚隻１　　　　　　　　　阻害％ ５０　ｍｃｇ／に９　　　　　　　３０ドパミンアゴニ
ストは、パーキンソン症候群の治療に有用な化合物を見
い出すために計画された試験方法において、６−ヒドロ
キシドパミンにより病変を作ったラットの旋回行動に影
響を及ぼずことも知られている。この試験では、ウンゲ
ルシュテソト（ＵｎｇｅｒｓＬｅｄｔ）およびアルプス
ノット（Ａｒｂｕ−ｔｈｎｏｔｔ）、プレイン・レス（
Ｂｒａｉｎ　　Ｒｅ５）、２４．４８５（１９７０）の
方法により調製した点質新線条体病変ラットを使用する
。ドパミンアゴニスト活性を何する化合物は、このラッ
トに、病変側とは反対側への円運動を行わせる。化合物
によって異なる潜伏期間の後、旋回の数を１５分間にわ
たって計測する。

（±）−２−アミノ−６−ジ−ｎ−プロピルアミノ−５
，６，７，８−テトラヒドロベンゾチアゾール・二臭化
水素酸塩についてのこの試験から得た結果を、下記の表
２に示す。表中、■欄は投与量、２１１１！Ｉは潜伏期
間の終了後の最初の１５分間に観察された平均旋回数で
ある。

」ん 羅隻乳　　　　　　　　　　平均旋回数１０００ｍｃｆ
／ｋｉ＋　　　　　　　　５１式（χＸ）で示される化
合物、特にＲ３とＲ４が共にメチルである化合物は、以
下の実験で示される麻酔をかけた高血圧自然発症ラット
の血圧を低下させる： 体重およそ３００この雄の高血圧自然発症ラット（ｓｔ
−ｒＲ）（：（タコニック・ファームズ（Ｔａｃｏｎｉ
ｃＦ　ａｒｍｓ）、ジャーマンタウン（Ｇ　ｅｒｍａｎ
ｔｏｗｎ）、ニューヨーク）〕の成体を、ベントパルビ
タールナトリウム（６０ｍ９／　ｋｇ、ｉ、ｐ、）で麻
酔した。気管内挿管して５）（Ｈに室内の空気を呼吸さ
せる。スタック１、（Ｓ　ｔａｔｈａｍ）変換器（Ｐ２
３１Ｄ）を用いて、搏動性動脈血圧を、挿管した頚動脈
から測定した。

平均動脈血圧を、拡張期の血圧＋ｌ／３博圧として算出
した。収縮期の血圧パルスにより起動された心臓タコメ
ーターにより、心搏数を監視した。

薬物溶液を、大腿部の静脈に入れたカテーテルを通して
静脈内投与した。動脈血圧および心搏数を多重チャンネ
ルのオシログラフ（ベックマン、モデルＲ５１１Ａ）上
に記録した。処置の平衡化のため、外科的処置の後１５
分間を経過させた。

下記の表３は、（±）−２−アミノ−６−ジ−ｎ−プロ
ピル−５，６，７，８−テトラヒドロベンゾデアゾール
・二臭化水素酸塩を使用したこの試験の結果を示したも
のである。表３において、１欄は投与量レベル、２欄は
平均動脈血圧の変化を表わす。

表１ 投与ｒｊｋ　（ｍｃ９／　ｋｇ）　　　平均動脈血圧の
低下ｌ　　　−１６暑±２，４ １０−２１．０±２．０ １００　　　　　−３４．０±３，２ １０００　　　　　　＋　１３．５±４．４血圧低下作
用についての別の実験においては、大腿の動脈および静
脈に挿管した麻酔をかけていないＳ　Ｉ−Ｉ　ｒ（を使
用した。薬物を静脈内投与した。

この系ては、（±）−２−アミノ−６−ジメチルアミノ
−５，６，７．８−テトラヒドロベンゾデアゾールを二
臭化水素酸塩として１ｍｇ／に９の用量で試験した。表
４にこの試験の結果を示す。表中、ｌ欄は注射後の時間
（分）を表わし、２欄および３４ｆｉｌは、それぞれそ
の時間内の平均動脈血圧低下パーセントおよび平均心傅
数を表わす。

表土 ５　　　　　　　−３．６　−１２．３１５　　　　　
　−１７．１　−１７．７３０　　　、−１８．６−１
５．５ ４５　　　　　　−１６．９　　−８．３６０　　　　
　　−１７．２　　−５．２９０　　　　　　−１６．
９　　−０．７１２０　　　　　　−１５．８　　−４
．１１８０　　　　　　−１４．７　　−４．１本発明
の化合物を治療目的に使用する場合は、この薬物を乾燥
デンプン、乾燥ステアリン酸マグネシウム等の成分と混
合することによって製造されるゼラチン硬カプセルを含
む種々の製剤の形にして投与する。薬物と成分を混合し
、各々カプセルが薬物の有効用量を含有するようにゼラ
チン硬カプセルに充填する。

錠剤は、薬物、微結晶性セルロース、微粉状二酸化ケイ
素およびステアリン酸を混合することによって製造する
。これらの成分を混合し、圧縮して錠剤とする。

懸濁液は、薬物をＮｏ、４５メッンユＵ、Ｓ、ふるい？
こ通し、ふるいにかけた薬物をカルボキシメチルセルロ
ースナトリウムおよびシロップと混合して、なめらかな
ペーストとすることによって製造する。保存剤、呑料、
着色料を水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで、十
分量の水を加えて、必要な容量とする。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ＸＸ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は各々Ｈ、メチル、エチル
   またはｎ−プロピルであり、Ｒ＾３およびＲ＾４は各々
   Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはアリルであり
   ；ＹはＳまたはＯである〕 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
   塩。 ２、Ｒ＾３およびＲ＾４が共に水素ではない第１項に記
   載の化合物。 ３、Ｒ＾１およびＲ＾２が共に水素である第１項または
   第２項に記載の化合物。 ４、Ｒ＾１およびＲ＾２が各々、水素またはメチルであ
   る第１項または第２項に記載の化合物。 ５、第２項に記載の化合物の二臭化水素酸塩である第１
   項に記載の酸付加塩。 ６、Ｒ＾３およびＲ＾４が共にｎ−プロピルである第１
   項〜第４項のいずれかに記載の化合物。 ７、ＹがＳである第１項に記載の化合物。 ８、（±）−２−アミノ−６−ジ−ｎ−プロピルアミノ
   −５，６，７，８−テトラヒドロベンゾチアゾールであ
   る第１項に記載の化合物。 ９、（±）−２−アミノ−６−ジメチルアミノ−５，６
   ，７，８−テトラヒドロベンゾチアゾールである第１項
   に記載の化合物。 １０、第１項〜第９項のいずれかに記載の式（ＸＸ）の
   化合物の製造方法であって、式（Ａ）：▲数式、化学式
   、表等があります▼（Ａ） で示される化合物を、式（Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） で示される化合物と反応させ、所望により、得られた化
   合物の６−アミノ基上のアルキル基を脱アルキルした後
   、再びアルキル化して別のＲ＾５およびＲ＾６の置換ア
   ミンを製造し、そして／または所望により、塩化するこ
   とからなる方法。 １１、第１項〜第９項のいずれかに記載の式（ＸＸ）で
   示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活性
   成分とし、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体
   を共に含有することを特徴とするドパミン受容体アゴニ
   スト製剤。