JPS6241590B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアシル化インドール誘導体およびその
製造法ならびにそれを有効成分とする血小板凝集
阻止剤に関する。
本発明で提供される新規化合物、アシル化イン
ドール誘導体は優れた血小板凝集阻止作用を有
し、それ故、心臓血管系の硬塞の予防、術後血栓
の予防および治療、外科手術後の血管の血栓硬塞
の予防および治療ならびにアテローム性動脈硬化
症などの予防もしくは治療、さらには心筋層の硬
塞と卒中発作後の再発の予防または治療などに極
めて有用な化合物である。
また、本発明で提供される新規化合物アシル化
インドール誘導体は、優れた抗炎症作用、線溶活
性作用を有する化合物としても期待され、極めて
有用な化合物である。
本発明で提供される新規なアシル化インドール
誘導体は下記式〔〕
〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基また
は低級アシル基、R2およびR3は水素原子または
メチル基を表わし、また、φは非置換のアリール
基を表わす。〕
で表わされる。
特公昭48−43740およびジヤーナルオブメデイ
シナルケミストリー（Journal of Medicinal
Chemistry）、15，1081（1972）にはβ―（３―
アシル―２―アルキル―１―インドリル）プロピ
オン酸ならびにそのエステル誘導体が記載されて
いるが、かかるアシル化インドール誘導体はＮ―
置換基としてカルボキシル基あるいはそのエステ
ル基を有するものである。本発明のアシル化イン
ドール誘導体は前述したように、Ｎ―置換基にア
ルコール性水酸基あるいはその誘導体であるエー
テル基、エステル基を有するものであつて、しか
もその構成原子の酸素原子とインドール環の窒素
原子の間が３個の炭素原子で結合しているという
化学構造上の特徴を有する新規化合物である。更
に本発明のアシル化インドール誘導体は、極めて
優れた血小板凝集阻止作用という特異な薬理作用
を有し、また、それ故に抗炎症作用、線溶活性作
用などの作用をも有する化合物として期待され、
医薬品として極めて有用な化合物である。
本発明で提供される上記式〔〕で表わされる
アシル化インドール誘導体において、R1は水素
原子、低級アルキル基または低級アシル基を表わ
す。かかる低級アルキル基としては、炭素数１〜
４のアルキル基があげられる。かかるアルキル基
としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基などがあげられ
る。低級アシル基としては、例えばアセチル基、
プロピオニル基、ブタノイル基などがあげられ
る。これらのなかでも特にR1が水素原子、メチ
ル基、エチル基、アセチル基のアシル化インドー
ル誘導体が優れた血小板凝集阻止作用を有する。
R4およびR5は水素原子を表わす。
φは非置換のアリール基を表わす。アリール基
としては、例えばフエニル基があげられる。
これらのなかでも特にφがフエニル基であるア
シル化インドール誘導体が優れた血小板凝集阻止
作用を示すために好ましいものとしてあげること
ができる。
本発明のアシル化インドール誘導体において
R2またはR3が低級アルキル基のときはそれぞれ
が結合した炭素が不斉炭素となるために異性体が
存在するが、本発明においてはこれらのラセミお
よびジアステレオ混合物はもちろん、光学異性体
のいずれも包含する。
このような本発明のアシル化インドール誘導体
として、具体的には例えば以下の化合物があげら
れる。R1が水素原子であるものとしては、３―
（３―ベンゾイル―２―メチル―１―インドリ
ル）プロパノール、３―（３―ベンゾイル―２―
メチル―１―インドリル）―２―メチルプロパノ
ール、３―（３―ベンゾイル―２―メチル―１―
インドリル）ブタノール、３―（３―ベンゾイル
―２―メチル―１―インドリル）ペンタノール、
３―（３―ベンゾイル―２―メチル―１―インド
リル）ヘキサノール、３―（３―ベンゾイル―２
―メチル―１―インドリル）―４―メチルペンタ
ノール、３―（３―ベンゾイル―２―メチル―１
―インドリル）ヘプタノール、３―（３―ベンゾ
イル―２―メチル―１―インドリル）―２―メチ
ルブタノールなどをあげることができる。R1が
低級アルキル基であるものの具体例として３―
（３―ベンゾイル―２―メチル―１―インドリ
ル）ブタノールを代表例にとつて列挙すると、３
―（３―ベンゾイル―２―メチル―１―インドリ
ル）ブチルメチル エーテル、３―（３―ベンゾ
イル―２―メチル―１―インドリル）ブチル エ
チル エーテル、３―（３―ベンゾイル―２―メ
チル―１―インドリル）ブチル プロピル エー
テル、３―（３―ベンゾイル―２―メチル―１―
インドリル）ブチル イソプロピル エーテル、
３―（３―ベンゾイル―２―メチル―１―インド
リル）ブチル ブチル エーテルなどがあげるこ
とができる。R1が低級アシル基であるものの具
体例として３―（３―ベンゾイル―２―メチル―
１―インドリル）ブタノールを代表例にとつて列
挙すると、酢酸・３―（３―ベンゾイル―２―メ
チル―１―インドリル）ブチル、プロピオン酸・
３―（３―ベンゾイル―２―メチル―１―インド
リル）ブチル、酪酸・３―（３―ベンゾイル―２
―メチル―１―インドリル）ブチル、イソ酪酸・
３―（３―ベンゾイル―２―メチル―１―インド
リル）ブチル、吉草酸・３―（３―ベンゾイル―
２―メチル―１―インドリル）ブチル、イソ吉草
酸・３―（３―ベンゾイル―２―メチル―１―イ
ンドリル）ブチル、ピバル酸・３―（３―ベンゾ
イル―２―メチル―１―インドリル）ブチルなど
をあげることができる。φの変換に対応した化合
物の具体例を３―（３―ベンゾイル―２―メチル
―１―インドリル）ブタノールを代表例にとつて
R1が水素原子のものについて列挙すると、３―
（３―アセチル―２―メチル―１―インドリル）
ブタノール、３―（３―イソプロピオニル―２―
メチル―１―インドリル）ブタノール、３―（３
―tert―ブチリル―２―メチル―１―インドリ
ル）ブタノール、３―〔３―（４―メトキシ）ベ
ンゾイル―２―メチル―１―インドリル〕ブタノ
ール、３―〔３―（４―フルオロ）ベンゾイル―
２―メチル―１―インドリル〕ブタノール、３―
〔３―（４―ヒドロキシ）ベンゾイル―２―メチ
ル―１―インドリル〕ブタノール、３―〔３―
（３―クロロ）ベンゾイル―２―メチル―１―イ
ンドリル〕ブタノール、３―〔３―（３―トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル―２―メチル―１―イ
ンドリル〕ブタノール、３―〔３―（２―メチ
ル）ベンゾイル―２―メチル―１―インドリル〕
ブタノール、３―〔３―（２―アセトキシ）ベン
ゾイル―２―メチル―１―インドリル〕ブタノー
ル、３―〔３―シクロペンチルカルボニル―２―
メチル―１―インドリル〕ブタノール、３―〔３
―シクロヘキシルカルボニル―２―メチル―１―
インドリル〕ブタノール、３―〔３―（２―チエ
ノイル）―２―メチル―１―インドリル〕ブタノ
ールなどをあげることができる。また、R4，R5
の変換に対応した化合物の具体例を３―（３―ベ
ンゾイル―２―メチル―１―インドリル）ブタノ
ールを代表例にとり、R1が水素原子のものにつ
いて列挙すると、３―（３―ベンゾイル―２―メ
チル―５―メトキシ―１―インドリル）ブタノー
ル、３―（３―ベンゾイル―２―メチル―５―ク
ロロ―１―インドリル）ブタノール、３―（３―
ベンゾイル―２―メチル―５―フルオロ―１―イ
ンドリル）ブタノール、３―（３―ベンゾイル―
２―メチル―５―メチルチオ―１―インドリル）
ブタノール、３―（３―ベンゾイル―２，５―ジ
メチル―１―インドリル）ブタノール、３―（３
―ベンゾイル―２，６―ジメチル―１―インドリ
ル）ブタノール、３―（３―ベンゾイル―２，
５，６―トリメチル―１―インドリル）ブタノー
ル、３―（３―ベンゾイル―２，６，７―トリメ
チル―１―インドリル）ブタノール、３―（３―
ベンゾイル―２―メチル―５―ニトロ―１―イン
ドリル）ブタノール、３―（３―ベンゾイル―２
―メチル―５―ジメチルアミノ―１―インドリ
ル）ブタノールなどをあげることができる。
しかして、本発明で提供される前記式〔〕で
アシル化インドール誘導体は次の工程により製造
することができる。
すなわち、まず第１工程として下記式〔〕
〔式中、R4，R5は式〔〕の定義に同じ。〕
で表わされる２―メチルインドール誘導体と、下
記式〔〕
〔式中、R2，R3は式〔〕の定義に同じであ
りR6は低級アルキル基を表わす。〕
で表わされるα，β不飽和カルボン酸エステルと
を塩基触媒の存在下に付加反応せしめ、次いで第
２工程として還元反応に付してエステル基をアル
コールにせしめ、さらに第３工程として必要に応
じてアルコールをエステル化またはエーテル化せ
しめることにより、下記式〔〕
〔式中、R′1，R2，R3，R4，R5は前記定義に同
じ。〕
で表わされるインドール誘導体とし、次に第４工
程として式〔〕のインドール誘導体と、下記式
〔〕
（φCO）2O ……〔〕
〔式中、φは式〔〕の定義に同じ。〕
で表わされるカルボン酸無水物とをヨウ化水素酸
の存在下に縮合反応せしめ、さらに第５工程とし
て必要により加水分解、エステル化またはエーテ
ル化反応に付すことによつて式〔〕で表わされ
るアシル化インドール誘導体を製造することがで
きる。
本発明の製造法の第１工程における原料である
式〔〕で表わされる２―メチルインドール誘導
体は公知化合物であり容易に入手できる。かかる
式〔〕で表わされる２―メチルインドール誘導
体としては、例えば次のようなものがあげられ
る。
２―メチルインドール、２―メチル―５―クト
キシインドール、２―メチル―５―クロロインド
ール、２―メチル―５―フルオロインドール、２
―メチル―５―メチルチオインドール、２，５―
ジメチルインドール、２，６―ジメチルインドー
ル、２，５，６―トリメチルインドール、２，
６，７―トリメチルインドール、２―メチル―５
―ニトロインドール、２―メチル―５―ジメチル
アミノインドール
また、他方の原料である式〔〕で表わされる
α，β―不飽和カルボン酸エステルも公知化合物
であり、例えば次のようなものがあげられる。
アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリ
ル酸プロピル、アクリル酸ブチル、アクリル酸イ
ソブチル、アクリル酸オクチル、メタクリル酸メ
チル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸イソプ
ロピル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソ
ブチル、メタクリル酸tertブチル、メタクリル酸
ドデシル、クロトン酸メチル、クロトン酸エチ
ル、クロトン酸ブチル、２―ペンテン酸メチル、
２―ペンテン酸エチル、２―ヘキセン酸メチル、
２―ヘキセン酸エチル、４―メチル―２―ペンテ
ン酸メチル、４―メチル―２―ペンテン酸エチ
ル、２―ヘプテン酸メチル、２―ヘプテン酸エチ
ル、２―メチルクロトン酸メチル、２―メチルク
ロトン酸エチル
本発明の製造法の第１工程は式〔〕の２―メ
チルインドール誘導体と式〔〕のα，β―不飽
和カルボン酸エステルとを塩基触媒の存在下に接
触せしめることにより実施することができる。反
応はいわゆるマイケル付加反応として公知の反応
であり、例えばOrganic Reactions，Vol，10，
179（1959）に詳細に記載されている。式〔〕
の２―メチルインドール誘導体をマイケル付加反
応せしめる場合、好適に用いられる塩基としては
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、水素化カリウム、カリウム
tert―ブトキシド、炭酸カリウムなどが選ばれる
が、通常水素化ナトリウムを用いるのが好適であ
る。反応は有機溶媒体中で行なわれる。かかる有
機溶媒体としてはベンゼン、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ア
セトン、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ
―ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノー
ルまたはこれらの組み合わせによる混合溶媒体を
あげることができる。有機溶媒体の選択は用いる
塩基により異なるが、水素化ナトリウム、水素化
カリウムなどを用いる場合にはＮ，Ｎ―ジメチル
ホルムアミドやジメトキシエタンが、ナトリウム
メトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
tert―ブトキシドなどを用いる場合にはメタノー
ル、エタノールが、炭酸カリウムを用いる場合に
はアセトンが好適に用いられる。
式〔〕のα，β―不飽和カルボン酸エステル
は、式〔〕の２―メチルインドール誘導体に対
して0.8〜5.0倍モル、好ましくは1.2〜2.0倍モル
用いられる。塩基は式〔〕の２―メチルインド
ール誘導体に対して0.001〜1.0倍モル、好ましく
は0.01〜0.3倍モル用いられる。また、有機溶媒
体の使用量は反応を円滑に進行させるために十分
な量があればよく、通常は原料の１〜100倍容
量、好ましくは２〜20倍容量が用いられる。
反応温度は−20℃〜80℃の範囲で行なわれる
が、好ましくは０〜50℃で行なわれる。反応時間
は反応温度と用いた塩基により異なるが、通常、
24時間以内に反応は完結する。
このようにして第１工程のマイケル付加反応を
行なわれ、相当するマイケル付加体が得られる。
後処理は反応溶液に水を加え、ヘキサン、ベンゼ
ン、エーテル、塩化メチレン、クロロホルム、酢
酸エチルなどの抽出溶媒を用いて抽出し、食塩水
などで洗浄後、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マ
グネシウムなどで乾燥後、減圧濃縮し粗生成物を
得る。この段階で単離操作を行なつてマイケル付
加体を単離することもできるが、通常、そのまま
第２工程の還元反応に付す。
第２工程の還元反応に用いる還元剤としてはリ
チウムアルミニウムハイドライドが好適に用いら
れる。この反応自身は公知の反応であり、常法に
従つて好適に行なわれる。後処理もリチウムアル
ミニウムハイドライド還元の通常の方法で行なわ
れ、得られた粗生成物を例えばカラムクロマトグ
ラフイー、薄層クロマトグラフイー、蒸留、再結
晶などの精製手段を用いて分離し、式〔〕にお
いてR′1が水素原子であるインドール誘導体を得
ることができる。このままでも次の第４工程の原
料とすることができるが、通常、第３工程のエス
テル化またはエーテル化を経由して第４工程の反
応に進行させて行く。
第３工程のエステル化反応はそれ自身公知の反
応であり、相当するカルボン酸またはカルボン酸
ハライド、カルボン酸無水物とを酸または塩基の
存在下に反応せしめる。例えば酢酸エステルとす
る場合は無水酢酸とピリジンを用いて常法により
製造される。
また、第３工程のエーテル化反応もそれ自身公
知の方法で実施することができる。例えば、対応
するアルコールを水素化ナトリウムを用いてアル
コキシドとし、これにヨウ化メチルやヨウ化エチ
ルを反応させる、いわゆるウイリアムソンのエー
テル化反応に付すことによりエーテル化される。
かくして得られた式〔〕で表わされるインド
ール誘導体は第４工程の原料として式〔〕で表
わされるカルボン酸無水物とヨウ化水素酸の存在
下に縮合反応に付される。
式〔〕のカルボン酸無水物は公知化合物であ
り、容易に入手できる。かかる式〔〕で表わさ
れるカルボン酸無水物としては、例えば次のよう
なものがあげられる。
無水酢酸、イソ酪酸無水物、ピバル酸無水物、
安息香酸無水物、ｐ―メトキシ安息香酸無水物、
ｐ―フルオロ安息香酸無水物、ｐ―クロロ安息香
酸無水物、ｍ―クロロ安息香酸無水物、ｍ―トリ
フルオロメチル安息香酸無水物、ｑ―メチル安息
香酸無水物、ｑ―アセトキシ安息香酸無水物、ｐ
―アセトキシ安息香酸無水物、シクロペンタンカ
ルボン酸無水物、シクロヘキサンカルボン酸無水
物、２―チオフエンカルボン酸無水物、３―チオ
フエンカルボン酸無水物、２―フランカルボン酸
無水物
反応は無溶媒下においても進行するが、場合に
よつてはベンゼン、トルエン、キシレン、テトラ
リン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、グロモ
ベンゼンなどの有機溶媒を用いてもよい。
本発明の第４工程において用いられる式〔〕
のカルボン酸無水物は、式〔〕のインドール誘
導体に対して0.5〜10倍モル、好ましくは1.2〜３
倍モル用いられ、触媒のヨウ化水素酸は式〔〕
のインドール誘導体に対して0.001〜２倍モル、
好ましくは0.01〜0.5倍モル用いられる。また、
有機溶媒の使用量は、通常、原料の１〜100倍容
量、好ましくは２〜20倍容量が用いられる。反応
温度は50〜180℃で、好ましくは80〜150℃であ
る。反応時間は反応温度によつて異なつてくる
が、0.5〜24時間、好ましくは１〜６時間であ
る。
反応後、前記式〔〕で表わされるアシル化イ
ンドール誘導体を単離するには、次のようにして
行なう。所望により溶媒を留去した後、カセイソ
ーダ、重曹などのアルカリを用いて、反応混合物
を処理する。式〔〕においてR1が低級アシル
基である場合は、メタノールやエタノールなどの
アルコールとカセイソーダ水溶液を加え、室温で
１〜３時間撹拌して加水分解し、R1を水素原子
のアルコール誘導体に導びいた後、上記の処理を
行ない、得られた処理液をエーテル、ベンゼン、
ジクロルメタン、クロロホルム、酢酸エチルなど
の抽出溶媒を用いて抽出し、得られた有機層を
水、重曹水、食塩水などで洗浄した後、乾燥、濃
縮して粗生成物を得る。このものをカラムクロマ
トグラフイー、薄層クロマトグラフイー、蒸留、
再結晶などの精製手段を用いて分離し、アシル化
インドール誘導体を単離することができる。
また、式〔〕で表わされるアシル化インドー
ル誘導体のうち、R1が低級アルキル基の形で単
離されたものについては第５工程において常法の
加水分解反応に付してR1が水素原子である誘導
体に導びくことができ、R1が水素原子の形で単
離されたものについては、第５工程において常法
のエステル化反応またはエーテル化反応に付すこ
とにより、式〔〕で表わされるアシル化インド
ール誘導体間で相互変換することが可能である。
かかるエステル化反応やエーテル化反応について
は、第３工程においてかかげた反応条件がそのま
ま好適に用いられる。
以上のようにして、上記式〔〕で表わされる
アシル化インドール誘導体を効率よく、高収率で
得ることができる。こうして得られた上記式
〔〕のアシル化インドール誘導体は、一般に血
小板凝集阻止作用に優れ、抗炎症作用（カラゲニ
ン浮腫抑制作用）が比較的低いという特徴的な生
物学的応答を示す点で特異的である。
従来、Ｎ―置換アシル化インドール誘導体は、
まず３位にアシル化を行なつた後、Ｎ―アルキル
化反応に付し、対応する化合物を得ていたが、Ｎ
―アルキル化の反応には有機化学上の制限があ
り、式〔〕で表わされるアシル化インドール誘
導体の製造は不可能であつた。それは例えば前述
の特許公報昭48−43740やジヤーナルオブメデイ
シナル ケミストリー、15，1081（1972）に記載
されたＮ―アルコキシカルボニルアルキル―３―
アシル化インドール誘導体を選択的な還元反応に
付してアシル基を還元することなしにエステル基
だけをアルコールに還元し、式〔〕のアシル化
インドール誘導体に導びくことができないという
事実に立脚している。また、逆に式〔〕で表わ
されるインドール誘導体は、例えば塩化アルミニ
ウムのようなルイス酸触媒の存在下にアシル化し
て式〔〕で表わされるアシル化インドール誘導
体に導びくことも不可能であつた。
しかして、本発明ではこの困難をヨウ化水素酸
を用いて式〔〕のインドール誘導体を式〔〕
のカルボン酸無水物でアシル化することによつて
式〔〕のアシル化インドール誘導体を得ること
に成功したものであり、ここに本発明の製造法の
特徴がある。
かくして得られた上記式〔〕で表わされるア
シル化インドール誘導体は、血小板凝集阻止作用
に優れ、それ故にこれらの化合物は、人間を含め
た哺乳動物において、血小板凝集を抑制し、血栓
形成を阻止または予防することが望まれる場合に
投与される。
例えば、これらの化合物は心臓血管系の硬塞の
予防、術後血栓症の予防、外科手術後の血管移植
片の開存促進およびアテローム性動脈硬化症、動
脈硬化症等の予防または治療に有用である。
また、老人病患者における脳の虚血発作の予防
および心筋層の硬塞と卒中発作後の長期間の予防
または治療に用いられる。
これらの化合物は、これらの目的のため、経口
的にあるいは直腸内、皮下、筋肉内等の非経口的
に投与されうるが、好適には経口投与または直腸
内投与によるのがよく、その意味で患者にとつて
便利である。
経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製
剤とされる。固形製剤としては、錠剤、丸剤、散
剤あるいは顆粒剤がある。このような固形製剤に
おいては１つまたはそれ以上の活性物質が少くと
も１つの不活性な希釈剤、例えばよく用いられる
炭酸カルシウム、バレイシヨデンプン、アルギン
酸あるいは乳糖と混合される。製剤は常法に従つ
て行なわれるが、希釈剤以外の添加剤、例えばス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含有し
ていてもよい。
経口投与のための液体製剤は、薬剤的に受容さ
れる乳濁剤、溶液剤、顕濁剤、シロツプ剤あるい
はキシル剤を含み、一般的に用いられる不活性な
希釈剤、例えば水あるいは流動パラフインを含
む。
この製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例
えば湿潤剤、顕濁補助剤、甘味剤、風味剤、芳香
剤あるいは防腐剤を含む。
また、この液体製剤はゼラチンのような吸収さ
れる物質のカプセルとしてもよい。
直腸内投与のための固形製剤としては、１つま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の
方法により製造される坐薬が含まれる。
非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水
性溶液剤、懸濁剤または乳濁剤である。非水性の
溶液または懸濁剤としては、例えばプロピレング
リコール、ポリエチレングリコールまたはオリー
ブ油のような植物油、オレイン酸エチルのような
注射しうる有機エステルがある。このような製剤
はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のよう
な補助剤を含むことができる。これらは、例えば
バクテリア保留フイルターをとおす過、殺菌剤
の配合あるいは照射によつて無菌化できる。ま
た、無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水
または無菌の注射用溶媒に溶解して使用すること
ができる。
本発明の活性化合物であるアシル化インドール
誘導体の投与量は、１日、体重Kgあたり0.005〜
約200mgであり、0.01〜100mgが好ましい。これら
の投与量は、患者の病状、体重、年令あるいは投
与経路により左右される。
以上のとおり、本発明で提供する新規なアシル
化インドール誘導体は、血小板凝集阻止作用に優
れ、抗炎症作用が比較的低いという極めて特異な
薬理作用を示すものである。
以下、実施例をあげ、本発明を更に具体的に説
明する。
実施例 １
水素化ナトリウム（50％ミネラル油含有、75
mg、1.5mmol）を懸濁させたＮ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド（DMF）（10ml）に２―メチルインド
ール（3.93ｇ、30mmol）を徐々に加えた。室温
で10分間撹拌後、０℃に冷却しアクリル酸メチル
（5.16ｇ、60mmol）のDMF（10ml）溶液を徐々
に滴下した。室温で20時間撹拌後、水を加え、酢
酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸
マグネシウム（MgSO4）で乾燥し、濃縮を行なつ
て8.47ｇの粗生成物を得た。このものの核磁気共
鳴スペクトル（CDCl3）測定により２―（２―メ
チル―１―インドリル）プロピオン酸メチルの生
成が認められた。
NMR（CDCl3，δ（ppm））：
2.41（ｓ，3H，CH3）、2.70（ｔ，2H，Ｊ＝
７Hz，CH2COO）、3.66（ｓ，3H，
COOCH3）、4.39（ｔ，2H，Ｊ＝７Hz，
NCH2）、6.28（ｓ，1H，インドールの３位
のプロトン）、7.03〜7.70（ｍ，4H，インド
ールプロトン）。
この粗生成物のエーテル（50ml）溶液を、リチ
ウムアルミニウムハイドライド（4.56ｇ、
0.12mol）を懸濁させたエーテル（50ml）中に０
℃で徐々に滴下した。室温で５時間撹拌後、飽和
硫酸ナトリウム水溶液で後処理し、エーテルで洗
浄後、乾燥（MgSO4）、濃縮して6.14ｇの粗生成
物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に
付して分離し、３―（２―メチル―１―インドリ
ル）プロパノール（2.62ｇ、13.9mmol，46.2％
（２―メチルインドール基準）を得た。
NMR（CDCl3，δ（ppm））：
1.62（ｓ，1H，OH）、1.85（quintet，2H，
Ｊ＝７Hz，ＣＨ 2CH2OH）、2.36（ｓ，1H，
CH3）、3.50（ｔ，2H，Ｊ＝７Hz，ＣＨ
2OH）、4.13（ｔ，2H，Ｊ＝７Hz，NCH2）、
6.26（ｓ，1H，インドールの４位のプロト
ン）、7.0〜7.7（ｍ，4H，インドールプロト
ン）。
IR（液膜、cm-1）：
3300、3020、2900、2860、1605、1540、
1455、1395、1350、1335、1310、1225、
1160、1140、1105、1070、1040、1010、
960、900、840、770、745。
実施例 ２
実施例１で得られた化合物（2.62ｇ、
13.9mmol）に無水酢酸（15ml）とピリジン（10
ml）を加え室温で３時間撹拌した。エタノール
（50ml）を加え室温で１時間撹拌して無水酢酸を
分解し、減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、硫酸
水素カリウム水溶液、塩化ナトリウム水溶液、炭
酸水素ナトリウム水溶液の順に洗浄し、乾燥
（MgSO4）後、濃縮して酢酸３―（２―メチル―
１―インドリル）プロピル（3.00ｇ、
13.0mmol，93.4％）を得た。
NMR（CDCl3，δ（ppm））：
2.01（ｓ，3H，CH3COO）、
2.02（quintet，2H，Ｊ＝７Hz，NCH2CＨ
２）、
2.37（ｓ，3H，インドールの２位のCH3）、
4.03（ｔ，2H，Ｊ＝７Hz，CH2OCO）、
4.13（ｔ，2H，Ｊ＝７Hz，Ｎ CH2）、
6.29（ｓ，1H，インドールの３位のプロト
ン）、
7.0〜7.7（ｍ，4H，インドールプロトン）。
IR（液膜，cm-1）：
3000、2910、1730、1605、1540、1455、
1390、1355、1335、1305、1230、1165、
1135、1100、1040、1010、950、920、870、
835、770、745。
実施例 ３
実施例２で得られた酢酸３―（２―メチル―１
―インドリル）プロピル（3.00ｇ、13.0mmol）
に無水安息香酸（6.33ｇ、28mmol）とヨウ化水
素酸（0.3ml）を加え、窒素雰囲気下140℃で1.5
時間撹拌した。冷却後エタノール（100ml）、水
（100ml）、水酸化ナトリウム（8.0ｇ、0.2mol）を
加え、室温で３時間撹拌することにより加水分解
した。減圧濃縮後酢酸エチルで抽出し、炭酸水素
ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥（MgSO4）後、濃
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にか
けて分離し2.63ｇ（8.98mmol，64.6％）の３―
（３―ベンゾイル―２―メチル―１―インドリ
ル）プロパノールを得た。
融点：134〜135℃（酢酸エチルより再結晶）。
NMR（CDCl3，δ（ppm））：
2.0（ｍ，2H，NCH2CＨ ２）、
2.53（ｓ，3H，CH3）、
2.67（ｔ，1H，Ｊ＝５Hz，OH）、
3.61（ｍ，2H，ＣＨ 2OH）、
4.26（ｔ，2H，Ｊ＝７Hz，NCH2）、
7.0〜7.9（ｍ，9H，インドールとベンゼン環
のプロトン）。
IR（KBr，cm-1）：
3440、3000、2890、2840、1600、1570、
1495、1455、1440、1400、1360、1330、
1270、1225、1180、1160、1125、1090、
1060、1020、995、925、880、850、795、
750、730、695。
実施例 ４
実施例３で得られた３―（３―ベンゾイル―２
―メチル―１―インドイル）プロパノール（890
mg、3.0mmol）を５mlのジメトキシエタンに溶か
し、水素化ナトリウム150％ミネラル油含有、225
mg、4.5mmol）を加え室温で２時間反応させた。
その後ヨウ化メチル５mlを０℃で滴下し、室温で
３日間反応させた。水を加え、酢酸エチルで抽出
し、炭素水素ナトリウム水溶液で洗浄後、乾燥
（MgSO4）、濃縮して882mgの粗生成物を得た。こ
のものをシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）に付して分離
し、３―（３―ベンゾイル―２―メチル―１―イ
ンドリル）プロピルメチルエーテル（722mg、
2.35mmol，78.4％）を得た。
NMR（CDCl3，δ（ppm））：
1.97（quintet，2H，Ｊ＝６Hz，NCH2CＨ
２）、
2.54（ｓ，3H，CH3）、
3.30（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz，CH2OCH3）、
3.31（ｓ，3H，OCH3）、
4.24（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz，NCH2）、
6.9〜7.9（ｍ，9H，インドールとベンゼン環
のプロトン）。
IR（液膜、cm-1）：
3020、2900、2840、1620、1570、1510、
1455、1440、1405、1375、1335、1270、
1230、1210、1165、1120、1055、1020、
925、910、870、790、740、720、695。
実施例 ５
実施例１と同様の実験手順により２―メチルイ
ンドール（2.62ｇ、20mmol）とメタクリル酸メ
チル（3.0ｇ，30mmol）を水素化ナトリウム（50
mg，1.0mmol）の存在下DMF中室温で20時間反
応させた。同様の後処理により3.50ｇの粗生成物
を得た。このもののNMR（CDCl3）測定により２
―（２―メチル―１―インドリル）―１―メチル
プロピオン酸メチルの生成が認められた。
NMR（CDCl3，δ（ppm））：
1.03（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz，ＣＨ 3CHCOO）、
2.29（ｓ，3H，CH3）、
3.47（ｓ，3H，COOCH3）、
3.7〜4.5（ｍ，3H，NCH2CH）、
6.21（ｓ，1H，インドールの３位のプロト
ン）、
6.9〜7.6（ｍ，4H，インドール環のプロト
ン）。
この粗生成物を実施例１と同様にエーテル中リ
チウムアルミニウムハイドライド（1.9ｇ，
50mmol）で還元し、後処理して3.03ｇの粗生成
物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に
付して分離し、３―（２―メチル―１―インドリ
ル）―２―メチルプロパノール（817mg、
4.02mmol，20.1％（２―メチルインドール基
準））を得た。
NMR（CDCl3，δ（ppm））：
0.88（ｄ，3H，Ｊ＝６Hz，ＣＨ
3CHCH2OH）、
1.58（bs，1H，OH）、
2.0〜2.5（ｍ，1H，CH3CＨCH2OH）、
2.37（ｓ，3H，CH3）、
3.42（ｄ，2H，Ｊ＝５Hz，ＣＨ 2OH）、
3.81（dd，1H，Ｊ＝８と14Hz，NCH）、
4.11（dd，1H，Ｊ＝８と14Hz，NCH）、
6.27（ｓ，1H、インドールの３位のプロト
ン）、7.0〜7.7（ｍ，4H，インドール環のプ
ロトン）。
IR（液膜、cm-1）：
3330、3000、2890、1605、1540、1455、
1390、1340、1310、1235、1165、1140、
1095、1030、1010、985、940、915、840、
760、740。
実施例 ６
実施例５で得られた３―（２―メチル―１―イ
ンドリル）―２―メチルプロパノール（817mg、
4.02mmol）を実施例２と同様にして無水酢酸
（15ml）、ピリジン（10ml）を用い60℃で１時間反
応させた。同様に後処理して酢酸３―（２―メチ
ル―１―インドリル）―２―メチルプロピル
（750mg，3.06mmol，76.1％）を得た。
NMR（CDCl3，δ（ppm））：
0.92（ｄ，3H，Ｊ＝６Hz，ＣＨ
3CHCH2OCO）、
2.00（ｓ，3H，CH3COO）、
2.1〜2.7（ｍ，1H，CH3CＨCH2OCO）、
2.37（ｓ，3H，CH3）、
3.6〜4.4（ｍ，4H，NCＨ 2CHCＨ 2OCO）、
6.27（ｓ，1H，インドール環の３位のプロ
トン）、7.0〜7.7（ｍ，4H，インドール環の
プロトン）。
IR（液膜，cm-1）：
3020、2930、1730、1605、1545、1460、
1395、1360、1335、1310、1230、1170、
1140、1105、1080、1035、1015、990、950、
920、840、820、760、745。
実施例 ７
実施例６で得られた酢酸３―（２―メチルイン
ドリル）―２―メチルプロピル（750mg，
3.06mmol）を実施例３と同様の方法により無水
安息香酸（3.62ｇ、16mmol）とヨウ化水素酸
（0.1ml）により窒素雰囲気下140℃で0.5時間反応
させた。同様の後処理により1.127ｇの粗生成物
を得、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘ
キサン：酢酸エテル＝３：２）にかけて分離し、
３―（３―ベンゾイル―２―メチル―１―インド
リル）―２―メチルプロパノール（829mg，
270mmo，l88.2％）を得た。
融点：120〜121℃（酢酸エチルより再結晶）。
NMR（CDCl3，δ（ppm））：
0.93（ｄ，3H，Ｊ＝６Hz，ＣＨ
3CHCH2OH）、
1.9〜2.4（ｍ，1H，CH3CＨCH2OH）、
2.37（bs，1H，OH）、
2.54（ｓ，3H，CH3）、
3.50（ｄ，2H，Ｊ＝５Hz，ＣＨ 2OH）、
3.93（dd，1H，Ｊ＝８と15Hz，NCH）、
4.27（dd，1H，Ｊ＝７と15Hz，NCH）、
7.0〜7.9（ｍ，9H，インドールとベンゼン環
プロトン）。
IR（KBr，cm-1）：
3360、3010、2920、2840、1600、1560、
1495、1450、1405、1360、1330、1280、
1250、1230、1205、1165、1140、1100、
1055、1045、1020、990、925、905、870、
825、795、755、740、720、695。
実施例 ８
実施例７で得られた３―（３―３―（３―ベン
ゾイル―２―メチル―１―インドリル）―２―メ
チルプロパノール（586mg、1.91mmol）に実施例
４と同様の方法によりジメトキシエタン中、水素
化ナトリウム（143mg、2.86mmol）とヨウ化エチ
ル（３ml）を室温で20時間反応させた。後処理に
より760mgの粗生成物を得、シリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）にかけて分離し、３―（３―ベンゾイル―２
―メチル―１―インドリル）―２―メチルプロピ
ルエチルエーテル（477mg、1.42mmol、74.5％）
を得た。
NMR（CDCl3，δ（ppm））：
0.90（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz，ＣＨ
3CHCH2O）、
1.11（ｔ，3H，Ｊ＝6.5Hz，OCH2CＨ ３）、
1.7〜2.4（ｍ，1H，CH3CＨCH2O）、
2.47（ｓ，3H，CH3）、
3.14（ｄ，2H，Ｊ＝５Hz，CH3CHCＨ 2O）、
3.35（ｑ，2H，Ｊ＝6.5Hz，OCＨ 2CH3）、
3.83（dd，1H，Ｊ＝８と15Hz，NCH）、
4.17（dd，1H，Ｊ＝７と15Hz，NCH）、
6.9〜7.9（ｍ，9H，インドールとベンゼン環
プロトン）。
IR（液膜、cm-1）：
3010、2940、2830、1620、1570、1510、
1455、1445、1405、1370、1295、1275、
1230、1210、1165、1110、1060、1020、
1000、920、910、865、790、740、720、
695。
実施例 ９
実施例１と同様の実験手順により、２―メチル
インドール（13.1ｇ、0.1mmol）とクロトン酸メ
チル（25ml，23.6ｇ、0.236mol）をDMF（80
ml）中、水素化ナトリウム（0.6ｇ，0.012mol）
の存在下室温で20時間反応させた。同様の後処理
により34ｇの粗生成物を得た。このものを250ml
のエーテル中でリチウムアルミニウムハイドライ
ド（9.5ｇ、0.25mol）を用いて室温で18時間撹拌
して還元反応を行ない、同様の後処理により22.8
ｇの粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）に付して３―（２―メチル―１−インドリ
ル）ブタノール（8.00ｇ，39.4mmol，39.4％）を
得た。
NMR（CDCl3，δ（ppm））：
1.30（bs，1H，OH）、
1.57（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz，NCHCＨ ３）、
1.7〜2.3（ｍ，2H，ＣＨ 2CH2OH）、
2.40（ｓ，3H，CH3）、
2.8〜3.7（ｍ，2H，ＣＨ 2OH）、
4.4〜5.0（ｍ，1H，NCH）、
6.16（ｓ，1H，インドールの３位のプロト
ン）、
6.8〜7.6（ｍ，4H，インドール環のプロト
ン）。
IR（液膜、cm-1）：
3300、3000、2900、2850、1600、1540、
1450、1405、1355、1335、1300、1230、
1160、1140、1100、1035、985、950、915、
840、760、730。
実施例 10
実施例９で得られた３―（２―メチル―１―イ
ンドリル）ブタノール（8.00ｇ、39.4mmol）を
実施例２と同様にして無水酢酸（30ml）、ピリジ
ン（25ml）を用い、室温で20時間反応させ、後処
理を得て酢酸（３―（２―メチル―１―インドリ
ル）ブチル（9.0ｇ，36.7mmol，93.2％）を得
た。
NMR（CDCl3，δ（ppm））：
1.57（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz，NCHCＨ ３）、
1.92（ｓ，3H，OCOCH3）、
1.9〜2.6（ｍ，2H，NCHCＨ ２）、
2.38（ｓ，3H，CH3）、
3.6〜4.2（ｍ，2H，CH2OCO）、
4.3〜4.9（ｍ，1H，NCH）、
6.26（ｓ，1H，インドールの３位のプロト
ン）、
7.0〜7.7（ｍ，4H，インドール環のプロト
ン）。
IR（液膜、cm-1）：
3000、2930、1730、1600、1570、1540、
1450、1405、1375、1360、1335、1305、
1230、1165、1100、1040、950、920、840、
770、745、730。
実施例 11
実施例10で得られた酢酸３―（２―メチル―１
―インドリル）ブチル（9.0ｇ，36.7ｇ）を実施
例３と同様の方法により無水安息香酸（20.7ｇ，
91.8mmol）とヨウ化水素酸（0.5ml）により窒素
雰囲気下140℃で1.5時間反応させた。同様の後処
理により粗生成物を得、これをシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）に付して分離し、３―（３―ベンゾイル
―２―メチル―１―インドリル）ブタノール
（6.69ｇ、21.8mmol，59.4％）を得た。
NMR（CDCl3，δ（ppm））：
1.63（ｄ，3H，Ｊ＝6.5Hz，NCHCＨ ３）、
1.9〜2.5（ｍ，2H，NCHCＨ ２）、
2.53（ｓ，3H，CH3）、
2.75（bs，1H，OH）、
3.1〜3.7（ｍ，2H，ＣＨ 2OH）、
4.5〜5.2（ｍ，1H，NCH）、
7.0〜7.95（ｍ，9H，インドールとベンゼン
環のブロトン）。
IR（KBr，cm-1）：
3350、3000、2880、2830、1600、1565、
1505、1450、1435、1400、1350、1295、
1260、1220、1160、1150、1075、1050、
1030、920、890、860、790、735、705、
685。
実施施例 12
実施例11で得られた３―（３―ベンゾイル―２
―メチル―１―インドリル）ブタノール（2.26
ｇ、7.36mmol）に無水酢酸（20ml）とピリジン
（15ml）を加え、室温で３時間撹拌した。エタノ
ール（100ml）を加え、室温で１時間撹拌して無
水酢酸を分解し、減圧濃縮した。酢酸エチルを加
え、硫酸水素カリウム水溶液、塩化ナトリウム水
溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液の順に洗浄し、
乾燥（MgSO4）後、濃縮して2.70ｇの粗生成物を
得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にかけ
て分離し、酢酸３―（３―ベンゾイル―２―メチ
ル―１―インドリル）ブチル（2.29ｇ，
6.56mmol，89.2％）を得た。
NMR（CDCl3，δ（ppm））：
1.67（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz，NCHCＨ ３）、
1.93（ｓ，3H，OCOCH3）、
2.1〜2.6（ｍ，2H，NCHCＨ ２）、
2.57（ｓ，3H，CH3）、
3.8〜4.4（ｍ，2H，CH2OCO）、
4.5〜5.1（ｍ，1H，NCH）、
7.03〜8.0（ｍ，4H，インドールとベンゼン
環のプロトン）。
IR（液膜，cm-1）：
3010、2940、1730、1615、1570、1510、
1450、1405、1380、1360、1300、1230、
1165、1130、1100、1050、1030、920、890、
870、795、740、715、690。
実施例 13
実施例11で得られた３―（３―ベンゾイル―２
―メチル―１―インドリル）ブタノール（1.50
ｇ，4.89mmol）に実施例４と同様の方法により
ジメトキシエタン（８ml）中、水素化ナトリウム
（367mg，7.34mmol）とヨウ化メチル（５ml）を
室温で20時間反応させた。後処理により1.514ｇ
の粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にかけ
て分離し、３―（３―ベンゾイル―２―メチル―
１―インドリル）ブチル メチルエーテル
（1.301ｇ，4.05mmol，82.9％）を得た。
融点：91〜93℃
NMR（CDCl3，δ（ppm））：
1.65（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz，Ｎ CHCＨ ３）、
1.8〜2.5（ｍ，2H，NCHCＨ ２）、
2.56（ｓ，3H，CH3）、
3.23（ｓ，3H，OCH3）、
3.30｛ｔ，2H，Ｊ＝６Hz，CH2O）、
4.6〜5.1（ｍ，1H，NCH）、
7.0〜8.0（ｍ，9H，インドールとベンゼン環
のプロトン）。
IR（KBr，cm-1）：
3020、2940、2890、2840、1620、1600、
1570、1515、1455、1440、1410、1380、
1350、1310、1295、1265、1230、1185、
1165、1110、1090、1040、1020、920、890、
865、795、740、715、690。
実施例 14
実施例11で得られた３―（３―ベンゾイル―２
―メチル―１―インドリル）ブタノール（1.50
ｇ、4.89mmol）に実施例４と同様の方法により
ジメトキシエタン18ml）中、水素化ナトリウム
（367mg，7.34mmol）とヨウ化エチル（５ml）を
室温で20時間反応させた。同様に後処理、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）を行ない、３―（３―ベンゾイ
ル―２―メチル―１―インドリル）ブチル エチ
ル エーテル（1.359ｇ、4.06mmol，83.0％）を
得た。
融点：74〜76℃
NMR（CDCl3，δ（ppm））：
1.10（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz，OCH2CＨ ３）、
1.60（ｄ，3H，Ｊ＝７Hz，NCHCＨ ３）、
1.9〜2.8（ｍ，2H，NCHCＨ ２）、
2.57（ｓ，3H，CH3）、
3.0〜3.55（ｍ，4H，CH2OCH2）、
4.6〜5.1（ｍ，1H，NCH）、
7.0〜8.0（ｍ，4H，インドールとベンゼン環
のプロトン）。
IR（KBr，cm-1）：
3020、2950、2900、2840、1610、1600、
1570、1520、1475、1450、1440、1410、
1380、1350、1310、1300、1260、1230、
1165、1135、1115、1095、1070、1045、
1020、1010、985、960、920、895、870、
855、815、795、760、740、720、690。
実施例 15
Extra viuo血小板凝集阻止試験結果；
モルモツトを用いて任意抽出した薬物のextra
uiuoにおける血小板凝集阻止作用を調べた。
〔PRP，凝集剤の調製〕
(1) 富血小板血漿（PRP）の調製；
体重350〜600ｇの雄性ハートレー系モルモツ
トより心臓穿刺法によつてクエン酸血（3.8％
クエン酸ソーダ１容と血液９容の割合）を採取
した。得られたクエン酸血を1000rpmで10分間
室温で遠心し、上清（PRP）を分離した。得ら
れたPRPは室温に保存し、なるべく早く使用す
るようにし、調製後４時間を経過したものは使
用しなかつた。
(2) 凝集剤の調製；
アラキドン酸ナトリウム塩：
シグマ社製アラキドン酸（99％pure）を
0.1M炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解して
3.3mMアラキドン酸ナトリウム塩溶液を調
製する。3.3mM液は保存母液として冷蔵庫
中に保存しておき、実験には終濃度0.03mM
のアラキドン酸ナトリウム塩溶液を用いた。
コラーゲン浮遊液：
ホルモン化学社（西ドイツ）製コラーゲン
浮遊液を生理食塩水で希釈して、終濃度５μ
ｇ／mlのコラーゲン浮遊液を用いた。
被験薬物は、投与量10mg／Kgの場合10mg／ml
となるようにプロピレングリコールに溶解して
用いた。投与経路は経口、皮下等の手段を用
い、300〜350ｇの雄性ハートレー系モルモツト
（一群３匹）に投与した。対照にはプロピレン
グリコールを投与した。
投与１時間および４時間後に心臓穿刺法にて
クエン酸血を得、遠心分離によつて上記PRPを
得た。なお、経口投与の場合は動物は前夜より
絶食した。
被験薬物の阻害率は次のようにして測定し
た。アグリゴメーター（ブライストン社製）の
キユベツト中に450μｌの上記PRPを入れ、し
かる後に50μｌの上記凝集剤を加えて凝集曲線
を３分間記録し、最大凝集度を測定した。ブラ
ンクとしてプロピレングリコール投与群モルモ
ツトPRPの最大凝集度を測定した。阻害率は下
記式は下記式にて算出した。
阻害率（％）＝（１−被験薬物投与群ＰＲＰの最大凝集度／ブランクＰＲＰの最大凝集度）×100
結果を第１表に示した。表中の血小板凝集阻
止率は、いずれもモルモツト３匹の平均値であ
る。化合物は対応する実施例の番号で示してあ
る。
これらの被検薬物について、急性毒性試験（マ
ウス・経口投与）の結果LD50は2000mg／Kg以上
であつた。又、亜急性毒性試験（ラツト・経口７
日間連続投与）の結果、100mg／Kgまで特に異常
は認められなかつた。
なお、上記extra uiuo血小板凝集阻止試験法に
ついては、H.M.Dauisら、Thromb.Res.11，217
（1977）およびR.E.Andessonら、Thromb.
Haemos.36，343（1976）が参考とされる。
【表】
実施例16 錠剤の製剤
１錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。
活性成分 200mg
乳糖 280mg
ジヤガイモデンプン 80mg
ポリビニルピロリドン 11mg
ステアリン酸マグネシウム ５mg
計 576mg
活性成分、乳糖およびジヤガイモデンプンを混
合し、これをポリビニルピロリドンの20％エタノ
ール溶液で均等に湿潤させ、20mmメツシユのフル
イを通し、45℃にて乾燥させ、かつ再び1.5mmメ
ツシユのフルイを通した。こうして得た顆粒をス
テアリン酸マグネシウムと混和し錠剤に圧縮し
た。
活性成分として、代表的に実施例11，12，13お
よび14に記載の化合物を用いた。
実施例17 カプセル剤の製剤
１カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチン
カプセルを製造した。
活性成分 200mg
微晶セルロース 195mg
無定形珪酸 ５mg
計 400mg
細かく粉米化した形の活性成分、微晶セルロー
スおよび未プレスの無定形珪酸を十分に混合し、
硬質のゼラチンカプセルに詰めた。
活性成分としては、実施例16と同様に実施例
11，12，13および14に記載の化合物を用いた。
実施例18 アンプル剤の製剤
１本のアンプル（５ml容量）に次の粗成を含有
するアンプルを製造した。
活性成分 200mg
ポリエチレングリコール600 200mg
蒸留水 全量 5.0ml
ポリエチレングリコールおよび活性成分を窒素
雰囲気下に水中に溶解させ、これを沸騰させ窒素
雰囲気下に冷却させ、かつ蒸留した。この溶液に
前処理した水を加えて与えられた容量にし、無菌
状態下にロ過した。本製造は散光中にて行われ
る。
充填は窒素気流中にて行われ、滅菌は121℃に
て20分間行なつた。
なお、活性成分としては実施例16と同様に実施
例11，12，13および14に記載の化合物を用いた。 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to an acylated indole derivative, a method for producing the same, and a platelet aggregation inhibitor containing the same as an active ingredient. The novel compound provided by the present invention, an acylated indole derivative, has excellent platelet aggregation inhibiting activity, and therefore can be used to prevent occlusion in the cardiovascular system, prevent and treat post-surgical thrombosis, and improve blood vessels after surgery. It is an extremely useful compound for the prevention and treatment of thromboembolism, atherosclerosis, and the prevention or treatment of myocardial infarction and recurrence after stroke. Furthermore, the novel acylated indole derivatives provided by the present invention are expected to have excellent anti-inflammatory and fibrinolytic activity, and are extremely useful compounds. The novel acylated indole derivative provided by the present invention has the following formula [] [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower acyl group, R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or a methyl group, and φ represents an unsubstituted aryl group. ] It is expressed as . Special Publication No. 48-43740 and Journal of Medicinal Chemistry
β- (3-
Although acyl-2-alkyl-1-indolyl)propionic acids and their ester derivatives have been described, such acylated indole derivatives are
It has a carboxyl group or its ester group as a substituent. As mentioned above, the acylated indole derivative of the present invention has an alcoholic hydroxyl group or an ether group or ester group which is a derivative thereof in the N-substituent, and furthermore, the acylated indole derivative has an oxygen atom as a constituent atom and a nitrogen atom in the indole ring. This is a new compound with a chemical structure characterized by three carbon atoms bonding atoms. Furthermore, the acylated indole derivative of the present invention has a unique pharmacological action of extremely excellent platelet aggregation inhibiting action, and is therefore expected to be a compound that also has actions such as anti-inflammatory action and fibrinolytic action.
It is an extremely useful compound as a medicine. In the acylated indole derivative represented by the above formula [] provided by the present invention, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a lower acyl group. Such a lower alkyl group has 1 to 1 carbon atoms.
4 alkyl groups are mentioned. Examples of such alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, and butyl groups. Examples of lower acyl groups include acetyl group,
Examples include propionyl group and butanoyl group. Among these, acylated indole derivatives in which R 1 is a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, or acetyl group have particularly excellent platelet aggregation inhibiting activity. R 4 and R 5 represent hydrogen atoms. φ represents an unsubstituted aryl group. An example of the aryl group is a phenyl group. Among these, acylated indole derivatives in which φ is a phenyl group are particularly preferred because they exhibit excellent platelet aggregation inhibiting activity. In the acylated indole derivative of the present invention
When R 2 or R 3 is a lower alkyl group, isomers exist because the carbons to which they are bonded are asymmetric carbons, but in the present invention, not only racemic and diastereomixtures but also optical isomers are included. Both are included. Specific examples of such acylated indole derivatives of the present invention include the following compounds. Assuming that R 1 is a hydrogen atom, 3-
(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)propanol, 3-(3-benzoyl-2-
Methyl-1-indolyl)-2-methylpropanol, 3-(3-benzoyl-2-methyl-1-
indolyl)butanol, 3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)pentanol,
3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)hexanol, 3-(3-benzoyl-2
-Methyl-1-indolyl)-4-methylpentanol, 3-(3-benzoyl-2-methyl-1
-indolyl)heptanol, 3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)-2-methylbutanol, and the like. As a specific example of R 1 being a lower alkyl group, 3-
Taking (3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)butanol as a representative example, 3
-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)butylmethyl ether, 3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)butyl ethyl ether, 3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl) ) Butyl propyl ether, 3-(3-benzoyl-2-methyl-1-
indolyl) butyl isopropyl ether,
Examples include 3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)butyl butyl ether. A specific example of R 1 being a lower acyl group is 3-(3-benzoyl-2-methyl-
Typical examples of 1-indolyl)butanol include acetic acid, 3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)butyl, propionic acid,
3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)butyl, butyric acid, 3-(3-benzoyl-2)
-Methyl-1-indolyl)butyl, isobutyric acid.
3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)butyl, valeric acid, 3-(3-benzoyl-
2-methyl-1-indolyl)butyl, isovaleric acid/3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)butyl, pivalic acid/3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)butyl etc. can be given. A specific example of a compound compatible with the conversion of φ is given using 3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)butanol as a representative example.
When R 1 is a hydrogen atom, 3-
(3-acetyl-2-methyl-1-indolyl)
Butanol, 3-(3-isopropionyl-2-
Methyl-1-indolyl)butanol, 3-(3
-tert-butyryl-2-methyl-1-indolyl)butanol, 3-[3-(4-methoxy)benzoyl-2-methyl-1-indolyl]butanol, 3-[3-(4-fluoro)benzoyl-
2-methyl-1-indolyl]butanol, 3-
[3-(4-hydroxy)benzoyl-2-methyl-1-indolyl]butanol, 3-[3-
(3-chloro)benzoyl-2-methyl-1-indolyl]butanol, 3-[3-(3-trifluoromethyl)benzoyl-2-methyl-1-indolyl]butanol, 3-[3-(2-methyl) )benzoyl-2-methyl-1-indolyl]
Butanol, 3-[3-(2-acetoxy)benzoyl-2-methyl-1-indolyl]butanol, 3-[3-cyclopentylcarbonyl-2-
Methyl-1-indolyl]butanol, 3-[3
-Cyclohexylcarbonyl-2-methyl-1-
Examples include indolyl]butanol and 3-[3-(2-thienoyl)-2-methyl-1-indolyl]butanol. Also, R 4 , R 5
Specific examples of compounds corresponding to the conversion of 3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)butanol are taken as a representative example, and those in which R 1 is a hydrogen atom are listed. -Methyl-5-methoxy-1-indolyl)butanol, 3-(3-benzoyl-2-methyl-5-chloro-1-indolyl)butanol, 3-(3-
Benzoyl-2-methyl-5-fluoro-1-indolyl)butanol, 3-(3-benzoyl-
2-methyl-5-methylthio-1-indolyl)
Butanol, 3-(3-benzoyl-2,5-dimethyl-1-indolyl)butanol, 3-(3
-benzoyl-2,6-dimethyl-1-indolyl)butanol, 3-(3-benzoyl-2,
5,6-trimethyl-1-indolyl)butanol, 3-(3-benzoyl-2,6,7-trimethyl-1-indolyl)butanol, 3-(3-
Benzoyl-2-methyl-5-nitro-1-indolyl)butanol, 3-(3-benzoyl-2
Examples include methyl-5-dimethylamino-1-indolyl)butanol. Therefore, the acylated indole derivative of the formula [] provided by the present invention can be produced by the following steps. That is, as the first step, the following formula [] [In the formula, R 4 and R 5 are the same as the definition of the formula []. ] A 2-methylindole derivative represented by the following formula [] [In the formula, R 2 and R 3 are the same as defined in the formula [], and R 6 represents a lower alkyl group. ] In the presence of a base catalyst, the α,β unsaturated carboxylic acid ester represented by By esterifying or etherifying the alcohol, the following formula [] [In the formula, R′ 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are the same as defined above. ] An indole derivative represented by the following formula [], and then, as the fourth step, an indole derivative of the formula [] and the following formula [] (φCO) 2 O ... [] [In the formula, φ is the same as the definition of the formula []. ] by carrying out a condensation reaction with a carboxylic acid anhydride represented by the formula [ ] in the presence of hydroiodic acid, and further subjecting it to a hydrolysis, esterification or etherification reaction as necessary in the fifth step. Acylated indole derivatives can be produced. The 2-methylindole derivative represented by the formula [], which is a raw material in the first step of the production method of the present invention, is a known compound and easily available. Examples of the 2-methylindole derivative represented by the formula [] include the following. 2-methylindole, 2-methyl-5-ctoxiindole, 2-methyl-5-chloroindole, 2-methyl-5-fluoroindole, 2
-Methyl-5-methylthioindole, 2,5-
Dimethylindole, 2,6-dimethylindole, 2,5,6-trimethylindole, 2,
6,7-trimethylindole, 2-methyl-5
-Nitroindole, 2-methyl-5-dimethylaminoindole The other raw material, α,β-unsaturated carboxylic acid ester represented by the formula [], is also a known compound, such as the following: . Methyl acrylate, ethyl acrylate, propyl acrylate, butyl acrylate, isobutyl acrylate, octyl acrylate, methyl methacrylate, ethyl methacrylate, isopropyl methacrylate, butyl methacrylate, isobutyl methacrylate, tert-butyl methacrylate, methacrylate dodecyl acid, methyl crotonate, ethyl crotonate, butyl crotonate, methyl 2-pentenoate,
Ethyl 2-pentenoate, methyl 2-hexenoate,
Ethyl 2-hexenoate, methyl 4-methyl-2-pentenoate, ethyl 4-methyl-2-pentenoate, methyl 2-heptenoate, ethyl 2-heptenoate, methyl 2-methylcrotonate, 2-methylcrotonic acid Ethyl The first step of the production method of the present invention can be carried out by bringing the 2-methylindole derivative of formula [] into contact with the α,β-unsaturated carboxylic acid ester of formula [] in the presence of a base catalyst. can. The reaction is a reaction known as a so-called Michael addition reaction, for example, Organic Reactions, Vol. 10,
179 (1959). formula〔〕
When carrying out the Michael addition reaction of the 2-methylindole derivative of
Although tert-butoxide, potassium carbonate, etc. are selected, it is usually preferable to use sodium hydride. The reaction is carried out in an organic solvent. Such organic solvents include benzene, ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, acetone, N,N-dimethylformamide, N,N
- Dimethylacetamide, methanol, ethanol, or a mixed solvent of a combination thereof can be mentioned. The choice of organic solvent varies depending on the base used, but when using sodium hydride, potassium hydride, etc., N,N-dimethylformamide and dimethoxyethane are used, while sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium hydride, etc.
Methanol or ethanol is preferably used when tert-butoxide or the like is used, and acetone is preferably used when potassium carbonate is used. The α,β-unsaturated carboxylic acid ester of the formula [] is used in an amount of 0.8 to 5.0 times, preferably 1.2 to 2.0 times, the mole of the 2-methylindole derivative of the formula []. The base is used in an amount of 0.001 to 1.0 times, preferably 0.01 to 0.3 times, the amount of the 2-methylindole derivative of formula []. Further, the amount of the organic solvent to be used is sufficient as long as the reaction proceeds smoothly, and usually 1 to 100 times the volume of the raw materials, preferably 2 to 20 times the volume is used. The reaction temperature ranges from -20°C to 80°C, preferably from 0 to 50°C. The reaction time varies depending on the reaction temperature and the base used, but usually
The reaction is complete within 24 hours. In this way, the Michael addition reaction of the first step is carried out, and a corresponding Michael adduct is obtained.
For post-treatment, add water to the reaction solution, extract using an extraction solvent such as hexane, benzene, ether, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, etc., wash with brine, etc., and dry with anhydrous sodium sulfate, anhydrous magnesium sulfate, etc. After that, it is concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Although the Michael adduct can be isolated by performing an isolation operation at this stage, it is usually directly subjected to the reduction reaction in the second step. Lithium aluminum hydride is preferably used as the reducing agent for the reduction reaction in the second step. This reaction itself is a known reaction, and is suitably carried out according to conventional methods. Work-up is also carried out by the usual method of lithium aluminum hydride reduction, and the resulting crude product is separated using purification means such as column chromatography, thin layer chromatography, distillation, recrystallization, etc. to obtain the formula [ ], an indole derivative in which R' 1 is a hydrogen atom can be obtained. Although it can be used as a raw material for the next fourth step as it is, it is usually proceeded to the fourth step reaction via esterification or etherification in the third step. The esterification reaction in the third step is a reaction known per se, in which a corresponding carboxylic acid, carboxylic acid halide, or carboxylic acid anhydride is reacted in the presence of an acid or a base. For example, an acetic acid ester is produced by a conventional method using acetic anhydride and pyridine. Further, the etherification reaction in the third step can also be carried out by a method known per se. For example, the corresponding alcohol is converted into an alkoxide using sodium hydride, and then etherified by reacting the alkoxide with methyl iodide or ethyl iodide, which is the so-called Williamson etherification reaction. The thus obtained indole derivative represented by the formula [] is subjected to a condensation reaction in the presence of a carboxylic acid anhydride represented by the formula [] and hydroiodic acid as a raw material in the fourth step. The carboxylic acid anhydride of formula [] is a known compound and is easily available. Examples of the carboxylic acid anhydride represented by the formula [] include the following. Acetic anhydride, isobutyric anhydride, pivalic anhydride,
Benzoic anhydride, p-methoxybenzoic anhydride,
p-fluorobenzoic anhydride, p-chlorobenzoic anhydride, m-chlorobenzoic anhydride, m-trifluoromethylbenzoic anhydride, q-methylbenzoic anhydride, q-acetoxybenzoic anhydride, p
- Acetoxybenzoic anhydride, cyclopentanecarboxylic anhydride, cyclohexanecarboxylic anhydride, 2-thiophenecarboxylic anhydride, 3-thiophenecarboxylic anhydride, 2-furancarboxylic anhydride The reaction is carried out without solvent. However, depending on the case, organic solvents such as benzene, toluene, xylene, tetralin, nitrobenzene, chlorobenzene, and glomobenzene may be used. Formula used in the fourth step of the present invention []
The carboxylic acid anhydride is 0.5 to 10 times the mole of the indole derivative of the formula [], preferably 1.2 to 3
Double moles are used, and the catalyst hydriodic acid has the formula []
0.001 to 2 times mole for the indole derivative of
It is preferably used in an amount of 0.01 to 0.5 times the mole. Also,
The amount of organic solvent used is usually 1 to 100 times the volume of the raw material, preferably 2 to 20 times the volume of the raw material. The reaction temperature is 50-180°C, preferably 80-150°C. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 6 hours. After the reaction, the acylated indole derivative represented by the above formula [] can be isolated as follows. After distilling off the solvent if desired, the reaction mixture is treated with an alkali such as caustic soda or sodium bicarbonate. In the formula [], when R 1 is a lower acyl group, add an alcohol such as methanol or ethanol and an aqueous solution of caustic soda, stir at room temperature for 1 to 3 hours to hydrolyze, and convert R 1 into an alcohol derivative of a hydrogen atom. After soaking, the above treatment is carried out, and the resulting treatment liquid is mixed with ether, benzene,
Extraction is performed using an extraction solvent such as dichloromethane, chloroform, or ethyl acetate, and the resulting organic layer is washed with water, aqueous sodium bicarbonate, brine, etc., and then dried and concentrated to obtain a crude product. This product can be used for column chromatography, thin layer chromatography, distillation,
The acylated indole derivative can be isolated by separation using purification means such as recrystallization. Furthermore, among the acylated indole derivatives represented by the formula [], those in which R 1 is isolated in the form of a lower alkyl group are subjected to a conventional hydrolysis reaction in the fifth step to convert R 1 to a hydrogen atom. If R 1 is isolated in the form of a hydrogen atom, the derivative represented by the formula [] can be obtained by subjecting it to a conventional esterification reaction or etherification reaction in the fifth step. It is possible to interconvert between the acylated indole derivatives.
For such esterification reactions and etherification reactions, the reaction conditions mentioned in the third step are preferably used as they are. As described above, the acylated indole derivative represented by the above formula [] can be obtained efficiently and in high yield. The acylated indole derivative of the above formula [] thus obtained is unique in that it exhibits a characteristic biological response in that it generally has an excellent platelet aggregation inhibiting effect and a relatively low anti-inflammatory effect (carrageenan edema suppressing effect). It is. Conventionally, N-substituted acylated indole derivatives are
First, the 3-position was acylated and then subjected to N-alkylation reaction to obtain the corresponding compound, but N
-Alkylation reactions have limitations in organic chemistry, making it impossible to produce the acylated indole derivatives represented by the formula []. For example, N-alkoxycarbonylalkyl-3- is described in the above-mentioned patent publication Sho 48-43740 and Journal of Medicinal Chemistry, 15 , 1081 (1972).
This is based on the fact that it is not possible to reduce only the ester group to alcohol without subjecting the acylated indole derivative to a selective reduction reaction to reduce the acyl group, leading to the acylated indole derivative of formula []. ing. Conversely, it was also impossible to acylate the indole derivative represented by the formula [] in the presence of a Lewis acid catalyst such as aluminum chloride to form the acylated indole derivative represented by the formula []. . However, in the present invention, this difficulty can be solved by using hydroiodic acid to convert the indole derivative of the formula [] into the formula []
The acylated indole derivative of the formula [] was successfully obtained by acylation with a carboxylic acid anhydride, and this is a feature of the production method of the present invention. The thus obtained acylated indole derivatives represented by the above formula [] have excellent platelet aggregation inhibiting effects, and therefore these compounds inhibit platelet aggregation, inhibit thrombus formation, or inhibit thrombosis formation in mammals including humans. Administered when prevention is desired. For example, these compounds are useful for preventing cardiovascular occlusion, preventing postoperative thrombosis, promoting patency of vascular grafts after surgery, and preventing or treating atherosclerosis, arteriosclerosis, etc. It is. It is also used for the prevention of cerebral ischemic attacks in geriatric patients and for the long-term prevention or treatment after myocardial infarction and stroke. These compounds can be administered orally or parenterally, such as intrarectally, subcutaneously, or intramuscularly, for these purposes, but oral or intrarectal administration is preferred; Convenient for the patient. For oral administration, it is formulated into solid or liquid preparations. Solid preparations include tablets, pills, powders, and granules. In such solid formulations, one or more active substances are mixed with at least one inert diluent, such as the commonly used calcium carbonate, potato starch, alginic acid or lactose. The formulation is carried out according to conventional methods, but may contain additives other than diluents, for example lubricants such as magnesium stearate. Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, clouding agents, syrups or xyls, and commonly used inert diluents such as water or liquid paraffin. including. In addition to inert diluents, the formulations may also contain adjuvants such as wetting agents, clouding agents, sweetening agents, flavoring agents, perfuming agents or preservatives. The liquid preparation may also be a capsule of absorbable material such as gelatin. Solid preparations for rectal administration include suppositories containing one or more active substances and prepared by methods known per se. Preparations for parenteral administration are sterile aqueous or nonaqueous solutions, suspensions, or emulsions. Non-aqueous solutions or suspensions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oils such as olive oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate. Such formulations may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifying agents, and dispersing agents. These can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, by incorporation of a sterilizing agent, or by irradiation. Alternatively, a sterile solid preparation can be prepared and used by dissolving it in sterile water or a sterile injection solvent immediately before use. The dosage of the acylated indole derivative, which is the active compound of the present invention, is 0.005 to 0.005 kg body weight per day.
Approximately 200 mg, preferably 0.01-100 mg. These dosages depend on the patient's medical condition, weight, age, or route of administration. As described above, the novel acylated indole derivatives provided by the present invention exhibit extremely unique pharmacological actions, such as excellent platelet aggregation inhibiting action and relatively low anti-inflammatory action. EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples. Example 1 Sodium hydride (containing 50% mineral oil, 75
2-Methylindole (3.93 g, 30 mmol) was slowly added to N,N-dimethylformamide (DMF) (10 ml) in which N,N-dimethylformamide (DMF) was suspended. After stirring at room temperature for 10 minutes, the mixture was cooled to 0° C. and a solution of methyl acrylate (5.16 g, 60 mmol) in DMF (10 ml) was gradually added dropwise. After stirring at room temperature for 20 hours, water was added and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate (MgSO 4 ) and concentrated to obtain 8.47 g of crude product. Nuclear magnetic resonance spectroscopy (CDCl 3 ) measurement of this product confirmed the formation of methyl 2-(2-methyl-1-indolyl)propionate. NMR (CDCl 3 , δ (ppm)): 2.41 (s, 3H, CH 3 ), 2.70 (t, 2H, J=
7Hz, CH 2 COO), 3.66(s, 3H,
COOCH 3 ), 4.39 (t, 2H, J=7Hz,
NCH 2 ), 6.28 (s, 1H, proton at the 3rd position of indole), 7.03-7.70 (m, 4H, indole proton). A solution of this crude product in ether (50 ml) was mixed with lithium aluminum hydride (4.56 g,
0.12 mol) suspended in ether (50 ml)
It was gradually added dropwise at ℃. After stirring at room temperature for 5 hours, it was worked up with a saturated aqueous sodium sulfate solution, washed with ether, dried (MgSO 4 ), and concentrated to give 6.14 g of crude product. This material was separated by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1:1), and 3-(2-methyl-1-indolyl)propanol (2.62 g, 13.9 mmol, 46.2%
(2-methylindole standard) was obtained. NMR (CDCl 3 , δ (ppm)): 1.62 (s, 1H, OH), 1.85 (quintet, 2H,
J=7Hz, CH2CH2OH ) , 2.36(s , 1H,
CH 3 ), 3.50 (t, 2H, J=7Hz, CH
2 OH), 4.13 (t, 2H, J=7Hz, NCH 2 ),
6.26 (s, 1H, proton at the 4th position of indole), 7.0-7.7 (m, 4H, indole proton). IR (liquid film, cm -1 ): 3300, 3020, 2900, 2860, 1605, 1540,
1455, 1395, 1350, 1335, 1310, 1225,
1160, 1140, 1105, 1070, 1040, 1010,
960, 900, 840, 770, 745. Example 2 The compound obtained in Example 1 (2.62g,
13.9 mmol), acetic anhydride (15 ml) and pyridine (10
ml) and stirred at room temperature for 3 hours. Ethanol (50 ml) was added and stirred at room temperature for 1 hour to decompose acetic anhydride, and the mixture was concentrated under reduced pressure. Add ethyl acetate, wash with a potassium hydrogen sulfate aqueous solution, a sodium chloride aqueous solution, and a sodium hydrogen carbonate aqueous solution in this order, dry (MgSO 4 ), and concentrate to obtain 3-(2-methyl-acetic acid).
1-indolyl)propyl (3.00g,
13.0 mmol, 93.4%) was obtained. NMR (CDCl 3 , δ (ppm)): 2.01 (s, 3H, CH 3 COO), 2.02 (quintet, 2H, J = 7Hz, NCH 2 C H
2 ), 2.37 (s, 3H, 2nd CH 3 of indole), 4.03 (t, 2H, J = 7Hz, CH 2 OCO), 4.13 (t, 2H, J = 7Hz, N CH 2 ), 6.29 ( s, 1H, proton at the 3rd position of indole), 7.0-7.7 (m, 4H, indole proton). IR (liquid film, cm -1 ): 3000, 2910, 1730, 1605, 1540, 1455,
1390, 1355, 1335, 1305, 1230, 1165,
1135, 1100, 1040, 1010, 950, 920, 870,
835, 770, 745. Example 3 Acetic acid 3-(2-methyl-1 obtained in Example 2)
-indolyl)propyl (3.00g, 13.0mmol)
Benzoic anhydride (6.33 g, 28 mmol) and hydroiodic acid (0.3 ml) were added to the solution, and the mixture was heated to 1.5 ml at 140°C under nitrogen atmosphere.
Stir for hours. After cooling, ethanol (100 ml), water (100 ml) and sodium hydroxide (8.0 g, 0.2 mol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours for hydrolysis. After concentration under reduced pressure, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with an aqueous sodium bicarbonate solution, dried (MgSO 4 ), and concentrated. The crude product was separated by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1:1), and 2.63 g (8.98 mmol, 64.6%) of 3-
(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)propanol was obtained. Melting point: 134-135°C (recrystallized from ethyl acetate). NMR (CDCl 3 , δ (ppm)): 2.0 (m, 2H, NCH 2 C H 2 ), 2.53 (s, 3H, CH 3 ), 2.67 (t, 1H, J=5Hz, OH), 3.61 (m , 2H, CH2OH ), 4.26 (t, 2H, J=7Hz, NCH2 ), 7.0-7.9 (m, 9H, protons of indole and benzene ring). IR (KBr, cm -1 ): 3440, 3000, 2890, 2840, 1600, 1570,
1495, 1455, 1440, 1400, 1360, 1330,
1270, 1225, 1180, 1160, 1125, 1090,
1060, 1020, 995, 925, 880, 850, 795,
750, 730, 695. Example 4 3-(3-benzoyl-2 obtained in Example 3)
-Methyl-1-indoyl)propanol (890
mg, 3.0 mmol) in 5 ml of dimethoxyethane, containing 150% sodium hydride in mineral oil, 225
mg, 4.5 mmol) and allowed to react at room temperature for 2 hours.
Thereafter, 5 ml of methyl iodide was added dropwise at 0°C, and the mixture was allowed to react at room temperature for 3 days. Water was added, extracted with ethyl acetate, washed with an aqueous sodium bicarbonate solution, dried (MgSO 4 ), and concentrated to obtain 882 mg of a crude product. This product was separated by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3:1), and 3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl) propyl methyl ether (722 mg,
2.35 mmol, 78.4%) was obtained. NMR (CDCl 3 , δ (ppm)): 1.97 (quintet, 2H, J = 6Hz, NCH 2 C H
2 ), 2.54 (s, 3H, CH 3 ), 3.30 (t, 2H, J=6Hz, CH 2 OCH 3 ), 3.31 (s, 3H, OCH 3 ), 4.24 (t, 2H, J=6Hz, NCH 2 ), 6.9-7.9 (m, 9H, indole and benzene ring protons). IR (liquid film, cm -1 ): 3020, 2900, 2840, 1620, 1570, 1510,
1455, 1440, 1405, 1375, 1335, 1270,
1230, 1210, 1165, 1120, 1055, 1020,
925, 910, 870, 790, 740, 720, 695. Example 5 According to the same experimental procedure as in Example 1, 2-methylindole (2.62 g, 20 mmol) and methyl methacrylate (3.0 g, 30 mmol) were mixed with sodium hydride (50 g, 30 mmol).
mg, 1.0 mmol) in DMF at room temperature for 20 hours. Similar work-up yielded 3.50 g of crude product. According to NMR (CDCl 3 ) measurement of this product, 2
Formation of methyl -(2-methyl-1-indolyl)-1-methylpropionate was observed. NMR ( CDCl3 , δ (ppm)): 1.03 (d, 3H, J=7Hz, CH3CHCOO ), 2.29 (s, 3H, CH3 ), 3.47 (s, 3H , COOCH3 ), 3.7-4.5 (m, 3H, NCH 2 CH), 6.21 (s, 1H, proton at position 3 of indole), 6.9-7.6 (m, 4H, proton of indole ring). This crude product was mixed with lithium aluminum hydride in ether (1.9 g,
50 mmol) and work-up to give 3.03 g of crude product. This material was separated by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1:1), and 3-(2-methyl-1-indolyl)-2-methylpropanol (817 mg,
4.02 mmol, 20.1% (2-methylindole basis)) was obtained. NMR (CDCl 3 , δ (ppm)): 0.88 (d, 3H, J = 6Hz, CH
3 CHCH 2 OH), 1.58 (bs, 1H, OH), 2.0-2.5 (m , 1H, CH 3 CH 2 OH), 2.37 (s, 3H, CH 3 ), 3.42 (d, 2H, J= 5Hz, CH 2 OH), 3.81 (dd, 1H, J = 8 and 14Hz, NCH), 4.11 (dd, 1H, J = 8 and 14Hz, NCH), 6.27 (s, 1H, 3rd proton of indole ), 7.0-7.7 (m, 4H, proton of indole ring). IR (liquid film, cm -1 ): 3330, 3000, 2890, 1605, 1540, 1455,
1390, 1340, 1310, 1235, 1165, 1140,
1095, 1030, 1010, 985, 940, 915, 840,
760, 740. Example 6 3-(2-methyl-1-indolyl)-2-methylpropanol obtained in Example 5 (817 mg,
4.02 mmol) was reacted with acetic anhydride (15 ml) and pyridine (10 ml) at 60°C for 1 hour in the same manner as in Example 2. After the same workup, 3-(2-methyl-1-indolyl)-2-methylpropyl acetate (750 mg, 3.06 mmol, 76.1%) was obtained. NMR (CDCl 3 , δ (ppm)): 0.92 (d, 3H, J = 6Hz, CH
3 CHCH 2 OCO ), 2.00 (s, 3H, CH 3 COO), 2.1-2.7 (m, 1H, CH 3 CH 2 OCO), 2.37 (s, 3H, CH 3 ), 3.6-4.4 (m, 4H, NC H 2 CHC H 2 OCO),
6.27 (s, 1H, proton at position 3 of indole ring), 7.0-7.7 (m, 4H, proton at indole ring). IR (liquid film, cm -1 ): 3020, 2930, 1730, 1605, 1545, 1460,
1395, 1360, 1335, 1310, 1230, 1170,
1140, 1105, 1080, 1035, 1015, 990, 950,
920, 840, 820, 760, 745. Example 7 3-(2-methylindolyl)-2-methylpropyl acetate obtained in Example 6 (750 mg,
3.06 mmol) was reacted with benzoic anhydride (3.62 g, 16 mmol) and hydroiodic acid (0.1 ml) in a nitrogen atmosphere at 140° C. for 0.5 hour in the same manner as in Example 3. 1.127 g of crude product was obtained by the same post-treatment and separated by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 3:2).
3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)-2-methylpropanol (829mg,
270 mmo, l88.2%) was obtained. Melting point: 120-121°C (recrystallized from ethyl acetate). NMR (CDCl 3 , δ (ppm)): 0.93 (d, 3H, J = 6Hz, CH
3 CHCH 2 OH), 1.9-2.4 (m, 1H, CH 3 C H CH 2 OH), 2.37 (bs, 1H, OH), 2.54 (s, 3H, CH 3 ), 3.50 (d, 2H, J= 5Hz, CH 2 OH), 3.93 (dd, 1H, J = 8 and 15Hz, NCH), 4.27 (dd, 1H, J = 7 and 15Hz, NCH), 7.0-7.9 (m, 9H, indole and benzene ring proton). IR (KBr, cm -1 ): 3360, 3010, 2920, 2840, 1600, 1560,
1495, 1450, 1405, 1360, 1330, 1280,
1250, 1230, 1205, 1165, 1140, 1100,
1055, 1045, 1020, 990, 925, 905, 870,
825, 795, 755, 740, 720, 695. Example 8 3-(3-3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)-2-methylpropanol (586 mg, 1.91 mmol) obtained in Example 7 was added in the same manner as in Example 4. Sodium hydride (143 mg, 2.86 mmol) and ethyl iodide (3 ml) were reacted in dimethoxyethane at room temperature for 20 hours. 760 mg of crude product was obtained by work-up and subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate). =3:
1) to separate 3-(3-benzoyl-2
-Methyl-1-indolyl)-2-methylpropylethyl ether (477mg, 1.42mmol, 74.5%)
I got it. NMR (CDCl 3 , δ (ppm)): 0.90 (d, 3H, J = 7Hz, CH
3CHCH2O ), 1.11 (t, 3H, J=6.5Hz, OCH2CH3 ) , 1.7-2.4 (m, 1H , CH3CHCH2O ), 2.47 ( s, 3H , CH3 ) , 3.14 (d, 2H, J = 5Hz, CH 3 CHC H 2 O), 3.35 (q, 2H, J = 6.5Hz, OC H 2 CH 3 ), 3.83 (dd, 1H, J = 8 and 15Hz, NCH ), 4.17 (dd, 1H, J=7 and 15Hz, NCH), 6.9-7.9 (m, 9H, indole and benzene ring protons). IR (liquid film, cm -1 ): 3010, 2940, 2830, 1620, 1570, 1510,
1455, 1445, 1405, 1370, 1295, 1275,
1230, 1210, 1165, 1110, 1060, 1020,
1000, 920, 910, 865, 790, 740, 720,
695. Example 9 Using the same experimental procedure as in Example 1, 2-methylindole (13.1 g, 0.1 mmol) and methyl crotonate (25 ml, 23.6 g, 0.236 mol) were dissolved in DMF (80
ml), sodium hydride (0.6g, 0.012mol)
The reaction was carried out for 20 hours at room temperature in the presence of. A similar work-up yielded 34 g of crude product. 250ml of this
A reduction reaction was carried out using lithium aluminum hydride (9.5 g, 0.25 mol) in ether with stirring at room temperature for 18 hours, and the same post-treatment gave 22.8
g of crude product was obtained. This was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 2:
1) to obtain 3-(2-methyl-1-indolyl)butanol (8.00 g, 39.4 mmol, 39.4%). NMR ( CDCl3 , δ (ppm)): 1.30 (bs , 1H, OH), 1.57 (d, 3H , J=7Hz, NCHC H3 ), 1.7-2.3 (m, 2H , CH2CH2OH ) , 2.40 (s, 3H, CH 3 ), 2.8-3.7 (m, 2H, CH 2 OH), 4.4-5.0 (m, 1H, NCH), 6.16 (s, 1H, proton at the 3rd position of indole), 6.8-7.6 (m, 4H, proton of indole ring). IR (liquid film, cm -1 ): 3300, 3000, 2900, 2850, 1600, 1540,
1450, 1405, 1355, 1335, 1300, 1230,
1160, 1140, 1100, 1035, 985, 950, 915,
840, 760, 730. Example 10 3-(2-methyl-1-indolyl)butanol (8.00 g, 39.4 mmol) obtained in Example 9 was treated in the same manner as in Example 2 using acetic anhydride (30 ml) and pyridine (25 ml). The reaction was carried out at room temperature for 20 hours, and after treatment, 3-(2-methyl-1-indolyl)butyl acetate (9.0 g, 36.7 mmol, 93.2%) was obtained. NMR (CDCl 3 , δ (ppm)) : 1.57 (d, 3H, J=7Hz, NCHC H 3 ), 1.92 (s, 3H, OCOCH 3 ), 1.9-2.6 (m, 2H, NCHC H 2 ), 2.38 (s, 3H, CH 3 ), 3.6 ~4.2 (m, 2H, CH 2 OCO), 4.3 ~ 4.9 (m, 1H, NCH), 6.26 (s, 1H, proton at position 3 of indole), 7.0 ~ 7.7 (m, 4H, proton of indole ring) .IR (liquid film, cm -1 ): 3000, 2930, 1730, 1600, 1570, 1540,
1450, 1405, 1375, 1360, 1335, 1305,
1230, 1165, 1100, 1040, 950, 920, 840,
770, 745, 730. Example 11 Acetic acid 3-(2-methyl-1 obtained in Example 10)
-indolyl)butyl (9.0g, 36.7g) was added to benzoic anhydride (20.7g, 36.7g) in the same manner as in Example 3.
91.8 mmol) and hydroiodic acid (0.5 ml) under a nitrogen atmosphere at 140°C for 1.5 hours. A crude product was obtained by the same post-treatment, and this was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate =
1:1) to obtain 3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)butanol (6.69 g, 21.8 mmol, 59.4%). NMR ( CDCl3 , δ (ppm)): 1.63 (d, 3H, J=6.5Hz, NCHC H3 ), 1.9-2.5 (m , 2H, NCHC H2 ), 2.53 ( s, 3H, CH3 ), 2.75 (bs, 1H, OH), 3.1-3.7 (m, 2H, CH2OH ), 4.5-5.2 (m, 1H, NCH ), 7.0-7.95 (m, 9H, broton of indole and benzene ring). IR (KBr, cm -1 ): 3350, 3000, 2880, 2830, 1600, 1565,
1505, 1450, 1435, 1400, 1350, 1295,
1260, 1220, 1160, 1150, 1075, 1050,
1030, 920, 890, 860, 790, 735, 705,
685. Example 12 3-(3-benzoyl-2 obtained in Example 11)
-Methyl-1-indolyl)butanol (2.26
acetic anhydride (20 ml) and pyridine (15 ml) were added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Ethanol (100 ml) was added, stirred at room temperature for 1 hour to decompose acetic anhydride, and concentrated under reduced pressure. Add ethyl acetate, wash with potassium hydrogen sulfate aqueous solution, sodium chloride aqueous solution, and sodium hydrogen carbonate aqueous solution in this order.
After drying (MgSO 4 ), concentration gave 2.70 g of crude product. This material was separated by silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate = 2:1), and 3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)butyl acetate (2.29 g,
6.56 mmol, 89.2%) was obtained. NMR ( CDCl3 , δ (ppm)): 1.67 (d, 3H , J=7Hz, NCHC H3 ), 1.93 (s, 3H, OCOCH3 ), 2.1-2.6 ( m, 2H, NCHC H2 ), 2.57 (s, 3H, CH3 ), 3.8-4.4 (m, 2H, CH2OCO ), 4.5-5.1 (m, 1H, NCH), 7.03-8.0 (m, 4H, protons of indole and benzene ring). IR (liquid film, cm -1 ): 3010, 2940, 1730, 1615, 1570, 1510,
1450, 1405, 1380, 1360, 1300, 1230,
1165, 1130, 1100, 1050, 1030, 920, 890,
870, 795, 740, 715, 690. Example 13 3-(3-benzoyl-2 obtained in Example 11)
-Methyl-1-indolyl)butanol (1.50
In the same manner as in Example 4, sodium hydride (367 mg, 7.34 mmol) and methyl iodide (5 ml) were reacted at room temperature for 20 hours in dimethoxyethane (8 ml). 1.514g after post-processing
A crude product of 3-(3-benzoyl-2-methyl-
1-indolyl)butyl methyl ether (1.301 g, 4.05 mmol, 82.9%) was obtained. Melting point : 91-93°C NMR ( CDCl3 , δ (ppm)): 1.65 (d, 3H, J=7Hz, NCHC H3 ), 1.8-2.5 (m, 2H , NCHC H2 ), 2.56 (s, 3H, CH 3 ), 3.23 (s, 3H, OCH 3 ), 3.30 {t, 2H, J=6Hz, CH 2 O), 4.6 to 5.1 (m, 1H, NCH), 7.0 to 8.0 (m, 9H, indole and benzene ring protons). IR (KBr, cm -1 ): 3020, 2940, 2890, 2840, 1620, 1600,
1570, 1515, 1455, 1440, 1410, 1380,
1350, 1310, 1295, 1265, 1230, 1185,
1165, 1110, 1090, 1040, 1020, 920, 890,
865, 795, 740, 715, 690. Example 14 3-(3-benzoyl-2 obtained in Example 11)
-Methyl-1-indolyl)butanol (1.50
In the same manner as in Example 4, sodium hydride (367 mg, 7.34 mmol) and ethyl iodide (5 ml) were reacted in dimethoxyethane (18 ml) at room temperature for 20 hours. Similarly, post-treatment and silica gel column chromatography (hexane:ethyl acetate = 3:1) were performed, and 3-(3-benzoyl-2-methyl-1-indolyl)butyl ethyl ether (1.359g, 4.06mmol, 83.0%) ) was obtained. Melting point: 74-76°C NMR (CDCl3, δ (ppm)): 1.10 (t, 3H, J = 7Hz, OCH2CH3 ) , 1.60 (d, 3H , J = 7Hz, NCHC H3 ), 1.9 ~2.8 (m, 2H, NCHC H2 ), 2.57 (s, 3H, CH3 ), 3.0 ~ 3.55 ( m, 4H, CH2OCH2 ), 4.6 ~ 5.1 (m, 1H, NCH ), 7.0 ~ 8.0 (m, 4H, indole and benzene ring protons). IR (KBr, cm -1 ): 3020, 2950, 2900, 2840, 1610, 1600,
1570, 1520, 1475, 1450, 1440, 1410,
1380, 1350, 1310, 1300, 1260, 1230,
1165, 1135, 1115, 1095, 1070, 1045,
1020, 1010, 985, 960, 920, 895, 870,
855, 815, 795, 760, 740, 720, 690. Example 15 Extra viuo platelet aggregation inhibition test results; extra of drugs arbitrarily extracted using guinea pigs
The antiplatelet aggregation effect of uiuo was investigated. [Preparation of PRP, aggregating agent] (1) Preparation of platelet-rich plasma (PRP); Citrate blood (3.8%
1 volume of sodium citrate to 9 volumes of blood) was collected. The obtained citrate blood was centrifuged at 1000 rpm for 10 minutes at room temperature, and the supernatant (PRP) was separated. The obtained PRP was stored at room temperature and used as soon as possible, and was not used more than 4 hours after preparation. (2) Preparation of flocculant; Arachidonic acid sodium salt: Arachidonic acid (99% pure) manufactured by Sigma
Dissolved in 0.1M sodium bicarbonate aqueous solution
Prepare 3.3mM arachidonic acid sodium salt solution. The 3.3mM solution was stored in the refrigerator as a stock mother solution, and the final concentration was 0.03mM for the experiment.
A solution of arachidonic acid sodium salt was used. Collagen suspension: Collagen suspension manufactured by Hormone Kagaku (West Germany) was diluted with physiological saline to a final concentration of 5μ.
g/ml collagen suspension was used. The test drug is 10mg/ml if the dose is 10mg/Kg.
It was dissolved in propylene glycol and used. The drug was administered to male Hartley guinea pigs (3 animals per group) weighing 300 to 350 g using oral and subcutaneous routes of administration. Controls received propylene glycol. One hour and four hours after administration, citrated blood was obtained by cardiac puncture, and the above-mentioned PRP was obtained by centrifugation. In the case of oral administration, the animals were fasted from the night before. The inhibition rate of the test drug was measured as follows. 450 μl of the above PRP was placed in the cuvette of an aggregometer (manufactured by Bryston), and then 50 μl of the above flocculant was added, an agglutination curve was recorded for 3 minutes, and the maximum degree of aggregation was measured. As a blank, the maximum aggregation degree of guinea pig PRP in the propylene glycol administration group was measured. The inhibition rate was calculated using the following formula. Inhibition rate (%)=(1-maximum aggregation degree of PRP in test drug administration group/maximum aggregation degree of blank PRP)×100 The results are shown in Table 1. All platelet aggregation inhibition rates in the table are average values of three guinea pigs. Compounds are indicated by the corresponding example number. As a result of acute toxicity tests (oral administration in mice) for these test drugs, the LD 50 was 2000 mg/Kg or more. In addition, subacute toxicity test (rat/oral 7)
No particular abnormalities were observed up to 100 mg/Kg. Regarding the above extra uiuo platelet aggregation inhibition test method, see HMDauis et al., Thromb.Res. 11 , 217.
(1977) and REAndesson et al., Thromb.
Reference is made to Haemos. 36 , 343 (1976). [Table] Example 16 Preparation of tablets Tablets each having the following composition were manufactured. Active ingredient 200mg Lactose 280mg Gym starch 80 mg Polyvinylpyrrolidone 11mg Magnesium stearate 5mg Total 576mg The active ingredient, lactose and Gyote starch were mixed, evenly moistened with a 20% ethanol solution of polyvinylpyrrolidone, and passed through a 20mm mesh sieve. It was dried at 45°C and passed through a 1.5 mm mesh sieve again. The granules thus obtained were mixed with magnesium stearate and compressed into tablets. The compounds described in Examples 11, 12, 13 and 14 were typically used as active ingredients. Example 17 Formulation of Capsules Hard gelatin capsules were prepared, one capsule containing the following composition: Active ingredient 200mg Microcrystalline cellulose 195mg Amorphous silicic acid 5mg Total 400mg The active ingredient in finely powdered form, microcrystalline cellulose and unpressed amorphous silicic acid are thoroughly mixed.
Packed in hard gelatin capsules. As for the active ingredient, as in Example 16,
The compounds described in 11, 12, 13 and 14 were used. Example 18 Preparation of ampoule An ampoule containing the following crude product in one ampoule (5 ml volume) was prepared. Active ingredient 200 mg Polyethylene glycol 600 200 mg Distilled water Total volume 5.0 ml Polyethylene glycol and active ingredient were dissolved in water under nitrogen atmosphere, which was boiled, cooled under nitrogen atmosphere and distilled. The solution was made up to the given volume with pretreated water and filtered under sterile conditions. This production is carried out under diffused light. Filling was carried out in a nitrogen stream and sterilization was carried out at 121°C for 20 minutes. Note that, as in Example 16, the compounds described in Examples 11, 12, 13, and 14 were used as active ingredients.
Claims (1)
は低級アシル基、R2およびR3は水素原子または
メチル基を表わし、R4およびR5は水素原子を表
わす。またφは非置換のアリール基を表わす。〕 で表わされるアシル化インドール誘導体。 ２ φがフエニル基である特許請求の範囲第１項
記載のアシル化インドール誘導体。 ３ R1が水素原子またはメチル基、エチル基、
アセチル基である特許請求の範囲第１項又は第２
項記載のアシル化インドール誘導体。 ４ 下記式〔〕 〔式中、R4およびR5は水素原子を表わす。〕 で表わされる２―メチルインドール誘導体と下記
式〔〕 〔式中、R2およびR3は水素原子またはメチル
基を表わす。R6は低級アルキル基を表わす。〕 で表わされるα，β不飽和カルボン酸エステルと
を塩基触媒の存在下に付加反応せしめ、次いで還
元反応に付してエステル基をアルコールにせしめ
ることにより下記式〔〕 〔式中、R1′は水素原子を表わし、R2，R3は前
記式〔〕の定義に同じ、R4，R5は前記式
〔〕の定義に同じ。〕 で表わされるインドール誘導体とし、次いで下記
式〔〕 （φCO）2O ……〔〕 〔式中、φは非置換アリール基を表わす。〕 で表わされるカルボン酸無水物をヨウ化水素酸の
存在下に縮合反応せしめることを特徴とする下記
式〔〕 〔式中、R1は水素原子を表わし、R2，R3は前
記式〔〕の定義に同じ、R4，R5は前記式
〔〕の定義に同じ、φは前記式〔〕の定義に
同じ。〕 で表わされるアシル化インドール誘導体の製造
法。 ５ 下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子、低級アルキル基また
は低級アシル基、R2およびR3は水素原子または
メチル基を表わし、R4およびR5は水素原子を表
わす。またφは非置換のアリール基を表わす。〕 で表わされるアシル化インドール誘導体を有効量
および製剤学的に許容される担体を含む血小板凝
集阻止剤。[Claims] 1. The following formula [] [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower acyl group, R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or a methyl group, and R 4 and R 5 represent a hydrogen atom. Further, φ represents an unsubstituted aryl group. ] An acylated indole derivative represented by 2. The acylated indole derivative according to claim 1, wherein φ is a phenyl group. 3 R 1 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group,
Claim 1 or 2 which is an acetyl group
Acylated indole derivatives as described in . 4 The following formula [] [In the formula, R 4 and R 5 represent hydrogen atoms. ] 2-methylindole derivative represented by and the following formula [] [In the formula, R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or a methyl group. R 6 represents a lower alkyl group. ] By carrying out an addition reaction with an α,β unsaturated carboxylic acid ester represented by the following formula [] in the presence of a base catalyst, and then subjecting it to a reduction reaction to convert the ester group into an alcohol. [In the formula, R 1 ' represents a hydrogen atom, R 2 and R 3 are the same as defined in the above formula [], and R 4 and R 5 are the same as defined in the above formula []. ] [In the formula, φ represents an unsubstituted aryl group. ] The following formula [] is characterized by subjecting a carboxylic acid anhydride represented by the formula to a condensation reaction in the presence of hydroiodic acid. [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, R 2 and R 3 are the same as the definition of the above formula [], R 4 and R 5 are the same as the definition of the above formula [], and φ is the same as the definition of the above formula [] Same as . ] A method for producing an acylated indole derivative represented by: 5 The following formula [] [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower acyl group, R 2 and R 3 represent a hydrogen atom or a methyl group, and R 4 and R 5 represent a hydrogen atom. Further, φ represents an unsubstituted aryl group. ] A platelet aggregation inhibitor comprising an effective amount of an acylated indole derivative represented by the following formula and a pharmaceutically acceptable carrier.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP835480A JPS56108765A (en) | 1980-01-29 | 1980-01-29 | Acylated indole derivative, its preparation, and blood platelet coagulation inhibitor containing said derivative as effective component |
| DE8080302180T DE3062613D1 (en) | 1979-06-28 | 1980-06-27 | Acylated indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions and drugs comprising them |
| EP19800302180 EP0022634B1 (en) | 1979-06-28 | 1980-06-27 | Acylated indole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions and drugs comprising them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP835480A JPS56108765A (en) | 1980-01-29 | 1980-01-29 | Acylated indole derivative, its preparation, and blood platelet coagulation inhibitor containing said derivative as effective component |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56108765A JPS56108765A (en) | 1981-08-28 |
| JPS6241590B2 true JPS6241590B2 (en) | 1987-09-03 |
Family
ID=11690884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP835480A Granted JPS56108765A (en) | 1979-06-28 | 1980-01-29 | Acylated indole derivative, its preparation, and blood platelet coagulation inhibitor containing said derivative as effective component |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS56108765A (en) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS579761A (en) * | 1980-06-20 | 1982-01-19 | Teijin Ltd | Acylated indole derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing said compound as active component |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54160311A (en) * | 1978-06-07 | 1979-12-19 | Nippon Zeon Co Ltd | Preparation of 3-hexyn-1-ol |
-
1980
- 1980-01-29 JP JP835480A patent/JPS56108765A/en active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54160311A (en) * | 1978-06-07 | 1979-12-19 | Nippon Zeon Co Ltd | Preparation of 3-hexyn-1-ol |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS56108765A (en) | 1981-08-28 |
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