JPS6238360B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な一連のフシジン酸
（fusidicacid）誘導体、その塩および易加水分解
性のエステル、ならびにその製造方法に関する。 本発明の新規な化合物は次の一般式で表わされ
る。 式中のQ₁は酸素または組合せ【式】または 【式】（Ｚは水酸基、ハロゲン原子、アルキル スルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオ
キシ基、例えばメタンスルホニルオキシもしくは
ｐ−トルエンスルホニルオキシ、またはアジドも
しくはニトロ基を示す）を示し、 Q₂は酸素または組合せ【式】を示し、 R₁は炭素原子数１〜６個の直鎖または分枝鎖
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ルまたはペンチルおよびヘキシルの既知の異性
体、フエニルまたは５もしくは６個の環原子を有
し窒素、酸素および／または硫黄原子を含有する
複素環式基のなかから選択され、ハロゲン、ニト
ロ、低級アルキルまたは低級アルコキシ基で置換
されているかまたは置換されていない基を示す。 式において、Ｃ−24およびＣ−25間の破線
は、当該炭素原子が二重結合または単結合により
結合していることを意味する。 用語「低級」は特記しない限り、炭素原子含有
数が１〜４個であることを意味する。 本発明の化合物はそのまゝ用いることも、塩ま
たは易加水分解性のエステルの形態として用いる
こともできる。化合物の塩は、薬学的に許容し得
る無毒の塩でなければならず、例えばアルカリ金
属塩およびアルカリ土類金属塩、具体的にはナト
リウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウ
ム塩、ならびにアンモニアもしくは適当な無毒の
アミンとの塩とするのが好ましい。特殊な目的に
応じて、化合物の銀塩を用いることもでき、特に
局所治療用に好適である。 易加水分解性のエステルは、具体的には、アル
カノイルオキシアルキル、アラルカノイルオキシ
アルキル、アロイルオキシアルキルエステル類、
例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、ベンゾイルオキシメチルエステルおよび対応
する1′−オキシエチル誘導体、またはアルコキシ
カルボニルオキシアルキルエステル類、例えばメ
トキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボ
ニルオキシメチルエステルおよび対応する1′−オ
キシエチル誘導体、またはラクトニルエステル
類、例えばフタリジルエステル、またはジアルキ
ルアミノアルキルエステル類、例えばジエチルア
ミノエチルエステルとすることができる。 フシジン酸の抗菌特性はよく知られており、構
造が変わると抗菌活性が著しくもしくは完全に失
われることもよく知られている。 しかし、本発明者らは、本発明の化合物が試験
管内および生体内の双方において興味深い細菌生
育阻止および薬理動力学特性を呈することを見出
した。本発明の化合物は、人間および動物のバク
テリア感染の治療に用いることができる。例えば
試験管内実験により、本発明の化合物は多数のバ
クテリア、例えば葡萄球菌、連鎖球菌、コリネバ
クテリア、ナイセリア、クロストリジウムおよび
バクテロイド属、ならびに枯草菌に対してフシジ
ン酸より効力が強いことを確かめた。この実験結
果を下表に示す。 【表】 ねずみ、犬および人（有志者）での生体内実験
により、本発明の化合物が胃腸経路から効率的に
吸収され、実際に無毒であることを確かめた。 式の化合物は次の方法により製造することが
できる。一般式の化合物を一般式の化合物と
反応させ、Ｃ−16位で配置を反転させて一般式
の化合物を形成する。 上式において、Q₁′は酸素または組合せ
【式】または【式】（Z′は水酸基もしくはホ ルミルオキシ基、アルキルスルホニルオキシもし
くはアリールスルホニルオキシ基、例えばメタン
スルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ、または塩素、臭素もしくはヨウ素原子
を示す）を示し、 Q₂、R₁ならびにＣ−24およびＣ−25間の破線
は前記と同じ意味を有し、 Ａは水素または陽イオン、例えばNa⁺、K⁺、
Ag⁺、アンモニウムもしくはトリアルキルアンモ
ニウムイオンを示し、 Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子を示し、 R₂はアルカノイルオキシアルキルもしくはア
ロイルオキシアルキル基、例えばアセトキシメチ
ル、ピバロイルオキシメチルもしくはベンゾイル
オキシメチル、またはベンジル基もしくは置換ベ
ンジル基、例えばｐ−ニトロベンジルもしくはｐ
−メトキシベンジルを示す。 上記反応は、不活性有機溶剤、例えばジメチル
ホルムアミド中で、０〜40℃の間の温度、好まし
くは常温で行う。 式で表わされる出発化合物の製造法は、本出
願人の出願に係わる英国特許出願第26989／75号
完全明細書（西ドイツ国特許出願公開第
P2628360号）に記載されており、あるいはまた
これに類似の方法で得ることもできる。 式においてQ₁′が組合せ【式】または 【式】（Z′はアルキルスルホニルオキシもしく はアリールスルホニルオキシ基、または塩素、臭
素もしくはヨウ素原子を示す）を示す化合物を、
Ｃ−３位で配置を反転させて、Z′がハロゲン原
子、アジドまたはニトロ基を示す対応する式の
化合物に転化することができる。この場合、求核
置換反応試薬、例えばアルカリ金属ヨウ化物、ア
ジ化物もしくは亜硝酸塩、塩化、臭化もくはヨウ
化テトラブチルアンモニウム、またはフツ化銀を
用いて反応を行う。 かゝる転化は、反応に不活性な有機溶剤、例え
ばジメチルホルムアミド、アセトンまたはアセト
ニトリル中で、０〜80℃の温度で行う。 式においてQ₁′が酸素または組合せ【式】 または【式】（Ｚは前記と同じ意味を有する） を示し、R₂が上に定義した通りの易加水分解性
のエステル基を示す化合物は、対応する式の酸
の易加水分解性のエステルであり、従つて本発明
に包含される。 式の化合物は、R₂が何を表わすかによつ
て、種々の異なる方法により式の化合物に転化
することができる。R₂がアルカノイルオキシア
ルキルまたはアロイルオキシアルキル基である場
合には、無機または有機酸、例えば塩化水素酸ま
たはｐ−トルエンスルホン酸の存在下水性メタノ
ールまたはエタノール中で温和な加水分解を行う
か、または弱塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは
カリウムの存在下でアルコール分解を行うのが好
適であり、R₂がベンジル基または置換ベンジル
基である場合には、触媒として例えば炭素担持パ
ラジウムを用いて接触水素添加を行うのが好適で
ある。 式においてQ₁および／またはQ₂が酸素を示
す化合物は、式においてQ₁および／またはQ₂
が組合せ【式】を示す対応化合物から、当業 者に知られた酸化方法により製造することもでき
る。 式においてQ₁が前述した通りのハロゲン原
子、アジドまたはニトロ基を含有する化合物は、
式においてQ₁が組合せ【式】または 【式】（Z″は水酸基、アルキルスルホニルオ キシまたはアリールスルホニルオキシ基を示す）
を示す化合物またはその易加水分解性のエステル
から直接、周知の方法により製造することもでき
る。ここで周知の方法とは、例えばＣ−３位の配
置を反転して水酸基をハロゲンに転化すること、
またはアルキル−またはアリールスルホニルオキ
シ基をフツ化銀、ハロゲン化テトラブチルアンモ
ニウムまたはアルカリ金属アジ化物もしくは亜硝
酸塩で求核置換反応することである。 式の化合物の塩および易加水分解性のエステ
ルは、文献に記載された方法により周知の態様で
製造することができる。 Ｃ−24およびＣ−25間の結合が単結合である本
発明の化合物は、対応する不飽和類似物から、還
元、例えば触媒として炭素担持パラジウムを用い
る接触水素添加により製造することができる。 本発明の他の目的は、人間および動物医療にお
いて感染病の治療に有効な医薬組成物を提供する
ことにある。 この目的を達成するために、本発明の医薬組成
物は、式の化合物、その無毒の薬学的に許容し
得る塩基との塩、および易加水分解性のエステル
よりなる群から選択された少くとも１種を有効成
分として、固体または液体の医薬用キヤリヤおよ
び／または希釈剤と共に含有する。 上記組成物において、治療上有効な成分とキヤ
リヤ材料との割合は１〜95重量％の間で変えるこ
とができる。組成物を治療に供するため種々の医
薬形態に加工することができ、例えば粒子、錠
剤、丸薬、糖衣錠、坐薬、カプセル、徐効性錠
剤、懸濁液、軟膏、クリーム、注射液とすること
ができる。混合物であれば、堰、管または同様の
容器に充填することができる。経口、経腸、非経
口または局所的投与に適当な医薬用有機または無
機の固体または液体キヤリヤおよび／または希釈
剤を使用して、本発明の化合物を含有する組成物
を構成することができる。水、ゼラチン、ラクト
ーゼ、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物性および動物性油および脂肪、ベンジ
ルアルコール、ガム、ポリアルキレングリコー
ル、石油ゼリー、梛子油、ラノリンまたは他の既
知の薬用キヤリヤのすべてが適当であり、さらに
安定剤、湿潤および乳化剤、浸透圧を変化させる
塩または組成物の適正PH値を維持する緩衝剤を補
助剤として使用することができる。 さらに、本発明の組成物には、感染病の治療に
本発明の化合物と共に処方するのが適切な他の医
薬として有効な成分、例えば他の適当な抗生物
質、特に活性の強化および／または耐性の発現阻
止に有効な抗生物質を含有させることができる。
かゝる抗生物質としては、ペニシリン類、セフア
ロスポリン類、テトラサイクリン類、リフアマイ
シン類、エリスロマイシン、リンコマイシン、ク
リンダマイシン、フシジン酸および他のフシジン
酸誘導体、例えば本出願人の出願に係わる英国特
許第26989／75号完全明細書（西ドイツ国特許出
願公開第P2628360号）および同第49714／75号完
全明細書（西ドイツ国特許出願公開第P2654508
号）に記載されたものなどが挙げられる。本発明
の化合物と組合せるのが有利な、特に局所用調剤
の場合に存利な化合物として、例えばコルチコス
テロイド類、具体的にはヒドロコーチゾン、トリ
アムシノロンまたはフルオシノロンがある。 顆粒、錠剤、カプセルまたは糖衣錠とするため
に、本発明の医薬組成物は約25〜98重量％の本発
明の有効成分を含有し、経口懸濁液の場合には対
応する量を約２〜25％とする。 非経口用途の場合、0.1〜２％の有効成分を含
有する水溶液を静脈内持続点滴により本発明の化
合物を与えるのが好ましい。あるいは、１〜20％
の有効成分を含有する医薬組成物として注射によ
り本発明の化合物を与えてもよい。 本発明の化合物を薬学的に許容し得る無毒の塩
基との塩の形態で投与する場合に好適な塩は、例
えば易水溶性のナトリウム、カリウムまたはジエ
タノールアミン塩であるが、他の薬学的に許容し
得る無毒の塩、例えば水溶性の低い塩を用いて特
別な適切な吸収速度を得ることもできる。 前述したように、本発明の化合物は、懸濁液、
軟膏およびクリームを含む供与医薬形態に加工す
ることができる。経口治療用の薬剤は、式の化
合物そのもの、または薬学的に許容し得る塩基と
の難溶性塩または易加水分解性エステルの懸濁液
の形態とし、ビヒクル１ml当り20〜100mgの有効
成分を含有させることができる。 局所治療用の薬剤は、式の化合物またはその
塩を薬剤全体100ｇ当り0.5〜10ｇの量含有する軟
膏またはクリームの形態とすることができる。 本発明のさらに他の目的は、所望の活性を、同
時に副作用を伴なうことなく達成し得るように投
与し得る本発明の化合物の投与量を選定すること
にある。人間の一般治療の場合、本発明の化合
物、その塩および易加水分解性のエステルを、式
の化合物として計算して50〜1000mg、好ましく
は200〜750mgを含有する単位投与量にて大人に投
与するのが好都合である。 用語「単位投与量」は単位量、即ち患者に投与
することができ、簡単に取扱いおよび包装でき、
有効成分のみ、または有効成分と固体または液体
の医薬用希釈剤またはキヤリヤとの混合物よりな
る物理的に安定な投与単位として維持できる１回
投与量を意味する。 単位投与量の形態で、本発明の化合物を適当な
間隔にて１日に１回または数回投与することがで
きるが、かゝる投与回数は常に患者の状態に依存
し、かつ医師の処方に従う。 従つて、一般治療においては、１日の投与量を
本発明の化合物で0.5〜３ｇとするのが好適であ
る。 局所使用に関連して用いる用語「単位投与量」
は単位量、即ち患者に局所的に投与できる１回投
与量を意味し、感染面積１cm²当り当該化合物0.1
〜10mg、好ましくは0.2〜１mgを塗布する。 本発明の組成物を注射する場合には、活性物質
の非経口的に許容し得る水性もしくは油性の注射
溶液または分散液を単位投与量として含有する密
封アンプル、小ガラス壜または同様の容器を用意
する。 非経口薬剤は、治療に対する反応が迅速なこと
が望ましい状態にある患者の治療に特に有用であ
る。感染病患者の連続治療においては、薬剤の形
状を錠剤またはカプセルとするのが適当である。
その理由は、薬を経口投与する場合、特に徐効性
錠剤の形態である場合には、継続した効果が得ら
れるからである。 感染病の治療においては、前述したように、錠
剤に他の有効成分を含有させるのが有利である。 本発明の化合物またはその薬剤を用いて、感染
病患者を治療するにあたつては、大人の患者に対
して式の化合物を１日当り0.25〜４ｇ、好まし
くは0.5〜３ｇ投与するか、その塩または易加水
分解性のエステルを等価量投与する。化合物を前
述した単位投与量にて与えるのが好適である。 下記の製造例に中間体の製造を示す。これらの
例は本発明を具体的に示すためのものであつて、
本発明を限定するものではない。 製造例 １ ３−デオキシ−16−デアセトキシ−３β・16α
−ジブロモフシジン酸アセトキシメチルエステ
ル 臭化ナトリウム（3.09ｇ、30ｍmol）および16
−エピデアセチルフシジン酸アセトキシメチルエ
ステル（1.73ｇ、５ｍmol）をジメチルホルムア
ミド（30ml）に溶解した溶液をかきまぜ、この溶
液に０℃でフエニルクロロホルメート（3.78ml、
30ｍmol）を滴加した。０〜５℃で４時間かきま
ぜた後、混合物を常温に５日間放置した。メタノ
ール−水（１：１、45ml）を添加したところ、油
状生成物が沈澱した。これをデカンテーシヨンに
よりメタノール−水（１：１）で繰返し洗い、エ
ーテル（50ml）に溶解し、水で洗い、乾燥し、真
空中で蒸発させた。かくして得た無定形残留物を
シリカゲルを用いた乾燥カラムクロマトグラフイ
（石油エーテル−酢酸エチル９：１）により精製
し、所望の化合物を無色の泡状物として得た。こ
れをエーテル−石油エーテルから晶出させた。融
点125−126℃。 製造例 ２ ３−デオキシ−16−デアセトキシ−３β・16α
−ジブロモ−24・25−ジヒドロフシジン酸アセ
トキメチルエステル 製造例１の工程において16−エピデアセチルフ
シジン酸アセトキシメチルエステルの代りに16−
エピデアセチル−24・25−ジヒドロフシジン酸ア
セトキシメチルエステルを用いて、３−デオキシ
−16−デアセトキシ−３β・16α−ジブロモ−
24・25−ジヒドロフシジル酸アセトキシメチルエ
ステルを無色の泡状物として得た。 NMRスペクトル（CDCl₃）の信号：δ＝0.77
（ｓ、3H；ＣＨ _３−18）、0.87（ｄ、J5.5、6H；
ＣＨ _３−26およびＣＨ _３−27）、1.05（ｓ、3H；
ＣＨ _３−19）、1.08（ｄ、Ｊ＝７、3H；ＣＨ _３−
30）、1.43（ｓ、3H；ＣＨ _３−32）、2.10（ｓ、
3H；COCＨ _３）、3.46（ｍ、1H；ＣＨ−13）、
3.60（bm、1H；ＣＨ−３）、4.33（ｍ、1H；Ｃ
Ｈ−11）、5.56（bt、1H；ＣＨ−16）、および5.80
および5.90（dd、Ｊ＝６、2H；OCＨ ₂O）ppm. 内部標準としてテトラメチルシランを使用し
た。 製造例 ３ ３・11−ジケト−16−デアセトキシ−16α−ブ
ロモフシジン酸アセトキシメチルエステル 16−デアセトキシ−16α−ブロモフシジン酸ア
セトキシメチルエステル（3.05ｇ、５ｍmol）を
アセトン（50ml）に溶解した溶液をかきまぜ、こ
れに０℃で3.12mlのジヨーンズ試薬（26.72ｇの
クロム酸トリオキシドを32mlの濃硫酸に溶解し、
水で100mlまで希釈した溶液）を滴加した。添加
終了後、混合物を０〜５℃にて40分間かきまぜ
た。かきまぜながら水（50ml）および酢酸エチル
（150ml）を添加し、有機相を分離し、水性相を酢
酸エチル（25ml）で抽出した。有機抽出液を一緒
にし、これを水（４×20ml）で洗い、乾燥し、次
いで真空中で蒸発させ、所望の化合物を無色の泡
状物として得た。この生成物は晶出させ得なかつ
た。 製造例 ４ ３・11−ジケト−16−デアセトキシ−16α−ブ
ロモ−24・25−ジヒドロフシジン酸アセトキシ
メチルエステル 製造例３の工程に従つて、本例では16−デアセ
トキシ−16α−ブロモフシジン酸アセトキシエス
テルの代りに16−デアセトキシ−16α−ブロモ−
24・25−ジヒドロフシジン酸アセトキシメチルエ
ステルを用いて、３・11−ジケト−16−デアセト
キシ−16α−ブロモ−24・25−ジヒドロフシジン
酸アセトキシメチルエステルを無色の泡状物とし
て得た。 NMRスペクトル（CDCl₃）の化合物：δ＝0.88
（ｄ、Ｊ＝5.5、6H；ＣＨ _３−26およびＣＨ _３−
27）、1.04（ｓ、3H；ＣＨ _３−18）、1.07（ｄ、Ｊ
＝７、3H；ＣＨ _３−30）、1.08（ｓ、3H；ＣＨ _３
−19）、1.25（ｓ、3H；ＣＨ _３−32）、2.14（ｓ、
3H；COCＨ _３）、3.30（bm、1H；ＣＨ−13）、
5.73（bt、1H；ＣＨ−16）、および5.86および
5.94（dd、Ｊ＝６、2H；OCＨ ₂O）ppm. 内部標準としてテトラメチルシランを使用し
た。 製造例 ５ ３−エピ−16−デアセトキシ−16α−ブロモフ
シジン酸アセトキシメチルエステル ３・11−ジケト−16−デアセトキシ−16α−ブ
ロモフシジン酸アセトキシメチルエステル（1.82
ｇ）、３ｍmol）をエタノール（30ml）に溶解し
た溶液に０℃にて水素化硼素ナトリウム（0.17
ｇ）を添加した。０〜５℃にて10分間かきまぜた
後、追加量（0.17ｇ）の水素化硼素ナトリウムを
添加し、混合物を低温でさらに30分間かきまぜ
た。酢酸を添加して過剰の水素化硼素ナトリウム
を除去し、混合物を希塩酸で酸性にし、水（50
ml）を添加した。かくして得た油状沈澱物をエー
テル（２×25ml）で抽出し、エーテル抽出物を水
で中性になるまで洗い、乾燥し、真空中で蒸発さ
せて、所望の化合物を無色の泡状物として得た。 製造例 ６ ３−エピ−16−デアセトキシ−16α−ブロモ−
24・25−ジヒドロフシジン酸アセトキシメチル
エステル 製造例５の工程に従つて、本例では３・11−ジ
ケト−16−デアセトキシ−16α−ブロモフシジン
酸アセトキシメチルエステルの代りに３・11−ジ
ケト−16−デアセトキシ−16α−ブロモ−24・25
−ジヒドロフシジン酸アセトキシメチルエステル
を用いて、表記化合物を得た。 NMRスペクトル（CDCl₃）の信号：δ＝0.77
（ｓ、3H；ＣＨ _３−18）、0.87（ｄ、Ｊ＝６、
6H；ＣＨ _３−26およびＣＨ _３−27）、0.95（ｄ、
Ｊ＝６、3H；ＣＨ _３−30）、1.01（ｓ、3H；ＣＨ
_３−19）、1.42（ｓ、3H；ＣＨ _３−32）、2.12
（ｓ、3H；COCＨ _３）、3.10（ｂ、1H；ＣＨ−
３）、3.42（bm、1H；ＣＨ−13）、4.37（bm、
1H；ＣＨ−11）、5.62（bt、1H；ＣＨ−16）、お
よび5.83および5.92（dd、Ｊ＝６、2H；OCＨ
₂O）ppm. 内部標準としてテトラメチルシランを使用し
た。 製造例 ７〜12 16−デアセトキシ−16α−ブロモフシジン酸、
３−エピ−16−デアセトキシ−16α−ブロモフ
シジン酸およびその対応する24・25−ジヒドロ
化合物のアセトキシメチルエステルの３−Ｏ−
メシルおよび３−Ｏ−トシル誘導体 一般的手段：出発物質（10ｍmol、第１表の式
においてQ₁＝Ｈ、α−OHまたはＨ、β−OH）
を塩化メチレン−ピリジン（１：１、40ml）に溶
解した溶液をかきまぜ、この溶液に−15℃にてメ
タンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルク
ロリド（２モル）を塩化メチレン（15ml）に溶解
した溶液を滴加した。混合物を−15℃で１時間か
きまぜ、次いで冷蔵庫内に一夜保持した。混合物
に氷水（30ml）を添加し、30分間かきまぜた後、
有機相を分離した。水性相をエーテル（２×40
ml）で抽出し、有機抽出液を一緒にし、2N塩酸
で洗い、次いで0.5M重炭酸ナトリウム水溶液お
よび水で洗い、乾燥し、真空中で蒸発させて、所
望の化合物を泡状物として得た。 上記手順に従つて製造した化合物を第表に示
す。 【表】 【表】 製造例 13 ３−デオキシ−16−デアセトキシ−３α・16α
−ジブロモフシジン酸アセトキシメチルエステ
ル ３−エピ−16−デアセトキシ−16α−ブロモフ
シジン酸アセトキシメチルエステル（1.22ｇ、２
ｍmol）およびトリフエニルホスフイン（1.18
ｇ、4.5ｍmol）を乾燥エーテル（25ml）に溶解し
た溶液にテトラブロモメタン（1.33ｇ、４ｍ
mol）を添加し、混合物を常温で18時間かきまぜ
た。沈澱したトリフエニルホスフインオキシドを
別し、乾燥エーテルで洗い、液を真空中で蒸
発させた。かくして得た油状残留物をシリカゲル
での乾燥カラムクロマトグラフイ（酢酸エチル−
石油エーテル１：９）により精製して、所望の化
合物を無色の泡状物として得た。 製造例 14 ３−デオキシ−16−デアセトキシ−３α・16α
−ジブロモ−24・25−ジヒドロフシジン酸アセ
トキシメチルエステル 製造例13の工程に従つて、本例では３−エピ−
16−デアセトキシ−16α−ブロモフシジン酸アセ
トキシメチルエステルの代りに３−エピ−16−デ
アセトキシ−16α−ブロモ−24・25−ジヒドロフ
シジン酸アセトキシメチルエステルを用いて表記
化合物を得た。 次に本発明を実施例につき説明する。下記の実
施例は本発明を限定するものと解釈すべきもので
はない。 実施例 １ 16−デアセトキシ−16β−（アセチルチオ）−フ
シジン酸 Ａ 16−デアセトキシ−16β−（アセチルチオ）
フシジン酸アセトキシメチルエステル 16−デアセトキシ−16α−ブロモフシジン酸
アセトキシメチルエステル（4.88ｇ、８ｍ
mol）をジメチルホルムアミド（50ml）に溶解
した溶液にチオ酢酸カリウム（1.47ｇ、12ｍ
mol）を添加し、混合物を常温で20時間かきま
ぜた。エーテル（200ml）で希釈した後、反応
混合物を水（２×50ml、４×25ml）で洗い、有
機相を乾燥し、真空中で蒸発させて、所望の化
合物（4.8ｇ）を無色の泡状物として得た。 Ｂ 16−デアセトキシ−16β−（アセチルチオ）
フシジン酸 上記16−デアセトキシ−16β−（アセチルチ
オ）フシジン酸アセトキシメチルエステル
（4.8ｇ、計算上８ｍmol）をメタノール（80
ml）に溶解した氷冷溶液に炭酸カリウム（2.22
ｇ、16ｍmol）を添加し、混合物を０〜５℃で
20分間かきまぜた。反応混合物を氷水（250
ml）中に注入し、4N塩酸で酸性にした。かく
して形成された油状沈澱をエーテル（２×100
ml）で抽出した。エーテル抽出液を一緒にし、
水で中性になるまで洗い、乾燥し、真空中で蒸
発させた。得られた無定形残留物をジイソプロ
ピルエーテルから晶出させて16−デアセトキシ
−16β−（アセチルチオ）フシジン酸（3.22
ｇ）を得た。融点208−210℃。メタノールジイ
ソプロピルエーテルから２回結晶させて分析上
純粋な化合物を得た。融点213−214℃。 実施例 ２ 16−デアセトキシ−16β−（ベンゾイルチオ）
フシジン酸 Ａ ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキシ−16β
−（ベンゾイルチオ）フシジン酸ベンソイルオ
キシメチルエステル 実施例1Aに記載された工程に従つて、本例
では16−デアセトキシ−16α−ブロモフシジン
酸アセトキシメチルエステルの代りに３−Ｏ−
ホルミル−16−デアセトキシ−16α−ブロモフ
シジン酸ベンゾイルオキシメチルエステルを、
チオ酢酸カリウムの代りにチオ安息香酸カリウ
ムを用いて、３−Ｏ−ホルミル−16−デアセト
キシ−16β−（ベンゾイルチオ）フシジン酸ベ
ンゾイルオキシメチルエステルを得た。融点
102−104℃。 Ｂ 16−デアセトキシ−16β−（ベンゾイルチ
オ）フシジン酸 ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキシ−16β
−（ベンゾイルチオ）フシジン酸ベンゾイルオ
キシメチルエステル（9.84ｇ、13ｍmol）をメ
タノール（260ml）に懸濁した懸濁液に炭酸カ
リウム（3.64ｇ、26ｍmol）を添加し、この混
合物を常温で２時間かきまぜた。かくして得た
清澄な溶液をエーテル（750ml）で希釈し、水
（250ml）を添加し、かきまぜ、混合物を4N塩
酸で酸性にした。有機相を分離し、水性相をエ
ーテル（100ml）で再抽出した。有機抽出液を
一緒にし、水で中性になるまで洗い、乾燥し、
真空中で蒸発させた。かくして得た無定形残留
物をジイソプロピルエーテルから晶出させて16
−デアセトキシ−16β−（ベンゾイルチオ）フ
シジン酸（6.36ｇ）を得た。融点範囲は160〜
172℃であつた。メタノール−ジイソプロピル
エーテルからの再結晶により、分析上純粋な化
合物を得たが、その融点は依然として限定され
ていなかつた。 実施例 ３ 16−デアセトキシ−16β−アセチルチオ−24・
25−ジヒドロフシジン酸 Ａ ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキシ−16β
−アセチルチオ−24・25−ジヒドロフシジン酸
酸アセトキシメチルエステル ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキシ−16α
−ブロモ−24・25−ジヒドロフシジン酸アセト
キシメチルエステル（31.98ｇ、50ｍmol）をジ
メチルホルムアミド（200ml）に溶解した溶液
にチオ酢酸カリウム（8.55ｇ、75ｍmol）を添
加し、混合物を常温で18時間かきまぜた。エー
テル（800ml）で希釈した後、混合物を水（２
×200ml、４×100ml）で洗つた。有機相を乾燥
し、減圧下で容量約150mlに濃縮した。沈澱し
た無色の結晶生成物を冷蔵庫内に２時間保持
し、次いで過し、エーテルで洗い、乾燥し、
所望の化合物（21.50ｇ）を得た。融点166−
168℃。母液をジイソプロピルエーテル（75
ml）で希釈し、約50mlに濃縮した後、第２の結
晶生成物を得た。結晶を集め、ジイソプロピル
エーテルで洗い、乾燥し、３−Ｏ−ホルミル−
16−デアセトキシ−16β−アセチルチオ−24・
25−ジヒドロフシジン酸アセトキシメチルエス
テル（5.24ｇ）を得た。融点164−166℃。 Ｂ 16−デアセトキシ−16β−アセチルチオ−
24・25−ジヒドロフシジン酸 ３−Ｏ−ホルミル−16−デアセトキシ−16β
−アセチルチオ−24・25−ジヒドロフシジン酸
アセトキシメチルエステル（25.4ｇ、40ｍ
mol）をメタノール（200ml）に懸濁した懸濁
液に4N塩酸を添加し、混合物を常温で24時間
かきまぜた。かくして得た清澄な溶液を水
（600ml）中に注入し、得られた油状沈澱物をエ
ーテル（２×200ml）で抽出した。エーテル抽
出液を一緒にし、水で中性になるまで洗い、乾
燥し、約50mlに濃縮した。ジイソプロピルエー
テル（200ml）を添加し、さらに約150mlに濃縮
した後、無色の生成物が晶出し始めた。混合物
を常温に２時間放置し、次いで結晶を過し、
ジイソプロピルエーテルで洗い、乾燥し、16−
デアセトキシ−16β−アセチルチオ−24・25−
ジヒドロフシジン酸（19.64ｇ）を得た。融点
189−191℃。メタノール−ジイソプロピルエー
テルから２回再結晶させて、分析上純粋な試料
を得た。融点193−194℃。 実施例 ４ 16−デアセトキシ−16β−ベンゾイルチオ−
24・25−ジヒドロフシジン酸 Ａ 16−デアセトキシ−16β−ベンゾイルチオ−
24・25−ジヒドロフシジン酸アセトキシメチル
エステル 実施例1Aの工程に従つて、本例では16−デ
アセトキシ−16α−ブロモフシジン酸アセトキ
シメチルエステルの代りに16−デアセトキシ−
16α−ブロモ−24・25−ジヒドロフシジン酸ア
セトキシメチルエステルを、チオ酢酸カリウム
の代りにチオ安息香酸カリウムを用いて、16−
デアセトキシ−16β−ベンゾイルチオ−24・25
−ジヒドロフシジン酸アセトキシメチルエステ
ルを得た。 Ｂ 16−デアセトキシ−16β−ベンゾイルチオ−
24・25−ジヒドロフシジン酸 実施例1Bの工程に従つて、本例では16−デ
アセトキシ−16β−（アセチルチオ）フシジン
酸アセトキシメチルエステルの代りに16−デア
セトキシ−16β−ベンゾイルチオ−24・25−ジ
ヒドロフシジン酸アセトキシメチルエステルを
用いて、16−デアセトキシ−16β−ベンゾイル
チオ−24・25−ジヒドロフシジン酸を得た。融
点範囲は165〜175℃であつた。 実施例 ５〜８ ３−ケト−16−デアセトキシ−16β−（アセチ
ルチオ）フシジン酸、11−ケト−16−デアセト
キシ−16β−（アセチルチオ）フシジン酸およ
びこれらの対応する24・25−ジヒドロ誘導体 Ａ 実施例3Aの工程に従つて、本例では３−Ｏ
−ホルミル−16−デアセトキシ−16α−ブロモ
−24・25−ジヒドロフシジン酸アセトキシメチ
ルエステルの代りに３−ケト−16−デアセトキ
シ−16α−ブロモフシジン酸、３−Ｏ−ホルミ
ル−11−ケト−16−デアセトキシ−16α−ブロ
モフシジン酸およびこれらの対応する24・25−
ジヒドロ誘導体のアセトキシメチルエステルを
用いて、第表に示す16β−アセチルチオエス
テルを得た。 Ｂ 実施例3Bの工程に従つて、本例では３−Ｏ
−ホルミル−16−デアセトキシ−16β−アセチ
ルチオ−24・25−ジヒドロフシジン酸アセトキ
シメチルエステルの代りに第表に示す16β−
アセチルチオエステルを用いて、16β−アセチ
ルチオ酸を得た。結果を第表に示す。 【表】 実施例 ９〜12 ３−ケト−16−デアセトキシ−16β−（ベンゾ
イルチオ）フシジン酸、11−ケト−16−デアセ
トキシ−16β−（ベンゾイルチオ）フシジン酸
およびこれらの対応する24・25−ジヒドロ誘導
体 Ａ 実施例3Aの工程に従つて、本例では３−Ｏ
−ホルミル−16−デアセトキシ−16α−ブロモ
−24・25−ジヒドロフシジン酸アセトキシメチ
ルエステルの代りに３−ケト−16−デアセトキ
シ−16α−ブロモフシジン酸、３−Ｏ−ホルミ
ル−11−ケト−16−デアセトキシ−16α−ブロ
モフシジン酸およびこれらの対応する24・25−
ジヒドロ誘導体のアセトキシメチルエステルを
チオ酢酸カリウムの代りにチオ安息香酸カリウ
ムを用いて、第表に示す16β−ベンゾイルチ
オエステルを得た。 Ｂ 実施例3Bの工程に従つて、本例では３−Ｏ
−ホルミル−16−デアセトキシ−16β−アセチ
ルチオ−24・25−ジヒドロフシジン酸アセトキ
シメチルエステルの代りに第表に示す16β−
ベンゾイルチオエステルを用いて、16β−ベン
ゾイルチオ酸を得た。結果を第表に示す。 【表】 実施例 13〜16 ３・11−ジケト−16−デアセトキシ−16β−
（アセチルチオ）フシジン酸、３−エピ−16−
デアセトキシ−16β−（アセチルチオ）フシジ
ン酸およびこれらの対応する24・25−ジヒドロ
誘導体 Ａ 実施例1Aの工程に従つて、本例では16−デ
アセトキシ−16α−ブロモフシジン酸アセトキ
シメチルエステルの代りに３・11−ジケト−16
−デアセトキシ−16α−ブロモフシジン酸、３
−エピ−16−デアセトキシ−16α−ブロモフシ
ジン酸およびこれらの対応する24・25−ジヒド
ロ誘導体のアセトキシメチルエステルを用い
て、第表に示す16β−アセチルチオエステル
を得た。 Ｂ 実施例1Bの工程に従つて、本例では16−デ
アセトキシ−16β−（アセチルチオ）フシジン
酸アセトキシメチルエステルの代りに第表に
示す16β−アセチルチオエステルを用いて、第
表に示す対応する16β−アセチルチオ酸を得
た。 【表】 実施例 17〜20 16−デアセトキシ−16β−（アセチルチオ）フ
シジン酸、３−エピ−16−デアセトキシ−16β
−（アセチルチオ）フシジン酸およびこれらの
対応する24・25−ジヒドロ化合物の３−Ｏ−メ
シル誘導体 Ａ 実施例1Aの工程に従つて、本例では16−デ
アセトキシ−16α−ブロモフシジン酸アセトキ
シメチルエステルの代りに３−Ｏ−メシル−16
−デアセトキシ−16α−ブロモフシジン酸、３
−エピ−Ｏ−メシル−16−デアセトキシ−16α
−ブロモフシジン酸およびこれらの対応する
24・25−ジヒドロ誘導体のアセトキシメチルエ
ステルを用い、反応時間を20時間から４〜８時
間に短縮して、第表に示す16β−アセチルチ
オエステルを得た。 Ｂ 実施例1Bの工程に従つて、本例では16−デ
アセトキシ−16β−（アセチルチオ）フシジン
酸アセトキシメチルエステルの代りに第表に
示す16β−アセチルチオエステルを用いて、第
表に示す対応する16β−アセチルチオ酸を得
た。 【表】 実施例 21〜24 ３−デオキシ−16−デアセトキシ−16β−（ア
セチルチオ）フシジン酸およびその24・25−ジ
ヒドロ化合物の３−ブロモ誘導体 Ａ 実施例1Aの工程に従つて、本例では16−デ
アセトキシ−16α−ブロモフシジン酸アセトキ
シメチルエステルの代りに３−デオキシ−16−
デアセトキシ−３α・16α−ジブロモフシジン
酸、３−デオキシ−16−デアセトキシ−３β・
16α−ジブロモフシジン酸およびこれらの対応
する24・25−ジヒドロ誘導体のアセトキシメチ
ルエステルを用い、反応時間を20時間から４〜
８時間に短縮して、第表に示す16β−アセチ
ルチオエステルを得た。 Ｂ 実施例1Bの工程に従つて、本例では16−デ
アセトキシ−16β−（アセチルチオ）フシジン
酸アセトキシメチルエステルの代りに第表に
示す16β−アセチルチオエステルを用いて、第
表に示す対応する16β−アセチルチオ酸を得
た。 【表】 【表】 実施例 25 ３−デオキシ−３β−ブロモ−16−デアセトキ
シ−16β−（アセチルチオ）フシジン酸 Ａ ３−デオキシ−３β−ブロモ−16−デアセト
キシ−16β−（アセチルチオ）フシジン酸アセ
トキシメチルエステル 臭化ナトリウム（5.14ｇ、50ｍmol）をジメ
チルホルムアミドに溶解した溶液に、かきまぜ
ながら０〜５℃にてフエニルクロロホルメート
（6.5ml、50ｍmol）を滴加して、フエニルＮ・
Ｎ−ジメチルホルムイミデートブロミドをつく
つた。塩化ナトリウムが沈澱し、得られた懸濁
液を０〜５℃で４時間、次いで常温で一夜かき
まぜ続けた。混合物を０℃に冷却し、かきまぜ
ながら16−デアセトキシ−16β−（アセチルチ
オ）フシジン酸アセトキシメチルエステル
（6.07ｇ、10ｍmol）を添加した。０〜５℃で４
時間かきまぜた後、混合物を常温でさらに４日
間放置した。撹拌反応混合物をメタノール−水
（１：１、75ml）で希釈したところ、油状生成
物が沈澱した。油状生成物をデカンテーシヨン
によりメタノール−水（１：１）で繰返し洗
い、最後にエーテルに溶解し、乾燥し、真空中
で蒸発させた。かくして得た無定形残留物をシ
リカゲルでの乾燥カラムクロマトグラフイ（石
油エーテル−酢酸エチル85：15）により精製
し、所望の化合物を無色の泡状物として得た。 Ｂ ３−デオキシ−３β−ブロモ−16−デアセト
キシ−16β−（アセチルチオ）フシジン酸 上記エステル（2.67ｇ、４ｍmol）をメタノ
ール（40ml）に溶解した氷冷溶液に炭酸カリウ
ム（0.56ｇ、４ｍmol）を添加し、混合物を０
℃で20分間かきまぜた。エーテル（120ml）お
よび水（80ml）を添加した後、混合物をかきま
ぜ、希塩酸で酸性にし、有機相を分離した。水
性相をエーテル（40ml）で再抽出し、有機相を
一緒にし、水（４×25ml）で洗い、乾燥し、真
空中で蒸発させた。得られた無定形残留物をエ
ーテル−石油エーテルから晶出させて３−デオ
キシ−３β−ブロモ−16−デアセトキシ−16β
−（アセチルチオ）フシジン酸を得た。融点182
−184℃。 実施例 26 ３−デオキシ−３β−ブロモ−16−デアセトキ
シ−16β−アセチルチオ−24・25−ジヒドロフ
シジン酸 実施例25の工程に従つて、本例では16−デアセ
トキシ−16β−（アセチルチオ）フシジン酸アセ
トキシメチルエステルの代りに16−デアセトキシ
−16β−アセチルチオ−24・25−ジヒドロフシジ
ン酸アセトキシメチルエステルを用いて、３−デ
オキシ−３β−ブロモ−16−デアセトキシ−16β
−アセチルチオ−24・25−ジヒドロフシジン酸を
得た。融点178−180℃。 実施例 27 ３−デオキシ−３β−アジド−16−デアセトキ
シ−16β−（アセチルチオ）フシジン酸 Ａ ３−デオキシ−３β−アジド−16−デアセト
キシ−16β−（アセチルチオ）フシジン酸アセ
トキシメチルエステル ３−Ｏ−メシル−16−デアセトキシ−16β−
（アセチルチオ）フシジン酸アセトキシメチル
エステル（2.32ｇ、3.4ｍmol）およびアジ化リ
チウム（0.33ｇ、6.8ｍmol）をジメチルホルム
アミド（20ml）に溶解した溶液を常温で48時間
かきまぜた。混合物をエーテル（80ml）で希釈
し、水（４×20ml）で洗い、有機相を乾燥し、
真空中で蒸発させて所望の化合物を無色の泡状
物として得た。 IRスペクトル（KBr）では、ν＝2100cm^-1
（N₃）に強い吸収が現われた。 Ｂ ３−デオキシ−３β−アジド−16−デアセト
キシ−16β−（アセチルチオ）フシジン酸 無定形３−デオキシ−３β−アジド−16−デ
アセトキシ−16β−（アセチルチオ）フシジン
酸アセトキシメチルエステル（2.14ｇ、約3.4
ｍmol）をメタノール（34ml）に溶解した溶液
０℃にて炭素カリウム（0.94ｇ、6.8ｍmol）を
添加し、混合物を上記低温で20分間かきまぜ
た。水（100ml）を添加し、4N塩酸で酸性にし
た後、形成された油状沈澱物をエーテル（２×
50ml）で抽出した。エーテル抽出液を一緒に
し、水で中性になるまで洗い、乾燥し、真空中
で蒸発させた。かくして得られた無定形残留物
をシリカゲルでの乾燥カラムクロマトグラフイ
（エーテル−石油エーテル−酢酸50：50：0.5）
により精製して所望の化合物を無色の泡状物と
して得た。泡状物をジイソプロピルエーテルか
ら晶出させた。融点185−187℃。 実施例 28〜34 ３−デオキシ−16−デアセトキシ−16β−（ア
セチルチオ）フシジン酸およびその対応する
24・25−ジヒドロ化合物の３β−置換誘導体 Ａ 実施例27Aに記載したのと同じ方法で、３−
Ｏ−メシル−16−デアセトキシ−16β−（アセ
チルチオ）フシジン酸アセトキシメチルエステ
ルまたはその24・25−ジヒドロ誘導体を第表
に示す求核試薬と反応させて、第表に示す３
β−置換エステルを得た。 Ｂ 実施例27Bの工程に従つて、本例では３−デ
オキシ−３β−アジド−16−デアセトキシ−16
β−（アセチルチオ）フシジン酸アセトキシメ
チルエステルの代りに第表に示す３β−置換
エステルを用いて、第表に示す対応する３β
−置換酸を得た。 【表】 【表】 実施例 35 ３−デオキシ−３α−アジド−16−デアセトキ
シ−16β−（アセチルチオ）フシジン酸 Ａ ３−デオキシ−３α−アジド−16−デアセト
キシ−16β−（アセチルチオ）フシジン酸アセ
トキシメチルエステル ３−エピ−Ｏ−メシル−16−デアセトキシ−
16β−（アセチルチオ）フシジン酸アセトキシ
メチルエステル（1.50ｇ、2.2ｍmol）およびフ
ツ化リチウム（0.22ｇ、4.4ｍmol）をジメチル
ホルムアミド（15ml）に溶解し、得られた溶液
を50〜55℃で48時間かきまぜた。エーテル（60
ml）で希釈した後、混合物を水（４×15ml）で
洗い、残つた有機相を乾燥し、真空中で蒸発さ
せた。かくして得た無定形残留物をシリカゲル
での乾燥カラムクロマトグラフイ（石油エーテ
ル−酢酸エチル85：15）により精製して所望の
化合物を無色の泡状物として得た。 IRスペクトル（KBr）では、ν＝2100cm^-1
（N₃）に強い吸収が現われた。 Ｂ ３−デオキシ−３α−アジド−16−デアセト
キシ−16β−（アセチルチオ）フシジン酸 ３−デオキシ−３α−アドジ−16−デアセト
キシ−16β−（アセチルチオ）フシジン酸アセ
トキシメチルエステル（0.44ｇ、0.7ｍmol）を
メタノール（７ml）に溶解した氷冷溶液に炭酸
カリウム（0.19ｇ、1.4ｍmol）を添加し、混合
物を０℃で20分間かきまぜた。水（35ml）およ
び2N塩酸（0.8ml）を添加し、生成する油状沈
澱物をエーテル（２×25ml）で抽出した。エー
テル抽出液を一縮にし、水で中性になるまで洗
い、乾燥し、真空中で蒸発させた。得られた生
成物をエーテル−石油エーテルから晶出させて
所望の化合物を得た。 NMRスペクトル（CDCl₃）の信号：δ＝5.18
（ｄ、Ｊ＝８、1H；ＣＨ−16）、5.10（ｍ、
1H；ＣＨ−24）、4.35（ｍ、1H；ＣＨ−11）、
3.70（ｍ、1H、ＣＨ−３）、3.15（bm、1H；
ＣＨ−13）、2.32（ｓ、3H；COCＨ _３）、1.67
および1.60（2bs、6H；ＣＨ _３−26およびＣＨ
_３−27）、1.38（ｓ、3H；ＣＨ _３−32）、0.98
（ｓ、3H；CH₃−９）、および0.92（ｓ、3H；
CH₃−18）ppm。 内部標準としてテトラメチルシランを使用し
た。 実施例 36 ３−デオキシ−３α−アジド−16−デアセトキ
シ−16β−アセチルチオ−24・25−ジヒドロフ
シジン酸 Ａ ３−デオキシ−３α−アジド−16−デアセト
キシ−16β−アセチルチオ−24・25−ジヒドロ
フシジン酸アセトキシメチルエステル 実施例35Aの工程に従つて、本例では３−エ
ピ−Ｏ−メシル−16−デアセトキシ−16β−
（アセチルチオ）フシジン酸アセトキシメチル
エステルの代りに３−エピ−Ｏ−メシル−16−
デアセトキシ−16β−アセチルチオ−24・25−
ジヒドロフシジン酸アセトキシメチルエステル
を用いて、３−デオキシ−３α−アジド−16−
デアセトキシ−16β−アセチルチオ−24・25−
ジヒドロフシジン酸アセトキシメチルエステル
を得た。融点165−167℃。 Ｃ ３−デオキシ−３α−アジド−16−デアセト
キシ−16β−アセチルチオ−24・25−ジヒドロ
フシジン酸 実施例35Bの工程に従つて、本例では３−デ
オキシ−３α−アジド−16−デアセトキシ−16
β−（アセチルチオ）フシジン酸アセトキシメ
チルエステルの代りに３−デオキシ−３α−ア
ジド−16−デアセトキシ−16β−アセチルチオ
−24・25−ジヒドロフシジン酸アセトキシメチ
ルエステルを用いて、表記化合物を得た。融点
163−165℃。 実施例 37〜38 ３−デオキシ−３α−クロロ−16−デアセトキ
シ−16β−（アセチルチオ）フシジン酸および
その対応する24・25−ジヒドロ誘導体 Ａ 実施例35Aの工程に従つて、本例ではアジ化
リチウムの代りにテトラブチルアンモニウムク
ロリドを用いて、第表に示す３α−クロロエ
ステルを得た。 Ｂ 実施例35Bの工程に従つて、本例では３−デ
オキシ−３α−アジド−16−デアセトキシ−16
β−（アセチルチオ）フシジン酸アセトキシメ
チルエステルの代りに第表に示す３α−クロ
ロエステルを用いて、第表に示す対応する３
α−クロロ酸を得た。 【表】 実施例 39 ３−デオキシ−３β−フルオロ−16−デアセト
キシ−16β−（アセチルチオ）フシジン酸 ３−デオキシ−３α−ブロモ−16−デアセトキ
シ−16β−（アセチルチオ）フシジン酸アセトキ
シメチルエステル（0.68ｇ、１ｍmol）をアセト
ニトリル（10ml）に溶解した溶液にフツ化銀
（0.50ｇ、４ｍmol）を添加し、得られた懸濁液を
暗所で20時間かきまぜた。酢酸エチル（20ml）を
添加した後、不活性物質を別し、液を真空中
で蒸発させた。かくして得た無定形残留物をメタ
ノール（10ml）に溶解し、炭酸カリウム（0.28
ｇ、２ｍmol）を添加し、混合物を０〜５℃で20
分間かきまぜた。水（30ml）を添加し、1N塩酸
で酸性にした後、生成する油状沈澱をエーテル
（２×20ml）で抽出した。エーテル抽出液を一緒
にし、水で２回洗い、乾燥し、真空中で蒸発させ
た。得られた無定形生成物をシリカゲルでの乾燥
カラムクロマトグラフイ（エーテル−石油エーテ
ル−酢酸−50：50：0.5）により精製して所望の
生成物を泡状物として得た。 実施例 40 ３−デオキシ−３β−フルオロ−16−デアセト
キシ−16β−アセチルチオ−24・25−ジヒドロ
フシジン酸 実施例39の工程に従つて、本例では３−デオキ
シ−３α−ブロモ−16−デアセトキシ−16β−
（アセチルチオ）フシジン酸アセトキシメチルエ
ステルの代りに３−デオキシ−３α−ブロモ−16
−デアセトキシ−16β−アセチルチオ−24・25−
ジヒドロフシジン酸アセトキシメチルエステルを
用いて表記化合物を得た。 実施例 41 ３−エピ−Ｏ−トシル−16−デアセトキシ−16
β−アセチルチオ 24・25−ジヒドロフシジン
酸 Ａ ３−エピ−Ｏ−トシル−16−デアセトキシ−
16β−アセチルチオ−24・25−ジヒドロフシジ
ン酸アセトキシメチルエステル 実施例1Aの工程に従つて、本例では16−デ
アセトキシ−16α−ブロモフシジン酸アセトキ
シメチルエステルの代りに３−エピ−Ｏ−トシ
ル−16−デアセトキシ−16α−ブロモ−24・25
−ジヒドロフシジン酸アセトキシメチルエステ
ルを用いて表記化合物を得た。 Ｂ ３−エピ−Ｏ−トシル−16−デアセトキシ−
16β−アセチルチオ−24・25−ジヒドロフシジ
ン酸 実施例1Bの工程に従つて、本例では16−デ
アセトキシ−16β−（アセチルチオ）フシジン
酸アセトキシメチルエステルの代りに３−エピ
−Ｏ−トシル−16−デアセトキシ−16β−アセ
チルチオ−24・25−ジヒドロフシジン酸アセト
キシメチルエステルを用いて、３−エピ−Ｏ−
トシル−16−デアセトキシ−16β−アセチルチ
オ−24・25−ジヒドロフシジン酸を得た。融点
131−133℃。 実施例 42 16−デアセトキシ−16β−アセチルチオ−24・
25−ジヒドロフシジン酸 Ａ 16−デアセトキシ−16β−（アセチルチオ）
フシジン酸ベンジルエステル 16−デアセトキシ−16α−ブロモフシジン酸
ベンジルエステル（2.51ｇ、４ｍmol）をジメ
チルホルムアミド（20ml）に溶解した溶液にチ
オ酢酸カリウム（0.69ｇ、６ｍmol）を添加
し、混合物を常温で16時間かきまぜた。エーテ
ル（80ml）で希釈した後、混合物を水（４×20
ml）で洗い、有機相を乾燥し、減圧下で蒸発さ
せて、所望の化合物を黄色がかつた泡状物とし
て得た。 NMRスペクトル（CDCl₃）の信号：δ＝7.35
（ｓ、5H；芳香環ＣＨ）、5.10（ｍ、1H；ＣＨ
−24）、5.03（ABq、Ｊ＝12、2H；
OCH₂C₆H₅）、5.02（ｄ、Ｊ＝８；ＣＨ−16）、
4.41（ｍ、1H；ＣＨ−11）、3.71（ｍ、1H；Ｃ
Ｈ−３）、3.03（bm、1H；ＣＨ−13）、2.22
（ｓ、3H；COCH₃）、1.65および1.53（2bs、
6H；ＣＨ _３−26およびＣＨ _３−27）、1.37
（ｓ、3H；ＣＨ _３−32）、0.97（ｓ、3H；ＣＨ
_３−19）、0.90（ｓ、3H；ＣＨ _３−18）、およ
び0.89（ｄ、Ｊ＝７、3H；CH₃−30）ppm。 内部標準としてテトラメチルシランを使用し
た。 Ｂ 16−デアセトキシ−16β−アセチルチオ−
24・25−ジヒドロフシジン酸 上記16−デアセトキシ−16β−（アセチルチ
オ）フシジン酸ベンジルエステル（1.25ｇ、２
ｍmol）をエタノール（15ml）に溶解した溶液
に、炭素上に10％のパラジウムを担持した触媒
（0.4ｇ）を添加し、混合物を水素雰囲気中で振
盪した。水素の吸収が完了したところで、触媒
を別し、エタノールで洗つた。液と洗浄液
とを一緒にし、真空中で蒸発させ、得られた残
留物をエーテル−ジイソプロピルエーテルから
晶出させて所望の化合物を得た。融点191−193
℃。 実施例 43〜54 他の16−デアセトキシ−16β−（アシルチオ）
フシジン酸 一般的手順：16−デアセトキシ−16α−ブロモ
フシジン酸アセトキシメチルエステル（2.44ｇ、
４ｍmol）をジメチルホルムアミド（25ml）に溶
解した溶液に、対応するチオールカルボン酸のナ
トリウムまたはカリウム塩（６ｍmol、第表参
照）を添加し、混合物を常温で18時間かきまぜ
た。酢酸エチル（100ml）で希釈した後、混合物
を水（４×25ml）で洗い、乾燥し、真空中で蒸発
させた。得られた残留物をメタノール（40ml）に
溶解し、炭酸カリウム（1.12ｇ、８ｍmol）を添
加し、混合物を０〜５℃で20分間かきまぜた。反
応混合物に水（120ml）を添加し、希塩酸で酸性
にした後、得られた油状沈澱を酢酸エチル（２×
50ml）で抽出した。有機抽出液を一緒にし、水で
中性になるまで洗い、乾燥し、真空中で蒸発させ
て、所望の化合物を得た。 上記手順に従つて、第表に示す16−アセトキ
シ−16β−（アシルチオ）フシジン酸をつくつ
た。 【表】 【表】 実施例 55〜62 式の16−デアセトキシ−16β−アシルチオフ
シジン酸のカリウムおよびナトリウム塩 実施例１〜６および16に記載した化合物の結晶
性カリウムおよび／またはナトリウム塩を次のよ
うにして形成した。 対応する酸（10ｍmol）を適当な不活性溶剤
（50〜100ml）に溶解した溶液に、２−エチルヘキ
サン酸カリウムまたはナトリウムを同一溶剤（15
ml）に溶解した1N溶液を添加した。ほとんど直
ちに結晶が析出し始めた。混合物を常温に２時間
保持し、得られた結晶を別し、アセトンで洗
い、乾燥して、所望の化合物のカリウムまたはナ
トリウム塩を純粋な形態で得た。 この方法でつくつた塩を第表に示す。これら
の化合物について得られた微量分析、IRおよび
NMRのデータはその構造と一致していた。 【表】 実施例 63 クリーム 16−デアセトキシ−16β−アセチルチオ−24・25
−ジヒドロフシジン酸 ………20ｇ ペトロラタム ………150ｇ 液体パラフイン ………50ｇ 鯨ロウ ………50ｇ ソルビタンモノパルミテート ………50ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート
………50ｇ 水 ………530ｇ 1000ｇ ペトロラタム、パラフイン、鯨ロウ、ソルビタ
ンモノパルミテートおよびポリオキシエチレンソ
ルビタンモノパルミテートを70℃に加熱し、かき
まぜながら72℃の水を徐々に加える。クリームが
冷却するまでかきまぜ続ける。粉末状16−デアセ
トキシ−16β−アセチルチオ−24・25−ジヒドロ
フシジン酸をクリーム基剤に加え、ロールミルで
均質化する。得られたクリームをラツカー被覆圧
壊性アンモニウム管に充填する。 実施例 64 クリーム ３−デオキシ−３β−ブロモ−16−デアセトキシ
−16β−アセチルチオ−24・25−ジヒドロキフシ
ジン酸 ………20ｇ ペトロラタム ………150ｇ 液体パラフイン ………150ｇ 鯨ロウ ………50ｇ ソルビタンモノパルミテート ………50ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート
………50ｇ 水 ………530ｇ 1000ｇ ペトロラタム、パラフイン、鯨ロウ、ソルビタ
ンモノパルミテートおよびポリオキシエチレンソ
ルビタンモノパルミテートを70℃に加熱し、かき
まぜながら72℃の水を徐々に加える。クリームが
冷却するまでかきまぜ続ける。粉末状３−デオキ
シ−３β−ブロモ−16−デアセトキシ−16β−ア
セチルチオ−24・25−ジヒドロフシジン酸をクリ
ーム基剤に加え、ロールミルで均質化する。得ら
れたクリームをラツカー被覆圧壊性アルミニウム
管に充填する。 実施例 65 軟 膏 16−デアセトキシ−16β−ベンゾイルチオ−24・
25−ジヒドロフシジン酸カリウム塩 ………20ｇ 液体パラフイン ………138ｇ セタノール ………４ｇ 無水ラノリン ………46ｇ ペトロラタム ………792ｇ 1000ｇ パラフイン、セタノール、ラノリンおよびペト
ロラタムを70℃で溶融する。これを40℃以下まで
冷却した後、粉末状16−デアセトキシ−16β−ベ
ンゾイルチオ−24・25−ジヒドロフシジン酸カリ
ウム塩を加える。得られた軟膏をラツカー被覆圧
壊性アルミニウム管に充填する。 実施例 66 カプセル 16−デアセトキシ−16β（アセチルチオ）フシジ
ン酸カリウム塩 ………250ｇ 微結晶セルロース ………145ｇ ステアリン酸マグネシウム ………５ｇ 400ｇ 上記成分を60メツシユの篩にかけて通過させ、
10分間混合する。得られた混合物を硬質ゼラチン
カプセルNo. 00（パーケ・デービス・アンド・カ
ンパニーParke Davis ＆ Co.）に、カプセル
充填量400mgにて充填する。 実施例 67 錠 剤 16−デアセトキシ−16β−アセチルチオ−24・25
−ジヒドロフシジン酸カリウム塩 ………250ｇ アビセル（Avicel）Hz101 ………120ｇ STA−Rx1500 ………120ｇ ステアリン酸マグネシウム ………10ｇ 500ｇ 16−デアセトキシ−16β−アセチルチオ−24・
25−ジヒドロフシジン酸カリウム塩、アビセルお
よびSTA−Rxを混合し、0.7mmの篩にかけ、しか
る後ステアリン酸マグネシウムと混合する。得ら
れた混合物をプレス成形して各500mgの錠剤にす
る。 実施例 68 懸濁液の調製 16−デアセトキシ−16β−（アセチルチオ）フシ
ジン酸 ………5.00ｇ クエン酸 ………0.45ｇ 燐酸−水素ナトリウム ………0.70ｇ 庶 糖 ………25.00ｇ トウイーン（Tween）80 ………0.05ｇ ソルビン酸カリウム ………0.20ｇ カルボキシルメチルセルロース−Na
………0.50ｇ 蒸留水 ………100mlの懸濁液となる量 結晶を微粉にし、クエン酸、燐酸−水素ナトリ
ウム、糖、ソルビン酸カリウムおよびトウイーン
80を50mlの水に溶解した溶液に、所望に応じて僅
かに加温しながら、懸濁させる。カルボキシメチ
ルセルロース−Naを20mlの沸とう水に溶解す
る。冷却後、これを上記懸濁液に加える。懸濁液
をブレンダで均質化し、最後に蒸留水を加えて全
量を100mlにする。 実施例 69 クリーム 16−デアセトキシ−16β−（アセチルチオ）フシ
ジン酸(A) ………10ｇ ３α・11α−ジヒドロキシ−16β−イソプロピル
チオフシダ−13（17）・24−ジエノ−21−イツク
酸(B) ………10ｇ ペトロラクタム ………150ｇ 液体パラフイン ………150ｇ 鯨ロウ ………50ｇ ソルビタンモノパルミテート ………50ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート
………50ｇ 水 ………530ｇ 1000ｇ ペトロラタム、パラフイン、鯨ロウ、ソルビタ
ンモノパルミテートおよびポリオキシエチレンソ
ルビタンモノパルミテートを70℃に加熱し、これ
にかきまぜながら72℃の水を徐々に加える。クリ
ームが冷却するまでかきまぜ続ける。粉末状成分
(A)および(B)をクリーム基剤に加え、ロールミルで
均質化する。得られたクリームをラツカー被覆圧
壊性アルミニウム管に充填する。 実施例 70 軟 膏 16−デアセトキシ−16β−アセチルチオ−24・25
−ジヒドロフシジン酸カリウム塩(A)………2.5ｇ ３α・11α−ジヒドロキシ−16β−イソプロピル
チオフシダー13（17）・24−ジエノ−21−イツク
酸カリウム塩(B) ………7.5ｇ 液体パラフイン ………138ｇ セタノール ………４ｇ 無水ラノリン ………46ｇ ペトロラタム ………802ｇ 1000ｇ パラフイン、セタノール、ラノリンおよびペト
ロラタムを70℃で溶融する。これを40℃以下に冷
却した後、粉末状成分(A)および(B)を加える。得ら
れた軟膏をラツカー被覆圧壊性管に充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔Ｃ−24およびＣ−25間の破線は当該炭素原子が
   二重結合または単結合により結合していることを
   示し、 Q₁は酸素または組合せ【式】もしくは 【式】（Ｚは水酸基、ハロゲン原子、アルキル スルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオ
   キシ基、アジドもしくはニトロ基を示す）を示
   し、 Q₂は酸素または組合せ【式】を示し、 R₁は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく
   は分枝鎖アルキル基、フエニルおよび５もしくは
   ６個の環原子を有し窒素、酸素および／または硫
   黄原子を含有する複素環式基のなかから選択さ
   れ、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルもしくは低
   級アルコキシ基で置換されているかまたは置換さ
   れていない基を示す〕で表わされる化合物ならび
   にその薬学的に許容し得る無毒の塩および易加水
   分解性のエステル。 ２ 式中のR₁がメチルを示す特許請求の範囲
   第１項記載の化合物ならびにその薬学的に許容し
   得る無毒の塩および易加水分解性のエステル。 ３ 式の化合物が16−デアセトキシ−16β−
   （アセチルチオ）フシジン酸である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物ならびにその薬学的に許容
   し得る無毒の塩および易加水分解性のエステル。 ４ 式の化合物が16−デアセトキシ−16β−ア
   セチルチオ−24・25−ジヒドロフシジン酸である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物ならびにその
   薬学的に許容し得る無毒の塩および易加水分解性
   のエステル。 ５ 式の化合物が11−ケト−16−デアセトキシ
   −16β−（アセチルチオ）フシジン酸である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物ならびにその薬学
   的に許容し得る無毒の塩および易加水分解性のエ
   ステル。 ６ 式の化合物が16−デアセトキシ−16β−ベ
   ンゾイルチオ−24・25−ジヒドロフシジン酸であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物ならびにそ
   の薬学的に許容し得る無毒の塩および易加水分解
   性のエステル。 ７ 式の化合物が３−デオキシ−３β−ブロモ
   −16−デアセトキシ−16β−アセチルチオ−24・
   25−ジヒドロフシジン酸である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物ならびにその薬学的に許容し得
   る無毒の塩および易加水分解性のエステル。 ８ 式： 〔Ｃ−24およびＣ−25間の破線は当該炭素原子が
   二重結合または単結合により結合していることを
   示し、 Q₁は酸素または組合せ【式】もしくは 【式】（Ｚは水酸基、ハロゲン原子、アルキル スルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオ
   キシ基、アジドもしくはニトロ基を示す）を示
   し、 Q₂は酸素または組合せ【式】を示し、 R₁は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく
   は分枝鎖アルキル基、フエニルおよび５もしくは
   ６個の環原子を有し窒素、酸素および／または硫
   黄原子を含有する複素環式基のなかから選択さ
   れ、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルもしくは低
   級アルコキシ基で置換されているかまたは置換さ
   れていない基を示す〕で表わされる化合物を製造
   するにあたり、一般式： （式中のQ₁′は酸素または組合せ【式】もしくは 【式】（Z′は水酸基もしくはホルミルオキシ 基、アルキルスルホニルオキシもしくはアリール
   スルホニルオキシ基、または塩素、臭素もしくは
   ヨウ素原子を示す）を示し、 Q₂およびＣ−24およびＣ−25間の破線は前記
   と同じものを示し、 Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子を示し、 R₂はアルカノイルオキシアルキルもしくはア
   ロイルオキシアルキル基、ベンジル基または置換
   ベンジル基を示す）で表わされる化合物を一般式
   ： Ａ−Ｓ−CO−R₁ （式中のR₁は前記と同じものを示し、 Ａは水素または陽イオンを示す）で表わされる
   化合物と反応させ、Ｃ−16位で配置を反転させて
   一般式： （式中のQ₁′、Q₂、R₁、R₂および破線は前記と同
   じものを示す）で表わされる化合物を形成し、 次いで、式の化合物を加水分解することによ
   つて式の化合物を回収することを特徴とするフ
   シジン酸の16−Ｓ−アシル誘導体の製造方法。 ９ 式： 〔Ｃ−24およびＣ−25間の破線は当該炭素原子が
   二重結合または単結合により結合していることを
   示し、 Q₁は酸素または組合せ【式】もしくは 【式】（Ｚは水酸基、ハロゲン原子、アルキル スルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオ
   キシ基、アジドもしくはニトロ基を示す）を示
   し、 Q₂は酸素または組合せ【式】を示し、 R₁は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく
   は分枝鎖アルキル基、フエニルおよび５もしくは
   ６個の環原子を有し窒素、酸素および／または硫
   黄原子を含有する複素環式基のなかから選択さ
   れ、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルもしくは低
   級アルコキシ基で置換されているかまたは置換さ
   れていない基を示す〕で表わされる化合物のエス
   テルを製造するにあたり、一般式： （式中のQ₁′は酸素または組合せ【式】もしくは 【式】（Z′は水酸基もしくはホルミルオキシ 基、アルキルスルホニルオキシもしくはアリール
   スルホニルオキシ基、または塩素、臭素もしくは
   ヨウ素原子を示す）を示し、 Q₂およびＣ−24およびＣ−25間の破線は前記
   と同じものを示し、 Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子を示し、 R₂はアルカノイルオキシアルキルもしくはア
   ロイルオキシアルキル基、ベンジル基または置換
   ベンジル基を示す）で表わされる化合物を一般式
   ： Ａ−Ｓ−CO−R₁ （式中のR₁は前記と同じものを示し、 Ａは水素または陽イオンを示す）で表わされる
   化合物と反応させ、Ｃ−16位で配置を反転させて
   一般式： （式中のQ₁′、Q₂、R₁、R₂および破線は前記と同
   じものを示す）で表わされる化合物を形成し、 次いで、式の化合物をアルコール分解するこ
   とによつて式の化合物の易加水分解性エステル
   を回収することを特徴とするフシジン酸の16−Ｓ
   −アシル誘導体の製造方法。 １０ 式： 〔Ｃ−24およびＣ−25間の破線は当該炭素原子が
   二重結合または単結合により結合していることを
   示し、 Q₁は酸素または組合せ【式】もしくは 【式】（Ｚは水酸基、ハロゲン原子、アルキル スルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオ
   キシ基、アジドもしくはニトロ基を示す）を示
   し、 Q₂は酸素または組合せ【式】を示し、 R₁は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく
   は分枝鎖アルキル基、フエニルおよび５もしくは
   ６個の環原子を有し窒素、酸素および／または硫
   黄原子を含有する複素環式基のなかから選択さ
   れ、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルもしくは低
   級アルコキシ基で置換されているかまたは置換さ
   れていない基を示す〕で表わされる化合物のエス
   テルを製造するにあたり、一般式： （式中のQ₁′は酸素または組合せ【式】もしくは 【式】（Z′は水酸基、アルキルスルホニルオキ シもしくはアリールスルホニルオキシ基、または
   塩素、臭素もしくはヨウ素原子を示す）を示し、 Q₂およびＣ−24およびＣ−25間の破線は前記
   と同じものを示し、 Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子を示し、 R₂はアルカノイルオキシアルキルもしくはア
   ロイルオキシアルキル基を示す）で表わされる化
   合物を一般式： Ａ−Ｓ−CO−R₁ （式中のR₁は前記と同じものを示し、 Ａは水素または陽イオンを示す）で表わされる
   化合物と反応させ、Ｃ−16位で配置を反転させて
   一般式： （式中のQ₁′、Q₂、R₁、R₂および破線は前記と同
   じものを示す）で表わされる化合物を形成し、 これ以上転化処理することなく式の化合物を
   式の化合物の易加水分解性のエステルとして回
   収することを特徴とするフシジン酸の16−Ｓ−ア
   シル誘導体の製造方法。 １１ 式： 〔Ｃ−24およびＣ−25間の破線は当該炭素原子が
   二重結合または単結合により結合していることを
   示し、 Q₁は酸素または組合せ【式】もしくは 【式】（Ｚは水酸基、ハロゲン原子、アルキル スルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオ
   キシ基、アジドもしくはニトロ基を示す）を示
   し、 Q₂は酸素または組合せ【式】を示し、 R₁は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく
   は分枝鎖アルキル基、フエニルおよび５もしくは
   ６個の環原子を有し窒素、酸素および／または硫
   黄原子を含有する複素環式基のなかから選択さ
   れ、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルもしくは低
   級アルコキシ基で置換されているかまたは置換さ
   れていない基を示す〕で表わされる化合物を製造
   するにあたり、一般式： （式中のQ₁′は酸素または組合せ【式】もしくは 【式】（Z′は水酸基もしくはホルミルオキシ 基、アルキルスルホニルオキシもしくはアリール
   スルホニルオキシ基、または塩素、臭素もしくは
   ヨウ素原子を示す）を示し、 Q₂およびＣ−24およびＣ−25間の破線は前記
   と同じものを示し、 Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子を示し、 R₂はベンジル基または置換ベンジル基を示
   す）で表わされる化合物を一般式： Ａ−Ｓ−CO−R₁ （式中のR₁は前記と同じものを示し、 Ａは水素または陽イオンを示す）で表わされる
   化合物と反応させ、Ｃ−16位で配置を反転させて
   一般式： （式中のQ₁′、Q₂、R₁、R₂および破線は前記と同
   じものを示す）で表わされる化合物を形成し、 次いで、式の化合物を水素添加して、式の
   化合物を回収することを特徴とするフシジン酸の
   16−Ｓ−アシル誘導体の製造方法。 １２ 式の化合物のＣ−24およびＣ−25間が単
   結合であり、式の化合物のＣ−24およびＣ−25
   間が二重結合である、特許請求の範囲第１１項記
   載のフシジン酸の16−Ｓ−アシル誘導体の製造方
   法。 １３ 式： 〔Ｃ−24およびＣ−25間の破線は当該炭素原子が
   二重結合または単結合により結合していることを
   示し、 Q₁は酸素または組合せ【式】もしくは 【式】（Ｚは水酸基、ハロゲン原子、アルキル スルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオ
   キシ基、アジドもしくはニトロ基を示す）を示
   し、 Q₂は酸素または組合せ【式】を示し、 R₁は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく
   は分枝鎖アルキル基、フエニルおよび５もしくは
   ６個の環原子を有し窒素、酸素および／または硫
   黄原子を含有する複素環式基のなかから選択さ
   れ、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルもしくは低
   級アルコキシ基で置換されているかまたは置換さ
   れていない基を示す〕で表わされる化合物又はそ
   のエステルを製造するにあたり、一般式： （式中のQ₁′は組合せ【式】もしくは 【式】（Z′は水酸基もしくはホルミルオキシ 基、アルキルスルホニルオキシもしくはアリール
   スルホニルオキシ基、または塩素、臭素もしくは
   ヨウ素原子を示す）を示し、 Q₂′は組合せ【式】を示し、 Ｃ−24およびＣ−25間の破線は前記と同じもの
   を示し、 Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子を示し、 R₂はアルカノイルオキシアルキルもしくはア
   ロイルオキシアルキル基、ベンジル基または置換
   ベンジル基を示す）で表わされる化合物を一般式
   ： Ａ−Ｓ−CO−R₁ （式中のR₁は前記と同じものを示し、 Ａは水素または陽イオンを示す）で表わされる
   化合物と反応させ、Ｃ−16位で配置を反転させて
   一般式： （式中のQ₁′、Q₂′、R₁、R₂および破線は前記と同
   じものを示す）で表わされる化合物を形成し、 この生成物を酸化することによりQ₁および／
   またはQ₂が酸素を示す式の化合物又はそのエ
   ステルを回収することを特徴とするフシジン酸の
   16−Ｓ−アシル誘導体の製造方法。 １４ 式： 〔Ｃ−24およびＣ−25間の破線は当該炭素原子が
   二重結合または単結合により結合していることを
   示し、 Q₁は組合せ【式】もしくは【式】（Ｚは ハロゲン原子、アジドもしくはニトロ基を示す）
   を示し、 Q₂は酸素または組合せ【式】を示し、 R₁は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく
   は分枝鎖アルキル基、フエニルおよび５もしくは
   ６個の環原子を有し窒素、酸素および／または硫
   黄原子を含有する複素環式基のなかから選択さ
   れ、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルもしくは低
   級アルコキシ基で置換されているかまたは置換さ
   れていない基を示す〕で表わされる化合物を製造
   するにあたり、一般式： （式中のQ₁′は組合せ【式】もしくは 【式】（Z′は水酸基、アルキルスルホニルオキ シもしくはアリールスルホニルオキシ基を示す）
   を示し、 Q₂およびＣ−24およびＣ−25間の破線は前記
   と同じものを示し、 Ｘは塩素、臭素またはヨウ素原子を示し、 R₂はアルカノイルオキシアルキルもしくはア
   ロイルオキシアルキル基、ベンジル基または置換
   ベンジル基を示す）で表わされる化合物を一般式
   ： Ａ−Ｓ−CO−R₁ （式中のR₁は前記と同じものを示し、 Ａは水素または陽イオンを示す）で表わされる
   化合物と反応させ、Ｃ−16位で配置を反転させて
   一般式： （式中のQ₁′、Q₂、R₁、R₂および破線は前記と同
   じものを示す）で表わされる化合物を形成し、 次いで、式の化合物に、金属アジ化物、金属
   ハロゲン化物、ハロゲン化第４級アンモニウムお
   よび亜硝酸塩から選ばれた求核置換反応試薬を反
   応させて、式の化合物のエステルを得、これを
   加水分解することによつて式の化合物を回収す
   ることを特徴とするフシジン酸の16−Ｓ−アシル
   誘導体の製造方法。