JPS6233186A - 新規セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分解 本発明は新規セファロスポリン誘導体に関する。

β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の予防並びに治
療に重要な役割を果たしている。特にセファ０スポリン
ｙ、導体は一般にペニシリナーゼに対して安定であり、
その抗菌スペクトルが広く、細菌感染症の予防並びに治
療に供せられる頻度も多い。

従来技術 ４級アンモニウム塩構造を有するセファロスポリン誘導
体の記載された公開技術としては、例えば、特開昭５３
−５３６９０号、同５５−５９１９６号、同５８−１７
４３８７号及び同５８−１９８４９０号等が掲げられる
。

現在セフォタキシム（Ｃｅｒｏｔａｘｉｍｅ）アンティ
マイクロビアル　エイジェント　アンド　ケモテラビイ
（Ａｎｔ１ｍｉｃｒｏｂｉａｌ八ｏｅｎｔｓ　ａｎｄ　
Ｃへｅｍｏ−ｔｈｅｒａｉ）Ｖ　、　１４　７４９　（
１９７８））等、第三世代と呼ばれるセファロスポリン
誘導体はダラム陽性菌、ダラム陰性菌、特に腸内細菌群
に優れた抗菌力を示す。

セフタジブイム（ＣｅＨａｚｉｄｉｍｅ　）アンテイマ
イクロビアル　エイジェント　アンド　ケモテラビイ〔
八ｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　八ｇｃｎｔｓ　ａｎｄ　
Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｔ）ｙ、　１７　８７６　（１９
８０））は、シュードモナス・エルギノーザ（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）及びアシネト
バクタ−（Ａｃ１ｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　）に対して、
これまで知られている中で最も優れたセファロスポリン
誘導体である。

発明が解決しようとする問題点 セファロスポリン誘導体は、種々の耐性の機構をもつ耐
性のぶどう球菌又は耐性のシュードモナス−エルギノー
ザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎ。

Ｓａ）、アシネトバクタ−・カルコアセティカス（八ｃ
ｔｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　Ｃａ１ＣＯａＣｅｔｉＣｕＳ
　）　、セラチア９マルセツセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ
　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ　）等のぶどう糖部発酵ダラム
陰性桿菌に対する抗菌活性が低い。従って、これらの菌
による難治性感染症の治療のために、より強力で広範囲
のスペクトルをもつ新規セファロスポリン誘導体が求め
られている。

また、前掲のセフオタキシム等、第３世代と呼ばれるセ
ファロスポリン誘導体は、ダラム陽性菌、ダラム陰性菌
、特に腸内細菌群に優れた抗菌力を示すが、シュードモ
ナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　）及びアシネトバクタ
−（ＡＣｉｎＯｔＯｂａＣｔＱｒ）に強力な抗菌作用を
示すものは稀である。従ってこれらの菌、あるいはこれ
らの菌と他の菌との混合感染による重篤な感染症の治療
に、もつと強力で有効な治ｆｆｌ薬が望まれている。

問題を解決するための手段 本発明者らは、７位の側鎖として２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ｆｆｉ換オキシイミノアセチ
ル基を有し、３位に２−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−置換イソキノリニウムメチルの置換した新規
セフェム化合物を合成し、この化合物が広範囲の強力な
抗菌スペクトルを有することを見出して本発明を完成し
た。

作　　用 本発明は、一般式 （Ｉ） （式中Ｒ１はカルボキシル基により置換されていてもよ
い環状の低級アルキル基、Ｒ２、［ン３及びＲ１は同一
でも異なってもよく、ぞれぞれ水素原子、水酸基、メト
キシ基又はアレ１〜キシ基を示ツー）で表わされる化合
物、その塩又は生理的に加水分解可能なそのニスデルで
ある。

一般にオキシイミノ基にｆ３【プる置換はＥ又はＺの幾
何異性の構造をとりうるが、式■の化合物の７位のアシ
ルアミノ部分に含まれるオキシイミノ基の置換はＺの構
造を有している。式■の化合物の置換ＷＲ’においてカ
ルボキシル基により置換されていてもよい環状の低級ア
ルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンデル基、シクロヘキシル基、１−
カルボキシ−１−シクロプロピル基、１−カルボキシ−
１−シクロブチル基、１−力ルボキシ−１−シクロペン
チル基または１−カルボキシ−１−シフヘキシル基等が
挙げられる。

セフェム３位の２−メチル−１，２，３，４−テｌ〜ラ
ヒドロー置換イソキノリニウムメチルの置換イソキノリ
ン環としては、例えば、無置換イソキノリン、６−ヒド
ロキシイソキノリン、７−ヒドロキシイソキノリン、６
−アセトキシイソキノリン、ｌ−アセトキシイソキノリ
ン、６−メトキシイソキノリン、７−メ１−キシインキ
ノリン、５．６−ジヒドロキシイソキノリン、６．７−
ジヒドロキシイソキノリン、７．８−ジヒドロキシイソ
キノリン、５．６−ジヒドロキシイソキノリン、Ｇ、７
−ジア１？　？−キシイソキノリン、１．８−シア廿１
−キシイソキノリン、５，６−ジメトキシイソキノリン
、６．７−ジメトキシイソキノリン、７．８−ジメトキ
シイソキノリン、５，６．７−１〜リヒドロキシインキ
ノリン、５，６．８−トリヒドロキシインキノリン、５
，７．８−　ｔ−ジヒドロキシイソキノリン、６，７．
８−トリヒドロキシイソキノリン、５．６．７−トリア
セトキシイソキノリン、５，６．８−１〜リアはトキシ
イソキノリン、５．７．８−１〜リアセ１−キシイソキ
ノリン、６．γ、８−１−リアｔ？Ｉ−キシイソキノリ
ン、５，６．７−トリメ１−キシイソキノリン、５，６
．８−ｔ−ジメトキシイソキノリン、５．７．８−トリ
メ１〜キシイソキノリン、６，７．８−トリメトキシイ
ソキノリン、５．６−シヒドロキシー７−メ１−キシイ
ソキノリン、５．６〜ジヒドロキシ−８−メトキシイソ
キノリン、６．７−シヒドロキシー５−メトキシイソキ
ノリン、　　６．７−シヒドロキシー８−メトキシイソ
キノリン、７．８−ジヒドロキシ−５−メトキシイソキ
ノリン、７．８−ジヒドロキシ−６−メ１−キシイソキ
ノリン、５．６−ジアセドキシー７−メ１ヘキシイソキ
ノリン、５．６−ジアセドキシー８−メトキシイソキノ
リン、６．７−ジアセｈキシー５−メトキシイソキノリ
ン、６．７−ジアｌ〜キシ−８−メトキシイソキノリン
、７．８−ジアセトキシ−５−メトキシイソキノリンま
たは７．８−ジアセトキシ−６−メトキシイソキノリン
等が挙げられる。

式１の化合物は、下記の方法により製造できる。

一般式 （式中Ｒ５は水素原子又はアミン保護基、Ｒ６は水素原
子又はカルボキシル保護基、Ｒ７は保護されたカルボキ
シル基により置換されていてもよい環状の低級アルキル
基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基、ＹはＳ又はＳＱを示
す）で表わされる化合物又はその塩を、一般式 （式中Ｒ８、Ｒ９及びＲ１は同一でも異なってもよく、
それぞれ水素原子、保護されていてもよい水酸基、メ［
〜キシ基又はアセトキシ基、Ｒ１＋は水素原子又はメチ
ル基を示″９）で表わされるアミンと反応させて、一般
式 （式中Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８，Ｒ９、Ｒ１、Ｒ１＋及
びＹは前記の意味を有し、＞＜ｅは陰イオンを示′ｉｌ
ｌ’　）で表わされる化合物となし、これを必要に応じ
メチル化及び／又は還元したのら、保護基を除去する（
Ａ法）。

一般式 （式中Ｒ６、−１Ｒ９、Ｒ１及びＸＯは前記の意味を右
する）で表わされる化合物、その塩又はそのシリル化合
物を、一般式 （式中Ｒ５及びＲ７は前記の意味を有する）で表わされ
るカルボン酸の反応性誘導体によりアシル化して、一般
式 Ｃ式中Ｒ５，１＜６、］ゼ、１＜８、［で９、Ｒ”及ヒ
Ｘｅ　ハ前記（７）意味を右する）で表わされる化合物
となし、次いで保護基を除去する（１３法）。

式■の化合物及び式Ｖｔのカルボン酸の置換基１＜５の
ためのアミン保１３としては、例えば１〜リヂル基、ホ
ルミル基、クロロアレチル基、トリフルオロアセデル基
、ｔ−ブｌ〜キシカルボニル基、１〜リメヂルシリル基
、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。酸処理
によって容易に除去できる［ヘリデル基が特に好ましい
。

置換基Ｒ６及びＲ１のためのカルボキシル保１５どして
は例えば下記の保冷基が挙げられる。低級アルキル基例
えばｔ−ブチル基、ハロアルキル基例えば２，２．２−
　トリクロロエチル基、アルカノイルオキシアルキル基
例えばアセトキシエチル基、プロピオニルオキシメチル
基、ピバロイルオキシメチル基、２−アセトキシエチル
基、２−プロピオニルオキシメチル基等、アルカンスル
ホニルアルキル基例えばメシルエチル基、２−メシルエ
チル基等、アラルキル基例えばベンジル基、４−メトキ
シベンジル基、４−ニトロベンジル基、フェネチル基、
トリチル基、ベンツヒドリル基、ビス（メトキシフェニ
ル）メチル基、３．４−ツメ１−キシベンジル基等、ア
ルキルシリル基例えばトリメチルシリル基など。

酸処理によって容易に除去できるペンツヒドリル基又は
ｔ−ブチル基が特に好ましい。式■の化合物の置換基Ｘ
のためのハロゲン原子としては、例えば塩素、臭素、沃
素等、Ｊ１５２離基としては例えばアセトキシ基、ｉ〜
リフルオロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ基、
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、フェニルスル
ボニルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ基等が挙
げられる。特に臭素又は沃素が好ましい。

式Ｖｌのカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸
ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等が用いら
れる。式ＶＩのカルボン酸の酸ハロゲン化物は、カルボ
ンＭ　（ＶＩ　）をハロゲン化剤と反応させることによ
り得られる。この酸ハライド形成反応は、不活性溶媒例
えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン、ベ
ンゼン、トルエン等及びこれらの混合物中で行われる。

ハロゲン化剤としては例えば塩化チオニル、三塩化燐、
オキシ塩化燐、五塩化燐、三臭化燐、オキザリルクロラ
イド、ホスゲン等が用いられる。ハロゲン化剤の使用量
は、カルボンＭ（Ｖｌ）１モルに対し、１〜１０モル好
ましくは１〜１．５モルである。　反応温度は−４０〜
＋１００℃好ましくは一２０〜＋２０℃である。

式■Ｉのカルボン酸の混合酸無水物は、カルボン酸（Ｖ
ｌ）をクロル炭酸アルキル、脂肪族カルボン酸クロライ
ド等と反応させることにより得られる。反応は不活性溶
媒例えばアレトン、ジオキサン、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンピ
ン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等又はこれらの
混合物の中で行われる。本反応は三級アミン例えばトリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の存在下に行う
ことが好ましい。反応温度は−３０〜＋２０℃好ましく
は一１５〜Ｏ℃である。

式Ｖｌのカルボン酸の活性ニスデルは、カルボン酸（Ｖ
ｌ）を好ましくは１〜１．２モルのＮ−ヒドロキシ化合
物又はフェノール化合物と反応させることにより得られ
る。反応は不活性溶媒例えばアセトン、ジオキサン、ア
ｔｉｔ−二トリル、テトラヒドロフラン、塩化メヂレン
、クロロホルム、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等
又はこれらの混合物の中で行われる。Ｎ−ヒドロキシ化
合物としては例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンズトリ
アゾール等、フェノール化合物としては例えば４−ニト
ロフェノール、２．４−ジニトロフェノール、トリクロ
ロフェノール、ペンタクロロフェノール等が用いられる
。この反応は縮合剤例えばＮ、Ｎ’　−ジシクロへキシ
ルカルボジイミドの存在下に行うことが好ましい。反応
温度は−３０〜＋４０℃好ましくは一１０〜＋２５℃、
反応時間は３０〜１２０分である。

基Ｙ　ｆｆｉ　Ｓである式■の化合物は、一般式（式中
Ｒ６及びＸは前記の意味を有し、Ｚは水素原子又はアシ
ル基を示す）で表わされる化合物を式Ｖｌのカルボン酸
の反応性誘導体を用いてアシル化することにより得られ
る。また基ＹがＳＯである式■の化合物は、基ＹがＳで
ある式■の化合物を酸化することにより得られる。置換
基Ｘが沃素である式■の化合物は、Ｘ　Ｉｆｉ塩素であ
る式■の化合物を沃化ナトリウムと反応ざＶて￥Ｈａす
ることが好ましい。

式Ｖの化合物は、Ｚがアシル基である式■の化合物を１
テ１がメチル基である弐■のアミンと反応させたのち、
脱アシル化することにより１がられる。

式■の化合物は、一般式 （式中Ｒｓ及び２は前記の意味を有する）で表わされる
化合物から容易に製造することができる。

Ａ法により式１の化合物を製造するに際しては、まず溶
媒中で式■の化合物を弐■の遊離アミン又はアミン塩と
反応させる。アミン塩として塩化水素酸塩、臭化水素酸
塩、ＷｔＭ塩及び酢酸塩等を用いる場合は、中和量の３
級アミン例えばトリエチルアミン等の存在下に反応を行
う。

溶媒としては例えば塩化メチレン、クロロホルム、エー
テル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、
アセ１〜ニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキサイド等の非水有機溶媒又はこれらの混合物が用
いられる。式■のアミンは前記溶媒中で、Ｎ、Ｏ−ビス
トリメチルシリルアセトアミド等のシリル化剤でシリル
化して使用することもできる。式■のアミンの使用量は
、式■の化合物１モルに対し、１〜２モルである。反応
温度は０〜３５℃で、反応は０．５〜５時間で終了する
。

置換基ＲＩ＋が水素原子である式■の２級アミンを用い
る場合には、その生成物（ＩＶ　）を単離することなく
反応溶液のまま、あるいはその生成。

物（ＩＶ　’）を分離精製して、沃化メチルと反応させ
、アンモニオ化合物（ＩＶ）とする。このメチル化反応
を前記の非水有機溶媒中で行う場合、沃化メチルの使用
量は生成分（ＩＶ）１モルに対し、１〜３０モル好まし
くは３〜１５モルで、反応温度は一３０〜＋３５℃、反
応は数時間ないし数日で終了する。また溶媒の不在下に
生成物（ＩＶ）に過剰の沃化メチルを１０〜３５℃で、
５〜２０時間反応させることによってもアンモニオ化合
物（ＩＶ　’）が得られる。

基Ｙが＞Ｓ−Ｏである式■の化合物を用いる場合には、
アンモニオ（ＩＶ　）を公知の方法、例えばジャーナル
　オブ　オーガニック　ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｒ’　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）３５
巻２４３０　（１９７０）　、シンセシス（Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ　）　５８　（１９７９）又はジャーナルオブ
　ケミカル　リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ　Ｃｈｅ
ｍｉｃａｔ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　３４１　（１９７９
）等に記載の方法により還元する。例えば生成物（ＩＶ
　）を不活性有機溶媒例えばアセトン、塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等に溶
解し、沃化カリウム又は沃化ナトリウムを加え、−４０
〜Ｏ℃でアセチルクロライドを滴下し、−２０〜−１０
℃で１〜５時間反応させることにより還元できる。沃化
物の使用量は、生成物（ＩＶ）１モルに対し、３．５〜
１０モル、アセチルクロライドの使用量は、１．５〜５
モルである。こうして得られた化合物から保護基を除去
すると式Ｉの化合物が得られる。

保護基の除去方法はその保護基の種類に応じて常用の方
法を適宜選択して行うことができる。

酸による方法が好ましく、酸としては例えば義酸、トリ
フルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−１−ルエンス
ルボン酸、塩酸等の無機もしくは有機酸等があげられ、
トリフルオロ酢酸が好ましい。な１３Ｆｍとしてトリフ
ルオロ酢酸を用いる場合には、アニソールを添加するこ
とにより反応が促進される。またこの反応は不活性溶媒
、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン等の有
機溶媒あるいはこれらの混合溶媒の中で、好ましくは塩
化メチレン中で行うこともできる。反応時間は特に限定
されず、原料化合物及び反応生成物の化学的性質、保護
基の種類、除去方法等の種類に応じて適宜選択するが、
冷却下ないし加温程度の緩和な条件で行うのが好ましい
。

方法により式１の化合物を製造するに際しては、まず溶
媒中で式Ｖの化合物を式Ｖｌのカルボン酸の反応性誘導
体と反応させる。反応は不活性溶媒例えば水、アセトン
、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン、クロロホルム、ベンビン、酢酸エチル、
ジメチルボルムアミド等又はこれらの混合物の中で行わ
れる。カルボン酸（Ｖｌ　）の反応性誘導体の使用量は
、式Ｖの化合物１モルに対し、１〜１．５モルである。

反応温度は−４０〜＋４０℃好ましくは一２０〜＋３０
℃である。カルボンＮ（Ｖｌ）の酸クロライド又は混合
酸無水物を用いる場合は、炭酸アルカリ金属又は有機ア
ミン例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリン等の存在下に反応させることが好まし
い。

反応終了模、生成物（ｖｌ）を分離しＡ法と同様に保護
基を除去すると、式１の化合物が得られる。

式■の化合物は常法により塩又は生理的に加水分解可能
なエステルとすることができる。

式■の化合物の塩としては医療上許容される慣用的なも
の、例えばナトリウム、カリウム等のアリカリ金属、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、Ｎ、Ｎ
’　−ジベンジルエチレンジアミン、プロ力イン等の有
機アミン、塩酸、燐酸、硫酸、硝酸、過クロル酸、臭化
水素酸等の無（ｆｆ酸、酢酸、乳酸、プロピオン酸、マ
レイン酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸等
の有機酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸等の有機スルホン酸、アスパラギン酸、
グルタミン酸等のアミノ酸の塩が挙げられる。生理的に
加水分解可能なエステルとしては、例えばアセトキシメ
チルエステル、ピバロイルオキシメチル等のアセトキシ
アルキルエステル類、１−（エトキシカルボニルオキシ
）−１−エチル等のアルコキシカルボニルオキシアルキ
ルエステル類、１−フタリジルエステル、５−メチル−
２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イルメチル等
の５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−
イルメチルエステル類等が好ましい。

本発明の化合物の種々の細菌に対する最小阻止濃度（Ｈ
ＩＣ：μｇ／ｍｌ）を、セフオタキシム（Ｃｅｒｏｔａ
ｘｉｍｅ）及びセフタジブイム（ＣｅｆｔａＺｉｄｉｍ
ｅ　）を比較化合物として、センシティビティ　ディス
ク　アガールにツスイ）　　（５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ
Ｄｉｓｋ　Ａｏａｒ（Ｎｉｓｓｕｉ））を用いて寒天平
板希釈法で測定した（菌数：　ｌ　Ｑ６ＣＦＵ／ｄ）。

その結果を下記表に示す。

本発明の化合物は感受性並びに耐性のグラム陽性菌及び
グラム陰性菌、特に耐性のシュードモナス−エルギノー
ザ（ＰＳｅｕｄＯｍＯｎａＳ　ａｅｒｕｇｉｎ。

Ｓａ）、シーム−トモナス・セパシア（Ｐｓｃｕｄｏｍ
ｏｎａｓｃｅｐａｃｉａ　）　、アシネトバクタ−・カ
ルコアセディカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ　ｃａ
ｌｃｏａｃｃｔｉｃｕｓ　）等に強い抗菌力を示した。

したがって本発明はさらに、式■の化合物、その塩又は
生理的に加水分解可能なそのエステルを有効成分として
含有する抗菌剤として有用である。

本発明の化合物は、固体又は液体の試形剤の担体と混合
し、経口投与、非経口投与又は外部役勾に適した医薬製
剤の形で使用することができる。医薬製剤としては注射
剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤・カプセル剤、顆
粒剤等の固形剤、軟膏、坐剤等の外用剤等が挙げられる
。

前記の製剤には助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等の通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。例えば注射剤
には注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液等の溶解液
、パラオキシ安息香酸メチル、バラオキシ安息香酸プロ
ピル等の保存剤等の添加剤を含有してもよい。シロップ
剤、乳剤等の液剤には、ンルビ１−−ルシロップ、メチ
ルセルロース、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチン
、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、食用油、扁桃
浦、ココナツ油、油性エステル、ソルビタンモノオレエ
ート、プロピレングリコール、グリセリン、エチルアル
コール、水等のほか、アラビアゴム、ゼラチン、レシチ
ン等の乳化剤、ツイーン、スパン等の界面活性剤等を含
有してもよい。固形剤としては乳糖、しょ糖、とうもろ
こし殿粉、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、珪酸、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトー
ル、トラガント、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等が用いられる。

軟膏、坐剤の基剤としては例えばカカオ脂、グリセリド
類、ポリエチレングリコール類、白色ワセリン等が用い
られる。必要に応じて界面活性剤や吸収促進剤を含有し
てもよい。

本発明化合物（Ｉ）は細菌感染症例えば呼吸器感染症、
尿路感染症、産婦人科感染症、化膿性疾患、外科感染症
等の治療及び予防に用いることができる。投与量は患者
の年齢及び状態によって異なり、通常は１日当り１〜１
００ｍｙ／３ｙの範囲で使用され、１日当り５〜３０ｒ
Ｒｇ／Ｋｇで２〜４回に分けて投与することが好ましい
。

次に実施例を挙げて本発明を更に詳説するが本発明はこ
れに限定されるものではない。

実施例 実施例　１ （八）ベンツヒドリル　７−　（（Ｚ）−２−シクロペ
ンチルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド）　−３−（６，７−シ
ヒドロキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン−２−イル）−３−セフェム−４−カルボキシレート
　１−オキサイド ベンツヒドリル　３−ヨードメチル−７−（（Ｚ）−２
−シクロペンチルオキシイミノ−Ｓ’−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕　−３−
セフェム−４−カルボキシレート３．５ｇ（３，４９ミ
リモル）をジメチルホルムアミド１５ｄに溶解し６．７
−シヒドロキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキ
ノリン・臭化水素酸塩１．２８　ｇ（５，２ミリモル）
及びトリエチルアミン０．７３　ｄ（５，２ミリモル）
を室温で加えた。反応溶液を１時間撹拌したのら、減圧
下にジメチルボルムアミドを留去した。残漬に水及びク
ロロホルムを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無
水硫酸ナトリウムで脱水したのら、減圧下に濃縮して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２〜５
％メタノール・クロロホルム）に付し、標記化合物３ｇ
（収率８２．６％）を得た。

ＩＲ（にＢｒ）　　：　１８１０．１７３０．１６６０
．１６２０．１５３０ｃｍ−ＩＮＨｒｌ（０８３０−ｄ
６’）δ：　　１．４〜１．９（８１１，ｍ）。

２．３〜３．４（１０１１，ｍ）　、　　４．６５（１
１１，ｍ）　。

５．０７（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝４．５１１Ｚ）　、　　５
．８５（１１１，ｄｄ。

Ｊ−４，５及び７１１ｚ）　、　　６．３１（１１１，
ｓ）　。

６．４２（１１１，ｓ）　　、　　６．７７　　（１１
１，ｓ）。

６．９７（ｉｌｌ、ｓ）　　、　　７．１５〜７．５　
（２５１１゜ｂｒｓ）　　、　　８．４〜８．８（３１
１，ｍ）ＣＢ）ペンツヒドリル　７−　（（Ｚ）−２−
シクロペンチルオキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド）　−３−（６
，７−シヒドロキシー２−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ　−２−イソキノリニウム）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート　１−オキサイド・ヨー
ド塩 （八）で得た化合物３ｇ（２，３ミリモル）をヨウ化メ
チル２０ａｄ！　（３２１ミリモル）に溶解し、空温で
１９時間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して冑た残
渣にエーテルを加え、粉末上の標記化合物２．５ｇ（収
率７３．３％）を冑だ。

ＮＨＲ（ＤＨ３Ｏ−６６）δ：　　１．４〜１．９（８
１１，ｍ）。

２．６〜４．４（１３１１，ｍ）　、　　４．６３　（
ＩＩＩ、ｍ）。

５．１３（Ｉｌｌ、ｍ）　、　　５．９３（ｉｌｌ、ｍ
）　。

６．４３（Ｉｌｌ、Ｓ）　、　　６．６０（ＩＩＩ、Ｓ
）　。

６．１８（ＩＩＩ、Ｓ）　　、　　γ、１２（Ｉｌｌ、
Ｓ）　　。

７．３〜７．５（２５１１，ｂｒｓ）　　、　　８．８
０（２１１，ｍ）（Ｃ）ペンツヒドリル　？−（（Ｚ）
−２−シクロペンチルオキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミンチアゾール−４−イル）アセトアミド）　−３
−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−イソキノリニウム）メチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート・ヨード塩（Ｂ）で
得た化合物２．５ｇ（２，１ミリモル）をアセトン５０
ｄに溶解し、ヨウ化カリウム３，５ｇ（２１ミリモル）
を加えたのち、−２０℃でアセチルクロライド０．７５
　ｄ　（１０，５ミリモル）を滴下した。反応溶液を一
１０℃で５時間撹拌した。反応溶液を２％メタ重亜硫酸
ナトリウム水溶液に注ぎ、析出物を濾取した。析出物を
クロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄したのち、有
機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶媒を
留去し、標記化合物２．２ｇ（８９％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　１８００，１７３０，１６８
０，１６２０，１５３０゜１４５０．１３６０ロー１ ＮＨＲ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６）　６　：　　１．２〜２．０
（８１１，ｍ）。

５．４３（ＩＩＩ、ｍ）　　、　　５．９０（１１ｔ、
ｍ）　　、　　６．５０（ｉｌｌ、Ｓ）、　　８．６３
（１１１，Ｓ）　　、　　６．７７（１１１，Ｓ）　　
。

６．９５（１１１，ｓ）　　、　　７．０〜７．７（２
５ｔｌ、ｂｒｓ）　　。

９．５５（１１１，ｍ） （Ｄ）　７−　（（ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセト
アミド）　−３−（６，７−シヒドロキシー２−メチル
″−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリニ
ウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート （Ｃ）で冑だ化合物２．１ｇ（１，８ミリモル）を塩化
メチレン１０ｄ及びアニソール２ｄに溶解し、冷却下ト
リフルオロ酸Ｍ１６ｍｅを滴下したのち、同温度で２時
間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣にエーテル
を加え沈殿物を集めた。

この沈殿物に水２００７を加え不溶物を除去したのちそ
の重液を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ
　ＰｒｅＰａｃｋ　５００／Ｃ−１８：１５〜４０％メ
タノール・水）で精製し、目的物を含む分画を集め凍結
乾燥により標記化合物２２０ｒＩＴ！（収率１９．５％
）を得た。

融　点＝　１７８℃　（分解） ＩＲ（にＢｒ）　　：　　１７８０，１６７０．１Ｂ２
０，１５４０，１３９０゜１３６０ｃｍ−１ ＮＨＲ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６’）δ：　　１．３〜１．９（
８１１，ｍ）。

２．９０（３１１，ｂｒｓ）　、　　３．０〜４．８（
１０１１，ｍ）　。

４．６５（Ｉｌｌ、ｍ）　、　　５．１７（１１１，ｄ
、Ｊ−４，５１１Ｚ）。

５．６５（Ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝４．５及び９１１ｚ）　
。

６．５１（Ｉｌｌ、ｓ）　、　　６．６２（１１１，ｓ
）。

６．６８（ｉｌｌ、Ｓ） 実施例　２ （八）ペンツヒドリル　７−　（（ｚ）−２−（１−ｔ
ａｒ−ブトキシカルボニル− ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド）−３−ヨードメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート　１−オキサイド ペンツヒドリル　７−　（（Ｚ）−２−（１−ｔｅｒ−
ブトキシカルボニル−１−シクロプロキシイミノ）−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート１４．２ｇ（１４，７ミリモル）を塩化メ
チレン２８０ｄに溶解し、水冷下メタクロル過安息香酸
２．９８　ｇ　（１４，７ミリモル）を加え１０分間撹
拌した。反応溶液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液６
０ｄを加えたのち、この溶液を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナト
リウムで脱水した。

減圧濃縮して得た残渣をアセトン３００ｄに溶解したの
ら、０℃でヨウ化ナトリウム４．４ｇ（２９゜４ミリモ
ル）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応溶液をチオ
硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄したのち有機
溶媒層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧濃縮で得
た残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル二〇−ヘキサン＝１：２）に付し、標記
化合物９．５２　ｇ（収率６０％）を得た。

（Ｂ）ペンツヒドリル　７−　（（ｚ）−２−（１−ｔ
ｅｒ−７トキシカルボニルー１−シクロプロポキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド）−３−（６，７−シヒドロキシー１．
２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート１−オキサ
イド （Ａ）で得た化合物３．０ｇ（２，８ミリモル）をジメ
チルホルム７ミド３０成に溶解し、６．１−ジヒドロキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン・臭化
水素酸塩０．８５　ｇ（３，３ミリモル）及びトリエチ
ルアミン０．９３　ｄ（６，６ミリモル）を加え、室温
で２時間撹拌した。減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル二〇
−ヘキサン−３：１）に付し無晶形の標記化合物３．８
８　ｇ（ジメチルホルムアミドを含む）を得た。

Ｍｌ（Ｒ（Ｄ）１８０−ｄ６）δ：　　１．４０（１３
１１，ｍ）、　　５．０８（１１ｉ、ｄ、Ｊ−４ｈＺ）
、　　５．９０（ＩＮ、Ｑ、Ｊ−４，８）　。

６．３２（ＩＩＩ、ｂｒｓ）　　、　　６．４２（ＩＩ
Ｉ、ｂｒｓ）　　。

６．８４（ＩＨ，Ｓ）　　、　　６．９７（ＩＨ，５）
（Ｃ）ペンツヒドリル　７−　（（ｚ）−２−（１−ｔ
ａｒ−ブトキシカルボニル−１−シクロプロポキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド）　−３−（６，７−シヒドロキシー２
−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ　−２−イソ
キノリニウム）メチル−３−セフェム−４カルボキシレ
ート　１−オキサイド・ヨード塩 ＣＢ）で得た化合物３．８８　（ｊをヨウ化メチル３ｈ
ｔｅ　（６１０ミリモル）に溶解し、室温で１２時間放
置した。減圧下、過剰のヨウ化メチルを留去したのち、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタ
ノール・塩化メチレン）にて精製し、無晶形の標記化合
物３．２ｇＣＢ工程からの収率７３％）を得た。

ＮＨＲ（ＤＨ３Ｏ−６６）δ：　　１．４０（１３＋１
．ＩＩＩ）、　　２．８０（３１１，ｂｒｓ）、　　５
．１８（ｉｌｌ、ｂｒｄ）　　、　　６．９５（ｔｌｌ
、ｍ）、　　６．４３（ｉｌｌ、ｂｒｓ）　　、　　６
．５８　　（１１１゜ｂｒｓ）、　　６．８５（１！ｌ
、ｓ）　　　。

（０）ペンツヒドリル　７−　（（ｚ）−２−（１−ｔ
ｅｒ−ブトキシカルボニル−１−シクロプロポキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド）　−３−（６，γ−ジヒドロキシー２
−メチルー１．２，３．４−テトラヒドロ−２−イソキ
ノリニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・ヨード塩 （Ｃ）で得た化合物３．２ｇ（２，５４ミリモル）をア
セトン３２ｄに溶解し、ヨウ化カリウム１．６８ｇ（１
０，１ミリモル）を加え、−５℃でアセチルクロライド
０．３６　ｄ（５，０７ミリモル）を滴下し、１時間撹
拌した。反応溶液を１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶
液１７０　ｍＱ中に注いだのち、酢酸エチルで抽出した
。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水したのち、減圧下
に溶媒を留去し、標記化合物を含む残渣を得、精製する
ことなく次の反応に用いた。

（Ｅ）　７−　（（ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロプロ
ポキシイミノ）アセトアミド）　−３−（６，７−シヒ
ドロキシー２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
　−２−イソキノリニウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート （Ｄ）で得た残渣を塩化メチレン６ｄ及びアニソール６
ｄに溶解したのち、０℃でトリフルオロ酢酸１５ｒｄ、
を加え１時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残漬
に酢酸エチル及び水を加え、水層を分取したのち、再び
有機層を２回水で抽出した。水層を合わせ濃縮したのち
、逆相カラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ；ＬＣ−３ｏ
ｒｂ）により精製し、標記化合物１３１ｍｇ　（ジアス
テレオマーＡ、Ｂの混合物、（Ｄ）からの収率８％）を
得た。

融　点：　１５６℃　（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　３４２０．１７８０．１６２０
ｃｍ−１ＮＨＲ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６）δ：　　１．３２（
４１１，ｍ）　、　　２．８０（３１１，ｂｒｓ）　　
、　　４．９５（Ｉｌｌ、ｍ）　　、　　５．４０（ｉ
ｌｌ、ｍ）、　　６．２〜６．３（ＩＩＩ、ｍ）、　　
６．３５（ＩＩＩ、ｓ）　　、　　６．８４（ｌｆｔ、
ｓ）　　、　　８．０４（ｌｌｉ、ｍ）実施例　３ （Ａ）ベンツヒドリル　７−　（（２）−２−（１−ベ
ンツヒドリルオキシカルボニル−１−シクロペンチルオ
キシイミノ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド）−３−クロロメチル−３−
ロフエムー４−カルボキシレート （Ｚ）−２−（１−ベンツヒドリルオキシカルボニル−
１−シクロペンチルオキシイミノ）　−２−（２−トリ
デルアミノチアゾール−４−イル）酢１１２．１２９（
３ミリモル）及びペンツヒドリル　７−アミノ−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート１．
２４　ｇ（３ミリモル）を塩化メチレン５０ｄに溶解し
、水冷下Ｎ、Ｎ−ジメヂルアニリン１．２ｍ　（９，６
ミリモル）を加えたのら、オキシ塩化リン０．２９　ｍ
（！　（３，１５ミリモル）を滴下し、同温度で４時間
撹拌した。反応溶液にクロロホルム３〇−及び水３０ｄ
を加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄したのら、無水
硫酸ナトリウムで脱水、濃縮して標記化合物残渣を得、
精製することなく次′の反応に用いた。

（Ｂ）ペンツヒドリル　７−　（（Ｚ）−２−（１−ベ
ンツヒドリルオキシカルボニル−１−シクロペンチルオ
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド）−３−クロロメチル−３−セ
ファム−４−カルボキシレート　１−オキサイド （Ａ）で得た残渣を塩化メチレン５０ｄに溶解し、水冷
下にメタクロロ過安息香酸く純度８０％）７１０Ｉｔｇ
（３，３ミリモル）加え２０分間撹拌した。反応溶液に
塩化メチレン３０　ＩＩＬｅ及び５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液４０ｄを加えたのち、有機層を分液し、水及び
飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
脱水したのち濃縮して標記化合物残渣を得、精製するこ
となく次の反応に用いた。

（Ｃ）ペンツヒドリル　７−　（（Ｚ）−２−（１−ベ
ンツヒドリルオキシカルボニル−１−シクロペンチルオ
キシイミノ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミドシー３−ヨードメチル−３−
セフェム−４−カルホキシレー１へ　１−オキシイド （８）で１また残漬をアセトン４０ｄに溶解し、ヨウ、
化ナトリウム９９０ｍｇ（６，６ミリモル）を加え、室
温で３０分撹拌した。反応溶液に酢酸エチル１２０ｄ及
び５％ヂチオ酸ナトリウム水溶液２０蔵を加え分液した
。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸
ナトリウムで脱水し濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル二〇−
ヘキサン＝　１：２）にイリシ、目的物を含む分画を集
め、減圧濃縮し、残漬にイソプロピルエーテルを加え粉
末状の標記化合物２．９２　ｇ（Ａからの収率８０．３
％）を１９だ。

？４ＭＲ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６）　：　　１．８０　（４１
１，ｍ）、　　２．１（４１１，ｍ）。

３．９（２ｔｌ、ｍ）、　　４．４（２１１，ｍ）、　
　５．１０（１１Ｉ、ｄ、Ｊ＝５ｔｌｚ）　　、　　５
．９５（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ＝５及び９Ｈｚ）、　　６．
７７（ｌｔｌ、ｓ）　、　　６．８０（１１１，ｓ）、
　　７．３５（３５１１，ｍ）、　　８．５（Ｉｌｌ、
ｄ。

Ｊ＝９１１１）、　　８．８（ｉｌｌ、　ｂｒｓ）（Ｄ
）ペンツヒドリル　７−　（（Ｚ）−２−（１−ベンツ
ヒドリルオキシカルボニル−１−シクロペンチルオキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノデアゾール−４−
イル）アセトアミド）　−３−（６゜７−シヒドロキシ
ー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート　１
−オキサイド・ヨード塩 （Ｃ）で得た化合物３９　（２，４７ミリモル）をジメ
チルボルムアミド３０７に溶解し、６．７−シヒドロキ
シー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン臭化水
素Ｆｉ塩９１３ｍｇ（３，７１ミリモル）及びトリエチ
ルアミン１７（７，１７ミリモル）を室温で加えた。反
応溶液を４０分間撹拌したのら、減圧下たジメチルホル
ムアミドを留去した。残漬に塩化メチレン８０ｄ及び水
４０７を加え、有Ｖ３層を無水硫酸ナトリウムで脱水し
たのら、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％アセトン
・塩化メチレン）にて分離精製し、粉末状の標記化合物
３ｇ（若干ジメチルホルムアミドを含む）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　１８００，１７３０，１６７
０，１５３０．１５００゜１４５０、　ｔ３９０．１２
８０．１１８０ｃｍ−１゜（Ｅ）ペンツヒドリル　７−
　（（Ｚ）−２−（１−ベンツヒドリルオキシカルボニ
ル− ルオキシイミノ）−２−（２−　トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド）　−３−（６。

７−シヒドロキシー２−メチル−１．２，３．４−テト
ラヒドロ−２−イソキノリニウム）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート　１−オキサイド・ヨード塩 （Ｄ）で）ｑた化合物３！７をヨウ化メチル６−（　９
６．　３ミリモル）に溶解し、室温で１晩放置した。反
応溶液を減圧下に濃縮したのら，残渣にクロロホルム４
０ｄ加えた。溶解後濃縮して標記化合物を得、精製する
ことなく次の反応に用いた。

（Ｆ）ペンツヒドリル　７−　（　（ｚ）−２−（１−
ベンツヒドリルオキシカルボニル−１−シクロペンチル
オキシイミノ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド）　−３−（６。

１−ジヒドロキシ−２−メチル−１．２，３．４−テト
ラヒドロ−２−イソキノリニウム）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ヨード塩 （Ｅ）で得た残漬をアセトン６６７！に溶解し、ヨウ化
カリウム２．０５　ｇ（１２．３ミリモル）を加え、−
２０℃でアセチルクロライド０．４４　ｄ　（、　６．
１９ミリモル）を滴下し、−１０℃で１時間撹拌した。

再び一２０℃としたのちヨウ化カリウム２．０５　（ｊ
（１２．３ミリモル）及びアセチルクロライド０．４４
ｄを加え一１０℃で１時間撹拌、この操作を２回繰返し
た。反応液にクロロボルム２４０ｄ及び水６０−を加え
、有機層を水洗したのち、無水硫酸す１〜リウムで脱水
し、濃縮乾固して標記化合物の残渣を得た（精製するこ
となく次の反応に用いた）。

（Ｇ）　７−　（　（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロペ
ンチルオキシイミノ）アセトアミド）　−３−（６．７
−シヒドロキシー２−メチル−１．２，３．４−テトラ
ヒドロ−２−イソキノリニウム）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート （Ｆ）で得た残渣を塩化メチレン１５ｄ及びアニソール
１．５−に溶解したのち、水冷下、トリフルオロ酢Ｍ　
１５ｄを滴下した。同温で２時間撹拌したのら、減圧下
に溶媒を留去した。残留液にエーテル８０ｄを加え沈澱
物を濾取した。この沈澱物を水３００−に加え３０分撹
拌したのち、不溶物を濾別した。濾液を逆相シリカゲル
カラムクロマ１−グラフィー（ＯＤＳ，　１００ｍ　、
　４％テトラヒドロフラン−水）にて分離精製し、凍結
乾燥して標記化合物２９０■（ジアステレオマーＡ，Ｂ
の混合物、（Ｄ）からの収率１７．４％）を得た。

融点：　１８１℃　（分解） ＩＲ（にＢｒ）　　：　　１７８０，１６６０，１６２
０，１５８０，１４００゜１３６０ｃｍ−１゜ ＮＭＲ（ＤＨ３Ｏ−ｄ６＋　ＴＦＡ）δ：　１．７５（
４ｆｔ、ｂｒｓ）　。

２．１（４Ｈ，ｂｒｓ）、　　３．０（３Ｈ，ｂｒｓ）
、　　２．９〜４．８（１０１１，ｍ）　、　　５．４
（１１１，ｄ、Ｊ−５１１ｚ）。

５．９５（１１１，ｄｄ、Ｊ−５及び８１１Ｚ）、　　
６．４（ＩＨ。

ｂｒｓ）、　　６．６５（１１１，ｓ）　、　　７．１
７（１１１，ｓ）実施例　４ 実施例３に記載した方法と同様な方法で７−（（ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１−
カルボキシ−１−シクロブトキシイミノ）アセトアミド
）−３−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−１，２
，３，４−デトラヒドロ　−２−イソキノリニウム）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレートを得た。

融点：　１８２℃　（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　　：　　１７８０，１６７０，１６２
０，１５３０，１３９０゜１３５０、１２８０ｃｍ−１
゜ Ｎ）ＩＲ（０８３０−ｄ６）δ：　ｔ、９０（２１−１
，ｍ）　、　　２．４（４Ｉｔ、ｍ）、　　２．９５（
３１１，ｂｒｓ）　　、　　３．３〜５．２（１０１１
，ｍ）　　、　　５．２５　　（１１１，ｄ、Ｊ＝５１
１ｚ）、　　５．８（Ｅ、ｄｄ、Ｊ＝　５及びａｌｌｚ
）、　　６．５５（１１１，ｂｒｓ）６．６５（ｉｌｌ
、ｓ）　　、　　６．８（Ｉｌｌ、ｓ）　　、　　９．
７（１１１、ｄ、Ｊ−８１１２） 発明の効果 本発明の化合物はグラム陰性菌、特にぶどう糖非発酵性
のシノードモナス・エルギノーザ、アシネトバクタ−・
カルコアセティカス等に有効であり、広範囲の抗菌スペ
クトルを有する。

従って、これらの細菌感染症治療薬として期待される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はカルボキシル基により置換されていても
   よい環状の低級アルキル基、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４
   は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素原子、水酸基
   、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で表わされる化
   合物、その塩又は生理的に加水分解可能なそのエステル
   。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾５は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ＾６は水
   素原子又はカルボキシル保護基、Ｒ＾７は保護されたカ
   ルボキシル基により置換されていてもよい環状の低級ア
   ルキル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基、ＹはＳ又はＳ
   Ｏを示す）で表わされる化合物又はその塩を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は同一でも異なつ
   てもよく、それぞれ水素原子、保護されていてもよい水
   酸基、メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ＾１＾１は水素
   原子又はメチル基を示す）で表わされるアミンと反応さ
   せて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾
   １＾０、Ｒ＾１＾１及びＹは前記の意味を有し、Ｘ＾■
   は陰イオンを示す）で表わされる化合物となし、これを
   必要に応じ、メチル化及び／又は還元したのち、保護基
   を除去することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はカルボキシル基により置換されていても
   よい環状の低級アルキル基、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４
   は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素原子、水酸基
   、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で表わされる化
   合物、その塩又は生理的に加水分解可能なそのエステル
   の製法。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＾６は水素原子又はカルボキシル保護基、Ｒ＾
   ８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾１は同一でも異なつてもよく、
   それぞれ水素原子、保護されていてもよい水酸基、メト
   キシ基又はアセトキシ基、Ｘ＾■は陰イオンを示す）で
   表わされる化合物、その塩又はそのシリル化合物を、一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＾５は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ＾７は保
   護されたカルボキシル基により置換されていてもよい環
   状の低級アルキル基を示す）で表わされるカルボン酸の
   反応性誘導体によりアシル化して、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾
   １＾０及びＸ＾■は前記の意味を有する）で表わされる
   化合物となし、次いで保護基を除去することを特徴とす
   る、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はカルボキシル基により置換されていても
   よい環状の低級アルキル基、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４
   は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素原子、水酸基
   、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で表わされる化
   合物、その塩又は生理的に加水分解可能なそのエステル
   の製法。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はカルボキシル基により置換されていても
   よい環状の低級アルキル基、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４
   は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素原子、水酸基
   、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で表わされる化
   合物、その塩又は生理的に加水分解可能なそのエステル
   を有効成分として含有する抗菌剤。