JPS6230743A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 産業上の利用分野 本発明は抗菌活性を有し、は乳動物及び特に人間も含め
た動物の感染の治療に価値がある一群のβ−ラクタム誘
導体に関する。特に、本発明は側鎖・にビニルグリシン
またはその置換誘導体から誘導されたアシル基を有する
一群のβ−ラクタム誘導体に関する。本発明はまたこの
ような化合物の製造方法に、及びこれらを含有する医薬
組成物に関する。

〔発明の構成〕

問題を解決するための手段 本発明は式（１） ％式％ （式中、Ｒ１は基 〔式中、Ｒ”ｒＲ３及びＲ４は同一または異なっており
、各々は水素；）・ロゲン；置換されていてもよいＣｌ
−ａアルキル、置換されていてもよいＣ３−７シクロア
ルキル；置換されていてもよいＣ２−６フルケニル；置
換されていてもよいＣ２−６アルキニル；アミド；シア
ノ；カルボキシ；ホルミル＋Ｃ１−６アルコキシカルボ
ニル；モノ−またはジー（Ｃｌ−ａ　）アルキルアミド
＋　Ｃ１−６アルキルカルボニル；アリール基；ヘテロ
シクリル基であるか、またはＲ３及びＲ４は一緒に結合
して環上に合計３〜７個の炭素原子を有する炭素墳の残
基を形成し；またはＲ３及びＲ４は一緒に結合してＲ３
及びＲ４が一緒になって−（ＣＨ２）ｍＸ　（ＣＨｇ　
）ｎ　−（式中、Ｘは酸素、硫黄または基ＮＲ５を示し
、ここでＲ５は水素、アシル、アミノ保護基またはＣＬ
６アルキルであゃ、ｍは１〜３であり、そしてｎは１〜
３である）で表わされるヘテロ環の残基を形成する〕で
あり、そしてＹは 〔式中　Ｒ１γは水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒｔｓ及びＲｌｅは同一または異なっていてもよく、各
々はＣ２−６アルキルであジ；ｐは値０．１または２を
有する整数であり、Ｙｌ　　は酸素、硫黄、５Ｏ９ＳＯ
ｘ　ｔたは−ＣＨｚ−であり；そしてＺは水素、）・ロ
ゲンまたはＣ１−４アルコキシ、−ＣＨｚＱもしくは−
ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ　（式中、Ｑは水素、）−ロゲン、ヒド
ロキシ、メルカプト、シアノ、カルボキシ、カルバモイ
ルオキシ、カルボキシル系エステル、Ｃｌ−４アルキル
オキシ、アシルオキシ、アリール、炭素を介して結合し
たヘテロシクリル基、ヘテロシクリルチオ基または窒素
を介して結合した窒素含有へテロ環基である）のような
有機基を示す〕であジ、但しＹが−Ｓ　−Ｃ（ＣＨ３）
２−　でありかつＲ２がメチルであるとき、Ｒ３ばＲ４
がフェニルであるとき水素でありえず、かつＲ３はＲ４
が水素であるときフェニルではあジえない）で表わされ
る化合物またはその医薬として適当な塩もしくは生体内
で加水分解可能な誘導体を提供する。

作用 好適には、Ｙは−８−Ｃ（ＣＦ（３）ｚ　−、−８−Ｃ
Ｈｚ−。

−Ｓ　−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ２Ｑ　）　＝　：　または−
Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ２Ｑ　）　＝である。

式（１）で表わされる化合物におけるＹとして好ましい
値は−８−Ｃ（ＣＨｘｈ−及び −Ｓ　−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ２Ｑ　）　＝であり、すなわ
ち式（１）で表わされる化合物はペニシリン′またはセ
ファロスポリンの誘導体である。

Ｙとして特に好ましい値は−３−Ｃ（ＣＨ３）２−であ
る０ 置換されていてもよいとして上記と同一の意義を有する
これらの基Ｒ２、Ｒ３及びＲ４上に存在する１１４基に
はハロゲン、カルボキシ、Ｃ１−ｓアルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、アリール、ヘテロシクリル、ヒドロ
キシ、ＣＩ−ａアルカツイールオキシ、シアノ、アミノ
、ＣＩ−６フルカノイルアミノ、モノ−゛またはジー（
ＣＩ−ｓ　）アルキルアミノ、アリール（ＣＩ−ｓ　）
アルキルチオ、ＣＩ−。アルコキシまたはＣ３−７シク
ロアルキルが含まれる。

本明細書中で用いた場合、「アリール」という語には５
個以下の弗素、塩素、Ｃ】−６アルキル、Ｃ，−、フル
コキシ、ノ・口（ＣＩ−ａ　）　７ルキル、ヒドロキシ
、アミノ、カルボキシ、Ｃトロアルコキシカルボニルま
たはＣ８−６アルコキシカルボニルー（ＣＩ−ｇ）アル
キル基で１置換されていてもよいフェニル及びナフチル
が含まれる。

本明細書中の「ヘテロシクリル」という飴は分子の残り
の部分に炭素原子を介して結合した単一または融合芳香
族または非芳香族へテロシフＩＪ　）し珊を示し、該壌
は酸素、窒素及び硫黄から選択された４個以下のへテロ
原子を含有し、かつ３個以下ノハロゲン、Ｃｌ−６アル
キル、ＣＩ。アルコキシ、ハロー（Ｃ＞−ａ　）−アル
キル、ヒドロキシ、アミン、カルボキシ、Ｃ１−５アル
コキシカルボニル、ＣＩ−ａアルコキシカルボニル（Ｃ
ｌ−６）　フルキル、７１Ｊ−ルまたはオキソ基で置換
されていてもよい。好ましくは、ヘテロ環は４〜７個の
環原子、好ましくは５または７個の原子を含有する。ヘ
テロシクリル基の性質によって、式（１）に包含される
特定の化合物は２個以上の互変異性で現われることがで
き、これらは本発明の範囲に包含される。

ハロゲンという語は弗素、塩素、臭素及びヨウ素を意味
する。

本明？＃ｉ書中で用いたように、「アシル」という語は
Ｃｌ−６アルキルカルボニル、アリールカルボニルまた
はアリールＣ１−６アルキルカルボニルを意味する。

本明細書中で使用したように、「アミン保護基」という
梧は容易に裂開して遊離のアミノ基（−ＮＨ２または−
ＮＨ−）を与えることができる窒素に結合した基を意味
する。

このような基及びそれらの裂開の条件はこの分野でよく
知られている〔例えば、［有機合成における保護基（Ｐ
ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　Ｊ　＋　Ｔ會ＷｓＧｒｅｃ
ｎｅ著（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅ７ａｎｄ　５ｏｎｓ、　１
９８１　）参照〕。好Ｊす７　ミノ保護基の例にはフェ
ニル壇上に０１−４アルキル、Ｃｌ−４アルコキシ、ト
リフルオルメチル、ノ１０ゲンまたはニトロから選択さ
れた１または２個の置換基により置換されていてもよい
ベンジルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボ
ニル、例えばｔａｒｔ−ブトキシカルボニル；またはア
ルキル基においてＣｌ−４アルコキシ、ハロまたはニト
ロから選択された３個以下の置換基により置換されてい
てもよいＣｌ−４アルコキシカルボニル、側光Ｉｄ　２
，２，２−　トＩＪ　クロルエトキシカルボニルまたは
１−クロルエトキシカルボニルが含まれる。

本明細書中で使用したように、カルボン酸エステルとい
う語にはＣｔ−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びア
リールＣ１−６アルキルエステル、及び容易に裂開され
うるエステル、例えば本明細書中、後で定義する生体内
で加水分解されうるエステル基及び通常の条件下で除去
されうると本明細書中後述する他のエステル基が含まれ
る。

式（１）において肴印をつけた炭素原子は非対称であジ
、化合物はその位置でＤ−１Ｌ−またはＤＬ−立体配Ｉ
ｔ　ｋ有する側鎖から誘導さ７′ｏることができる。式
（１）で表わされる全ての形態がこの発明に包含される
。好適には畳印をつけた炭素原子はＤ−立体配置から誘
導され、その立体配置を有する化合物は本明細書中では
Ｄ−立体異性体と称する。

「生体内で加水分解されうる誘導体」という語には式（
１）で表わされる化合物の生体内で加水分解されうるエ
ステル及び他の前医薬（ｐｒｏ　−ｄｒｕｇｓ　）が包
含される。

好適な医薬として適当な生体内で加水分解されうるエス
テル基のり１］には人体内で容易に分解して元の酸また
はその塩を残すものが含まれる。このタイプの好適なエ
ステル基には下記の部分式（１）。

（１１）及び（ｉ＊ｉ　）で表わされるものがきまれる
。

Ｈａ −ＣＯ２ＣＨ−０．ＣＯ，Ｒ（１） −ＣＯ２Ｒｃ　−Ｎ　　　　　　　　　　　（ｉ＋）■ ｅ −Ｃ０２ＣＨ２０Ｒｆ（！Ｉｆ　） 式中　Ｈａ　　は水素、メチルまたはフェニルであり、
Ｒｂ　はＣｌ−６アルキルＸＣ＋−６アルコキシまたは
フェニルであり；またはＲａ　　及びＲｂ　　は一緒に
１または２個のメトキシ基により置換されていてもよい
１．２−フ二二しン基を形成し；ＲＣはメチルまたはエ
チル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキレンを示
し、Ｒｄ　　及びＲ８は独立してＣ３−６アルキルを示
し；Ｒｆ　　はＣｌ−６アルキルを示す。好適な生体内
で加水分解されうるエステル基の例には例えばアセトキ
シメチル、ピパロイルオキシメチル、α−アセトキシエ
チル及びα−ピパロイルオキシエチル基のようなアシル
オキシアルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル及
びα−エトキシカルボニルオキシエチルのようなアルコ
キシカルボニルオキシアルキル基；ジアルキルアミノア
ルキル、特にジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエ
チル、ジエチルアミノメチルまたはジエチルアミノエチ
ルのようなジ低級アルキルアミノアルキル基７タリジル
及びジメトキシフタリジルのようなラクトン基；式 （式中、Ｒ６は水素、Ｃｌ−６アルキルまたはフェニル
である）で表わされる基；第二のβ−ラクタム抗生物質
にまたはβ−ラクタペーゼ阻害剤に結合した基が含まれ
る。

当業者にとって容易に理解されうるように、式（＋）で
表わされる本発明の化合物は側鎖にアミン基及びＣ０Ｎ
Ｈ一部分を含有し、従ってアルデヒド類（例えばホルム
アルデヒド）またはケトン頃（例えげアセトン）と反応
させると環状誘導体を形成する。このような環状誘導体
はまた式（１）で表わされる化合物の生体内で加水分解
されうる誘導体または前医薬の追加の例でもある。

かくして、本発明の別の観点によれば、式（式中、Ｒ”
ｌ”及びＹは上記式（１）におけると同一の意義を有し
、そしてＲ７及びＲ８は同一または異なっており、各々
は水素またはＣ１−６アルキルである）で表わされる式
（１）で表わされる化合物の前医薬またはその医薬とし
て適当な塩もしくは生体内で加水分解されうるエステル
が提供される。

式（１ａ）に包含される好ましい化合物にはＲ７及ヒＲ
８がいずれも水素またはいずれもメチルであるものが含
まれる。

本発明の化合物はアミノ基及びカルボキシル基の両者を
含有し、従って、対イオンとして存在でき、あるいは適
当な酸または塩基と塩を形成できる。

式（１）または（１ａ）で表わされる化合物の好適な医
薬として適当な塩には金属塩、例えばアルミニウム塩、
ナトリウムもしくはカリウムのようなアルカリ金属塩、
カルシウムもしくはマグネシウムのようなアルカリ土類
金属塩、及びアンモニアまたはＵ換アンモニウム塩、例
えば、トリエチルアミンのような低級アルキルアミン類
、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキ
シエチル）−アミンまたはトリー（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミンのようなヒドロキシ−低級アルキルアミン
類、ビシクロヘキシルアミンのようなシクロアルキルア
ミン類とのもの、プロカイン、ジベンジルピペリジン、
Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエ
チルアミン、Ｎ−Ｎ’−ピスデヒドロアビエチルアミン
、エチレンジアミン、またはピリジン、コリジンもしく
はキノリンのようなピリジンタイプの塩基とのものが含
まれる。

式（１）または（１ａ）で表わされる化合物の好適な酸
付加塩には硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩
及び臭化水素酸塩のような医薬として適当な無機塩、及
び酢酸塩、酒石酸、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク
酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン
酸塩、α−ケトゲルタン酸塩、α−グリセロ燐酸塩及び
グルコース−１−燐酸塩のような医薬として適当な有機
酸付加塩が含まれる。好ましくは、酸付加塩はへミコハ
ク酸塩、塩酸塩、α−ケトグルタル酸塩、α−グリセロ
燐酸塩またはグルコース−１−燐酸塩、特に塩酸塩であ
る。

式（＋）または（１ａ）に包含される塩は通常の方法に
よる塩交換によジ製造できる。例えば、リチウム塩の水
溶液はナトリウム形態のイオン交換樹脂床（例えば、Ａ
ｍｂｅｒｌｉｔｅ　ＩＲ１２０；スルホン化ポリスチレ
ンジビニルベンゼン共重合体のナトリウム塩）中を溶離
が完了するまで約１０倍過剰で通過させることができる
。得られるナトリウム塩は凍結乾燥等により得られる。

同様にナトリウム塩は同様な方法によりリチウム塩にま
九はナトリウム塩に転換できる。（注意：　Ａｍｂｅｒ
ｌｉｔｅは商品名である）Ｏ Ｒ鵞、Ｒ３及びＲ４として好適なＣ１−６アルキル基は
直鎖または分枝状銀であってもよく、メチル、エチル、
ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−１ｓｅｅ−、イソ−ま
たはｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。Ｃｌ−１１アルキル
基が置換基を有しているこれらの場合は　Ｈｓ。

Ｒ３及びＲ４として好ましい基にはメチル、エチル及び
ｎ−プロピルが含まれる。

Ｒ２、Ｒ３及びＲ４としての好適なＣ３−１シクロアル
キル基にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル及びシクロヘキシルが含まれる。

Ｒ”　＃　Ｒ”及びＲ４としての好適なＣ２−７アルケ
ニル基ＫＨエチニル、プロペニル及びブテニルが含まれ
る。

Ｒ２、Ｒ３及びＲ４としての好適なＣ２−６アルキニル
基にはエチニル、プロピニル及びブチニルが含まれる。

好適には、Ｒ３及びＲ４が一緒に結合して炭素環を形成
するとき、炭素環は世中に合計３，４．５またＦｉ６個
の炭素原子を含有する。炭素環は完全に飽和されていて
もよいし、２個以下の共役または非共役二重結合を含有
していてもよい。

好適には、Ｒ”　　及びＲ４が一緒に結合してヘテロ場
合形成するとき、整数ｎ及びｍの一方は２の値を有する
。

好ましくは、ｎ及びｍはいずれも２である。

Ｒ２、Ｒｓ及びＲ４としての好適なアリール基にはフェ
ニルが含まれ、Ｃｌ−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−
６アルコキシ、トリフルオルメチル、塩素または弗素に
よりモノまたはジ置換されていてもよい。

Ｒ２、Ｒ３及びＲ４としての好適なヘテロシクリル基Ｋ
１２−チェニル、３−チェニル、２−７１Ｊ／Ｉ／、及
び３−フリルが含まれる。

より好適には　Ｒ２は水素、メチル、エチル、ヒドロキ
シメチル、メトキシメチル、フェニルまたは２−チェニ
ルである。

より好適にはＲ３は水素、メチル、アセトキシメチル、
エチル、ヒニル、シクロヘキシル、４−シクロフェニル
、フェニルマタはクロルテアル。

より好適にはＲ４は水素、メチル神たはクロルである。

本発明に包含される好ましい下位概念の一群は式（［１
） （式中、Ｒ”　、Ｒ３ｒ　Ｒ’及び簀は上記と同一の意
義を有する）で表わされる化合物またはその医薬として
適当な塩または生体内で加水分解されうるエステルを提
供する。

Ｒ２として好ましい基には水素、フェニル、メチル及び
エチルが含まれる。

Ｒ３及びＲ４として好ましい基には水素、エチル及び塩
素が含まれる。

本発明の一つの好ましい観点において、Ｒ２１Ｒ３及び
Ｒ４は全て水素である。

本発明の特に好ましい観点において　Ｒ２は水素であり
、そしてＲ３及びＲ４はいずれも塩素である。

本発明の他の特に好ましい観点において　Ｒ３はエチル
であり、そしてＲ２及びＲ４はいずれも水素である。

更に、本発明の別の特に好ましい観点において、Ｒ２は
水素であり、そしてＲ３及びＲ４−は一緒になって合計
６個の炭素原子を有する炭素環を形成する。

本発明のβ−ラクタム抗生物質化合物は医薬組成物中に
使用するのが目的であるため、これらは各々実質的に純
粋な形態で、例えば少なくとも５０％純粋、よジ好適に
は少なくとも７５％純粋そして好ましくは少なくとも９
５％純粋１％は重量／を量基準である）で提供されるこ
とが容易に理解されよう。化合物の不純な製剤は医薬組
成物中に使用されるより純粋な形態を製造するために使
用できる。本発明の中間体化合物の純度については重要
性は劣るが、β−ラクタム抗生物質化合物に関しては実
質的に純粋な形態が好ましいことが容易に理解されよう
。好ましくは、可能な場合はいつでも、本発明の化合物
は結晶形態で得られる。

本発明化合物のあるものは含水溶媒から結晶化または再
結晶できる。このような場合は、水和水が形成されうる
。本発明はその範囲内に化学量論的水和物並びに親液性
化のような処理により製造されうる様々な量の水を含有
する化合物も包含する。

式（１）または（１ａ）で表わされる化合物中のＱとし
て好適な値にはアセトキシ、ヘテロシクリルチオ基、及
び窒素を介して結合した窒素含有へテロ環基が含まれる
。

上記と同一の意義を有する基２が−ＣＨ＝ＣＨＱ　であ
るとき、Ｑの好ましい値には４−メチル−１，３−チア
ゾルー５−イルが含まれる０ ヘテロシクリルチオ基は好適には式 ％式％ （式中、Ｈｅｔは非置換またはＣ１−６アルキル、Ｃ１
−６アルコキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル
、Ｃ＋−ａフルケニル、アルコキシアルキル、カルボキ
シアルキル、スルホニルアルキル、カルバモイルアルキ
ル、トリフルオルメチル、ヒドロキシ、ハロゲン、オキ
ソ、モノ−及びジー（Ｃ＋−ａ　）アルキルアミノアル
キル及びカルボキシアルキルから選択された１または２
個の基により置換された１〜４個の原子を含有する５ま
たは６員へテロ環であり、あるいは２個の置換基が結合
してヘテロ塩または炭素環の残基を形成できる。

基ｒ　Ｈｅｔ　Ｊの例には非置換または置換イミダゾリ
ル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジ
アゾリル、チアトリアゾリル、オキサシリル、トリアジ
ニル及びオキサジアゾリルが含まれる０ 好適な基ｒ　Ｈｅｔ　Ｊには１，２．３−　）リアゾリ
ル、１．２．４−　）リアゾリル、テトラゾリル、オキ
サシリル、チアゾリル、１，３．４−オキサジアゾリル
、１．３．４−チアジアゾリルまたは１，２．４−チア
ジアゾリルが含まれる。かくして、ヘテロシクリルチオ
基は例えば１−メチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イルチ
オ、２−メチル−１，３，４−チアジアゾル−５−イル
チオ、１−力ルポキシメチル−ＩＨ−テトラゾルー５−
イルチオまたは６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキ
シ−２Ｈ−１，２，４−トリアジン−３−イルチオであ
ってよい。

上記と同一の意撹を有する基ＺがＣＨ，Ｑ　であるとき
の好ましいヘテロシクリルチオ基は下記構造を有する１
、２．３−　トリアゾル−４−イルチオである。

窒素を介して結合した窒素含有へテロ環基は好適には置
換されていてもよいピリジニウム基であす、好適にはピ
リジニウム基はＣｌ−ａアルキル１Ｃ１−６アルコキシ
、ヒドロキシアルキル％　Ｃｌ−６フルケニル、アルコ
キシアルキル、カルボキシアルキル、スルホニルアルキ
ル、カルバモイルメチル、カルバモイル、トリフルオル
メチル、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ及びアミノアル
キルから選択された１または２個の基で置換されている
。

より好適には、窒素を介して結合した窒素含有へテロ環
基はｆ換されていてもよいテトラゾリル基、特に下記構
造を有する５−メチルテトラゾリル−２−イルである。

本発明に包含される特定の化合物には以下のものまたは
その医薬として適当な塩もしくは生体内で加水分解され
うるエステルが含まれる。

６β−（Ｄ−２−アミノプト−３−エンアミド）ペニシ
ラン酸、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−３−フェニルプト−３−エン
アミド）ペニシラン酸、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−４，４−ジクロルプト−３−
エンアミド）ペニシラン酸、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−３−メチルプト−３−エンア
ミド）ペニシラン酸 ”７β−（Ｄ−２−アミノ−３−メチルプト−３−エン
アミド）セファロスポラン酸、 ７β−〔０−２−アミノ−３−メチルプト−３−ニンア
ミド〕−３−デスアセトキヒシアロスボリ　ン向箋、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−３−エチルプト−３−エンア
ミド）ペニシラン酸、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−３−メチルペント−３（Ｅ）
−エンアミド）ペニシラン酸 ６β−（Ｄ−２−アミノ−ペント−３（Ｅ）−エンアミ
ド）ペニシラン酸、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−３−メチルヘキシ−３（Ｅ）
、５−ジエンアミド）ペニシラン酸、６β−（Ｄ−２−
アミノヘキシ−３（Ｅ）−エンアミド）ペニシラン酸、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−４−シクロヘキシルプト−３
（Ｅ）−エンアミド）ペニシラン酸、６β−（Ｄ−２−
アミノ−４−フェニルプト−３−　（Ｅ）−エンアミド
）ペニシラン酸、６β−〔Ｄ，Ｌ　−２−アミド−４−
（４−クロルフェニル）プト−３　（Ｅ）−エンアミド
〕ペニシラン酸、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−３−トリフルオルメチルプト
−３−エンアミド）ペニシラン酸、６β−（Ｄ−２−ア
ミノ−３−チエン−２−イルプト−３−エンアミド）ペ
ニシラン酸、６β−（Ｄ、Ｌ　−２−アミノ−４−クロ
ル−３−チエン−２−イルプト−３　（Ｚ）−エンアミ
ド〕ペニシラン酸、 ６β−（Ｄ、Ｌ　−２−アミノ−４−クロル−３−チエ
ンー２−イルフト−３（Ｅ）−エンアミド）ペニシラン
酸、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−４−クロル−３−メチルプト
−３（Ｅ）−エンアミド）ペニシラン酸、６β−（Ｄ、
Ｌ　−２−アミノ−４−クロル−３−メチルプト−３（
Ｚ）−エンアミド）ペニシラン酸、６β−〔５−アセト
キシ−Ｄ−２アミノペント−３（Ｅ）−エンアミド〕ヘ
ニシラン酸、６β−（Ｄ−２−アミノ−３−シクロヘキ
シリデンプロパンアミド）ペニシラン酸、 ６β−（Ｉ）、Ｌ　−２−アミノ−４−メトキシ−３−
メチレンプタンアミド）ペニシラン酸、６β−（Ｄ−２
−アミノ−４−メチルペント−３−エンアミド）ペニシ
ラン酸、 式（１）で表わされる化合物は式（Ｉｌｌ）Ｈ （式中、アミン基はアシル化を起こすことができる基に
より！換されていてもよく、そしてＲＸ　は水素または
カルボキシル遮断基である）で表わされる化合物を式（
ＩＶ） Ｒ１−ＣＨ，Ｃ０２Ｈ Ｎｌ２　　　　　　　　　　　（ＩＶ　）（式中　Ｒ１
及び憂は上記式（１）におけると同一の意義を有し、そ
していかなる反応性基も保護されていてもよい）で表わ
されるアミノ酸の塩もしくはＮ保護誘導体から形成した
Ｎアシル化性化合物と反応させ、次いで必要ならば、下
記の工程（＋）いかなるカルボキシル遮断基Ｒｘ　　も
除去する０（１１）分子中のどこか他のいかなる保護基
も一除去する、 （Ｄｉ　＞生成物をその塩または生体内で加水分解され
つる誘導体に転換する の一つ以上を行なうことにより製造できる。

式（Ｉａ）で表わされる生体内で加水分解されうる誘導
体（前医薬）は常法により、すなわち、式（１）で表わ
される化合物またその医薬として適当な塩もしくは生体
内で加水分解されうるエステルを式 （式中、Ｒ７及びＲ８は上記と同一の意義を有する）で
表わされるアルデヒドま九はケトンと反応させることに
より製造できる。

好ましいＤ側鎖立体化学を有する式（１）″または（１
ａ）で表わされる化合物は式（１）または（１ａ）で表
わされるジアステレオマーの混合物から常法に従って分
離でき、またはＤ立体配置を有する式（ＩＶ）で表わさ
れるアミノ酸から製造できる。

式（Ｖ）で表わされるα−アミノ酸中のアミノ基は通常
反応性Ｎ−アシル化性誘導体が形成される前に、除去さ
れうる遮断基により採種される。あるいは、アミノ酸（
ＩＶ）中のアミン基は酸付加塩、例えば塩酸塩の前形成
により保護されうる。

アシル化を起こすことができかつ式（ｉｌｌ）で表わさ
れる出発物質のアミノ基上に存在していてもよい好適な
基にはＮ−シリル、Ｎ−スタニル及びＮ−燐基、例えば
トリメチルシリルのようなトリアルキルシリル基、トリ
ーｎ−ブチル嵯のようなトリアルキル錫基、式−Ｐ、Ｒ
’Ｒ１０（式中、Ｒｓ　はアルキル、ハロアルキル、ア
リール、アルアルキルＡアルコキシ、ハロアルコキシ、
アリールオキシ、アルアルキルオキシまたはジアルキル
アミノ基であり、Ｒ１０はＲ′　と同一であるか、ハロ
ゲンであり、あるいはＲ９及びＲＩＧは一緒になって環
を形成する）が含まれ、好適なこのような燐基は−Ｐ（
ＯＣｚＨ＋＋）ｘ　、−Ｐ（Ｃ２Ｅ（５）２゜式（ＩＶ
）におけるアミノ基を遮断するため使用できる好適なア
ミン遮断基は分子の残りの部分を破壊することなる通常
の条件下で除去されうろこの分野でよく知られたこれら
アミノ保護基である。

アミン基が保護された誘導体中に使用されうるアミノ保
護基の特に好適な例には２．２．２−　）　ＩＪジクロ
ルチルオキシカルボニル及び３−メトキシカルボニルプ
ロ７”−２−エンーイルカ含１　ｎ　ル。

式（Ｉｌｌ）　Ｋおける基−ＣＯｚＲｘとして好適なカ
ルボキシ遮断性誘導体にはカルボン酸の塩及びエステル
が含まれる。誘導体は好ましくは反応の後段で容易に裂
開されうるものである。好適な塩には金属塩、例えばナ
トリウム、カリウム及びリチウムとのもの、及び第三ア
ミン塩、例えばトリ低級アルキルアミン類、Ｎ−エチル
ピペリジン、２．６−ルチジン、ピリジン、Ｎ−メチル
ピロリジン、ジメチルピペラジンとのものが含まれる。

好ましい塩はトリエチルアミンとのものである。

好適なエステル形成性カルボキシ遮断基は通常の条件下
で除去されうるものである。ＲＩＣとしてのこのような
基にはベンジル、ｐ−メトキシベンジル、２．４．６−
トリメチルベンジル、３．５−ジ−ｔ−７’ｆルー４−
ヒドロキシ−ベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロ
ベンジル、４−ピリジルメチル、２．２．２−）リプロ
ムエチル、２．２．２−　）リプロムエチル、ｔ−ブチ
ル、ｔ−アミル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチ
ル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４−
メチルチオフェニル、テトラヒドロフラン−２−イル、
テトラヒドロピラン−２−イル、ペンタクーロルフエ＝
乞　ｐ−）ルエンスルホニルエチル、メトキシメチル；
シリル、スタニルもしくは燐含有基、例えば上記のもの
、式−Ｎ＝ＣＨＲ１１（式中、Ｒ１１はアリールまたは
へテロ環、または上記と同一の意義を有する生体内で加
水分解されうるエステルラジカルである）で表わされる
オキシムラジカルが含まれる。

カルボキシル基は特定のＲＸ　基に適当な通常の方法に
より、例えば酸及び塩基触媒使用加水分解により、また
は酵素触媒使用加水分解により、または分子の他の部分
は影響を受けない条件下での水添により上記エステル類
の任意のものから再生できる。

アミノ酸（ＩＶ）の塩またはＮ保護誘導体の反応性Ｎ−
アシル化性誘導体が上記方法にて使用される。

反応性誘導体の選択は勿論酸の置換基の化学的性質によ
り影響されうる。

式（ｆＶ）で表わされる酸の塩またはＮ−保護誘導体の
好適なＮ−アシル化性誘導体には酸ノ・ライド好ましく
は酸クロリドまたはプロミドが含まれる。

酸ハライドによるアシル化はアシル化反応にて遊離し九
ハロゲン化水素を結合する酸結合剤、例えば第三アミン
（例えばトリエチルアミンまたはジメチルアニリン）、
無機塩基（例えば炭酸カルシウムまたは炭酸水素ナトリ
ウム）またはオキシランの存在下で達成されうる。オキ
シランは好ましくは（Ｃ１−５）　−１，２−アルキレ
ンオキシド、例えばエチレンオキシドまたはプロピレン
オキシドである。酸ハライドを用いるアシル化反応Ｆｉ
−ｓ。

℃ないし＋５０℃、好ましくは一２０℃ないし＋２０℃
の範囲の温度で、アセトン水溶液、テトラヒドロフラン
水溶液、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、ジクロルメタン、１．
２−シクロルエタンマタはそれらの混合物のような水性
または非水性媒体中で行なわれる。あるいは、反応は水
と混和しない溶媒、特にメチルイソブチルケトンまたは
酢酸ブチルのような脂肪族エステルまたはケトンの不安
定ナエマルジョン中で行ないうる０ 酸ハライドはα−アミノ酸（ＩＶ）の塩またはＮ−保護
誘導体を五塩化燐、塩化チオニルまたは塩化オキサリル
のようなハロゲン化（例えば塩化または臭化）剤と反応
させることにより製造できる。

あるいは、アミノ酸（ＩＶ）の塩またはＮ−保護誘導体
のＮ−アシル化性誘導体は対称または混合無水物であっ
てよい。好適な混合無水物はアルコキシ蟻酸無水物、ま
たは例えば炭酸モノエステル、トリメチル酢酸、チオ酢
酸、ジフェニル酢酸、安息香酸、燐の酸（例えば燐酸ま
たは亜燐酸）または脂肪族もしくは芳香族スルホン酸（
例えばｐ−トルエンスルホン酸）である。反応はトリエ
チルアミンのような有機塩基の存在下で行なわれる。

酸（ＩＶ）の塩またはＮ−保護誘導体の別のＮ−アシル
化性誘導体は酸アジド；または２−メルカプトピリジン
、シアノメタノール、ｐ−ニトロフェノール、２，４−
ジニトロフェノール、チオフェノール、ハロフェノール
類（ペンタクロルフェノールも包含する）、モノメトキ
シフェノール、Ｎ−／ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾールもしくは８−ヒドロキシ
キノリンとのエステルのような活性化エステル；または
Ｎ−アシルサッカリンまたばＮ−アシルフタルイミドの
ようなアミド；または酸（ＩＶ）とオキシムとの反応に
より製造されるアルキリデンイミノエステルである。

酸（ＩＶ）の塩またはＮ−保噂誘導体の他の反応性Ｎ−
アシル化誘帰休体は、縮合剤、例えばカルボジイミド、
例えばＮ、Ｎ’−ジエチル−、ジ−ｎ−プロピル−また
はジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ　、Ｎ　’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド、またはＮ−エチル−Ｎ’
−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド；好適な
カルボニル化合物、例えばＮ、Ｎ’−カルボニルジイミ
ダゾールまたはＮ、Ｎ’−カルボニルジトリアゾール：
イソオキサゾリニウム塩、例えばＮ−エチル−５−フェ
ニルイソオキサゾリニウム−３−スルホネートまたはＮ
−ｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリニウムパーク
ロｖ−ト；ｔたｉｌ″ｌ″Ｎ−アルコキシカルボニル２
−アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリン、例えばＮ−
エトキシカルボニル２−エトキシ−１，Ｚ−ジヒドロキ
ノリンとの反応により現場生成された反応性中間体が含
まれる。他の縮合剤にはルイス酸；またはジエチルホス
ホリルシアニドのような燐酸縮合剤が含まれる。縮合反
応は好ましくは有機反応媒体、例えば、ジクロルメタン
、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アルコール
、ベンゼン、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で
行なわれる。

式（ＩＶ）で表わされる化合物は式（ＩＶＡ）Ｒ”　　
ＣＣ０２Ｈ ｊ （式中、Ｒ１は上記と同一の意義を有し、そしてＲは水
素、Ｃｌ−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７
シクロアルキルまたはアリールＣ１−６アルキルである
）で表わされる化合物またはその塩もしくはエステルを
分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼさない還元剤で
処理し、次いで必要ならば生成物を遊離酸に転換するこ
とにより製造できる。

好適な還元剤には例えば蟻酸の存在下の亜鉛、及ヒオキ
シムやオキシミノエーテルをアミンに転換できることが
この分野で知られた他の試薬が含まれる。

式（ＩＶＡ）で表わされる化合物は新規であり、本発明
の他の観点を形成する。

式（ＩＶＡ）で表わされる化合物は５ｙｎ−またはａｎ
ｔｉ−いずれかの立体化学を有しうろことが理解されよ
う。ｑｙｎ−及びａｎｔｉ−立体異性体両者及びこれら
２種の立体異性体の任意の割合の混合物は本発明の範囲
に入る。

好ましくは、式（ＩＶＡ）の化合物中における基Ｒはメ
チルである。

本発明によれば、上述した方法による式（ＩＶＡ）で表
わされる化合物からの式（ＩＶ）で表わされる化合物の
梨遣方法も提供される。

式（ＩＶＡ）で表わされる化合物はまた式（ｆＶＢ）（
式中、Ｒ，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記と同一の意義を有
する）と表わしてもよい。

式（ＩＶＢ）で表わされる化合物は様々な方法により、
例えば下記の概略図中に示されたＷｌｔｔｉｇまたは修
正Ｗｉｔｔｉｇ反応により製造できる。なお、図式中Ｒ
，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は上記と同一の意義を有し、ＲＸ
　は合成の最後に除去することができる容易に除去され
うるカルボン酸遮断基であり、Ａｒは上記と同一の意義
を有するアリール基であり、セしてＲ２ＯはＣｌ−６ア
ルキルである。

上記の式中に示された変換を達成するため使用した条件
及び試薬の詳細は後出の実施例中に見出される。

好ましくは基Ａｒはフェニルであジ、セしてＲ”　Ｆｉ
　Ｃ１−４アルキル、特にメチルである。

式（ＩＶ）で表わされる化合物はまた式（ＩＶ）で表わ
される化合物のＮ−保護誘導体を脱保護することによっ
ても製造できる。

このタイプの有用な中間体は式（ＩＶＣ）（式中、Ｒ”
ｓＲ３，Ｒ’及びＲＸ　は上記と同一の意義を有する）
で表わされるものであり、これらは鉱酸水溶液、例えば
５Ｎ塩酸で処理し、次いで必要ならば基ＲＸ　を除去す
ることにより式（ＩＶ）で表わされる化合物に転換でき
る。

式（ｉＶｃ）で表わされる化合物はＦ’、Ｈｅ１ｎｚｅ
ｒ　ａｎｄＤ、Ｂｅ１ｌｕｓｐＨｅｌｖ、Ｃｈｅｍ、Ａ
ｃｔａ、＋　１９８１　、６４　ｍ　２２７９により記
載された方法と類似した方法によジテトラヒドロフラン
のような適当な溶媒中で適当に置市された２−オキサゾ
リンを活性化亜鉛粉末と反応させることにより製造でき
る。

本発明に包含され式（Ｖ） （式中、Ｙｌ、　ｒ　Ｈｅｔ　Ｊ　、　Ｒ”　　及びＲ
Ｘ　は上記と同一の意義を有する）で表わされる下位概
念の一群の化合物は式（Ｖｌ） ＲＨ （式中、Ｙ”ｓＲ”＊Ｒｘ及び骨は上記と同一の意義を
有し、ここでいかなる反応性基も保護されていてもよく
、そしてＲＨは離脱基である）で表わされる化合物を式 で表わされるチオールと反応させることにより好適に製
造される。

好適な離脱基Ｒ１２にはヨウ素もしくは臭素イオンのよ
うなハロゲン、例えばアセトキシ基のようなアシルオキ
シ基、またはｐ−トルエンスルホキルオキシもしくはメ
タンスルホニルオキシのヨウなアリール−もしくはＣ１
−６アルキルスルホニルオキシ基が含まれる。

チオールＨｅｔＳＨは遊離化合物またはナトリウムもし
くはカリウムのようなアルカリ金属との塩として反応で
きる。この反応は望ましくは溶媒中で行われる。例えば
、水、または出発化合物に対し゛て不活性な有機溶媒、
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジオキサン、アセトン、アルコール、１．２−ジクロル
エタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたは
テトラヒドロフランまたはその混合物の使用が可能であ
る。

反応混合物及び時間は、他の因子のうち、使用すべき出
発化合物及び溶媒により異なるが、一般に反応は０〜１
００℃の範囲内の選択した温度で数時間から数日間まで
の選択した時間桁なわれる。

反応は望ましくはｐＨ３から７までで行なわれる。

チオ化合物の酸化を防ぐために、−反応を不活性気状雰
囲気、例えば♀素気体中で行なうのが好ましい。

本発明に包含され式（■） （式中、ＲＩＴＹ”ｌＲＸ及び畳は上記と同一の意義を
有し、そしてＲ１３は置換されていてもよいピリジニウ
ム基である）で表わされる下位概念の一群の化合物は上
記と同一の意義を有する式（−■）で表わされる化合物
を適当に置換されたピリジンと反応させることにより製
造できる。

好適には、ピリジンとの反応は水のような極性溶媒中、
触媒、例えばチオシアン酸アルカリ金属または例えばヨ
ウ化ナトリウムのようなアルカリ金属ハロゲン化物の存
在下で行なわれる。

本発明による抗生物質化合物は他の抗生物質との類似方
法により医学または獣医学において使用するため任意の
好便な方法で投与するため処方でき、従って本発明はそ
の範囲に式（１）で表わされる化合物またはその医薬と
して適当な塩もしくは生体内で加水分解されうる誘導体
を医薬として適当な担体または賦形薬と共に含む医薬組
成物を包含する。

組成物は任意の経路、例えば経口、局所またはロゼンジ
剤、クリーム剤または液体製剤、例えば経口または滅菌
非経口溶液もしくは懸濁液の剤型をとることができる。

投与用錠剤及びカプセル剤は単位投与量提供剤型をとる
ことができ、通常の賦形薬、例えばシロップ、アラビア
ゴム、ゼラチン、ソルビトール）トラガカントまたはポ
リビニルピロリドンのような結合剤；乳糖、蔗糖、トウ
モロコシデンプン、燐酸カルシウム、ソルビトールまた
はグリシンのような充填剤；ステアリン酸マグネシウム
、メルク、ポリエチレングリコールまたはシリカのよう
’ｉ打打錠滑剤；バレイシアデンプンような崩壊剤；ま
たはラウリル硫酸ナトリウムのような適当な湿潤剤を含
有できる。錠剤は通常の製薬慣習においてよく知られた
方法によりコーチングできる。経口液体製剤は例えば水
性または油状懸濁液、溶液エマルジョン、シロップ剤マ
タはエリキシル剤ノ剤型をとることができ、あるいは使
用前に水または他の適当な媒体で液体再ｐ爬するための
乾燥製品として提供されうる。このような液体製剤は通
常の添加剤：例えばソルビトール、メチルセルロース、
グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセル
ロース、カルホキジメチルセル０−ス、ステアリン峻ア
ルミニウムゲルまたは水添可食注油のような沈殿防止剤
；レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビア
ゴムのような乳化剤；アーモンド油、油状エステル（例
えばグリセリン）、ポリエチレングリコールまたはエチ
ルアルコールのような非水性媒体（可食性油を含有して
いてもよい）；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくは
プロピルまたはソルビン酸のような保存剤；及び所望な
らば通常の風味剤または着色剤金含有できる。

座薬は通常の塩基、例えばココアバターまたは他のグリ
セリドを含有する。

非経口投与の場合、液体単位投与量剤型は化合物及び好
ましくは水である滅菌溶媒を用いて製造される。化合物
は、使用した媒体及び漸変に応じて、媒体中に懸濁また
は溶解のいずれかとなりうる。溶液を調製するに当り、
化合物は注射用水疋溶解し、濾過滅菌し、次いで適当な
バイアルまたはアンプルに充填し、密封できる。有利に
は、局所麻酔剤、保存剤及び緩衝剤のような薬剤を媒体
中に溶解できる。安定性を高めるため、組成物をバイア
ルに充填した後、水を真空下で除去できる。

次いで乾燥親液化粉末をバイアル中に封入するが使用前
に液剤を再調製するために注射用水入りの付属バイアル
を添えてもよい。非経口ＩＩＩ！濁液は化合物が媒体中
に溶解される代りに懸濁され、かつ滅菌が濾過によって
達成できない点を除けば実質的に同一の方法で夷造でき
る。化合物はエチレンオキシドへ暴露することにより滅
菌され、次いで滅菌媒体中に懸濁できる。有利には、化
合物中の均一な分布を促進するため界面活性剤または湿
潤剤を組成物中に含有させる。

組成物は投与方法に応じて０．１〜９９．５重１％好ま
しくは１０〜６０重ｆｆｔチの、活性物質を含有できる
。組成物が投与量単位をなすとき、各単位は好ましくは
５０〜５００〜の活性成分を含有する。成人の治療に用
いられる投与ｆは、投与の経路及び頻度に応じて平均的
成人患者（７０ｋｇ）に対して好ましくは１００１Ｍ１
〜２０９の範囲であり、例えば１日当ｖ１５００〜であ
ろう。このような投与量は１日当り約１．５〜２８５　
ｍｆ　／　ｋｇに対応する。好適には投与量は１日当９
０．２５９〜６９である。

８宛の投与量は好適には本発明化合物を２４時間の間に
数回投与することくより提供される。典型的には、２５
０４Ｐが１日当９２″またけ３回投与されるが、実際は
、個々の患者に対して最も好適な投与量及び投与頻度は
患者の年令、体重及び応答により変化し、医者がより高
いまたはより低い投与量及び異なる投与頻度を選択する
機会があろう。このような投与量指針は本発明の縮囲内
である０ 式（１）で表わされる本発明化合物またはその医薬とし
て適当な塩もしくは生体内で加水分解されうる誘導体が
上記投与量範囲で投与されるとき何ら毒性効果は示され
ない。

式（１）で表わされる化合物またはその医薬として適当
な塩もしくは生体内で加水分解されうる誘導体は本発明
の組成物中の唯一の治療薬であってもよく、あるいは他
の抗生物質とのまたはβ−ラク２〜−ゼ阻害剤との組合
せも使用できる。

有利には、組成物はまた式（■） 〔式中、Ａはヒドロキシル、置換ヒドロキシル：ｆ　オ
ー　Ａ／　；式５ｏｔＲｔ’　Ｃ式中、Ｒ”　ｈ　ｃｌ
−ＩＩアルキルである）で表わされる基；置換チオール
；アミノ；モノ−またはジ−ヒドロカルピル置換アミノ
；モノ−またはジ−アシルアミノ；１を換されていても
よいチアゾリル基；または欧州特許公告第００５３８９
３号に記載されたような置換されていてもよいテトラシ
ル基である〕で表わされる化合物またはその医薬として
適当な塩もしくはエステルを含む。式（ｖｌＡ）におけ
る好適な置換基Ａにはヒドロキシル、テトラゾルー１−
イル及びテトラゾルー２−イルが含まれる。

別の有利な組成物は式（１）で表わされる化合物１友は
七の医薬として適当な塩もしくは生体内で加水分解され
うる誘導体を式（ＩＸ） 〔式中、Ｂは水素、ハロゲンまたは式 （式中、Ｒｌｓ及びＲ１６は同一または異なっており各
々は水素、Ｃｌ−１アルコキシカルボニル、またはカル
ボキシもしくはその医薬として適当な塩である）で表わ
される基である〕で表わされる化合物またはその医薬と
して適当な塩もしくは生体内で加水分解されうるエステ
ルと共に含む。

別の好適なβ−ラクタマーゼ阻害剤には欧州特許出願第
８１３０１６８３．９号（公告番号００４］７６８号）
中に記載されたような６−アルキリデンペナム類が含ま
れる。

別の好適なβ−ラクタマーゼ阻害剤には６β−ブロムペ
ニシラン酸及びその塩及び生体内で加水分解されつるエ
ステル並びにβ−ヨードペニシラン酸及びその塩及び生
体内で加水分解されうるエステルが含１れる。

β−ラクタマーゼ阻害剤を含む本発明の組成物は常法に
より処方される。

本発明はまた本発明の組成物を投与することを含む動物
、特に人間または家畜は乳動物における細菌感染の治療
方法全提供する。好ましい投与方法は経口経路によるも
のである。

本発明の抗生物質化合物は広範囲のダラム陽性菌、例え
ば枯草ｅＭ　（Ｂ、５ｕｂｔｉｌｉｓ　）　；黄色ブド
ウ球Ｗ４　（Ｓ、ａｕｒｅｕｓ　）％例えば０ｘｆｏｒ
ｄ　；　Ｂ、ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ；Ｓ、ｆａｅｃａ
ｌｉｓ　Ｉ　：化膿連鎖球菌（Ｓ、Ｉ）７０ｇ６ｎｓ　
）ＣＮＩＯ；Ｈ，１ｎｆｌｕｅｎｘａ　；大腸菌（ｇ、
ｃｏｌｉ）　；及びＰ、ｍｉ　ｒａｂ　ｉ　１　ｉ　ｓ
に対して活性である。

式（１）で表わされる本発明化合物及びその医薬として
適当な塩及び生体内で加水分解可能な誘導体の特別な特
徴は動物種において示されるように経口投与後のそれら
の優れた吸収である。

これら化合物の優れた吸収性質はまた吸収指数〔すなわ
ち動物種における経口（ｐ、ｏ　）及び皮下（ｓ、ｃ　
）投与からの尿回収物の比〕を測定することにより立証
でき、これは一般にアモキシシリンのようなよく知られ
た抗菌剤のものと同等、また場合によっては格段に勝る
。

以下の実施例は本発明の化合物の製造及び生物学的活性
を例示する。

以下の略号を用いた。

略号　　　正式名 ＤＭＦ’　　　　ジメチルホルムアミド６−ＡＰＡ　　
　６β−アミノペニシラン酸ＴＨＦ　　　　テトラヒド
ロンラン ７−ＡＣＡ　　　７β−アミノセファロスポラン酸７−
ＡＤＣＡ　　　７β−アミノ−３−デスアセトキシセフ
ァロスポラン酸 ＮＯＥ　　　　核オーグアーハウザー効果実施例１ ０、８７　Ｍ水酸化カリウムのメタノール中溶液（６，
：ｌ’ｄ、　５．３５ｍｍｏｌ　　）中のアセト酢酸メ
チル（０，６１ｑ＋ｅ　、　５．６　ｍｍｏｌ　　）及
びＤ−２−アミノブト　−３−エ　ン酸　（０，５１５
９、５゜１ｍｍｏｌ）　　を　４０分間還流加熱し、真
空下で蒸発乾固させた。トルエン（１０ｄ）及びエタノ
ール（５ｍｌ）’ｌ！渣に添加し、次いで再蒸発させ、
残渣をエーテルで粉末化させることにより表題化合物（
１，１４０５１゜８６％）を得た。

νｍａｘ（ＫＢｒ　）１６４５，１６１０，１５６５，
１５００．１４３６゜１３６９．１２６９，１１５９．
９２５及び７８４ｃｔｎ−’　；δＨ（２５０ＭＥ（ｚ
。

４．８−５．’０（２Ｈ，ｍ）、５．９５−６．１５（
ＩＨ，ｍ）、及び９．１０（ＩＨｌｄ、ＪＮＨ，Ｈ２６
，６Ｈｚ）。

アセトン（８−）中でＤ−２−（３−メトキシカルボニ
ルプロプ−２−エン−２−イルアミノ）プト−３−エン
酸カリウム（０，４７４９、２ｍｍｏｌ）を−２０℃に
冷却し、次いでＮ−メチルモルホリン（２μｅ）及びク
ロル蟻酸エチル（１９２μｇ）を添加し、混合物ｔ−４
０分間−２０±５℃で攪拌した０６β−アミノペニシラ
ン酸（０，４８１？　、　２．２ｒｎｍｏｌ）及びトリ
エチルアミン（３２０μｅ）のアセトン（８ｍｌ　）及
び水（１６ｄ）中の溶液を添加し、溶液を冷却せずに１
時間攪拌した。アセトンを真空下で除去し、水性残渣を
２０分間５Ｎ塩酸でｐｌ（１に保持し、エーテル（２Ｘ
２５ｍ）で洗浄し、田４．７に１ｉ１４贅し、凍結乾燥
させた（１．２４９）。

ＨＰ２０ＳＳ　　上水で溶離するクロマトグラフィーに
より表題化合物（０，１０４９，１７チ）を得比。

νｍａｘ（ＫＢｒ　）　１７６７　、１６９５、．１５
９１　、１５３４　、１３９３　。

１３８８．１２５５及び１１２２ｃ１ｎ−１；δＨ（２
５０ＭＨｚ　、Ｄ２０　）１．５３（３Ｈ，ｓ）、１．
６４（３Ｈ，ｓ）、４．２６（ＩＨ，ｓ）、４．６９（
ＩＨ，ｄ、Ｊ　　７．５Ｈｚ）、５．５４（ＩＨ，ｄ、
Ｊ　　３．８Ｈｚ）、５．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　３．
８Ｈｚ）、５．６−５．７（２Ｈ，ｍ）及び５．９−６
．１　（（ＩＨ，ｍ）　、　〔質量分析：　＋　ｖｅイ
オン（グリセリン／Ｈ，０）Ｍ鹸（３００））。

実施例２ アセトン（１０＊）中のクロル蟻酸２．２．２−　トリ
クロＡ／エチル（０，’５６ｍ、　４．１ｍｍｏｌ）？
：２．５ＮＮａＯＨでｐＨ９，８±０．２に保持した水
（２０ｍ）及びアセトン（１０＜）中のＤ−２−アミノ
プト−３−エン酸（０，３７３４ｉ’　、　３．７ｍｍ
ｏｌ　　）に滴下した。次いで、溶液を３０分間攪拌し
、真空下で濃縮し、エーテル（２Ｘ３０ｄ）で洗浄し、
ＰＨ２まで酸性化し、クロロホルム（４ｘ２５−）でｍ
出した。抽出物を水洗しく２ＸＢＯｄ）、乾燥させ酢酸
エチル−クロルヘキサンから再結晶することにより表題
化合物を結晶性固体として得た（　０．７４１９．７３
％）０融点１４１−１４２℃；〔α］２０Ｄ−３．１６
°（ｃ　１．、ＥｔＯＨ）；δＨ（６０ＭＭＺ。

（ＣＤ３）２ＣＯ）４．７２（２Ｈ，ｓ）、４．７−５
．１（ＩＨ，ｍ）、５．１−５．５（２Ｈ２ｍ）　、５
．７−６．３（ＩＨｌｍ）　、７．０５（ＩＨｌｄ　、
ＪＮＨｌＨ−３７Ｈｚ）−及び９．４１（ＩＨ，ｂ、ｒ
　　ｓ）Ｄ　−２−（２，２，２−）ジクロルエトキシ
カルボニルアミノ）プト−３−二ン［（０，６３９９゜
２、５　ｍｍｏ　１　）中懸濁液を塩化オキサリル（０
，５ｍｌ　）及びＤＭＦ’　（５μｅ）で処理し、透明
溶液が得られるまで、約１時間攪拌した。溶媒を真空下
で除去しこの酸クロリド、ｕｍａｘ（ＣＨｚＣｇｚ）１
８００．１７５０及び１５０２副−１のアセトン（１０
ｄ）中溶液を、水（２０，ｄ）及びアセトン（１０ｄ）
中の６−ＡＰＡ（０，６４８Ｑ　、　３ｍｍｏｌ）及び
トリエチルアミン（８５０μｅ）に添加した。溶液を１
時間攪拌した後、これを真空下で濃縮し、エーテル（２
Ｘ２５ｄ）で洗浄し、ｐＨ２，５１で酸性化し、クロロ
ホルム（４Ｘ２５ｄ）で抽出した。抽出物を水洗しく２
Ｘ５０ｄ）、乾燥させ、蒸発させることにより泡状物質
（１，０９９４？）ｔ−得た。エーテル（２０ｍ）中の
この物質を４−メチルペンタン−２−オン（１，１６ｄ
）中の２Ｎ２−エチルヘキサン酸ナトリウムで処理し、
軽油沸点６０〜８０℃（２０ｄ）に希釈し、沈殿したナ
トリウム塩を集め真空下テｌＦ喫させた（０．９９６９
．８０％）。

新しく活性化した亜鉛粉末（１，５９）を０．２５Ｍ燐
酸二水素カリウム（１６ｄ）及びＴ七’（４ｍ）中の６
β−（Ｄ　−２−（２，２，２−トリクロルエトキシカ
ルボニルアミノ）プト−３−エンアミド〕ペニシラン酸
ナトリウム（０，７７６ｇ）に添加し、混合物を４０％
オルト燐酸でｐ）Ｃ５に保持した。

１０分後、更に活性化亜鉛粉末（１，５９）を添加し、
攪拌を１０分間続けたと、ころ逆相ｈｐｌｃが何ら残存
出発物質を示さなくなっ九。亜鉛ｔ−Ｆ去し、Ｆ液をエ
ーテル（２ｘ２５ｄ）で洗浄し、真空下で角線し、ＨＰ
２Ｏ８Ｓ上で水で溶離するクロマトグラフィーにかけた
。生成物を含有する画分を合せ約２４まで濃縮し、ｎ−
プロパツール（４ｄ）で希釈し、０℃で静置結晶化させ
た。結晶性二水和物を集め真空下で乾燥させた（０．１
７１９．３３％）、（元素分析：実験値：　Ｃ，４３，
２２；Ｈ，６，０２；Ｎ、１２．４４　；　Ｓ　、　９
．８６％ｏ　Ｃ＋ｚＨ＋ｙＮ３０４Ｓ　、２Ｈ２０１７
）理論値：Ｃ９４２，９７；Ｈ，６，３１；Ｎ、　１２
．５３　；Ｓ　、　９．５６％）：ＩＲ及び拠侃スペク
トルは実施例１ｂにおけると同一〇実施例３ メタノール不含ジクロルメタン（５ｄ）中のＤ−２−ア
ミノプト−３−二ン酸塩酸塩（０，１３８９＋　１ｍｍ
ｏｌ）中に塩化水素ガスを３０分間吹込んだ。混合物を
水浴中で冷却し、新しく昇華させた五塩化ｆＴｔ　（０
，２１Ｃ１、１，００５ｍｍｏｌ）’ｅジクロルメタン
（３ｄ）に入れたものを添加した。３０分後懸濁液を蒸
発乾固させ、トルエン（５ａｔ　）　′Ｊｋ：添加し、
再蒸発させ、残渣を無水エーテルで粉末化した。この酸
クロリド塩酸塩をジクロルメタン（５−）中に懸濁させ
、−３０℃に冷却しジクロルメタン（１０ｍ）中のＮ、
Ｏ−ビストリメチルシリル６−　ＡＰＡ　（６−ＡＰＡ
から、０．２１６９　、１ｍｍｏｌ）で処理した。混合
物を冷却せずに２時間情拌し、次いで水（２Ｘ１０．＋
！／）で抽出した。水性抽出物をｐＨ４，８に調整し、
凍結乾燥した（　０．６０’Ｏｇ）。

ＨＰ　２０　Ｓ　Ｓ上のクロマトグラフィーの後、調整
用逆相ｈｐｌｃにかけることにより実施例１ｂ中に記載
したものと同一の物質が得られた。

参考例Ｉ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタル咳５−メ
チルエステル（３，６５’ｊ　、　１２．４ｍｍｏｌ　
）及び酢酸銅（１）−水和物（０，６２＆　、　３．１
ｍｍｏｌ　）全トルエン（７５ｄ）中でアルゴン雰囲気
中で２０℃で１時間攪拌した。酢酸不含四酢酸給（（１
１，０５９、２４，８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を強
侵拌し、１００℃で３時間加熱した。冷却溶液を酢酸エ
チル（７５，ｄ）で希釈し、セライト中を濾過し、水（
２Ｘ　５０　ｍｌ　）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液
（２Ｘ５０．ｄ）で洗浄し、乾艶させ蒸発させることに
より油状物質（３，１７４１９）を得σ− た。ヘキサン中１０酢酸エチルでＭｍするフラッシュク
ロマトグラフィーにより表題化合物（０，９７４？、３
２％）を得た。

δＨ（６０ＭＨｚ　、ＣＤ（Ｊｓ）　３．６５（３Ｈ１
８）　、４．７−５．０５（ＩＨ。

ｍ）　、　５．０８（２Ｈ，ｓ　）　、　５．１−５．
５（２Ｈ，ｍ）、　５．５−５．７（ＩＨ１ｍＬ５．６
−６．２（３Ｈ１ｍＬ及び７．２７　（５Ｈ，ｓ　）　
。

ｂ　　Ｄ−２−アミノプト−３−エン酸塩酸塩６Ｎ塩＃
！（４５ｄ）中のＤ−２−（ベンジルオキシカルボニル
アミノ）プト−３−ニジ酸メチル（２，３０Ｆ）を１時
間還流加熱し、冷却し、クロロホルム（２Ｘ２５ｄ）で
洗蒸し、蒸発乾固させた。結晶性残渣ｔｌ−ｌ−上トン
で粉末化することにより表題化合物（１，０５８１？、
８３％）を得た。

融点１６８−１７０℃：　分４　；　（αｌ”　Ｄ−６
３，６４０（ｃ　１．９　＋　ＨｚＯ）　：δＨ（２５
０ＭＨｚ　、ＤｚＯ）４．６０　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ７
Ｈｚ）、５．５−５．６５（２Ｈ，ｍ）、及び５．９−
６．１（ＩＨ，ｍ）。

プロピレンオキシド（１，３５ｍ／）’（（上記塩酸塩
（ｏ、９２ｃ＋ｙ）のメタノール（４ｄ）中攪拌溶液に
添加した。２時間後、更にメタノール（４ｄ）を添加し
、固体を１ちめ、メタノール（２−）で洗浄し、真空下
で乾燥させた（０．５６５９．８２チ）融点２１８−２
２２℃（分解）。

（α〕２０Ｄ　−７９，（１５０（Ｑ　１　、Ｈ２Ｏ）
　；　（実験値；Ｃ，４７，３２；Ｈ，６，８４；Ｎ、
　１３．６４係、　Ｃ＜ＨｒＮＯ２の理論値：Ｃ，４７
，５２，ＩＬ６．９８；Ｎ、１３．８５チ。

実施例４ 一エン酸 り、Ｌ−２−アミノ−３−・フェニルプト−３−二ンＨ
（０，５１４ｇｍ　２．９ｍｍｏｌ　＋Ｆ、Ｈｅ１ｎｚ
ｅｒ　ａｎｄを実施（９１２ａに記載したように表題化
合物に転換した（０．６５０ｇ、６３条）。融点１０３
−１０５℃。（酢酸エチル−シクロヘキサンから；（実
験値：　Ｃ２４４，２７；Ｈ−３，３８：Ｎ、４．０２
；Ｃｅ、３０．１４％。

Ｃ１３Ｈ１２Ｃ／１ｓＮｃｈ　Ｏ理論値：　Ｃ，４４，
２８；　、Ｈ，３，４３；Ｎ、３．９７：Ｃｅ、３０．
１６％）０δＨ（６０ＭＨｚ、（ＣＤり２ＣＯ）４．７
３（２Ｈ，ｓ）、５．３２（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　　８Ｈｚ）、５．４２及び５．５２（２Ｈ，２
ｓ）ｔ６．６０（ＩＨ。

ｂｒ　　ａ）、６．７３（ＬＨ，ｄ、Ｊ　　８Ｈｚ）、
及び７．０−７．６（５Ｈ。

ｍ）。

ラム 実施例２ｂ中に記載したように製造した（７８チ）。

６β−〔Ｄ，Ｌ　−３−フェニル−２−（２，２，２−
トリクロルエトキシカルボニルアミノ）プト−３−エン
アミド〕ペニシラン酸ナトリウム（０，４３９）の脱保
護を実施例２ｃ中に記載したように行なった。粗生成物
をＨＰ　２０　Ｓ　Ｓ上で４　％　ＴＨＦ水溶液で溶離
するクロマトグラフィーにかけることによ９６β−（Ｌ
−２−アミノ−３−フェニルプト−３−エンアミド）ペ
ニシラン酸（５０ｄ、１７％）を得た。

νｍａｘ（ＫＢｒ）１７６９，１６７６．１６０２，１
５１２．１３９７及び］　３１８ｃＷＩ−”　；ＪＨ（
２５０ＭＨｚ、Ｄ２０）１．４５（３Ｈ，ｓ）。

１．４６（３Ｈ，ｓ）、４．１７（ＩＨ，ｓ）、４．９
３（ＩＨ，ｓ）、５．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ４Ｈｚ）、５
．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ４Ｈｚ）、５．５４及び５．６５
（２Ｈ，２ｓ　）　、　７．４３（５Ｈ，ｓ　）　；次
いで、Ｄ−、Ｌ−立体具１ｔ１：体の混合物（７３ｍｌ
。

２５％入が得られ、その後に６β−（Ｄ−２−アミノ−
３−フェニルプト−３−エンアミド）ペニシランｄ（３
５ｍ、１２％）が得られた。

νｍａｘ（ＫＢｒ）１７６７．１６７５，１６０３．１
５１１．１３９８及び１３１８ｃＷ１−’　；ＪＨ（２
５０ＭＩ（Ｚ　、　Ｄ２０　）　１．４２　（３Ｈ，ｓ
　）　。

１．５１（３Ｈ，ｓ）、４．１４（ＬＨ，ｓ）、４．７
２（ＬＨ，ｓ）、５．３−５．４（２Ｈ，ｍ）、５．４
６及び５．５５（２Ｈ，２！ｌ）、及び７．４１（５）
Ｉ。

８）。

〔マススペクトル：　＋ｖｅイオン（チオグリセロ−／
ｋ）ＭＦｒ（３７６）、ボａ”（３９８））。

実施例５ ａ　　ＩＬＬ−Ｃ４−ジクロル−２−（２１７１２−）
　リーエン酸 り、Ｌ　−２−アミノ−４，４−ジクロルプト−３−エ
ン酸塩酸塩（２，０７＆　、　１０ｍｍｏｌ　）を実施
例２ａに記載した方法により、クロル蟻酸２．２．２−
トリクロルエチル（１，５ｒｄ　＊　ｌｌｍｍｏｌ　）
で−９，２５±０．２５で処理することによジ表題化合
物（１，６２３９，４７％）を得た。融点１５５−１５
６℃（酢酸エチル−シクロヘキサンから）。

ＪＨ（６０ＭＨｚ　、　（ＣＤ３）２ＣＯ）　４．８１
　（２Ｈ，ｓ　）、　５．１６（Ｈ（。

ｄｄ、ＪＨ−２，Ｈ−３９Ｈｚ＊ＪＨ−２，Ｎ−Ｈ８Ｈ
ｚ）、６．２２（１Ｈ”　ＩＪＨ−３、Ｈ−２９Ｈｚ　
）　、７．１６（ＩＨ，ｄ−ＪＮＨ’、Ｈ−２８Ｈｚ）
、及び９．６５（１１，ｂｒ　　ｓ）。

ラム 実施例２ｂ中に記載した方法を用いて製造した（５２％
）０ ＪＨ（６０ＭＨｚ、（ＣＤｓ）２ｃｏ）１．５３（３Ｈ
，ｓ）、１．６３（３Ｈ。

ｓ）、４．２７（ＩＨ，＋）、４．６７（２Ｈ，ｓ）、
４．７−５．２（ＩＨ，ｍ）。

５．２−５．５（２Ｈ，ｍ）、６．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ
　　９Ｈｚ）、７．０−７．７（２Ｈ，ｍ）及び８．８
５（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ）。

６β−（Ｄ、Ｌ　−４，４−ジクロル−２−（２，２，
２−トリクロルエトギシ力ルポニルアミノ）プト−３−
エンアミド〕ペニシラン酸ナトリウム（０，７２５９）
を実施例２ｃ中に記載したように脱保護し、ＨＰ　２　
ＯＳ　８士で１チＴＨＦ水溶液次いで２　％　ＴＨＦ水
溶液で溶離するクロマトグラフィーにかけることにより
６β−（Ｌ−２−７ミ／　−４，４−ジクｌｆｆルプト
ー３−エンアミド）ペニシラン酸（５５■。

１１％）を得た。

νｒｎａｘ（ＫＢｒ）１７６６．１６７５，１６０８，
１５０７．１３９７及び１３２０ｃｍ−”　、：ＪＨ（
２５０ＭＨｚ　、ＤｚＯ）１．５０（３Ｈ，ｓ　）　、
　１．６１（３Ｈ，ｓ）、４．２４（ＩＨ，ｓ）、４．
４４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　９Ｈｚ）。

５．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　４Ｈｚ）、５．５７（ＩＨ
，ｄ、Ｊ　　４Ｈｚ）、及び６．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ　
９Ｈｚ）； 次いで、Ｄ−及びＬ−立体異性体の混合物（５１〜、１
１チ）が得られ、その後、６β−（Ｄ−２−アミノ−４
，４−ジクロルプト−３−エンアミド）ペニシラン酸（
４５ｗ９，９％）が得られた。

νｍａｘ（ＫＢｒ）１７７０，１６９０，１６１５，１
５２０．１３９６及び１３２０ｃｍ−”　；ＪＨ（２５
０ＭＨｚ　、ＤｚＯ）　１．５０（３Ｈ，ｓ　）　、　
１．６０（３Ｈ，ｓ）、４．２７（ＩＨ，ｓ）、４．９
８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１０Ｈｚ）。

５．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　４Ｈｚ）、５．５６（ＩＨ
，ｄ、Ｊ　　４Ｈｚ）、及び６．２２（ＩＨ，ｄ、、Ｊ
　１０Ｈｚ）。

〔マススペクトル：　＋ｖｅイオン（チオグリセロール
）虻（３６８）　、ＭＮａ”　（３９０）　］。

実施例６ ！ Ｄ−２−アミノ−３−メチルプト−３−エン酸（２，６
３０９ｅ　１７．３ｍｍｏｌ　＋Ｊ、Ｅ、Ｂａｌｄｗｉ
ｎ＋Ｓ、Ｂ。

Ｈａｂｅｒ＋Ｃ，Ｈｏ５ｋｉｎｓ　ａｎｄ　Ｌ、１．Ｋ
ｒｕｓｅ＋Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、ｅた方法で表題化合
物（３，４５２９，６９％）に転換した。融点９５−９
９℃（シクロヘキサンから）０δＨ（６０ＭＨｚ　、　
（ＣＤ３）２ＣＯ）１．８７（３Ｈ，ｄ　、Ｊｌ−２Ｈ
ｚ　）　。

４．８２（２Ｈ，ｓ）、４．８−５．３（３Ｈ，ｍ）、
７．０（ＬＨ，ｂｒ　　ｓ）。

及び１０．５（ＬＨ，ｓ）。

実施例２ｂ中に記載したように製造した（８８％）。

６、β−〔Ｄ−３−メチル−２−（２，２，２−トリク
ロルエトキシカルボニル２アミノプト−３−エンアミド
〕ペニシラン酸ナトリウムの脱保ａｆ実施例２ｃ中に記
４配したように行なった。粗生成物をＨＰ２０ＳＳ上で
０．６６−１．２５チＴＨＦ水溶液で溶離するクロマト
グラフィーにかけることにより表題化合物（５０％）を
得た。

ｕｍａｘ（ＫＢｒ）２９７１，１７７１．１６８６，１
５９９，１５２０゜１３８９及び１３１５ｃｙ＋＋−’
　；δＨ（２５０ＭＨｚ、ＤｚＯ）１．４８（３Ｈ。

ｓ）、１．ｆ３０（３Ｈ，ｓ）、１．８０（３Ｈ，ｓ）
、４．２２（ＬＨ，ｓ）。

４．６４（ＩＨ，ｓ）、５．３３及び５．３４（２Ｈ，
２ｓ）、５．５１（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　　４Ｈｚ）、及び５．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　
４［（ｚ）。

〔マススペクトル；　＋ｖｅイオン（チオグリセロール
）　ＭＨ＋（３１４）　、　ｚＭ＋Ｈ＋（６２７））。

突部１［７ 久土 実施例２ｂ中に記載したように、但し、６−ＡＰＡの代
りに７−　ＡＣＡ　を用いて製造した（３７チ）７、β
−〔Ｄ−３−メチ／’−２−（２，２，２−）リクロル
エトキシカルボニルアミノ）プト−３−エンアミド〕セ
ファロスポラン酸ナトリウムの脱保護を実施例２ｃ中に
記載したように行なった。粗生生物を）（Ｐ　２０　Ｓ
　Ｓ上で１寺→２子％ＴＨＦ水浴液で溶離するクロマト
グラフィーにかけることにより表題化合物（３３チ）を
得た。

ｕｍａｘ（ＫＢｒ）１７７０．１６９３，１６０２．１
３８７．１３４０及び１２３４ｃｎ１−弓δＨ（２５０
ＭＨｚ　、Ｄ２０　）１．８１　（３Ｈ，ｓ　）　１３
．３５及び３．６３（２Ｈ，２ｄ、Ｊ　　１８Ｈｚ）、
４．６４（ＩＨ，ｓ）、４．６５−４．８６（２Ｈ，２
ｄ、ＨＯＤ下）、５．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　４．７Ｈ
ｚ）。

５．３５（２Ｈ，ｍ）ｌ及び５．７３（ＬＨ，ｄ、Ｊ　
　４．７Ｈｚ）。

〔マススペクトル：→−ｖｅイオン（チオグリセロール
）　ＭＨ＋−ＡｃＯＨ（３ｉ　０　）　、Ｉ佃＋（３７
０）、２Ｍ＋Ｈ”（７３９））。

実施例８ 実施例２ｂ中に記載したように、但し６−ＡＰＡＯ代り
に７−ＡＤｃＡ　　を用いて製造した（４７チ）７、β
−〔Ｄ−３−メチル−２−（２，２，２−トリクロルエ
トキシカルボニルアミノ）プト−３−エンアミド〕−３
−デスアセトキシセファロスポラン酸ナトリウムの脱保
護を実施ｆ１１２ｃ中に記載したように行なった。粗生
成物をＨＰ２Ｏ８Ｓ上で１＋−２％刊刊本水溶液ｌ＠離
するクロマトグツフィーにかけることにより表題化合物
（５０チ）を得た。

ｕｍａｘ（ＫＢｒ　）３４０３　、２９７６　、１７５
７　、１６８８　、１５８４及び１３５９ｍ−１；δＨ
（２５０ＭＨｚ　、ＩｈＯ）　１．８０　（３Ｈ，ｓ　
）　−１，８７（３Ｈ，ｓ）、３．１８及び３．５６（
２Ｈ，２ｄ、Ｊ　　１８Ｈｚ）−４，５７（ＩＨ，ｓ）
、５．０８（ＬＨ，ｄ、Ｊ　４．５Ｈｚ）ｔ５．３０（
２Ｈ。

ｂｒｓＬ及び５．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　４．５Ｈｚ）
。

〔マススペクトル：　十ｖｅイオン（チオグリセロール
　）ＭＨ＋（３１２）、２Ｍ十Ｈ＋　（６２３）、３Ｍ
＋Ｈ＋（９３６））実施例９ ン酸 り、Ｌ　−２−アミノ−３−エチルプト−３−エン酸塩
酸塩（２６０Ｔｌｑｍ　１．５７ｍｍｏｌ　＋Ｆ’、Ｈ
ｅｌｎｚｅｒａｎｄ　Ｄ、Ｂｅ１ｌｕｓ＋Ｈｅ１ｖ、Ｃ
ｈｉｍ＋Ａｃｔａ、＃１９８１ａ６４ｔ２２７９）　　
を実施例２ａ中に記載したように表題化合物に転換した
（３２０〜，６７％）。

δＨ（６０ＭＨｚ　、　（ＣＤり２ＣＯ）１．０９（３
Ｈ，ｔ　、　Ｊ　７Ｈｚ　）　−２，２５（２１−１，
ｑ　、　Ｊ　７Ｈｚ　）　、　４．８０（２Ｈ，ｓ　）
　、　４．８５−５．３（３Ｈ。

実施例２ｂ中に記載したように衾遺した（７８チ） ６β−〔Ｄ，Ｌ　−３−エチル−２−（２，２，２−ト
リクロルエトキシカルボニルアミノ）プト−３−エンア
ミド〕ペニシラン酸ナトリウム（４１７１１１Ｆ）の脱
保護を実施例２ｃ中に記載した方法により行なった。粗
生成物β−ＨＰ２０ＳＳ上Ｔｏ、７５−１％ＴＨＦ水溶
液で溶離するクロマトグラフィーにかけることくより６
．β−（Ｌ−２−アミノ−３−エチルプト−　３−エン
アミド）ペニシランｆｉ　（９５４゜３６％）を得九。

νｍａｘ（ＫＢｒ）２９６８　、１７７１　、１６８６
　、１６００、．１５１６゜１３９４及び１３１６ｔｙ
ｎ−”δＨ（２５０ＭＨｚ、０２０　）、１．０６（３
Ｈ。

ｔ、Ｊ　７．３Ｈｚ）、１．５０（３Ｈ，ｓ）、１．５
７（３Ｈ，ｓ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、４．２５（Ｉ
Ｈ，ａ）、４．６８（ＩＨ，ｓ　）　、　５．３７（Ｌ
Ｈ。

ｓ）、５．４０（ＩＨ，ｓ）、５．４６（ＬＨ，ｄ、Ｊ
　　４．０Ｈｚ）、及び５．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．
０Ｈｚ）。

〔マススペクトル：＋ｖｅイオン（チオグリセロール）
ＭＨ”（３２８）） 次いでＤ−及びＬ−立体異性体の混合物が得られその後
６．β−（Ｄ−２−アミノ−３−エチルプト−３−エン
アミド）ペニシラン！！１！（２０■、７．６％）が得
られた。

ｕｍａｘ（ＫＢｒ）２９６８，１７６７．１６８８，１
５９７，１３９５゜及び１３２０ｃｍ−”　；δＨ（２
５０ＭＨｚ、Ｄ２０）１．０７（３Ｈ，ｔ、Ｊ７．３Ｍ
Ｈｚ）、１．４８（３Ｈ，ｓ）、１．６０（３Ｈ，ｓ）
、２．０６（２Ｈ。

ｍ）、４．２１（ＩＨ，ｓ）、４．６４（ＩＴ（、ｓ）
、５．３５（ＩＨ，ｓ）。

５．３７（ＩＨ，ｓ）、及び５．５２（２Ｈ，ｍ）。

〔マススペクトル：＋■イオン（チオ！　ＩＪ　セＩ：
Ｉ−ル）　ＭＨ”　（３２８）　、　ＭＨ”＋　チオグ
リセロール（４３６）、２Ｍ＋Ｈ＋（６５５）］。

実施例１０ Ｄ、Ｌ　−２−アミノ−３−メチルペント−３（Ｅ）−
エン酸塩酸塩（１，３６９、８，２ｍｍｏｌ）　（製造
についてはＦ、Ｈｅ１ｎｚｅｒ　ａｎｄ　Ｄ、Ｂｅ１ｌ
ｕｓｓＨｅｌｖ。

Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、　、１９８１，６４．’２７９参
照〕を実施例２ａ中に記載したように表題化合物に転換
した（１．６２９，６５’％）。融点１３３−１３７℃
（クロロホルム−シクロヘキサン）。

（実峡値：　Ｃ，３５，９０；Ｈ，４，０９；Ｎ、　４
．６１　；（Ｊ　、　３４．７０％Ｃ會ＨｎＣ１ｓＮＯ
４の理論値：　Ｃ，３５，４９；Ｈ，３，９７；Ｎ、　
４．６０ＣＬ３４．９２チ）； δＨ（２５０ＭＨｚ、（ＣＤｓ）ｔｃＯ）１．６４（３
Ｈ，ｄ、Ｊ　６．８Ｈｚ）。

１．７１（３Ｈ，ｓ）、４．７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　７．
９Ｈｚ）、４．７９（２Ｈ。

ｓ）、５．６８（ＩＨ，ｑ、Ｊ　６．５Ｈｚ）、７．１
２（ＩＨ，ｂｒ　　ｄ）、及び１１．１（１）（＋ｂｒ
　ｓ）。

いささかの表題化合物の２異性体、Ｅ：ｚ比８：１も存
在していた。δＨとりわけ５．３２（ｄ、Ｊ　７．８Ｈ
ｚ　）。

〔マススペクトル：　十ｖｅイオン（アンモニア）ＭＨ
”（３０４）　、駅Ｈ＋４（３２１））。

実施例２ｂ中に記載したように製造したが、ナトリウム
塩には転換しなかった。（７９％）６β−（Ｄ、Ｌ　−
３−メチル−２−（２，２，２−トリクロルエトキシカ
ルボニルアミノ）ベント−３（Ｅ）−エンアミド〕ペニ
シラン１１（１，５８！９）の脱保護を実施例２ｃ中に
記載したように行なった。

粗生成物をＨＰ２０ＳＳ上で０．５−０．８　％　ＴＨ
Ｆ水溶液で溶離するクロマトグラフィーにかけることに
より６β−（Ｌ−２−アミノ−３−メチルペント−３−
（Ｅ）−エンアミド）ペニシラン酸（１７！１ＪＨｉ。

１７％）を得た。

νｍａｘ（ＫＢｒ）２９６９，１７７１．１６８８，１
６０２，１５１５゜１３８８及びｌ　３１５ｃ！ｎ−１
；δＨ（２５０ＭＨｚ　、Ｄ２０）１．４９（３Ｈ。

ｓ）、　１．５５（３Ｈ，ｓ）、１．６４（３ｆ（、ｓ
）、１．６９（３Ｈ，ｄ、δ６．６Ｈｚ）、４．２５（
ＩＩ、ｓ）、４．６２（ＬＨ，ｓ）、５．４４（ＩＨ，
ｄ。

Ｊ　　３．９Ｈｚ）、５．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　３．
９Ｈｚ）、及び５．９５（ＬＨ。

ｂｒ　ｑ、Ｊ　６．６Ｈｚ）。

〔マススペクトル：　＋ｖｅイオン（チオグリセロール
）ＭＨ（３２８））。

次いで、Ｄ−及びＬ−立体異性体（３５４ｑ。

３４％）が得られ、その後６β−（Ｄ−２−アミノ−３
−メチルペン）　−３（Ｅ）−エンアミド）ペニシラン
［（１１１■、　１１％）が得られた０νｍａｘ（ＫＢ
ｒ）２９７０，１７６７．１６８４，１５９９，１５２
２゜１３９０、及び１３１８ｃｍ−’　；δＨ（２５０
ＭＨｚ　、　Ｄ２０　）　１．４９　（３Ｈｓ）　、　
１．５９（３Ｈ，ｓ　）　、１．６５（３Ｈ，ｓ）　、
　１．６９（３Ｈ，ｄ、δ６．９Ｈｚ　）　、　４．２
２（ＩＨ，ｓ）　、４．５６（ＩＨ，ｓ　）　、５．５
０（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　　３．９Ｈｚ）、５．５４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　３．
９Ｈｚ）及び５．９１（ＩＨ。

ｂｒ　ｑ）。

〔マススペクトル：十ｖｅイオン（チオグリセロール）
　ＭＨ＋　（３２８））。

実施例１１ Ｄ、Ｌ　−２−アミノ−ペント−３（Ｅ）−エン酸塩酸
塩（１，９７９，粗製）（製造についてはＷ、Ｊ。

Ｇｒｅｅｎｌｅｅ＋Ｊ　＋Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　ｅ　１
９８４　＊　４９．２６３２３　を実施例２ａ中に記載
したよう例表題化合物（０，５３４９）に転換した。融
点１３９−１４０℃。

（実験値：　Ｃ，３３，３３；）（、３，３８；Ｎ、　
４．８６　；ＣＪ　、３６．１７％Ｃ５ＨｒａＣｅ３Ｎ
０４の理論値：　Ｃ’、３３．０７；Ｈ，３，４７；Ｎ
、４．８２ＣＬ３６．６１％）；δＨ（２５０，ＭＨｚ
　、（ＣＤ！　）ｚｃｏ　）　１．７２　（３Ｈ。

ｍ）、４．７７（ＩＨ，ｍ）、４．８１（２Ｈ，ＡＢｑ
、Ｊ　１２．ＩＨｚ）。

５．６５（ＩＨ，ｍ）、５．９１（ＩＨ，ｍ）、及び７
．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ７Ｈｚ　）　； δ１．７で照射したところ、δ５．６５のシグナルは二
重のダプルレツ）’　（Ｊ　１５．３及び６．９Ｈｚ）
　　に崩壊し、δ５．９１のシグナルは二重のダブルレ
ット（δ１５．３及び０．９Ｈｚ）に崩壊し、かくして
Ｅ立体配置であることを確認した。

実施例２ｂ中に記載したように製造した０世しナトリウ
ム塩には転換しなかった（定量的）０６β−〔Ｄ，Ｌ　
−２−（２，２，２−トリクロルエトキシカルボニルア
ミノ）ベント−３（Ｅ）−エンアミド〕ペニシランｔ’
Ｒ（６９０ｍ！　、　１．７ｍｍｏｌ　）の脱保護を実
施例２ｃ中に記載したよ゛うに行なった。

粗生成物をＩ（Ｐ　２０　Ｓ　Ｓ上で０．５−１％Ｔ）
ｆｌｌｉ’水溶液で溶離するクロマトグラフィーにかけ
ることにより６β−（Ｌ−２−アミノ−ペント−３（Ｅ
）−エンアミド）ペニシラン酸（１０５１Ｎｉ、２０％
）を得たＯ νｍａｘ（ＫＢｒ）２９７１，１７６６．１６８３，１
５９６．１５２０゜１３９５及び１３１７ｃｆｎ−’　
；δＨ（２５０ＭＨｚ、０２０　）１．５４（３Ｈ。

ｓ）、１．６３（３Ｈ，ｓ）、１．８０（３Ｈ，ｄ、Ｊ
　６．３Ｈｚ）、４．２９（ＩＨ，ｓ）、４．６３（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ　　８．３Ｈｚ）、５．５−５．７（３Ｈ，
ｍ）及び６．１９（ＩＨ，ｍ）。

〔マススペクトル：　＋’ｉｅイオン（チオクＩＪ　セ
ロール）ＭＨ（３１４））、次いでＤ−及びＬ−立体異
性体の混＆物（１０６■、２０チ）が得られ、次いで６
β−（Ｄ−２アミノペント−３（Ｅ）−エンアミド）ペ
ニシラン酸（１２９■、２４％）が得られた。

νｍａｘ（ＫＢｒ）３４１１，２９６９，１７６４，１
６８３，１６０２゜１３９４及び１３１　Ｂｏｎ−’　
；δＨ（２５０ＭＨｚ、Ｄ２０）１．５４（３Ｈ。

ｓ）、１．６４（３Ｈ，ｓ）、１．８１（３Ｈ，ｄｄ、
Ｊ　　６．４及び１．４Ｈｚ）４．２７（ＩＨ，ｓ）、
４．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．５Ｈｚ）、５．５−５．
７（３Ｈ，ｍ）、及び６．１８（ＩＨ，ｍ）。

実施例１２ アリルトリフェニルホスホニウムプロミド（９，５８２
ｇ、　２５ｍｍｏｌ　）’ｅ乾燥エーテル（１５０ゴ〕
中ＫＭｍし、約５℃でｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍ、
１５．６ｍ、２５ｍｍｏｌ）でゅっくり処理した。混合
物を室温で２．５時間撹拌し、次いで乾悌エーテル（１
００，ｄ）中の２−メトキシイミノ−３−オキソブタン
酸エチル＜４．３２５９．２５ｍｍｏｌ）をゆつくり添
加し、混合物を３時間加熱した。濾過後、溶液を飽和塩
化アンモニウム（１００ｍｌ）及び食塩水（１００Ｉｎ
ｔ）で洗浄し、乾燥させ蒸発させることＫよジ油状固体
（３，４８９）を得た。シリカゲル上で７クロヘキサン
中０−５チ酢酸エチルを溶離剤として使用するフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけることにより無色油状物質
（１，２４９，２５％）を得た。

δＫ（６０ＭＨｚ　、ＣＤＣｈ　）　１．３２（３Ｈ，
ｔ　、　Ｊ　７Ｈｚ　）　、　１．９６（３Ｈ，ｓ）、
３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｑ、Ｊ　７Ｈ
ｚ）、及び５．２−５．６及び６．０−７．２（４ｔ（
、２ｍ）　。

エタノール（３０ｄ）、水（１５ｄ）及び蟻酸（３０ｍ
）中の２−メトキシイミノ−３−メチルリヘキシ−３（
Ｅ）、５−ジエン酸エチル（１，２３１ｉｔ　、　６．
２ｍｍｏｌ　）　ｆ：約５℃まで冷却し、亜鉛粉末（２
，８５９、４４ｍｍｏｌ　）で数回に分けて処理した。

次いで混合物を室温で１時間攪拌し、濾過し、蒸発した
。残渣を水に溶解し、エーテル（２Ｘ３０−）で洗浄し
、ｐ）（７に調整し、酢酸エチル（３Ｘ４０ｄ）で抽出
した。合せた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発
させることにより表題化合物を橙色油状物質（０，５４
５９，５２％）として得た。

δＨ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｇｓ）１．２２（３Ｈ，ｔ、
Ｊ　７Ｈｚ）、１．８０（３Ｈ，ｓ）、２．８０（２Ｈ
，ｓ）＊３．９−４．５（３Ｈ，ｍ＋ｑ、Ｊ　７Ｈｚ）
及び５．０−５．５及び６．０−７．０（４Ｉ（，２ｍ
）。

ｐＨ７，５に保持した２−アミノ−３−メチル−ヘキシ
−３（Ｅ）、５−ジエン酸エチル（０，５４５Ｆ３．２
２ｍｍｏ　１　）のＴＦｎｌ’　（２５ｄ　）及び水（
２５ｄ）中の攪拌溶液にクロル蟻酸２，２．２−）リク
ロルエチ＃　（０，５４ｍｌ　、　３．９ｍｍｏｌ　）
　ｔゆりくり添加した。

混合物を１．５時間攪拌し、次いで酢酸エチル（３Ｘ２
５ｄ）で抽出した。合せた抽出物を食塩水で洗浄し、乾
燥させ、蒸発させることＫより粗生成物を赤色油状物質
として得た。シリカゲル上、ヘキサン中０−１０％酢酸
エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマトゲラフ
ィーにかけることにより表題化合物を黄色油状物質（０
，７４５ｇ。

６７％）として得た。

δＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤ（Ｊｓ）１．２９（３Ｈ，ｔ
、Ｊ　７．１．Ｈｚ）、１．８０（３Ｈ，ｓＬ４．２４
（２Ｈ，ｍ）、４．７３（２Ｈ，ｓ）、４．７８（ＩＨ
。

ｄ、Ｊ　７．４Ｈｚ）、５．２０（１）Ｉ、ｄ、Ｊ　１
０．２Ｈｚ）、５．２９（ＩＨ。

ｄ＝Ｊ　１６．８Ｈｚ）＊５．９１（ＩＨ−ｂｒ　ｄ）
、６．１８（ＩＨ−ｄ−Ｊｌ　０．８Ｉ（ｚ　）　、及
び６．５４（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　　１６．８，１０．８
．１０．２Ｈｚ）−ジエン酸 エタノール（Ｎｏゴ）中の３−メチル−２−（２，２，
２−）　＋Ｊ　クロルエトキシカルボニルアミノ）ヘキ
シ−３（Ｅ）、５−ジエン酸エチル（０，７３！９２．
１２ｍｍｏ　１　）を水酸化ナトリウム水溶液（ＩＭ。

２、３　ｄ　、　２．３ｍｍｏｌ　）と共に１時間攪拌
した。溶液を水で希釈し、エーテル（２ｘ２０ｒＩｔ）
で洗浄し、酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ３０＠ｔ）で抽
出した。

合せた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる
ことにより表題化合物を薄黄色油状物質（０，５３０９
，７９％）　、！＝　１．テ得ｆ（。

δ）（（６０ＭＨｚ、（ＣＤｓ）ｚｃｏ）１．９（３Ｈ
，ｓ）、４．８（２Ｈ，ｓ）。

４．８５（ＬＨ，ｄ　）　、　５．１−５．５（２Ｈ，
ｍ）　、　６．１−．７．１　（３Ｈ，ｍ）　。

及び９．２５（ＩＨ，ｓ）。

！ 実施例２ｂ中に記載したように製造したが、ナトリウム
塩には転換しなかった（７１％）。

６β−（Ｄ、Ｌ　−３−メチル−２−（２，２，２−ト
リクロルエトキシカルボニルアミノ）ヘキシ−３（Ｅ）
、５−ジエンアミド〕ペニシラン酸（、０，５８５ｇ　
＋　１．１４ｍｍｏｌ）の脱保護を実施例２Ｃ中に記載
したように行々つた。粗生成物をＨＰ　２０　Ｓ　Ｓ上
、０．５−２，５％ＴＨＦ水溶液で溶離するクロマトグ
ラフィーにかけることにより６β−（Ｌ−２−アミノ−
３−メチルヘキシ−３（Ｅ）、５−ジエンアミド）ペニ
シラン酸（７０■、１８％）を得た。

νｍａｘ（ＫＢｒ）２９７０，１７７１．１６８８．１
５９８．１５１５゜１３９３及び１３１４ｃｆ＋＋−”
　：δＨ（２５０ＭＨｚ、ＤｚＯ）１．４８（３Ｈ２ｓ
）、１．５２（３Ｈ，ｓ）、１．７８（３Ｈ，ｓ）、４
．２４（ＬＨ，ｓ）。

４．６８（ＩＨ，ｓ　）　、　５．３７（ＩＨ，ｄ　、
　Ｊ　１０．３Ｈｚ　）　、　５．４４（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　４Ｈｚ）、５．４５（ＬＨ，ｄ、Ｊ　１６．８
Ｈｚ）、５．５９（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　　４ｆ（ｚ）、６．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　１
０．８Ｈｚ）、及び６．６４（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　１６
．８，１０．８，１０．３Ｈｚ）。

〔マススペクトル：＋ｖｅイオン（チオグリセロール）
ＭＨ（３４０）１次いでＤ−及びＬ−立体異性体の混合
物Ｃ１ｏｏｑ、２６％）が得られ、その後６β−（Ｄ−
２−アミノ−３−メチルヘキシ−３（Ｅ）、５−ジエン
アミド）ベニシラ：’ｌ１Ｎ（５８１ｎ９１５チ）が得
られた。

νｍａｘ（ＫＢｒ）３４０１．２９７２，１７６６．１
６８３，１５９５゜１３９５及び１３１８ｚ−’　；δ
Ｈ（２５０ＭＨｚ、０２０）１．４６（３Ｈ。

ｓ）、１．５５（３Ｈ，ｓ）、１．８１（３Ｈ，ｄ、Ｊ
　０．６Ｈｚ）、４．２１（ＩＨ，ｓ）、４．６３（Ｉ
Ｈ，ｓ）、５．３６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　−１０，２Ｈｚ
）。

５．４０−５．４８（２Ｈ，ｍ）、５．５４（ＩＨ，ｄ
、Ｊ　　３．８Ｈｚ）、６．３６（ＬＨ，ｄ、Ｊ　　１
０．９Ｈｚ）、及び６．６５（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ　　１
６．８゜１０．９　、１０．２Ｈｚ　）　。

〔マススペクトル：　＋Ｖｅイオン（チオグリセロール
）　ＭＨ＋（３４０）　） 実施例１３ ａ　３−ブロム−２−メトキシイミノプロパン酸エチル ブロムピルビン酸エチル（１２，６ｄ、　０．１ｍｏｌ
）及びメトキシアミン塩酸塩（８，３５１９，０，１ｍ
ｏｌ　）をエタノール（１２０ｄ）に浴解し、２時間室
温で攪拌した。蒸発後、残渣を酢酸エチル中に取り、水
及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲ
ル上、ヘキサン中０−１２％酢酸エチルを溶離剤として
用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけることによ
り表題化合物を薄黄色油状物質Ｃ２１，４９，９６％）
として得た。

（実験値：　Ｍ＋＋　２２２　、９８４３　、　ＣｓＨ
＋ｏＢｒＮＯｓの理論値Ｍ、２２２．９８４５）； νｍａｘｃ薄膜）　１７２０，１３７０，１３３０，１
２００，１１８０゜１０５０及び１０２０ｃｍ−”　；
δＨ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣ６５）１．３８（３Ｈｔ、
Ｊ　　７．ＩＨｚ）、４．１８及び４．２１　（合せて
３Ｈ２２ｓ＋Ｅ及び２異性体）　　、４．１７及び４．
３６（合せて２Ｈ９２ａ−Ｅ及び２異性体）、及び４．
３８（２Ｈ，ｑ、Ｊ　　７．ＩＨｚ）。

トリフェニルホスフィン（３４，１０９、０，１３ｍｏ
ｌ）及び３−ブロム−２−メトキシイミノプロパン酸エ
チル（３００９、０，１３ｍｏｌ　）　ｔ　ＴＨＦ　（
２２０４）中に溶解し、５時間還流した。冷却後、生成
物を戸数し、エーテルで洗浄し、乾燥させることにより
白色固体（４６，５１９，７４％）を得た。

融点１３７−１３９℃ νｍａｘ（ＫＢｒ）１７１５，１４３４，１１０８，１
０４０，７４２゜６９１及び５１０ｃｍ−”　：δＨ（
２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｇｓ）１．１５（３Ｈ。

ｔ、Ｊ　７．１Ｈｚ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．１
２（２Ｈ，ｑ、Ｊ　７．ＩＨｚ）、５．２５（２Ｈ，ｄ
、Ｊ　　１６．３Ｈｚ）、及び７．６６−７．９０（１
５Ｈ，ｍ）。

更に３０分間還流することにより表題化合物の第二の収
穫が薄黄色粉末Ｃ９，７７’ｊ、１５％）として得られ
た。融点１２３−１３０℃。

エチル ２−ｉＬ）キシカルボニル−２−メトキシイミノエチル
トリフェニルホスホニウムプロシド（１０９＋　２０ｍ
ｍｏｌ　）　ｅＮ＋Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（Ｄ
ＭＰＵ　）　（４、＋ｄ　）及びＴＨＦ　（２０、ｄ　
）に溶解し、約５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１
，６Ｍ。

１２、８　ｄ　、　２０ｍｍｏ　１　）を添加すること
により処理した。次いで、混合物を１．５時間攪拌し、
冷却し、プロパナール（２＊ｔ　＊　２８ｍｍｏ　ｌ　
）のＴＩＰ（１０ば）中溶液をゆつ〈ジ添加した。攪拌
を１晩続け、混合物を蒸発させ、残渣を水にＭ濁させ、
エーテル（２Ｘ６０ｄ）で抽出した。合せた抽出物を食
塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ヘキサン中０−
５％酢酸エチルを溶離剤として用いるフラッシュクロマ
トグラフィーによジ表題化合物を黄色油状物質（１，８
５１５０％）として得た。

（実験値：　Ｍ＋１８５．１０５２．ＣｓＨ＋５ＮＯｓ
の理論値：Ｍ＋１８５．１０５２）； ｕｍａｘ（薄膜）　２９７０，２９３０，１７３０，１
２６０，１１６０゜１１２０及びｌ　Ｑ　５　ＱｃＩｎ
−’　；δ）（（２５０ＭＨｚ、ｃＤｃ６ｇ）１．０７
（３Ｔ（ｔ、Ｊ　　７．４Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ，ｔ
、Ｊ　　７．１Ｈｚ）、２．２４（２Ｈ。

ｍ）、４．０５（３Ｈ，ａ）、４．３４（２Ｈ，ｑ、Ｊ
　　７．ＩＨｚ）、６．５０（ＩＭ、ｄｔ、Ｊ　　１６
．３，１．５Ｈｚ）、及び６．７７（１）ｉ、ｄｔ、Ｊ
ｌ　６．３　、６．４Ｈｚ　）　； ２オレフインに対する他のシグナルがスペクトル中に存
在しており、積分によりこの生成物は９：ＩＥ：Ｚ混合
物であることが判った。

ｄ　２−アミノヘキシ−３（Ｅ）−エン酸エチル実施例
１２ｂ中に記載したように製造した（８４チ）； ｕｍａｘ（薄膜）　２９６０，２９３０，１７３０．１
１８０，１０２０゜及び９７０儒−凰；δＨ（６０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣ／（ｓ）１．０（３Ｈ，ｔ、Ｊ７．８Ｈｚ　
）　、１．２５（３Ｈ１ｔ　、Ｊ　７．２）（ｚ　）　
＊　２．０５（２Ｈ１ｍ）　−２，５５（２Ｈ，ｓ）、
４．０−４．５（３Ｈ，ｍ＋ｑ、Ｊ　　７．２Ｈｚ）、
及び５．３５−６．２（２Ｈ，ｍ）。

実施例１２ｃ中に記載したように製造しな（７７チ）； δＨ（６０ＭＨｚ　、ＣＤＣＪｓ）１．０（３Ｈ，ｔ　
、　Ｊ　７．５Ｈｚ　）　、　１．３（３Ｈｔ、Ｊ　７
．２Ｈｚ）、２．１（２Ｈ，ｍ）、４．２５（２Ｈ，ｑ
、Ｊ　７．２Ｈｚ）４．７５（２Ｈ，ｓ）、４．９５（
ＩＨ，ｍ）及び５．３−６．２５（３）ｉ、ｍ）。

実施例１２ｄ中に記載したように、但しわずか１当量の
塩基を用いて製造した（６８％）。融点１２０−１２１
℃（酢酸エチル／シクロヘキサン）（実験値：　Ｍ＋−
ＨｔＯａ　２８４　、９７３３　ｍ　Ｃ＊Ｈ＋ｎ、’Ｎ
０ｓＣｌｓの理論値：　Ｍ、２８４，９７２６；実験値
：　Ｍ”−Ｃ０２Ｈ＋２５７　、９８６３　、　Ｃ５Ｈ
ｕＮＯｚＣｅｓ　Ｏ理論値：Ｍ”、２５７．９８５５）
ｕｍａｘ（ＫＢｒ）３３０７．１７３６．１７１０．１
６９６．１５３４゜１２４９、及び７２１３−’　；δ
Ｈ（２５０ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）０．９９（３Ｈ
，ｔ、Ｊ　７．５Ｈｚ）、２．１（２Ｈ，ｍ）、４．７
５−４．８７（３Ｈ。

ｍ）、５．６４（ＩＨ，ｄｄｔ、Ｊ　１５．４．６．６
．１．５Ｈｚ）、５．９５（ＩＨｄｔｄ、Ｊ　　１５．
４−６．３＋１．２Ｈｚ）、及び７．２１（ＩＨ，ｂｒ
　　ｄ）。

（痕跡量の２オレフインも含有していた）。

ｇ　６β−（Ｄ、Ｌ　−２＝＜　２．２．２−トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ）−ヘキシ−３（Ｅ）実施
例２ｂ中に記載したように製造し九が、ナトリウム塩に
は転換しなかつ＆（９１１）６β−（Ｄ、Ｌ　−２−（
２，２，２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）ヘ
キシ−３（Ｅ）−エンアミド】ペニシラン酸（０，８９
９、１，８ｍｍｏｌ）の脱保縛を実施例′２　ｃ中に記
載したように行なった。

粗生成物をＨＰ２０ＳＳ上で１−２−フ丑゛水溶液で溶
離するクロマトグラフィーにかけることにより６β−（
Ｌ−２−アミノ−へキシ−３（Ｅ）−エンアミド）ペニ
シラン酸（１２５■、２１’％）を得た。

ｕｍａｘ（ＫＢｒ）２９６７．１７７１，１６８６．１
６０２，１５１５゜１３９３及び１３１７ｍ−”　；δ
Ｈ（２５０ＭＨｚ、ＤｚＯ）０．９８（３Ｈ。

ｔ、Ｊ　７．５Ｈｚ）、１．５０（３Ｈ，ｓ）、１．５
９（３Ｈ，ｓ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、４．２５（ｌ
Ｈ，ｓ）、４．６１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．４Ｈｚ）＝５
．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　４．ＩＨｚ）、５．５９（ＩＨ
，ｄ、Ｊ　４．ＩＨｚ）。

５．５０−５．６１（ＩＨ，ｍ）及び６．２１（ＩＨ，
ｄｔ、Ｊ　　１５．４，６．３Ｈｚ）次いで、Ｄ−及び
Ｌ−立体異性体（６３岬、１１％）の混合物が得られ、
その後、６β−（Ｄ−２−アミノヘキシ−３（Ｅ）−エ
ンアミド）ペニシラン酸（８０Ｈｙ、１３ｔｌｌＩ）が
得られ九。

ｕｍａｘ（ＫＢｒ）２９６７、１７７１　、１６８７．
１６０３．１５２０゜１３９３及び１３１８５１−’　
；δＨ（２５０ＭＨｚ　、Ｄ２０）１．００（３Ｈ１ｔ
、Ｊ　７．５Ｈｚ）、１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．５９
（３Ｈ，ｓ）、２．１３（２Ｈ，ｍ）、４．２３（ＩＨ
，ｓ）、４．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．６Ｈｚ）。

５．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　３．９Ｈｚ）Ｃ５−５５（Ｉ
Ｈｌｄ、Ｊ　３．９Ｈｚ）。

５．５２−５．６０（ＩＨ，ｍ）、及び６．２（ＩＨ，
ｄｔｄ、Ｊ　　１５．２゜６．３　、０．５Ｈｚ　）　
。

〔マススペクトル：＋ｖｅイオン（チオグリセロ−Ｊｖ
　）　ＭＨ（３２８）　、−ｖｅイオンＭ”−Ｈ（３２
６））。

実施例１４ 実施例１３ｃ中に記載したように、但し１当量（２０ｍ
ｍｏｌ）のシクロヘキサンカルボキサルデビドを用いて
製造することによりクロマトグラフィーの後表題化合物
（２，６０Ｌ；Ｉ、５４％）を得た。

（実験値：　Ｍ＋、２３９，１５２３．Ｃｌ５Ｈ２１Ｎ
Ｏ３の理論値二Ｍ１２３９．１５２１）；δＨ（２５０
ＭＨｚ　、ＣＤＣｌｌ３）１．０７−１．３及び１．６
−１．８５（１０７４，２ｍ）、１．３６（３Ｈ，ｔ、
Ｊ　　７．ＩＨｚ）。

２．１０（ＩＨ，ｍ）、４．０４（３Ｈ，ｓ）、４．３
４（２Ｈ，ｑ、Ｊ　　７．１Ｈｚ）、６．４７（ＩＨ，
ｄｄ、Ｊ　　１６．４．１．０Ｈｚ）、及び６．６５（
ＩＨ。

ｄｄ　、　Ｊ　　１６．４　、６．８Ｈｚ　）　。

（５％未満の他の異性体が存在した）。

実施例１２ｂ中に記載したように製造した（４４チ） δＨ（６０ＭＨｚ　、ＣＤＣｌｌ３）１．０−２．２（
１４Ｈ，ｍ＋ｔ　、　Ｊ　７Ｈｚ　）　。

２．６（２Ｈ，ｓ）、４．０５・−４，５（３Ｈ，ｍ＋
ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ）、及び５．３５−６．１　（２Ｈ，
、ｍ）　。

実施例１２ｃ中に記載したように製造した（４２チ）。

δＨ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｈ）１．０−２．３（１４Ｈ
，ｍ＋ｔ、Ｊ　７Ｈｚ）。

４．２５（２Ｈ，ｑ、Ｊ　７Ｈｚ）、４．７５−５．０
５（３Ｈ，ｒｎ＋ｓ）、及び５．２５−６．１５（３Ｈ
，ｍ）。

実施例１２ｄ中に記載したように、但し１当量の塩基を
用いて製造した。（７０％）。融点１６８−１７０℃（
？Ｔｈｆ！エチル／シクロヘキサン）。

δＨ（２５０ＭＨｚ　、（ＣＤ３）２ＣＯ）１．０−１
．４及び１．６−１．８　（１０Ｉ（２ｍ　）　＋　２
．０１　（ｍ　＋　Ｄｓ−アセトン中）、４．７４−４
．８６（３Ｈ，ｍ）５．６１（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　　１
５．６，６．６，１．１Ｈｚ）、５．８７（ＩＨ。

ｄｄｄ、Ｊ　　１５．６．６．６１１．１Ｈｚ　）　ｌ
及び７．２１（ＩＨ，ｂｒ　　ｄ。

Ｊ　７．９Ｈｚ）。

〔マススペクトル：＋ｖｅイオン（′／−二トロベンジ
ルアルコール）　（３−Ｎ０ＢＡ／Ｎａ　　）、ナトリ
ウム塩ＭＮａ　　（４０２））。

ン酸 実施例２ｂ中に記載したように製造したが、ナトリウム
塩には転換しなかったく８８％〕０６β−〔Ｄ，Ｌ　−
４−シクロヘキシル−２−（２゜２．２−　トリクロル
エトキシカルボニルアミノ）プト−３（Ｅ）−エンアミ
ド〕ペニシラン酸（０，６２８９＋　１．１ｍｍｏ　ｌ
　）の脱保護を実施例２ｃ中に記載したよりに行なった
。粗生成物をＨＰ２Ｏ８Ｓ上で７−２５％ＴＨＦ水溶液
で溶離するクロマトグラフィーにかけることにより６β
−（Ｌ−２−アミノ−４−シクロヘキシプト−　３　（
ＥＥ）−エンアミド）ペニシラン酸（５０＋Ｉ！Ｉｉ、
１２％）を得た。

νｍａｘ（ＫＢｒ）２９２３，２８５１，１７５９，１
６８８．１６０９゜１５１１．１３８９及び１３１９！
−１；δＨ（２５０ＭＨｚ、Ｄ２０　）１゜Ｏ−１，８
（１６Ｈ，２ｍ＋２ｓ）、２．０６（ＩＨ，ｍ）、４．
２５（ＩＨｌｓ）、４．２８（ＩＨ＋ｄ、Ｊ　７．５Ｈ
ｚ）、５．４３Ｊ’−５，６０（３Ｈ。

ｍ＋２ｄ、Ｊ　　４．０Ｈｚ）、及び５．９６（１トＬ
ｄｄ、Ｊ　　１６．０゜６．６Ｈｚ　）　； 次いでＤ−及びＬ−立体異性体の混合物（２３１Ｎ！。

５チ）が得られ、その後６β−（Ｄ−２−アミノ−４−
シクロヘキシルプト−　３　（Ｅ）−エンアミド）ベニ
シラ７ｆ％２（８０ｒＮｉ、１ｃ＋％）が得られた。

νｍａｘ（ＫＢｒ）２９２４，２８５０．１７７１．１
６８３．１５９９゜１５１５．１３９３及び１３１５ｍ
−１：δＨ（２５０ＭＨｚ　、Ｄ２０）１．０−１．８
（１６Ｈ，２ｍ＋２ｓ）、２．０５（ＩＨ，ｍ）、４．
２２（ＩＨ。

ｓ）、４．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　８．２Ｉ（ｚ）、５．
４３−５．６１（３Ｈ，ｍ＋２ｄＪ　　３．９Ｈｚ）、
及び６．０５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　　１５．６，６．５Ｈ
ｚ）。

〔マススペクトル：＋ｖｅイオン（チオグリセロール）
ＭＷ＋（３８２））。

実施例１５ 実施例１３ｃ中に記載したように、但し１当量のベンズ
アルデヒドを用いて製造し、クロマトグラフィーの後に
表題化合物を得た（７７％）。

（実験値：　Ｍ＋、２３３．１０４４．Ｃ＋３Ｈ＋５Ｎ
Ｏｓの理論値二Ｍ、　２３３．１０５２　）　； δＨ（４００ＭＨｚ　、ＣＤＣｌｌ３）１．４０（３Ｈ
，ｔ　、　Ｊ　７．ＩＨｚ　）　、　４．１３（３Ｈ，
ｓ）、４．４０（２Ｈ，ｄ、Ｊ　７．ＩＨｚ）、７．２
２（ＬＨ，ｄ、Ｊ１６．７ｔ（ｚ）、７．３０−７．３
９（３Ｈ，ｍ）、７．５１−７．５３（２Ｈ，ｍ）及び
７．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１６．７Ｈｚ）　　（単一異
性体）。

エタノール（６０ｍ）中の２−メトキシイミノ−４−フ
ェニルプト−３　（Ｅ）−エン酸エチル（（２，９１Ｌ
ｊ、　１２．５ｍｍｏｌ　　）を水酸化ナトリウム水溶
液（ＩＭ、　３７ａ／ｅ　３７ｍｍｏｌ　）で室温で１
時間処理した。溶液ｆｔ＃縮し、水で希釈し、エーテル
（２Ｘ５０ｄ）で洗浄した。次いで、水性相’ｔｐＨ２
まで酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ６０ｓｔ／）で抽出し
た。合せた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発さ
せることにより白色固体（２，４：ｌ）を得、これを酢
酸エチル／シクロヘキサンから再結晶することにより無
色針状結晶（２，１１５！９゜８２チ）を得た。融点１
１０−１１１℃。

（実験値：　Ｃ，６４，６７；Ｈ，５，３６；Ｎ、６．
６８チ、ＣｏＨｏＮＯｓの理論値：　Ｃ，６４，３８；
Ｈ，５，４０；Ｎ、６．８３％）。

δＨ（６０ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）４．１（３Ｈ１
ｓ）１７．２５（ＩＨｌｄ。

Ｊ　１７Ｈｚ）、７．３５−７．７０（５Ｈ，ｍ）、７
．８５（ＩＩＨ，ｄ、Ｊｌ　７Ｈｚ　）　、及び１０．
３（ＩＨ，ｂｒ　　ａ）。

ｃ　２−アミノ−４−フェニルプト−３（Ｅ）−エン酸 ２−メトキシイミノ−４−フェニルプト−３（Ｅ）　−
−！−ン酸（０，５９５’ｊ　、　２．９ｍｍｏｌ）を
エタン”（１５ｓｆ）、水（７，５ｍ１）及び蟻ｆｆ（
１５ｄ）に溶解し、約０．５℃まで冷却し、亜鉛粉末（
１，０１１ｅ　１５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。５
分後、混合物を濾過し、濃縮した。固体沈殿を戸数し、
アセトン、次いでエーテルで洗浄し、真空下で乾燥する
ことにより表題化合物を白色結晶性固体（０，４５０９
，８８％）として得た。融点１９７−１９９℃。

ｕｍａｘ（ＫＢｒ　）２９４６　、１６４６　、１５８
５　、１３９６　、１３５４゜１３３１．９６２及び７
３４ｃｒｎ−’　；δＨ（２５０ＭＨｚ　−ＬＪ２０／
　ＤＣｌ　）４．５３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８．５，０．
４Ｈｚ）、６．００（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｌ５．９．８．４
Ｈｚ）、６．６５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　１５．９．０．
４Ｈｚ）、及び７．０５−７．２３（５Ｈ，ｍ）　。

〔マススペクトル：　＋ｖｅイオン（アンモニア）Ｍｕ
”　（１７８）　］　。

水水性液から）（Ｐ２０ＳＳクロマトグラフィーにより
′表題化合物（３７■、７チ）を得た。

ン酸 ２−アミノ−４−フェニルプト−３（Ｅ）−エン酸（０
，４６ｇ　、　２．５ｍｍｏｌ）を水（１５＊）及びＴ
ＨＦ　（１５ａｔ　）中に懸濁し、クロル轡酸２．２．
２−トリクロルエチル（０，５ｍｌ　ｅ　３．６ｍｍｏ
　ｌ　）のＴＨＦ（５づ）中浴液を滴下することにより
処理し、その間Ｉ）Ｈに７．７±０．２に保持した。混
合物を１時間撹拌し、＃縮し、エーテル（２Ｘ３０．ｄ
）で洗浄し、酸性化し、酢酸エチル（３Ｘ３０ｄ）で抽
出した。合せた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸
発させた。酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶する
ことにより表題化合物を淡黄色粉末（２ｆｌＦ！、４０
％）よ、ア、え。融点。。５−２０７℃。

δＨ（２５０ＭＨｚ　、　（ＣＤｓ　）２ＣＯ）　４．
８５及び４．８８（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ　１２．２Ｈｚ）、５．０３（ＩＨ，ｍ）、６．４６
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１６．０゜６．７Ｈｚ）、６．８４
（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　１６．０Ｈｚ）、及び７．２５−７
．５０（６Ｈｅｍ）− 〔マススペクトル二へ’Ｌ＋（３５１’）　、　Ｍ＋−
Ｃｏｗ　（３０６）］実施例２ｂ中に記載したように製
造したが、ナトリウム塩には転換しなかった（８２％）
。

６β−〔Ｄ，Ｌ　−４−フェニル−２−（２，２，２−
トリクロルエトキシカルボニルアミノ）プト−３（Ｅ）
−エンアミド〕ペニシラン酸（１，４１７，２，５ｍｍ
ｏｌ）の脱保護を実施例２ｃ中に記載したように行なっ
た。粗生成物をＨＰ　２０　Ｓ　Ｓ上５−２５チＴ）Ｉ
Ｆ’水溶液で溶離するクロマトグラフィーにかけること
により６β−（Ｌ−２−アミノ−４−フェニルプト−３
　（Ｅ）−エンアミド）ペニシラン［（４６■、５％）
を得た。

νｍａｘ（ＫＢｒ）２９７０．１７７３．１６９０，１
６０２，１５１７゜１３９５及び１３１５Ｃｒｎ−１，
δＨ（２５０ＭＨｚ、Ｄ２０　Ｎ、４５（６Ｈ。

ｓ）、４．２２（ＩＨ，ｓ）、４．８（ＬＨ，ＨＯＤに
より不明瞭化）。

５．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　４．０Ｈｚ）、５．６０（
ＬＨ，ｄ、Ｊ　　４．０Ｈｚ）。

６．３１（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　　１５．９，８．５Ｈｚ）
、７．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊｌ　５．９Ｈ２）　、及び７
．３６−７．５８（５）ｉ、ｍ）：次いでＤ及びＬ立体
異性体の混合物（１０６＋Ｎ？。

１１チ）が得られ、その後６β−（Ｄ−２−アミノ−４
−フェニルゾ）　−３（Ｅ）−エンアミド）ペニシラン
酸（８０＋＋ｖ、９チ）が得られた。

νｍａｘ（ＫＢｒ）２９７１，１７７２，１６８９，１
５９９，１５１７゜１３９５及び１３１７ｃｒｎ−１；
δＨ（２５０ＭＨｚ、Ｄ２０　）１．４０（６Ｈ。

ｓ）、４．１９（１ト１．ｓ）、４．８（ＬＨ，ＨＯＤ
により不明瞭化）。

５．４５（ＬＨ，ｄ、Ｊ　３．７Ｈｚ）、５．５５（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ　３．’７Ｈｚ）。

６．２９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１５．９．８．６Ｈｚ）、
７．０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１５．９Ｈｚ）、及び７．４０
−７．５７（５Ｈ，ｍ）。

〔マススペクトル：＋ｖｅイオン（チオグリセロール）
　ＭＨ＋（３７６））　。

実施例１６ 実施例１３ｃ中に化４夕したように、但し０．９７当ｔ
　（２９ｍｍｏｌ）　（７）　４−クロルベンズアルデ
ヒドを用いて製造し、クロマトグラフィーの後、表題化
合物（３，３１Ｌ？、４３％）全得た。

δＨ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｅ３）１．４（３Ｈ，ｔ、Ｊ
　７Ｈｚ）、４．１（３Ｈ。

ｓ）、４．４（２Ｈ，ｑ、Ｊ　７Ｈｚ）、７．１（］Ｈ
，ｄ、Ｊ　１７Ｈｚ）。

７．１−７．４（４Ｈ，ｍ）−及び７．６（ＩＨ，ｄ、
Ｊ　　１７Ｈｚ）。

〔マススペクトル：Ｍ＋（２６９）］。

実施例１５ｂ中に記載したように製造した（１．７３５
９．７８係）、融点７３−８０℃（シクロヘキサン）； 、δＨ（６０ＭＨｚ、（ＣＤｓ）２ｃｏ　）４．１（３
Ｈ，ｓ）、７．１（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　　１７Ｈｚ）、７．５（４Ｈ，ｍ）、７．８（ＩＨ
，ｄ、Ｊ　　１７Ｈｚ）、及び１０．７（ＩＨ，ｂｒ　
ｓ）。

実施例１５ｃ中に記載したように製造した（１．２１３
９．８０％）； νｍａｘ（ＫＢｒ）２９５０，１６４３，１５８６．１
４９０，１３９２゜９６４及び８１７ｃｍ−”　：δＨ
（２５０ＭＨｚ　、　Ｄ２０　＋　ＤＣＩ　）　４．３
８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　　８．４．０．６Ｈｚ）、５．８
２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　　１５．８゜８．４Ｈｚ）、６．
４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　１５．８Ｈｚ）、及び６．８７
−７．００（４Ｈ，ｍ）。

実施例１５ｄ中に記載したように製造した（０．７８４
９．３６％）　融点１８８−１９３℃（酢酸エチル／シ
クロヘキサン）； νｍａｘ（ＫＢｒ）１７２８．１５１０．１４９１，１
４０６，１２４６゜１０９３及び８０９ｃｒｎ−’；δ
Ｈ（２５０ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）。

４８３及び４．８６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　１２．２Ｈ
ｚ）、５．０３（ＬＨ＋ｍ）。

６．４９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　１６．０，６．６Ｈｚ）、
６．８４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊｌ　６．０　、０．９１（ｚ
　）　、及び７．３６−７．５４（５Ｈ，ｍ）。

〔マススペクトル：　Ｍ＋（３８５）　＋　Ｍ＋−Ｃ０
２Ｈ（３４０））。

アミン）プト−３（Ｅ）−エンアミド〕ペニシラン酸 実施例２ｂ中に記載したように製造したが、ナトリウム
塩には転換しなかった（７９％）ニジラン酸 ６β−〔Ｄ，Ｌ　−４−（４−クロルフェニル）−２−
（２，２，２−トＩＪクロルエトキシカルボニルアミノ
）プト−３（Ｅ）−エンアミド〕ペニシラン酸（０，８
９ｇ、　１．５ｍｍｏｌ）の脱保護を実施例２ｃ中に記
載したように行なった。粗生成物をＩ（Ｐ２Ｏ８Ｓ上で
１０−３５　％　ＴＨＦ水ｆｇ液で溶離するクロマトグ
ラフィーにかけることにより表題化合物（１５８■、２
７％）を得た。

νｍａｘ（ＫＢｒ）１７７３，１６８８．１５９４，１
５１３，１４９１゜１３９２及び１３１７ｃｍ−”　；
δＨ（２５０ＭＨｚ、Ｄ２０）１．３７（３Ｈ。

り、１．４３（３Ｈ，Ｓ）、４．１７及び４２０（合せ
てＬＨ，２ｓ）。

４．８（ＩＨ，ＨＯＤにより不明瞭化）、５．４２及び
５．４７　（合せてＩＨ，２ｄ、Ｊ　　３．７，４．１
Ｈｚ）、５．５３及び５．５８（合せてＩＨ。

２ｄ、Ｊ　　３．７．４．１Ｈｚ）、６．２−６．３５
（合せてＩＨ，２ｄｄ、Ｊｌ　５．９　、８．６Ｈｚ　
）　、　６．９４及び６．９６（合せてＩＨ，２ｃｌ、
Ｊ　　１５．９Ｈｚ）、及び７．３６−７．５０（４Ｈ
，ｍ）。

〔マススペクトル：＋ｖｅイオン（チオグリセロール）
Ｍ）（＋（４１０）］ 実施例１７ メチルトリフェニルホスホニウムプロミド（７，１４５
９、２０ｍｍｏｌ）’ｋＴ）ＩＦ　　　（１００ｄ）　
　中に懸濁し、約−２５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウ
ム（１，５Ｍ　、　１３．３ｄ　、　２０ｍｒｎｏｌ　
）をゆつくり添加した。混合物を一２０℃で１．５時間
攪拌し、約−７０℃に冷却し、ＴＩ（Ｆ’　（２０ｄ　
）中に２−メトキシイミノ−３−オキンー４．４．４−
　トリフルオルブタン酸エチル（４，５４３１？、　２
０ｍｍｏｌ　）　［製造についてはＣ，５ｃｏｌａｓｔ
ｉｃｏ　ｅｔ　ａｌ、、５ｙｎｔｈ−ｅｓｉｓ、１９８
５．８５０参照］をゆっくり添加した。次いで、混合物
をゆっくり室温に戻しながら撹拌し、１晩室湛で攪拌し
た。次いで、混合物を蒸発させ、残査を酢酸エチルに浴
解し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。

粗生成物全シリカゲル上、浴駈剤としてヘキサン中０−
５チ酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー
にかけることにより精製して、表題化合物を揮発性無色
油状物質（１゜１３９，２５％）として得た。

δＨ（６０ＭＨｚ　、ＣＤＣｅ５）１．３５（３Ｈ，ｔ
　、Ｊ　７Ｈｚ　）　、４．０５（３Ｈｅｓ）、４．４
（２Ｈ９ｑ、Ｊ　　７Ｈｚ）、及び５．８５及び６．２
５（２Ｈ，２ｍ）。

実施例１２ｂ中に記載したように製造した（０．７（１
，７１チ）。

δＨ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣＪ！ｓ）１．２５（３Ｈ，ｔ
、Ｊ　７Ｈｚ）、２．０（２Ｈ＊ｂｒ　　ｓ）＊４．２
５（３Ｈ１ｍ＋ｑ＊Ｊ　　７Ｈｚ）＋及び５．８５及び
６．０（２Ｈ，２ｍ）。

実施例１２ｃ中に記載したように製造した（１．３’ｌ
ｌ、定電的）０ δＨ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣＪｓ）１．３（３Ｈ，ｔ、Ｊ
　　７Ｈｚ）、４．３５（２Ｈ，Ｑ、Ｊ　　７Ｈｚ）、
４．８（２Ｈ，ｓ）、５．２５（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　　８Ｈｚ）、５．９５及び６．１５（２Ｈ，２ｍ）
、及び６．３５（ＩＨ。

ｂｒ　　ｄ、Ｊ　　８Ｈｚ）。

〔マススペクトル：Ｍ＋（３７１）） ３−エン酸 実施例１２ｄ中に記載したよｔうに製造した（０．９６
５９．８０％）。

δＨ（６０ＭＨｚ、（ＣＤ３）２ＣＯ）４．８５（２Ｈ
１Ｂ）−５，１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　８Ｈｚ）、６．−
６．３（２Ｈ，ｍ）及び７．４（ＩＨ。

ｂｒ　　ｄ、Ｊ　　８Ｈｚ）。

酸 実施例２ｂ中に記載したように製造したが、ナトリウム
塩には転換しなかった（１．３２１？、８７％）ｆ　　
６．β−（アミノ−３−トリフルオルメチルプロβ−〔
Ｄ，Ｌ　−２−（２，２，２，−）リクロルエトキシカ
ルボニルアミノ）−３−トリフルオルメチルプト−３−
エンアミド〕ペニシラン酸（１，３２９＋　２．４ｍｍ
ｏｌ　）の脱保護を実施例２Ｃ中に記載したように行な
った。粗生成物をＨＰ２０ＳＳ　　上で０、５−３　％
　ＴＨＦ水溶液で溶離するクロマトグラフィーにかける
ことＫよ！１１６β−（Ｌ−２−アミノ−３−トリフル
オルメチルプト−３−エンアミド）ペニシラン酸（８０
１ｒ９．９％　）を得た。

ｕｍａｘ（ＫＢｒ）１７７４．１６９４．１６０７．１
５１６．１３１４１１７４及び１１３０ｃｍ−”　；δ
Ｈ（２５０ＭＨｚ　、Ｉｈ０）１．５０（３Ｈｓ）、１
．５９（３Ｈ，ｓ）、４．２５（ＩＨ，ｓ）、４．９９
（ＩＨ，ｓ）５．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ４．０ｆ（ｚ）、
５．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ４．０Ｈｚ）及び６．１９及び
６．４１（２Ｈｅ２ｂｒ　　ｓ）＋；次いで、Ｄ−及び
Ｌ−立体異性体の混合物（７２キ、８チ）が得られ、そ
の後６．β−（Ｄ−２−アミノ−３−トリフルオルメチ
ルプト−３−エンアミド）ペニシラン酸（６０１Ｎｉ、
７％）が得られた０νｍａｘ（ＫＢｒ）１７７２，１６
９４．１５２０．１３１８゜１２４６．１１７６及び１
１２９ｍ−”　；δＨ（２５０ＭＨｚ　、Ｄ２０　）１
．４９（３Ｈ，ｓ）、１．６０（３Ｈ，ｓ）、４．２２
（ＩＨ，ｓ）。

４．９６（ＩＨ，ｓ）、５．５５（ＬＨ，ｄ、Ｊ３．９
Ｈｚ）、５．５８（ＬＨ，ｄ　、Ｊ３．９Ｈｚ　）、及
び６．２１及び６．４２（２Ｈ，２ｂｒ　　ｓ）〔マス
スペクトル：　＋ｖｅイオン（チオグリセロール）ＭＨ
（３６８）） 実施例１８ ヱ 酸化銅（１）（０，０５９）をトルエン（２５ゴ）中の
２−クロルアセチルチオフェン（１，６１！９゜１０ｍ
ｍｏｌ）及びイソシアノ酢酸メチル（０，９１ｄ１０ｍ
ｍｏｌ）に添加し、次いで混合物を５時間７０℃で攪拌
加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけることによ
り表題化合物（１，４９，９゜５７％）を得た。

（実験値：　Ｍ＋、　２５９　、００６７　、　Ｃ＋ｏ
Ｈ＋ｏＣｅＮＯｓＳの理論値：　Ｍ、２５９．００６９
）； δＨ（６０ＭＨｚ、ＣＤ（Ｊ！ａ）３．３３（３Ｈ，ｓ
）、４．００（２Ｈ。

ｓ　）、５．０２（ＬＨ，ｄ　、Ｊ２Ｈｚ　）、及び６
．８−７．４（４Ｈ，ｍ）。

活性化亜鉛粉末（２，３９）をＴｌ（Ｆ’　（２５ｄ　
）中の５−クロルメチル−５−チェソー２−イル−３−
オキサゾリン−４−イルカルボン識メチル（４，５９５
１）にアルゴン雰囲気中で添加し、２時間還流加熱した
。酢酸エチル（５０ｙ）及び０．５Ｎ塩酸（５０ｄ　）
ｆ、添加し、混合物を濾過し、戸ｇを更に２回酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物を食塩水（３Ｘ５０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥させ、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけることにより表題化
合物（３，０１９，６１％）を得た。

（実験値：　Ｍ、、−、２２５、０４６０ｒ　Ｃｌ０Ｈ
ＩＩＮＯ３Ｓ　　の理論値Ｍ　、２２５．０４６０）； δＨ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤ（，１３）３．７８（３Ｈ
，３）　、　５．２８（ＩＨ。

ｓ）、５．６２（ＩＨ，ｓ）、５．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ
８Ｈｚ）、６．７４（ＩＨ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ８Ｈｚ、Ｄ
２０を交換）、６．９−７．３（３Ｈ。

ｍ）、及び８．２５（ＩＨ，ｓ　）。

メタノール’ｔ５Ｎ塩酸（１０ｍ）中の２−ホルムアミ
ド−３−チエン−３−イン酸ドー３−二ン酸メチル（１
，０４９）を添加することにより均一浴液を得、これを
１晩攪拌後、真空下で蒸発させることにより表題化合物
を粗製泡状物質（０，９９チ、９２チ）として得た。

δＨ（６０ＭＨｚ　、ＣＤ３０Ｄ　）３．８３（３Ｈ，
ｓ　）　、　５．２３（ＩＨ。

ｓ）、５．５５（ＬＨ，ｓ）、５．８３（ＬＨ，ｓ）、
及び６゜９−７．５（３Ｈ，ｍ）。

５０チＴ叩水溶液（４０ば）中の２−アミノ−３−チエ
ン−２−イルブエン酸−二ン酸メチル塩酸塩（０，９９
Ｑ　、　４．２ｍｍｏｌ　）ｅ２．５Ｎ水酸化ナトリウ
ムでｐＨ７±０．５に保持し、その間にクロル蟻酸２，
２．２−　トリクロルエチル（０，７２５Ｒｔ。

５．２５ｍｍｏｌ　）を滴下した。溶液ｔｐＨ７±０．
５で更に０．５時間撹拌し、次いでクロロホルム（３×
２５ｄ）で抽出した。抽出物を水（２Ｘ５０．ｄ）で洗
浄し、乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィーにかけることに
より表題化合物（０，９５９。

６１％）を得た。

（実、’１４１ｆｆＬ　：　Ｍ＋、　３７０．９５５７
．Ｃ＋＊Ｈ＋ｚ（４３ＮＯ４Ｓ　（Ｄ理論値：　Ｍ、３
７０．９５５３）； δＨ（６０ＭＨｚ　、ＣＤＣｇｓ）３．７７（３Ｈ，ｓ
　）、　４．７３（２Ｈ，ｓ　）。

５．２８（ＩＨ，ｓ）、５．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　８
Ｈｚ）、５．６３（ＩＨ，ｓ）、６．１８（ＩＨ，ｂｒ
　　ｄ、Ｊ８Ｈｚ、Ｄ２０を交換）及び６．８５−７．
３（３Ｈ，１Ｔｌ）。

−エン酸 Ｎ水酸化ナトリウム（５ｄ）及びメタノール（５イ）中
の３−チエン−２−イル−２−（２，２゜２−トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ）ブト−３−エン酸メチル
（１，５４’ｊ　＊　４．１ｍｍｏｌ　）を２時間攪拌
した。溶液をクロロホルム（２ｘ１ｏｙ）で洗浄し、Ｐ
Ｈ２，５に酸性化し、クロロホルム（３Ｘ１５ｄ）で抽
出した。抽出物を水洗しく　２！Ｍ）乾燥させ、溶媒を
真空下で蒸発させ、残渣をシリカゲリのクロマトグラフ
ィーにかけることにより表ｔｌ化合ｍ（１，０４Ｑ　、
　７０　％　）ｔ−得た。

δＨ（６０ＭＨｚ　、　（ＣＤり２ＣＯ）４．８３（２
Ｈ，ｓ　）　、　５．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、５
．３８（ＩＨ，ｓ）、５．６５（ＩＨ，ｓ）。

６．９−７．５（４Ｈ，ｍ）、及び８．４７（ＬＨ＋ｂ
ｒ　　３１Ｄ２０で交換）。

実施例２ｂ中に記載したように製造したが、表魂化合物
は粗製遊ａ酸（８２チ）として単離した。

６β−（Ｄ、Ｌ　−３−チエン−２−イル−２−（２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）プト−
３−エンアミド〕ペニシラン酸（１，１４＆）を実施例
２ｃ中に記載したように脱保護した。粗生成物をＨＰ２
Ｏ３Ｓ上３％升正水溶液を用いてクロマトグラフィーに
かけることにより６β−（Ｌ−２−アミノ−３−チェソ
ー２−イルプト−３−エンアミド）ぺ＝シラン酸（１５
Ｊ’）を得た。

ｕｍａｘ（ＫＢｒ　）３３４９．１７６６．１６６９．
１６０１及び１５１５ｍ−’　；δＨ（２５０ＭＨｚ　
、ＤｚＯ）１．４２（３Ｈ，ｓ　）。

１．４６（３Ｈ，ｓ）、４．１９（ＬＨ，ｓ）、５．０
９（ＩＨ，ｓ）。

５．４６（Ｈ（、ｄ、Ｊ４．１Ｈｚ）、５．５２（ＩＨ
，ｓ）、５．５８（ＩＨｄ　、Ｊ４．１Ｈｚ　）、５．
８７（ＩＨ，ｓ　）、及び７．０−７．５　（３Ｈ。

ｍ）　　； 次いで、Ｄ−及びＬ−立体異性体の混合物（１５Ｊ）が
得られ、その後６β−（Ｄ−２−アミノ−３−チェソー
２−イルプト−３−エンアミド）ぺ＝シラン酸（１６Ｊ
）が得られた。

ｕｍｓｘ（ＫＢｒ　）３３７３．１７６６．１６７５．
１５９９及び１５１６ｃｍ−’　；δＨ（２５０ＭＨＸ
、Ｄ２０）１．４４（３Ｈ，８）。

１．５２（３Ｈ，ｓ）、４．１７（ＩＨ，ｓ）、４．９
７（ＩＨ，ｓ）。

５．４７（ＩＨ，ｄ　、Ｊ３．９Ｈｚ　）、５．４８（
ＩＨ，ｓ　）、５．５３（ＩＨｄ、Ｊ３．９Ｈｚ）、５
．８２（ＩＨ，ｓ）、及び７．０５−７．４５（３Ｈ。

ｍ） 〔マススペクトル：　＋ｖｅイオン（チオグリセロール
）ＭＨ＋（３８２）、ＭＮａ＋（４０４））実施例１９ 塩化スル７リル（２１ｓｔ　）　’ｋ、水浴中で冷却し
ている四塩化炭素（５０，ｄ）中の２−アセチルチオフ
ェン（１６，２ｄ）に滴下した。混合物を１．５時間攪
拌し、次いで蒸留することにより表題化合物（１，９，
１９９）を得た。沸点１４４−１４８℃／１２濶； δＨ（６０ＭＨｚ　、ＣＤＣｈ）６．５０（ＩＨ，ｓ　
）、及び７．１−８．１（３Ｈ，ｒｎ）；約３０％２−
（りＧｌ　ルアセチル）チオフェンを含有、δＨ（とり
わけ）　４．６０（２Ｈ，ｓ）。

チル ２−（ジクロルアセチル）チオフェン（６，７７９＋　
３４．５ｍｍｏ　ｌ　＋　２−　（クロＡ／アセチル）
チオフ二７２．３７ｇと混合）を、水浴中で冷却してい
るトルエン（３０ｇ）中のイソシアノ酢敏メチル（２，
３ｄ　、　３０ｍｒｎｏｌ　）及びトリエチルアミン（
４，３ｙｄ　、　３０ｍｍｏｌ　）に滴下した。反応物
を室温で２４時間撹拌し、次いで酢酸（１，８ｄ）ｔ’
添加し、更に酢酸エチル（１００ｄ）を添加した。混合
物を水（２Ｘ５０ｄ）及び食塩水（５０ｄ）で洗浄し、
更燥させ、濃縮させ、シリカゲルの７ラツシユクロマト
グラフイーにかけることにより表題化合物（７，３０９
，８３％）を得た。

（実験値ａ　Ｍ”　＋　２９２．９６６８　＋　Ｃｌ０
Ｈ９Ｃｅ　２ＮＯ３Ｓの理論値：　Ｍ、２９２．９６８
０）； δＨ（２５０ＭＨｚ　、ＣＤＣ６３）３．４３（３Ｈ，
ｓ　）−５，１３及び５．２６（合せてＩＨ＋２ｄ＋Ｊ
２Ｈｚｔ異性体比１　：　４　）　、　６．００及び６
．４６（合せてＩ　Ｈ＋　２　ｓ　＋比４：１）、及び
７．０−７．４　（４Ｈ。

ｍ）。

ｃ　　４−クロル−２−ホルムアミド−３−チエン−２
−イルプト−３−エン酸メチル ５−ジクロルメチル−５−４二ンー２−１ルー２−オキ
サゾリン−４−イルカルボン酸メチルを実施例１８ｂ中
に記載したようにＴＨＦ中で活性亜鉛粉末で処理した０
粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけるこ
とにより表題化合物のＥ異性体（９％）を得た。試料を
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。融点９２−９３
℃。

（実験値：　Ｃ，４６，２９；Ｈ，３８９；Ｎ、　５．
４３　；ｃｇ　、　１３．７１　。

Ｓ　、　１２．１８　％　、　Ｃ＋ｏＨ＋ｏＣｅＮＯ３
Ｓ　　の理論値：Ｃ，４６，２５；Ｈ，３，８８；Ｎ、
５．３９；Ｃ６，１３，６５；Ｓ、１２．３５％　）　
；δＨ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ！３）、３．８０（３Ｈ
，ｓ）、６．１１（ＬＨ。

ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、６．６２（ＬＨ，ｓ）、６．８７（Ｉ
Ｈ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ８　Ｈｚ　＋　Ｄ　２０で交換）、
６．９−７．４（３Ｈ，ｍ）、及び８．２３（ＩＨ，ｓ
　）。

更に、カラムを浴離し、酢酸エチル−ヘキサンかも結晶
化をせることにより表屯化合物の２異性体（４２多）を
得た。融点１１７−１１９℃（実験値：　Ｃ，４６，３
５；Ｈ，３，８７；Ｎ、　５．３６　；（Ｊ　、　１３
．４７　；Ｓ　、　１２．４１　％　、　Ｃ＋ｏＨ＋ｏ
ＣｅＮＯ３Ｓの理論値：Ｃ，４６，２５；Ｈ，３，８８
；Ｎ、　５．３９　；ｃｇ　、　１３．６５　；Ｓ　、
　１２．３５チ）；δＨ（２５０ＭＨｚ　、ＣＤＣｅ５
）、　３．７９（３Ｈ，ｓ　）　、　５．５９（ＩＨ，
ｄ、Ｊ７．７Ｈｚ）、６．５６（ＬＨ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ
７．７Ｈｚ）。

６．６１（ＩＨ，ｓ）、７．０５−７．４５（３Ｊ（、
ｍ）、及び８２３（ＩＨ，ｓ）。

Ｎ、Ｏ，Ｅ、によりＺ異性体と確認。

４−クロル−２−ホルムアミド−３−チエン−２−イル
プト−３（Ｚ）−エン酸メチル（０，９７！９）を実施
例１８ｃ中に記載したように加水分解しンｔ。

表値化合物は粗生成物をニーデルで粉末化することによ
り結晶性固体として得られ／こ（０，８０？）融点１．
９０−１℃； （実倹値：　Ｃ，４０，０３；Ｈ，４，１４；Ｎ、５．
２５；Ｓ、１２．２１多Ｃ９’ＨＩＩ　（ＪｚＮＯｚＳ
の理論（ｉｉ　：　Ｃ，４０，３１；ＨＩ３．１３；Ｎ
１５．２２　；　Ｓ　、　１１．９６チ）：δＨ（６０
ＭＦ（ｚ　、ＣＤ３０Ｄ　）３．９０　（３Ｈ２ｓ　）
　、５．３３　（１ｆ（。

ｓ　）、７．０７（ＩＨ，ｓ　）、及び７．１−７．８
　（３Ｈ，ｍ　）　。

２−アミノ−４−クロル−３−チエン−２−イルプト−
３（Ｚ）−エン酸メチル塩酸塩（１，２２９）を実施例
１８ｄ中に記載したようにクロル蟻＃１．２゜２．２−
　トリクロルエチル（０，６６５，ｇ）でアシル化した
。表題化合物をヘキサンから結晶化した（融点１，４２
９．７７％）。

融ａ６６−７℃ （実験＋Ｈｉ　：　Ｃ、３５，５５；Ｈ，２，６６；Ｎ
、　３．３９　：Ｃｅ　＋　３４．７９’；３Ｓ　、　
７．８２　％ＯＣＩ２山＋　Ｃｅ　４ＮＯ４Ｓの理論値
：　Ｃ、３５，４Ｑｌｉｊ）（，２，７２；Ｎ、３．４
４；Ｃｅ、３４．８３；Ｓ、７．８８％　）　；δＨ（
６０ＭＨｚ　、ＣＤＣｅ３）３．７７（３Ｈ，ｓ　）　
、４．７３（２Ｈ。

ｓ）＋５．２５（ＬＨ＋ｄ＋Ｊ８Ｈｚ）＋６．０７（１
）（ｔｂｒ　　ｄ＋Ｊ８　Ｈｚ　ｒ　Ｄ２０−に交換）
、６．５８（ＬＨ，ｓ　）、及び６．９５−７．５（３
１（、ｍ　）　。

４−クロル−３−チエン−２−イル−２−（２゜２．２
−　トリクロルエトキシカルボニルアミノ）プト−３（
ｚ）−エン酸メチル（１゜４２９）全実施例１８ｃ中に
記載したように加水分解した。表題化金物は酢酸エチル
／ヘキサンから結晶化した（（０，５１！？、３７％） 融点１１２−３℃； （実験値：　Ｍ＋、３９０，９００９　、ＣｕＨｅ（Ｊ
！４Ｎｏ４Ｓ　の３Ｗ理論値、３９０．９００７）； δＨ（６０ＭＨｚ　、　（ＣＤ３）２ＣＯ）　、　４．
７７（３Ｈ，ｓ　）　、　５．３８（ＩＨ，ｄ、Ｊ８Ｈ
ｚ）、６．７０（ＩＨ，ｓ）、６．９−７．５（４Ｈ。

ｍ）、及び９．８０　（Ｉ　Ｈ＋　ｂ　ｒ　　ｓ　ｅ　
Ｄ２０を交換）。

実施例２ｂ中に記載したように製造したが、表題化合物
は粗遊離酸（７７％）として単離した。

６β−〔Ｄ，Ｌ　−４−クロル−３−チエン−２−イル
−２−（２，２，２−トリクロルエトキシカルボニルア
ミノ）プト−３　（Ｚ）−エンアミド〕ベニシラン酸を
実施例２ｃに記載した如く脱保護した。

ＨＰ２０ＳＳ　（７％）のクロマトグラフィーにかける
ことにより表題化合物を白色凍結乾燥固体として得た。

νｍａｘ（ＫＢｒ）３３７９，１７７１，１６８８．１
６０１，１５１５゜及び７　Ｑ　ｇｃｒｎ−”、δＨ（
２５０ＭＨ２，Ｄ２０）１．４５．１．４７及び１．５
６（合せて６Ｈ，３ｓ）、４．２０及び４．２２　（合
せてＩＨ，２ｓ）５．１８及び５．２０（合せてＩＨ，
２ｓ　）、５．４５／及び５．５４（合せてＩＨ，２ｄ
、Ｊ４Ｈｚ）、５．５９及び５．６０（合せてＬＨ，２
ｄ、Ｊ４Ｈｚ）、７．００及び７０２（合せてＩＩ（１
２８）ｌ及び７．１−７．２（３Ｈ，ｍ）。

〔マススペクトル：＋ｖｅイオン（グリセロール／ＤＭ
ＳＯ）　　ＭＨ＋（４１６）、２Ｍ十Ｈ＋（８３１））
。

実施例２０ ４−クロル−２−ホルム７ミドー３−テエンー２−イル
プト−３（Ｅ）−エン酸メチル（０，５０？。

実施例１９ｃから）を実施例１８ｃ中に記載したように
加水分解した。表蹟化合物は粗泡状物質（０，５０ｇ、
９６係）として得〆られた。

δＨ（６０ＭＨｚ　、ＣＤ５ＯＤ　）３．８５（３Ｈ，
ｓ　）、　５．５７（ＩＨ。

ｓ　）、６．９７（ｉＨ，ｓ　）＋及び７．０−７．６
（３Ｈ，ｍ）。

２−アミノ−４−クロル−３−チエン−２−イルプト−
３（Ｅ）−エン酸メチル塩酸塩（０，５０ｇ）を実施例
１８ｄ中に記べしたようにアシル化した。

表題化合物をヘキサンから結晶化した（０．６３１８４
チ）、融点６７−９℃； （実験値：　Ｃ，３５，６４；Ｈ，２，６２；Ｎ、３．
２８；Ｃ’ｇ、３４．８６；Ｓ、７．９３％、　Ｃｒｔ
　Ｈｏ　Ｃ１ｌ　４ＮＯ４Ｓ　（７）　理論値：Ｃ，３
５，４０；Ｈ，２，７２；Ｎ、　３．４４　；ｃｇ　、
　３４．８３　；Ｓ　、　７．８８％）；δＨ（６０Ｍ
Ｈｚ　、　ＣＤＣＪｓ）３．７８　（３Ｈ，ｓ　）　、
　４．７３　（２Ｈ。

ｓ）、５．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、６．１５（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）６．６０（ＬＨ，ｓ）、及び６．８
５−７．３（３Ｈ，ｍ）。

２−アミノ−３−チエン−２−イル−２−（２゜２．２
−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）プト−３　（
Ｅ）−ｘン（３ｐｌメｆル（０，５２９）′ｔ−実施例
１８ｅ中に記載したように加水分解することによりｉ５
［化合ｍ１ａｌｌ状物質＜０．４５９．８６％）として
得た。

δＨ（６０ＭＨｚ　、（ＣＤ３）、２ＣＯ＞４．７７（
２Ｈ，ｓ）、５．８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ７Ｈｚ）、６．７
８（ＨＬｓ）、６．９−７．５（４Ｈ−ｍ）、及び９．
２０（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ＋Ｄ２０ｔｌ−交換）。

実施例２ｂ中に記載したように製造することにより表題
化合物を遊離酸として得た（定量的）。

６β−〔Ｄ，Ｌ　−４−クロル−３−チエン−２−イル
−２−（２，２，２−）ＩＪジクロルトキシカルボニル
アミノ）プト−３（Ｅ）エンアミド〕ペニシラン酸（０
，６７ｇ）を実施例２ｃ中に記載したように脱保護した
。ＨＰ２０ＳＳのクロマトグラフィーにかけることによ
り表題化合物を得、白色凍結乾燥固体（２５Ｗ９，５チ
）として得た。

νｍａｘ（ＫＢｒ）３３３９，１７７４．１６８８．１
５９９゜１５１１及び７０９Ｇ一層δＨ（２５０ＭＨ２
，Ｄ２０）１．４３．１．４６及び１．５５（合せて６
Ｈ，３ｇ）、４．１８及び４．２１（合せてＩＨ。

２ｓ）、５．４３及び５．４７（合せてＩＨ，２ｄ、Ｊ
４Ｈｚ　）、５．５５−５．７（２Ｈ，ｍ）、及び７．
０−７．５（４Ｈ，ｍ）−〔マススペクトＡ／　ニー１
−７６イオン（３−Ｎ０ＢＡ／Ｎａ＋）ＭＮａ　　（４
３８）　、　ＭＮａ”　（Ｎａ塩）（４６０）］実施例
２１ １．１−ジクロルアセトン（９，６ｄ）及びイソシアノ
酢酸メチル（６，９ｍ）を実施例１９ｂ中に記載した方
法を用いてトリエチルアミン（１２，９ｄ）の存在下で
反応させることにより表題化合物（１７，１４ｇ、８４
チ）を得た。

δＨ（６０ＭＨｚ　、ＣＤＣｄ３）１．５２（３Ｈ，ｓ
　）、３．６７（３Ｈ。

ｓ）、４．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ２Ｈｚ）、５．５３（Ｌ
Ｈ，ｓ）、及び６．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ２Ｈｚ）。

〔マススペクトル：　＋ｖｅ　（アメモニア）　ＭＷ＋
（２２６）］ ５−ジクロルメチル−５−メチル−２−オキサゾリン−
４−イルカルボン酸メチルを実施例１Ｓｂ中に記Ｊ夕し
たように活性亜鉛粉末で処理した。

粗生成物をシリカクロマトグラフィーにかけることによ
り表題化合物の２異性体を無色油状物質（３条）として
得た。

（実験値、八ｆ　　、１９０゜０２６５　、　ＣｒＨｑ
Ｃ１３Ｎ０３の理論値二Ｍ、　１９０．０２７１　）； δＨ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣ６３）１．７８（３Ｈ，ｂｒ
　　ｓ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、５．７５（ＬＨ，ｄ
、Ｊ７Ｈｚ）、６．１２（ＬＨ。

ｂｒ　　ｓ）、６．８７（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ、ＤｚＯを
交換）及び８．２７（ＩＨ，ｓ）。

カラムラ四に溶離することにより表題化合物のＥ異性体
が得られ、これを酢酸エチル−ヘキサンから結晶化した
（１３％）。融点１０３−１０５℃。

（実験値：　Ｃ、４４，００；Ｈ，５，３０；Ｎ、　７
．２５　；（Ｊ！　、　１８．８８チＣｔＨ＋ｏＣ１１
Ｎ０３の理論値：Ｃ，４３，８８；Ｈ，５，２６；Ｎ、
７３１；ＣＪ、１８．５０％）； δＨ（２５０ＭＨｚ　、ＣＤＣ／ｓ）１．７６（３Ｈ，
ｄ、Ｊ３Ｈｚ　）。

３．８０（３Ｈ，ｓ）、５．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ７．４
Ｈｚ）、６．３２（ＩＨｍ）、６．６１　（ＩＨ＋　ｂ
ｒ　　ｓ　＋ＤｚＯｅ交換）、及び８．２３（ＩＨ。

ｓ　）　、Ｎ、Ｏ，ＥによりＥ異性体であることを確認
。

４−クロル−２−ホルムアミ）’−３−メｆルプトー３
（Ｅ）−エン酸メチル（１，５６９）を実施例１８ｃ中
に記載したように加水分解した。粗生成物をエーテルで
粉末化することによジ結晶性固体（ｘ、４２９．８８％
）として表題化合物を得た。

融点１６９−７１℃（ｄｅｃ）： δＦ（（６０ＭＨｚ　　ＣＤ３０Ｄ　）　１．８２（３
Ｈ，ｓ　）　、　３．８３（３Ｈ。

３）１４．９２（ＩＨ１３）ｌ及び６．６８（ＬＨ，ｂ
ｒ　　ｓ）。

ｄ　４−クロル−３−メチル−２−（２，２，２−）２
−アミノ−４−クロル−３−メチルプト−３（Ｅ）−エ
ン酸メチル塩酸塩（１，００１）を実施例１８ｄ中に記
載したようにアシル化した。表題化合物はヘキサンから
結晶した（１．０６ｇ、６３％）融点７９−８２℃； （実験値：　Ｃ，３１，６７；Ｈ，３，１９；Ｎ、４．
１８；（Ｊ、４１．４１％Ｃ９Ｅ（ｏ　Ｃｅ　４ＮＯ４
］ｔ’ＪＬ論値：Ｃ，３１，８９；Ｈ，３，２７；Ｎ、
４．１３；Ｃｅ２．４１．８３％）； δＨ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１１！３）１．７８（３Ｈ，
ｂｒ　　ｓ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、４．７２（２Ｈ
，ｓ）、４．８７（ＬＨ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）。

６．０７（ＩＨ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ８Ｈｚ、ＤｚＯの交換
）、及び６．３２（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ）。

４−クロル−２−メチル−２−（２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ）プト−３（Ｅ）−エン酸
メチル（０，５１９）ｔ−実施例１８ｅ中に記載したよ
うに加水分解することによりガム状物質（０，４１ｇ、
８４％）として表題化合物を得た。

（実験（ｆｉ　：　Ｍ＋−Ｃｇ　、　２８７’、　９５
９９　、Ｃ，Ｈ９Ｃ１ｌ！３ＮＯ４０理論値：　Ｍ、２
７７．９３０９）； δＨ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｅ３）１．８７（３Ｈ，ｂｒ
　　ｓ）、４．８０（２Ｈ，ｓ）、４．９３（ＩＨ，ｄ
、Ｊ８Ｈｚ）、６．４８（ＬＨ，ｂｒｓ）＋７．３１（
ＩＨ＋ｂｒ　　ｄ＋Ｊ８Ｈｚ＋Ｄ２０の交換）、及び７
．８２　（Ｌ　Ｈｒ　ｂ　ｒ　　ｓ　＊　ＤｚＯの交換
）。

ン酸 実施例２ｂ中に記載したように製造することにより表題
化合物を遊離酸（８８チ）として得た。

６β−〔Ｄ，Ｌ　−４−クロル−３−メチル−２−（２
，２，２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）プト
−３　（Ｅ）−エンアミド〕ペニシラン酸（０，５８９
）を実施例２Ｃ中に記載したように脱保穫し念。

粗生成物を）（Ｐ２０ＳＳのクロマトグラフィーにかけ
ることにより表題化合物のし一立体鴨性体（５２〜、１
４俤）を得た。

ｕｍａｘ　３３６８．１７６６．１６８３．１６０２及
び１５１１ｔ１ｎ１；δＨ（２５０ＭＨｚ　、Ｄ２０　
）１．５０（３Ｈ，ｓ　）　、　１．５８（３Ｈ，ｓ　
）１．８０（３Ｈ，ｄ、Ｊｌ、５Ｈｚ）、４．２５（Ｉ
Ｈ，ｓ）、４．６５（ＩＨｓ）、５．４５（ＬＨ，ｄ、
Ｊ４Ｈｚ）、５．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ４Ｈ２）及び６．
５９（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ）； 次いで、Ｄ−及びＬ−立体異性体の混合物（２６■、７
％）が得られ、その撮表題化会物のＤ−立体異性体（５
９■、１５％）が得られた。

ｕｍａｘ（ＫＢｒ　）３３８２　、１７６７．１６８５
．１６０２及び１５２１ｃｒｎ−”　；δＨ（２５０Ｍ
Ｈｚ　、Ｄ２０　）　１．４９　（３Ｈ，ｓ　）　。

１．５９（３Ｈ，ｓ）、１．８２（３Ｈ，ｄ、Ｊｌ、３
Ｈｚ）、４．２２（ＩＨｓ　）、４．７０（ＬＨ，ｓ）
、５．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ３．８Ｈｚ）、５．５５（Ｌ
Ｈ，ｄ　、Ｊ３．８Ｈｚ　）、及び６．６０（ＬＨ，ｂ
ｒ　　ｓ）；〔マススペクトル：＋ｖｅイオン（チオグ
リセロール）　ＭＨ＋（３４８）） 実施例２２ ａ　２−アミノ−４−クロル−３−メチルプト−４−ク
ロル−２−ホルムアミド−３−メチルプト−３（ｚ）−
エン酸エチル（０，７８＋？、実施例２１ｂから）を実
施例１８ｃ中に記載したように加水分解することにより
表題化合物を泡状物質（０，６８９，８４％）として得
た。

δＨ（６０ＭＨｚ−、ＣＤ５ＯＤ）１．８８（３Ｈ，ｂ
ｒ　　ｓ）、３．９０（３Ｈ２ｓ）、５．３０（ｌＨ＋
ｓ）＊及び６．５８（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ）。

２−アミノ−４−クロル−３−メチルプト−３＜Ｅ）−
エン酸メチル塩酸塩（０，６８ｇ）を実施例１８ｄ中に
記載したようにアシル化した。表題化合物はヘキサンか
ら結晶化した（０．６６ｇ、５８％）。

融点１１０−３℃； δＨ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣＪｓ）１．８２（３Ｈ，ｂｒ
　　ｓ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、４．８０（２Ｈ，ｓ
）、５．６２（ＬＨ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）。

６．１８（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ）、及び６．３０（ＩＨ，
ｂｒ　　ｄ、Ｊ８Ｈｚ）Ｄ２０を交換）。

（２７８）］ ４−クロル−３−メチル−２−（２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ）プト−３（ｚ）−エン酸
エチル（０，４１，９）？：実施例１８ｃ中忙記載した
ように加水分解した。表題化合物を酢酸エチル−ヘキサ
ンから結晶化した（０．２１ｇ。

５３チ）。

融依１３２−４℃； δＨ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣＪｓ）　１．８３（３Ｈ
，ｄ　、ＪＩＨｚ　）　。

４．７５　（２Ｈ１ｓ　）　、５．５６（ＩＨｌｄ　、
Ｊ７Ｈｚ　）　、６．２３（ＩＨｓｑ、ＪＩＨｚ）、６
．９８（ＩＨ，ｂｒ　　ｄ、Ｊ７Ｈｚ）、及び８．０７
（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ）。

ミノ）プト−３　（Ｚ）−エンアミド〕ペニシラン酸 実施例２ｂ中に記載したように製造することにより表題
化合物を得、遊離酸として単離した（５２％） ラン酸 ６β−（Ｄ、Ｌ　−４−クロル−３−メチル−２−（２
，２，２−）リクロルエトキシカルボニルアミノ）プト
−３（ｚ）−エンアミド〕ペニシラン酸（０，５４ｇ）
を実施例２ｃ中に記載したように脱保護することにより
表題化合物を得これをＨＰ２０ＳＳのクロマトグラフィ
ーで白色凍結乾燥固体として単離した（０．１０９．２
８％）。

ｕｍａｘ（ＫＢｒ　）３３４４．１７７１　、１６８８
．１６０２゜１５１４及ｔＮ１３１３ｚ−１；δＨ（２
５０ＭＨｚ　、Ｄ２０　）１．４９　。

１．５０　、１．５７及び１．６０（合せて６Ｈ，４ｓ
）、１．７９及び１．８０（合せて３Ｈ，２ｄ　、Ｊｌ
、６Ｈｚ　）、４．２４及び４．２５（合せてＩＨ。

２ｓ）、５．２０及び５．２１（合せてＬＨ，２ｓ）、
５．４７及び５．５２（合せて］、Ｈ，２ｄ　、Ｊ４Ｈ
ｚ　）、５．５６及び５．６０（合せてＩＨ。

２ｄ　、Ｊ４Ｈｚ　）及び６．４５（１，Ｈ，ｂｒ　　
ｓ）。

〔マススペクトル：　＋ｖｅイオン（チオグリセロール
＞　ＭＨ＋（３４８）　） 実施例２３ ｐｌ−１８±１のＴ）ＩＦ水浴液中でＤ−２アミノペン
ト−４−エン酸塩酸塩（２，３３９’）を実施例２ａ中
に記載した方法を用いてクロル蟻酸２，２．２−　）ジ
クロルエチル（２，５，ｄ）でアシル化した。フラッシ
ュクロマトグラフィーにより表題化合物を無色油状物質
（２，９Ｓｌ、５５％）として得た。

δＨ（６０ＭＨｚ　、　（ＣＤ３）２ＣＯ）２．４−２
．８（２Ｈ，ｒｎ）　、　４．２−４．６（ＩＨ，ｍ）
　、　４．８０（２Ｈ，ｓ　）　、　５．０−５．４（
２Ｈ，ｍ）　。

５．６−６．３（ＩＨ，ｍ）、７．７５（Ｈ（、ｄ＋Ｊ
８Ｈｚ　）、及び８．９９（ＩＨ，！３）。

ドリル ジクロルメタン（２０−ｆ）中のジフェニルジアゾメタ
ン（１，６３９）ｋジクロルメタン中のＤ−２−（２，
２，２−トリクロルエトキシカルボニルアミに亘ｖ滴下
した。滴下終了時、全ての桃色が消失してしまったので
、史にジクロルメタン中のジフェニルアゾメタン（０．
１９５１）を添加したところ再び永久的な桃色が得られ
た。１時間後、氷酢酸を添加することによＶ溶液を脱色
した。次いで、混合物を真空下で一縮することにより油
状物質を得、これを１晩靜置させることにより固化させ
た０表題化合物をヘキサンから得た（３．８７１．９１
％）。

融点８　４　−　８　７．　５℃； νｍａｘ（ＫＢｒ）３３５７，１７４３，１７２５，１
５３４。

１２７０、１２３８．１２２０．１１０７及び７　０　
２ｃｍ−”　；δＨ（　６０ＭＨｚ　、　（ＣＤｓｈＣ
Ｏ）２．４−２．９（　２Ｈ，ｍ）　、　４．３−４、
８（　ＩＨ，ｍ）４．８２（　２Ｈ，　ｓ　）、　４．
９−５．４（２Ｈ．ｍ）　。

５、６−６、３（ＩＨ．ｍ）、６．９８（ＩＨ．ｓ）、
及び７．４４（１０１−ｉ。

ｓ）。

Ｃ　３−ヒドロキシ−Ｄ　−　２　−　（　２．２．２
　−　トリクジクロルエタン（約４０ｄ）中の７０％水
溶液（１．８５，ｄ）としたｔ−ブチルヒドロペルオキ
シドをＭ９ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。この溶液を２
−　（　２，２．２　−　トリクロルエトキシカルボニ
ルアミノ）ベント−４−エン酸ベンズヒドリル（３．３
０９）及び二酸化セレン（０．３６９）に添加した。

混合物を７１℃で３．５時間還流加熱し、次いで室温で
週末中撹拌した。液体をデカンテーションにより取出し
、一部儂縮し、次いでシリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーの後表題化合物（０．９４９．２８％）′ｆ
ｆ：得た。未反応出発物質（２．１０９．６４％）を回
収し、上記のように処理することにより表題化合物（０
．９０９．４０％）を得た。２回通し後の総収率は５４
％であった。

δ（（（６０ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＣＯ）４．７（２Ｈ
，ｓ）、４．４−５．５（　４Ｈ，ｍ）、５．５−６．
３（ＬＨ，ｍ）、６．７（　ＩＨ，ｄ．シ９Ｈｚ　）６
、８７（　ＩＨ，ｓ　）、及び７．４．（　１　０Ｈ，
　ｓ　）　。

ｄ　３−アセトキシ−Ｄ　−　２−（　２．２．２−ト
リク無水酢酸（０．０６９）をピリジン（５ｄ）中の３
−ヒドロキシ−Ｄ　−　２　−　（　２．２．２−トリ
クロルエトキシカルボニルアミノ）ベント−４−エン酸
ベンズヒドリル（０．２９ｇ）及び４−ジメチルアミノ
ピリジン（ｌｎりに添加した。反応混合物をアルゴン雰
囲気中６時間室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、酸
性化し、酢酸エチル（２Ｘ３０ｄ）で抽出した。合せた
有機抽出物を水（２Ｘ３０ゴ）及び食塩水で洗浄し、乾
燥させ、真空下で＃縮した。シリカのフラッシュクロマ
トグラフィーの後、表題化合物がＤ−及びＥ−０−アセ
チル異性体の混合物（０．２１９．６７％）として得ら
れた。

δＨ（　６　０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ　ｉｓ　）　１．７
　６及び１．９３（合せて３Ｈ，２ｓ）４、７６（２Ｈ
．ｓ）、４．６−４．９（ＩＦ（、ｍ）、５．１−６．
２（５Ｈ。

ｍ）＋　６．９５（ＩＨｅ　ｓ　）＋及び７．３６（１
０Ｈ．ｓ）。

〔マススペクト／ｌ／　：　＋７６イオン（　３　−　
ＮＯＢＡ　。

Ｎａ＋）ＭＮａ＋（５３６）） 乾燥ＴＨＦ中の３−アセトキシ−Ｄ　−２−（２，２゜
２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ）ベント−４
−エン酸ベンズヒドリル（１，３５ｇ）及び塩化ビス（
アセトニトリル）パラジウム（Ｉ］）（６５１ｒ１ｇ）
を大気に暴しまたまま室温で２４時間猜押した。混合物
を真空下で濃縮し、シリカのフラッシュクロマトグラフ
ィーの後、表題化合物（０，８５９，６３％）を得た。

δＨ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤ（１１！ｓ）１．９７　（
３Ｈ，ｓ　）　、　４．４５−４．６５（２Ｈ，ｍ）、
４．７２（２Ｈ，ｓ）、５．１（ＩＨ，ｂｒ　　ｄ）、
５．８−６．０（２Ｈ，ｍ）、６．１（ＩＨ，ｄ、Ｊ８
Ｈｚ）、６．９７（ＩＨ。

ｓ）、及び７．３３（ＩＯＦ（、ｓ）。

−エン酸 トリフルオル酢酸（，４，５ｄ）及びアニソール（Ｑ、
６３ｍ）を混合し、５−アセトキシ−Ｄ−２−（２，２
，２−）リクロルエトキシ力ルポニルアミノ）ベント−
３−エン酸ベンズヒドリル（０，７０９）に添加した。

混合物を６分間室温で攪拌し、次いでトルエンで希釈し
、真空下で濃縮し、これを２回繰返した。フラッシュク
ロマトグラフィーの後、ヘキサンから粉末化することに
より表題化合物（０，３３Ｆ、６９％）を得た。融点９
４．５−９７℃。

νｍａｘ（ＫＢｒ）３４１３．３０００（ｂｒ）、２９
９５．１７３４゜１６９４．１５３３．１４０３．１３
２８，１２２７．１１９６゜１１０１．８２３，７１１
．及び５７０ｃｍ−”　；δＨ（６０ＭＨｚ　。

ＣＤＣｈ）２．０９（３Ｈ，ｓ　）　、　４．６−５．
０（５Ｈ，ｍ）、　５．７５−６．０（３Ｈ，ｍ）、及
び８．５（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ）。

塩化オキサリル（０，０７ｇ）をアルゴン雰囲気中で一
２０℃でジクロルメタン（３−）中のＤＭＦ（０，０４
Ｊ？）に添加した。混合物を水浴中で１５分間攪拌し、
次いで一２０℃に冷却した。ジクロルメタン（３ｄ）中
の５−アセトキシ−Ｄ−２−（２，２，２−トリクロル
エトキシカルボニルアミノ）ベント−３−エン酸（０，
２０９）を添加した。混合物を水浴中で１５分間攪拌し
、次いで一１５℃まで冷却した。ジクロルメタン（３−
）中の６−アミツベニシラン憤トリエチルアンモニウム
塩（０，２１！？）及びトリエチルアミン（０，０７ｇ
）を添加し、混合物を室幅で１．１時間攪拌した。混＠
ｒ物を真空下で濃縮し、水（１５ｄ）及び酢酸エチル（
１５ｄ）分間で分配し、酸性化し、分離した。水性相を
酢酸エチル（１５ｄ）で再抽出した。

合せた有機抽出物を水（１５ｄＸ２）及び食塩水（１５
ば）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ３）、真空下で濃縮
することにより粗製表題化合物（０，３３９、定量的）
を得た。

表題化合物を実施例２ｃ中に記載した方法と同様な方法
により６β−〔５−アセトキシ−Ｄ−２（２，２，２−
）ジクロルエトキシカルボニルアミノ）へ／）−３（Ｆ
ｌ：）−エンアミド〕ペニシラン酸から得た（０．１１
１９．５２％）。

１１ｍａｘ（ＫＢｒ　）３３８９　、２９６９　、１７
７１　、１６８８　、１６０２゜１３８６．１３１６及
び１２４２３−１；δＨ（２５０ＭＨｚ　、Ｄ２０　）
１．４９（３Ｈ，ｓ）、１．６０（３Ｈ，ｓ）、２．１
２（３Ｈ，ｓ）。

４．２３（ＩＨ，ｓ　）ｅ　４．５８−４．６９（３）
（、ｍ）　、　５．４８（ＩＨ。

ｄ、Ｊ３．８Ｈｚ）、５．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ３．８Ｈ
ｚ）、５．８１−５．９１（ＩＨ，ｍ）ｌ及び６．１４
−６．２４（ＩＨ，ｍ）。

〔マススペクトル：＋ｖｅイオン（チオグリセロール）
　ＭＷ＋（３７２）　］　。

実施例２４ メチル ブロムピルビン酸メチル（４３，６６Ｆ　、　０．２４
１ｍｏｌ）及びメトキシアミン塩酸塩（２０，１５！９
゜０．２４１　ｍｏｌ　）をメタノ−／’　（２２０ｍ
ｌ　）に溶解し、室幅で４時間攪拌した。蒸発後、残漬
を酢酸エチル中＜＊Ｖ、水及び食塩水で洗浄し、乾燥さ
せ、蒸発させることにより黄色油状物質（４５，０９．
９０％）を得た。フラッシュクロマトグラフィーの後、
純伜な試料を得た。

δＨ（６０ＭＨｚ、ＣＤ（Ｊ！ｓ）３．９（３Ｈ，ｓ）
、４．１７（３Ｈ，ｓ）及び４．２１及び４．３８（２
Ｈ，２ｓ　）。

３−ブロム−２−メトキシイミノプロノ（ン酸メチル（
２０，００Ｑ　、　９５ｍｍｏｌ）及び亜燐酸トリメチ
ル（４０ｄ）を１時間還流した。過剰の亜燐酸トリメチ
ルを真空下で除去し、残渣を蒸留することによりメタン
ホスホン酸ジメチルの前留の後、νｍａｘ（薄１１１％
）１７２０，１２７０，１２１０，１１７０．１０４０
゜８５０及び７８０ｍ−１；δＨ（２５０ＭＨｚ　、　
ＣＤＣｌｌｓ　）　３．３４（２Ｈ，ｄ、Ｊ２３．５Ｈ
ｚ）、３．７５（６Ｈ，ｄ、Ｊｌｌ、２Ｈｚ）。

３．８９（３Ｈ，ｓ　）　、及び４．１３（３Ｈ，ｓ　
）ｔ　（単一異性体）ＴＨＦ　（２０ａｔ　）中の３−
ジメチルホスホニル−２−メトキシイミノプロパン酸メ
チルＣ７，１７ｇ３０ｍｍｏｌ　　）を水素化ナトリウ
ム（５０％油中液、１、４４　’ｉ　、　３０ｍｍｏｌ
　　）のＴＨＦ″（１００ｍ／）中債拌溶液に滴下した
。混合物を２時間攪拌し、次いでＴＨＦ　（１５、ｄ　
）中のシクロヘキサノ７　（３，１１，ｍ１３０ｍｍｏ
ｌ　　）を滴下した。混合物を１晩攪拌し、次いで塩化
アンモニウム溶液（１５０Ｐｎｔ）で希釈し酢酸エチル
（３Ｘ５０．＋ｄ）で抽出した。合せた抽出物を食塩水
で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。

シリカゲル上でヘキサン中０−５％酢酸エチルを溶離剤
として用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけるこ
とにより表題化合物を無色油状物質（２，３１９，３６
％）として得た。

νｍａｘ（薄膜）２９３０，１７３０．］、４３０，１
２００，１１５０゜１０５０及び７６０　ｃｍ−”　；
δＨ（２５０ＭＨｚ　、　ＣＤＣＩＪ３］、５．−２．
４（ＩＯＨ，ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、４．０５（
３Ｈ，ｓ）、及び５．７７（ＩＨ，ｓ）、（単一異性体
）。

ン酸メチル 実施例１２ｂ中に記載したように製造した（　４９　％
　）。

νｍａｘ（薄［）２９３０．２８５０．１７３５．１４
４０　。

１４３０．１２００及び１１７０ｃｍ−’　；δＨ（６
０ＭＨｚ　、ＣＤＣｅ５）１．４−２．４（１２Ｈ，ｍ
）、３．７（３Ｈ，ｓ）、４．３（ＬＨ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ
）、及び５．１　（ＬＨ，ｄ　、Ｊ９Ｈｚ　）。

ン酸メチル 実施例１２ｃ中に記載したように製造した（定量的）。

δＨ（６０ＭＨｚ、ＣＤ（Ｊ？ｓ）１．４−１．８（６
Ｈ，ｒｎ）、２．０−２．５（４Ｈ，ｍ）　、　３．７
５（３Ｈ，ｓ　）、　４．７５（２Ｈ，ｓ　）、　５．
０−５．３（２Ｈ１ｍ）＋及び５．９３（ＩＨ，ｂｒ　
）。

ン酸 実施例１２ｄ中に記載したように、但しわずか１当量の
塩基を用いて製造した（５６％）。

融点１３９−１４０℃（酢酸エチル／シクロヘキサン）
。

νｍａｘ（ＫＢｒ）３３３４，２９３７，１７０６，１
５２６゜１２９２．１２４０．１０５２及び７２３ｃｒ
ｎ−１；δＨ（２５０ＭＥ（ｚ。

（ＣＤｓ）２ｃＯ）１．５８（６Ｈ，ｍ）、２．１４（
２Ｈ，ｍ）、２．３３（２Ｈ，ｍ）、４．７７及び４．
８２（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊ１２．２Ｈｚ　）＋５．０３
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ９．１，７．６Ｈｚ）、５．２３（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ９、ＩＨｚ）、及び７．１４（ＩＨ，ｂｒ　
　ｄ、ＤｚＯｅ交換）。

実施例２ｂ中に記載したように製造したが、ナトリウム
塩には転換しなかった。（９２チ）６β−〔Ｄ，Ｌ　−
３−シクロヘキシリデン−２−（２，２，２−トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド〕ペニシ
ラン酸（１，６ｇ、２．９ｍｍｏｌ　）の脱保護を実施
例２Ｃ中に記載したように行なった。粗生成物ｔ−ＨＰ
２０ＳＳ上で６−７％ＴＨＦ　＊溶液で溶離するクロマ
トグラフィーにかけることにより６β−（Ｌ−２−アミ
ノ−３−シクロヘキシリデンプロパンアミド）ヘニシラ
ン酸（１０５■、１０％）を得た。

νｍａｘ（ＫＢｒ　）２９２９　、２８５５　、１７５
７　、１７１０　。

１６０６．１５１１及び１３２２ｃｒｎ−”　；δＨ（
２５０ＭＨｚ　、Ｄ２０）１．５−１．７（１２Ｈ，ｍ
）、２．１−２．４５（４Ｈ，ｍ）、４．６１（ＩＨｓ
）、４．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊｌｏ、０Ｈｚ）、５．２３
（ＩＨ，ｄ、Ｊｌｏ、０Ｈｚ）、５．５１（ＩＨ，ｄ、
Ｊ４．ＩＨｚ）、及び５．６９（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ４．ＩＨｚ　）　； 次いで、Ｄ−及びＬ−立体異性体の混合物（１６３〜、
１５％）が得られ、その後６β−（Ｄ−２−アミノ−３
−シクロヘキシリデンプロパンアミド）ペニシラン酸（
９０■、８％）を得た。

νｍａｘ（ＫＢｒ）２９２６，１７６６．１７０１．１
６０８゜１５１２．１３９６及び１３２５ｍ−’　；δ
Ｈ（２５０ＭＨｚ　、　ＤｚＯ）１．４５−１．７（１
２Ｈ，ｍ）　、２．１５−２．４（４Ｈ，ｍ）、４．５
６（ＬＨ，ｓ）、４．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊｌｏ、０Ｈｚ
）、５．１９（ＩＨ。

ｄ、Ｊｌｏ、０Ｈｚ）、５．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ４．０
Ｈｚ）、及び５．６２（ＬＨ，ｄ　、　Ｊ４．０１（ｚ
　）　。

実施例２５ キソブタン酸メチル ２０℃未嘴に水浴中で冷却した４−メトキシアセト酢酸
メチル（２１，９ｇ）の氷酢酸（３０ｄ）中溶液に亜硝
酸ナトリウム（１１，６，９）水溶液（４５ｄ）を０．
５時間要して滴下した。混合物を更に０．２５時間攪拌
し、次いで冷却をはずした。

更に０．２５時間後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル
（４×５０ｍ）で抽出した。合せた有機抽出物を水（２
Ｘ　５０　ｍｌ　）　、Ｉ　Ｍ　ＮａＨＣＯ３溶液（３
×５０−）及び食塩水（２×５０ｇ）で洗浄した。

水性相を酢酸エチルで逆抽出した。有機相’を乾燥させ
、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化した（１９
．７９．７５％）。

融点１０９−１１２℃； （実験値：　Ｃ，４１，３０；Ｈ，４，９９；Ｎ、７．
９５％、Ｃ−ｐ　Ｈ９Ｎｏ　ｓの理論値：　Ｃ，４１，
１５；Ｈ，５，１８；Ｎ、８．００％）；νｒｎａｘ（
ＫＢｒ）３２１３，１７５５，１７０４，１３８４゜１
０３０及び１００７３−”　；δＨ（６０ＭＨｚ　、（
ＣＤｓ）２ＣＯ）３．３８（３Ｈ，ｓ；、３．８４（３
Ｈ，ｓ）、４．５４（２Ｈ，ｓ）、及び１１．８１（Ｉ
Ｈ，ｓ）。

４−メトキシ−２−メトキシイミノ−３−オキ氷浴中で
冷却した２−ヒドロキシイミノ−４−メトキシ−３−オ
キソブタン酸メチル（１９，２７９）及び炭酸カリウム
（１５，２９３のアセトン（８０，ｇ）中溶液に硫酸ジ
メチル（１０ｄ）のアセトン（２０ｄ）中浴液を０．２
５時間要して滴下した０冷却をはずし、混合物を室温で
４．５時間攪拌した。酢１１！エチル（１００ｄ）及び
水（１０〇−）を一部濃縮した上記溶液に添加した。水
性相を再び酢酸エチルで抽出した。合せた有機抽出物を
水及び食塩水で洸浄し、灸燥させ、真空下で濃縮した。

１０−２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーにより表題化合物（１０，６ｆｉ
９．５１％）を得た。

νｍａｘ（＊膜）１７５２．１７１５．１４３９，１３
０９゜１２２１及び１０４９ｍ−”　；δＨ（６０ＭＨ
ｚ　、ＣＤＣｌ！！３）３．４４（３Ｈ，ｓ）、３．８
７（３Ｈ，ｓ）＋４．１０（３Ｈ，ｓ）、及び４．５４
（２Ｈ，ｓ）。

レンブタン酸メチル カリウムｔ−ブトキシド（４，４５１？）のＴＨＦ（５
０ｍ）中懸濁液にアルゴン雰囲気中室温でメチルトリフ
ェニルホスホニウムプロミド（１４，１６ｇ）を少量ず
つ添加した０混合物を１時間還流加熱し、室温まで冷却
し、ＴＨＦ（３５ｍ）中の４−メトキシ−２−メトキシ
イミノ−３−オキソブタン酸メチル（３５ｄ）ａ：添加
した。混合物を６０℃で５分間加熱し、次いで冷却した
。水（５０ｍ）及び酢酸エチル（５０，＋ｄ）を添加し
、水性相を再び酢酸エチル（５０ｍ）で抽出した。合せ
た有機抽出物を水（２×５０ｍ）、食塩水（２ｘｓｏ＊
）で洗浄し、Ｗ燥させ、真空下で濃縮した。１０チ酢酸
エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけることにより表題化合物Ｃ２，３５９，４７
チ）を得た。

νｍａｘ（薄膜）１７４７，１３４３．１２４３．１０
８８及びｌ　Ｑ　４１ｚ−１；δＨ（６０ＭＨｚ　、Ｃ
ＤＣｈ）３．３５（３Ｈ，ｓ　）　。

３．８０（３Ｈ，ｓ　）　、　３．８７（３Ｈ，ｓ　）
、　４．０−４．２（２Ｈ，ｍ）５．２−５．３（１）
ｔ、ｍ）、及び５．６−５．７（ＩＨ，ｍ）。

２−アミノ−４−メトキシ−３−メチレンブタン酸メチ
ル 実施例１２ｂ中に記載したように製造した（７０％） νｍａｘ（ン＄１４１９）２９００（ｂｒ）、　　１７
５０　　、　１５８０（ｂｒ）。

１２４０及び１１００ｃｒｎ−１；　δＨ（６０ＭＨｚ
　、ＣＤＣｅｓ　）　３．３０（３Ｈ，ｓ）、３．７８
（３Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｓ）、４．５９（ＩＨ
，ｓ　）、５．３−５．６（２Ｈ，ｍ）、及び８．６−
９．０　（２Ｈ。

ｂｒ）。

４−メトキシ−３−メチレン−２−（２，２，２−トリ
クロルエトキシカルボニルアミノ）ブタン哨メチル 実施例１２ｃ中に記載したように製造した（８１％）。

融点５０−５２℃。（ヘキサン）しｍａｘ（ＫＢｒ）３
４０７，１７３５．１５０１，１３２２゜１２０３及び
１０８９ｃｒｎ−”　；δＨ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣ
１１３）　３．３２（３Ｈ，ｓ）、３．７７（３Ｈ，ｓ
）、４．０１（２Ｈ，ｓ）、４．７６（２Ｈ＋ｓ）、４
．９７（ＩＨｌｄ、Ｊ６．７Ｈｚ）、５．３６（２Ｈ。

ｓＬ及び６．１　（ＬＨ，ｂｒ　）　。

４−メトキシ−３−メチレン−２−（２，２，２−トリ
クロルエトキシカルボニルアミノ）ブタン！ 実施例１２ｄ中に記載したように製造した（３５チ）。

１’ｍａｘ（ＫＢｒ　）３３９０　、１７４４　、１，
７１４　、１６９９　、１５１４及び１２２３ｃｒｎ−
１；δＨ（６０ＭＨｚ　、（ＣＤ３）２ＣＯ）３．２９
（３Ｈｓ）、４．０５（［（、ｓ）、４．７９（２Ｈ，
ｓ）、４．９１（ＩＨ，ｄ。

Ｊ８．７Ｈｚ　）、５．２−５．５（２Ｈ，ｍ）、７．
０（ＬＨ，ｂｒ）、及び８．４５（ＬＨ，ｂｒ）。

実施例２ｂ中に記載したように製造したが、ナトリウム
塩には転換しなかった（８８％）。

６β−〔Ｄ，Ｌ　−４−メトキシ−３−メチレン−２−
（２，２，２−ト１，１クロルエトキシカルボニルアミ
ド）ブタンアミド〕ペニシランｄ（０，７１＋？）の脱
保、４を実施例２ｃ中に記載したように行なうことによ
り表題化合物を得、ＨＰ２０ＳＳのクロマトグラフィー
の後白色凍結固体（０，１１，９，２３％）として得た
。

ｕｍａｘ（ＫＢｒ　）３２２０　、１７７５　、１６８
９　、１６１０　。

１５２４．１３９１．１３１６及び１０９５ｃｙｙ＋−
”　＋δＨ（２５０ＭＨｚＤ２０　）　１．５４及び１
．５５（合せて３Ｈ，２ｇ　）、１．６３及び１．６４
（合せて３Ｈ，２ｓ）、３．３９７’及び３．４０（合
せて３Ｈ１２８）１４．１ｇ　　４．１４（合せて２Ｈ
，２ｓ　）、４．２７及び４．２８（合せてＩＨ２ｓ）
、４．７８及び４．７９（合せてＩ　Ｈ＋　２　ｇ　）
　＊及び５．５−５．７（４Ｈ，ｍ）。

実施例２６ 実施例２４ｃ中に記載したように、但し過剰のアセトン
を用いて製造し、クロマトグラフィーにかけることによ
り表題化合物を得た（２４％）（実験値：　Ｍ＋、　１
７１．０８９３　、ＣｓＨ＋３ＮＯ３（Ｄ理論ｉ：Ｍ、
１７１．０８９５）； νｍａｘｃ薄膜）１７３０，１４４０，１３００，１２
００゜１１５０．１０６０及び１０４０ｃｍ−’　；δ
Ｈ（６０ＭＨｚ　、ＣＤＣｅ５）１．６２（３Ｈ，ｓ）
、１．９（３Ｈ，ｓ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．０
２（３ＨＩ　Ｓ　）ｅ及び５．９（ＩＨ，ｍ）。

メチル 実施例１２ｂ中に記載したように製造した。

δＨ（６０ＭＨｚ　、　ＣＩ）Ｃｅ３）　１．７５　（
６Ｈ，ｓ　）　、　２．１　（２Ｈ。

ｓ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、４．３（ＩＨ，ｄ、Ｊ９
Ｈｚ）、及び５．２（ＩＨ，ｍ）。

メチル 実施例１２ｃ中に記載したように製造した（定量的）。

δＨ（６０Ｍ）Ｉｚ　、ＣＤＣ６：ｓ）１．７５（３Ｈ
，ｓ　）　、　１．８０（３Ｈ。

ｓ）＋３．７（３Ｈ＋ｓ）＋４．７（２Ｈ，ｓ）＋５．
０（２ＨＩｍ）＊及び６．０（ＩＨ，ｂｒ）。

実施例１２ｄ中に記載したように、但しわずか１当号の
塩基を用いて製造した（３工程に亘ジ３４％）。融点１
９９−２００℃（酢酸エチル／シクロヘキサン） νｍａｘ（ＫＢｒ　）３２９７　、１７３３　、１７０
１　、１５４１　。

１２８８．１２５０及び７２］ｃ１１ｔ−’；δＨ（２
５０ＭＨｚ　、（ＣＤ３）２ＣＯ）１．７７（３Ｈ，ｄ
、Ｊｌ、ＩＨｚ）、１．８２（３Ｈ，ｄ、Ｊｌ。ＩＨｚ
）。

４．７８及び４．８２（２Ｈ，ＡＢｑ　、Ｊｌ２．２Ｈ
ｚ　）、４．９７（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ９．１，７．７Ｈｚ）、５．２８（ＩＨ，ｄｔ
、Ｊ９．１．１．１Ｈｚ）及び７．１５（ｉＦ（、ｂｒ
　　ｄ）。

実施例２ｂ中に記載したように製造したが、ナトリウム
塩には転換しなかった（８７％）。

６β−〔Ｄ，Ｌ　−４−メチル−２−（２，２，２−ト
リクロルエトキシカルボニルアミノ）ベント−３−エン
アミド〕ペニシラン酸Ｃ１，７０９，３，４ｍｍｏｌ　
　）の脱保護を実施例２Ｃ中に記載したように行なった
。粗生成物をＨＰ２０ＳＳ上２　＊　ＴＨＦ水溶液で溶
離するクロマトグラフィーにかけることによ！ｌ１６β
−（Ｌ−２−アミノ−４−メチルペント−３−エンアミ
ド）ペニシラン酸（３８Ｔｌｉ、３．４％）′ｊｆｒ：
得た。

ｕｍａｘ（ＫＢｒ　）２９７２．１７７４．１６８９．
１６０７　。

１５１７．１３８９及び１３１５ｗ−１；δＨ（２５０
ＭＨｚ　、Ｄ２０　）１．５６（３Ｈ，ｓ）、１．６２
（３Ｈ，ｓ）、１．８９（６Ｈ，ｓ）。

４．３１（ＩＨ，ｓ）、４．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊｌｏ、
０Ｈｚ）、５．３０（ＩＨ，ｍ）、５．４９（ＩＨ，ｄ
　、Ｊ４．０ｆ（ｚ　）　ｌ及び５．６５（ＬＨ。

ｄ　、　Ｊ４．ＯＨｚ　）　； 次いで、Ｄ−及びＬ−立体異性体の混合物（２７６岬、
２５俤）が得られ、その後６β−ＣＤ−２−アミノー４
−メチルペント−３−エンアミド）ペニシランｆＲ（７
７■１７％）が得られた。

νｍａｘ（ＫＢｒ）２９７０．１７７４，１６９０，１
６０４゜１５１７．１３９０及び１３１６ｃｍ−”　；
δＨ（２’５０ＭＨｚ　、　Ｄ２０　）１．５５（３Ｈ
，ｓ）、１．６３（３Ｈ，ａ）、１．８８（６Ｈ，ｄ、
Ｊｌ、０Ｈｚ）、４．２９（ＩＨ，ｓ）、４．９０（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊｌｏ、０Ｈｚ）５．３０（ＩＨ，ｍ）、５．
５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ３．９Ｈｚ）＝及び５．６０（ＩＩ
（、ｄ、Ｊ３．９Ｈｚ　）　。

実施例２７ 下記の表に、本発明化合物’ｔ−５０η／ゆの投与量で
７２ス（各群５匹）に投与した後の吸収指数〔すなわち
、経口（ｐｒｏ　）及び皮下（ｓ、ｃ　）投与からの尿
回収物の比〕全示す。アモキシシリンに関比較用数字も
示した。

実施例１　　マウスにおける吸収指数 （平均）回収率（チ） （ｐ、ｏ／　ｓ、ｃ　） （１）　　　　　　　　　　　　７９　　９８　　　　
　０．８（４）ＣＤ−文相く更（゛生４０　　２１　　
　８６　　　　　　　０．３（５）（Ｄ−立体異性体）
　　　３７　　８７　　　　　０．４（６）　　　＋−
’　　　　　　　４４　　１０３　　　　０．４（９）
　（Ｄ　−立イレトゝ４−１八゛二ＬノイＬ）　　　　
３４　　　１１６　　　　　　０．３（１１）（Ｄ−立
体異性体）　　　４８　　６３　　　　　０．７６（１
３）（Ｄ−立体異性体）　　　４５　　６１　　　　　
０．７４（１４）（Ｄ−立体異性体）　　　１１　　１
８　　　　　０．６アモキシシリン　　　　　　　２３
　　５６　　　　　０．４実施例２８ 下記の表に、提示動物数に２５■／ゆの本発明化合物を
経口投与した後の平均リス猿（５ｚｕｉｒｒ−ｅｅ　Ｍ
ｏｎｋｓ）’　）血清中濃度をｔｄｉ／−の単位で示す
。

同一投与量で投与したアモキシシリンの場合の比較用数
字も示した。

実砲例２９ 下記の表に、化膿連鎖球菌（Ｓ　＋　Ｐ）’ｏｇｅｎｅ
ｓ　）ＣＮＩＯ及び大腸菌（Ｅ、　ｃｏｌｔ　）　Ｎ　
ＣＴ　Ｃ１０４１８に対する本発明の化合物のいくつか
の最小抑制濃度（ＭＩＣ’Ｉ　を示す。Ｅ、ｃｏｌｉは
トリプシン大豆肉汁中で培養し、Ｓ　、　ｐｙｏｚｅｎ
ｅｓはＴｏｄｄ　Ｈｅｗｉｔｔ肉汁中で培養した。微生
物は２４時間培養し次いで１μｇの試料を、２倍連続希
釈で本発明化合物を添加しである（５％ｖ／ｖ生馬血寒
天を含有する）寒天板に接種した。更に２４時間後、視
覚的検査によｒ）　ＭＩＣ（［を決定した。

第　　３　　表　　　　　　ＭＩＣデータ（１）　　　
　　　　　　　　　　　０．０３　　　　　　　　　　
　８（４）（Ｄ−立体異性体）＜０・０３　　　　　　
　　　８（５）（叶立体異性体）〈０・０３　　　　　
　　　　２（６）　　　　　　　　　　　　　＜０．０
３　　　　　　　　　　２（７）　　　　　　　　　　
　　　　０．２５　　　　　　　　　３２（９）（Ｄ−
立体異性体）　　　（０，０３２（１０）（Ｄ−立体異
性体）＜０．０６　　　　　　　　　　２（１１）（Ｄ
−立体異性体）　　　＜０．０６　　　　　　　　　　
８（１２）（Ｄ−立体異性体）　　　　０．０６　　　
　　　　　　　２（１３）ＣＤ−立体異性体）　　　（
０，０６４（１４）（Ｄ−立体異性体）　　　＜０．０
６　　　　　　　　　１６０５）（Ｄ−立体異性体）　
　　＜０．０６　　　　　　　　　１６（１６）　　　
　　　　　　　　　＜０．０６　　　　　　　　　１６
（１７）（Ｄ−立体異性体）　　　（０，０６４（１８
）（Ｄ−立体異性体）　　　　０．０６　　　　　　　
　　１６（１９）　　　　　　　　　　　　＜０．０３
　　　　　　　　　１６（２０）　　　　　　　　　　
　　　０．０６　　　　　　　　　３２（２１）（Ｄ−
立体異性体）　　　　０．０６　　　　　　　　　　４
（２２）　　　　　　　　　　　　　０．１２　　　　
　　　　　　８（２３）　　　　　　　　　　　　　０
．１２　　　　　　　　　３２実施例３０ 下記の表に、マウス群を各種細菌の致死接種物で感染さ
せ次いでマウスを引用化合物で治療した後得られたＣＤ
５ｏ（ｉ！Ｅを示す。ここでＣＤ５ｏ値は動物の５０チ
を保護するのに必要な化合物のｆを示す。

第　　４　　表　　　　　　ＣＤ５ｏデータ総ＣＤ関（
η／に９） Ｓ、ａｕｒｅｕｓ　Ｓｍ１ｔｈ　　　ｐ、ｏ、　　　　
　　　　０．０５　　　　　　ｏ、ｏｇＳ　、　ｃ　、
　　　　　　　　０．０８　　　　　０．１５ｐ、ｏ、
０．２５　　　　　０．１１５ｓ　、ｃ　、　　　　　
　　　０．０９　　　　　０．ＩＳ（ＭＩＣ（μＶａｔ
）０．０６　　　　　０．１λＳ、ａｇａｌａｃｔｉａ
ｅ　　　　ｎ、　ｏ、０．６　　　　　　３．８２７９
８　　　　　　　ｓ　、　ｃ　、０．１２　　　　　１
．１ｐ、ｏ、　　　　　　　　０．９　　　　　３．６
ｓ　、　ｃ　、　　　　　　　　０．５　　　　　１．
５（ＭＩＣ（μＶａｔ）　　　　　０．０６　　　　　
０．２５）Ｅ、ｃｏｌｔ　　９６　Ｒ−ｐ、ｏ、　　　
　　　　４０　　　　　３２ｓ、Ｃ１　　　　　　　　
２２　　　　　　６ｐ、ｏ、　　　　　　　　４０　　
　　　４０ｓ、Ｃ１　　　　　　　　４０　　　　　　
２８（ＭＩＣ（μ秒−）　　　　　２　　　　　４）代
理人　弁理士　　秋　沢　政　光 他１名

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ｛式中、Ｒ＾１は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一または異なつ
   ており、各々は水素；ハロゲン；置換されていてもよい
   Ｃ＿１＿−＿６アルキル；置換されていてもよいＣ＿３
   ＿−＿７シクロアルキル；置換されていてもよいＣ＿２
   ＿−＿６アルケニル；置換されていてもよいＣ＿２＿−
   ＿６アルキニル；アミド；シアノ；カルボキシ；ホルミ
   ル；Ｃ＿１＿−＿６アルコキシカルボニル；モノ−また
   はジ−（Ｃ＿１＿−＿６）アルキルアミド；Ｃ＿１＿−
   ＿６アルキルカルボニル；アリール基；ヘテロシクリル
   基であるか、またはＲ＾３及びＲ＾４は一緒に結合して
   環上に合計３〜７個の炭素原子を有する炭素環の残基を
   形成し；またはＲ＾３及びＲ＾４は一緒に結合してＲ＾
   ３及びＲ＾４が一緒になつて式−（ＣＨ＿２）ｍＸ（Ｃ
   Ｈ＿２）ｎ＾−（式中、Ｘは酸素、硫黄または基ＮＲ＾
   ５を示し、ことでＲ＾５は水素、アシル、アミノ保護基
   またはＣ＿１＿−＿６アルキルであり、ｍは１〜３であ
   り、そしてｎは１〜３である）で表わされるヘテロ環の
   残基を形成する〕であり、そしてＹは ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
   表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１＾７は水素またはＣ＿１＿−＿６アルキ
   ルであり；Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾９は同一または異な
   つていてもよく、各々はＣ＿２＿−＿６アルキルであり
   ；ｐは値０、１または２を有する整数であり；　Ｙ＾１
   は酸素、硫黄、ＳＯ．ＳＯ＿２または−ＣＨ＿２−であ
   り；そしてＺは水素、ハロゲンまたはＣ＿１＿−＿４ア
   ルコキシ、−ＣＨ＿２Ｑもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ（式
   中、Ｑは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シ
   アノ、カルボキシ、カルバモイルオキシ、カルボキシル
   系エステル、Ｃ＿１＿−＿４アルキルオキシ、アシルオ
   キシ、アリール、炭素を介して結合したヘテロシクリル
   基、ヘテロシクリルチオ基または窒素を介して結合した
   窒素含有ヘテロ環基である）のような有機基を示す〕で
   あり、但し、Ｙが−Ｓ−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−でありか
   つＲ＾２がメチルであるとき、Ｒ＾３はＲ＾４がフェニ
   ルであるとき水素でありえず、かつＲ＾３はＲ＾４が水
   素であるときフェニルでありえない｝で表わされる化合
   物またはその医薬として適当な塩もしくは生体内で加水
   分解可能な誘導体。
2. （２）Ｙは−Ｓ−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−または−Ｓ−Ｃ
   Ｈ＿２−ＣＺ＝である特許請求の範囲第（１）項記載の
   化合物。
3. （３）Ｙは−Ｓ−Ｃ（ＣＨ＿３）＿２−である特許請求
   の範囲第（１）項又は第（２）項記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾２は水素またはＣ＿１＿−＿６アルキルであ
   り、そしてＲ＾３及びＲ＾４は同一または異なつており
   、各々はハロゲン、Ｃ＿１＿−＿６アルキルであるか、
   または一緒になつて５または６個の炭素原子を含有する
   炭素環を形成する特許請求の範囲第（１）〜（３）項の
   いずれか一つの項に記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾２は水素であり、そしてＲ＾３及びＲ＾４は
   同一または異なつており、各々はハロゲンまたはＣ＿１
   ＿−＿６アルキルである特許請求の範囲第（３）項記載
   の化合物。
6. （６）Ｒ＾２は水素であり、そしてＲ＾３及びＲ＾４は
   一緒になつて５または６個の炭素原子を含有する炭素環
   を形成する特許請求の範囲第（３）項記載の化合物。
7. （７）６β−（Ｄ−２−アミノプト−３−エンアミド）
   ペニシラン酸、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−３−フェニルプト−３−エン
   アミド）ペニシラン酸、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−４，４−ジクロルプト−３−
   エンアミド）ペニシラン酸、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−３−メチルプト−３−エンア
   ミド）ペニシラン酸、 ７β−（Ｄ−２−アミノ−３−メチルプト−３−エンア
   ミド）セフアロスポラン酸、 ７β−〔Ｄ−２−アミノ−３−メチルプト−３−エンア
   ミド〕−３−デスアセトキシ−セフアロスポラン酸、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−３−エチルプト−３−エンア
   ミド）ペニシラン酸、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−３−メチルペント−３（Ｅ）
   −エンアミド）ペニシラン酸、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−ペント−３（Ｅ）−エンアミ
   ド）ペニシラン酸、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−３−メチルヘキシ−３（Ｅ）
   、５−ジエンアミド）ペニシラン酸、６β−（Ｄ−２−
   アミノヘキシ−３（Ｅ）−エンアミド）ペニシラン酸、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−４−シクロヘキシルプト−３
   （Ｅ）−エンアミド）ペニシラン酸、６β−（Ｄ−２−
   アミノ−４−フェニルプト−３（Ｅ）−エンアミド）ペ
   ニシラン酸、 ６β−〔Ｄ，Ｌ−２−アミノ−４−（４−クロルフェニ
   ル）プト−３（Ｅ）エンアミド〕ペニシラン酸、 ６，β−（Ｄ−２−アミノ−３−トリフルオルメチルプ
   ト−３−エンアミド）ペニシラン酸、６β−（Ｄ−２−
   アミノ−３−チエン−２−イルプト−３−エンアミド）
   ペニシラン酸、 ６β−（Ｄ，Ｌ−２−アミノ−４−クロル−３−チエン
   −２−イルプト−３（Ｚ）−エンアミド）ペニシラン酸
   、 ６β−（Ｄ，Ｌ−２−アミノ−４−クロル−３−チエン
   −２−イルプト−３（Ｅ）−エンアミド）ペニシラン酸
   、 ６β−（Ｄ−２−アミノ−４−クロル−３−メチルプト
   −３（Ｅ）−エンアミド）−ペニシラン酸、６β−（Ｄ
   ，Ｌ−２−アミノ−４−クロル−３−メチルプト−３（
   Ｚ）−エンアミド）ペニシラン酸、 ６β−〔５−アセトキシ−Ｄ−２アミノペント−３（Ｅ
   ）−エンアミド〕ペニシラン酸、６β−（Ｄ−２−アミ
   ノ−３−シクロヘキシリデンプロパンアミド）ペニシラ
   ン酸、 ６β−（Ｄ，Ｌ−２−アミノ−４−メトキシ−３−メチ
   レンプタンアミド）ペニシラン酸、６β−（Ｄ−２−ア
   ミノ−４−メチルペント−３−エンアミド）ペニシラン
   酸、 から選択された特許請求の範囲第（１）〜（６）項のい
   ずれか一つの項に記載の化合物またはその医薬として適
   当な塩もしくは生体内で加水分解されうるエステル。
8. （８）特許請求の範囲第（１）〜（７）項のいずれか一
   つの項に記載の化合物を医薬として適当な担体または賦
   形薬と共に含む医薬組成物。
9. （９）更にβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む特許請求の範
   囲第（８）項記載の医薬組成物。
10. （１０）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、アミノ基はアシル化を起こすことができる基に
    より置換されていてもよく、そしてＲ＾Ｘは水素または
    カルボキシル遮断基である）で表わされる化合物を式、
    （IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１及び＊は特許請求の範囲第（１）項記載
    の式（ I ）におけると同一の意義を有し、そしていか
    なる反応性基も保護されていてもよい）で表わされるア
    ミノ酸の塩もしくはＮ保護誘導体から形成したＮアシル
    化性化合物と反応させ、次いで、必要ならば、下記の工
    程 （ｉ）いかなるカルボキシル遮断基Ｒ＾Ｘも除去する （ｉｉ）分子中のどこか他のいかなる保護基も除去する
    、 （ｉｉｉ）生成物をその塩または生体内で加水分解され
    うる誘導体に転換する の一つ以上を行なうことを特徴とする特許請求の範囲第
    （１）項記載の化合物を製造する方法。
11. （１１）化合物は式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、Ｒ＾１、＊及びＹは特許請求の範囲第（１）項
    記載の式（ I ）におけると同一の意義を有し、そして
    Ｒ＾７及びＲ＾８は同一または異なつており、各々は水
    素またはＣ＿１＿−＿６アルキルである）で表わされる
    生体内で加水分解されうる誘導体またはその医薬として
    適当な塩もしくは生体内で加水分解されうるエステルで
    ある特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
12. （１２）式（IVＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IVＡ） （式中、Ｒ＾１は特許請求の範囲第（１）項記載の式（
    I ）におけると同一の意義を有し、そしてＲは水素、
    Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、
    Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキルまたはアリールＣ＿１＿
    −＿６アルキルである）で表わされる化合物。
13. （１３）式（IVＡ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IVＡ） （式中、Ｒ＾１は特許請求の範囲第（１）項記載の式（
    I ）におけると同一の意義を有し、そしてＲは水素、
    Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニル、
    Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキルまたはアリールＣ＿１＿
    −＿６アルキルである）で表わされる化合物を、分子の
    残りの部分は変化させずに基▲数式、化学式、表等があ
    ります▼を基▲数式、化学式、表等があります▼に転換
    でき る還元剤で処理することを特徴とする式（IV）▲数式、
    化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾１は上記と同一の意義を有する）で表わさ
    れる化合物の製造方法。
14. （１４）ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒはアリールであり、Ｒ＾２は特許請求の範
    囲第（１）項におけると同一の意義を有し、Ｒは特許請
    求の範囲第（１２）項におけると同一の意義を有し、そ
    してＲ＾Ｘはカルボキシル遮断基である）で表わされる
    化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３及びＲ＾４は特許請求の範囲第（１）項
    におけると同一の意義を有する）で表わされる化合物と
    反応させ、または ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＾２及びＲ＾Ｘは上記と同一の意義を有
    し、そしてＲ＾２＾０はＣ＿１＿−＿６アルキルである
    ）で表わされる化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３及びＲ＾４は特許請求の範囲第（１）項
    におけると同一の意義を有する）で表わされる化合物と
    反応させ、または ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａｒ、Ｒ＾３及びＲ＾４は上記と同一の意義を
    有する）で表わされる化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ、Ｒ＾２及びＲ＾Ｘは上記と同一の意義を有
    する）で表わされる化合物と反応させ； そして、必要ならば上記の工程ａ）、ｂ）またはｃ）の
    いずれかの後で下記工程 ｉ）カルボキシル保護基Ｒ＾Ｘを除去する ｉｉ）生成物をその塩または生体内で加水分解されうる
    誘導体に転換する の一つ以上を行なうことを特徴とする式（IVＢ）▲数式
    、化学式、表等があります▼（IVＢ） で表わされる化合物またはその塩もしくは生体内で加水
    分解されうる誘導体の製造方法。
15. （１５）治療目的の医薬品を製造するための特許請求の
    範囲第（１）項記載の式（１）で表わされる化合物また
    はその医薬として適当な塩もしくは生体内で加水分解さ
    れうる誘導体の用途。