JPS62198699A - 位置９（１１）が飽和され位置１０が三重結合を含む基により置換された新規なステロイド、その製造方法及び薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、９（１１）が飽和され位置１Ｑが三重結合を
含む基（よって置換された新規なステロイド、その製造
方法、薬物としてのその使用、並びにそれらを含有する
医薬組成物に関するものである。

本発明の主題は、一般式（１）： ［式中、Ｒは水素原子、又は最高８個の炭素原子を有し
必要に応じ置換されたアルキル、アルケニル若しくはア
ルキニル基、又は必要に応じ置換されたアリール若しく
はアラルキル基、又はアルコキシ基礎、必要に応じエス
テル化されたカルボキシ基若しくはジアルキルアミノ基
又はハロゲン原子、又はトリアルキルシリル基のいずれ
かを示し、 Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がこれらを結合した炭素
原子と共にシクロプルピル基を形成するか又はＲ６が水
素原子を示しかつＲ７が基Ｒ１を示すようなものであり
、ここでＲ１は水素原子、又は最高６個の炭素原子を有
し必要にに応じ置換されたアルキル、アルケニル若しく
はアルキニル基又はアセチルヂオ基のいずれかを示し、 Ｒ２はメチル若しくはエチル基を示し、Ｘ及びＹは、Ｘ
が必要に応じアシル化若しくはエーテル化されたヒドロ
キシル基を示しがっＹが基−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２〜１［
ここで〜１は水素原子、アルカリ金属原子若しくはアン
モニウム基を示す］を示すか又は基−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２０Ｈを示すようなものであり、又はＸ及びＹは一緒
になって基： ここでａｌｋは最高８個の炭素原子を有するアここでＸ
はヒドロキシル基を示しがっＹは基−ＣＨ２−ＣＨ２−
５−０Ｍを示し、ここでＮ・１は上記に定義した通りで
あり、又はＸは必要に応じアシル化若しくはエーテル化
されたヒドロキシル基を示しかつＹは水素原子を示すか
又はＲ４を示し、ここでＲ４は最高６個の炭素原子を有
するアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を示し
、 位置１（２）及び６（７）における点線はこれらを結合
した炭素原子間に第２の結合が存在しうろことを示し、
Ｒ６及びＲ７がこれらを結合した炭素原子と一緒になっ
てシクロプロピル基を形成する場合には位置６（７）に
第２の結合が存在しえないことを意味し、 位置６及び７における波線は置換基Ｒ６及びＲ７が可能
な位置α若しくはβのいずれか一方に位置することを示
し、ＲはＲ６とＲ７とがそれぞれ水素原子を示し、Ｒ２
かメチル基を示し、Ｘが必要に応じアシル化若しくはエ
ーテル化されたヒドロキシ基を示し、Ｙは水素原子若し
くはＲ４を示しかつ位置１（２）及び６（７）における
点線がこれらを結合した＃Ａ素原子間に第２結合を示さ
ない場合には水素原子を示し得ないことを意味する］ を有する化合物である。

本発明は、その主題として式（Ｉ）を有する化合物のう
ち、式（工１）： ｃ式中、Ｒ，ＲＥＳ、Ｒ７、Ｒ２，１（２）及び６（７
）における点線、並びに位置６及び７にあける波線は上
記の意味を有し、 Ｘｌ及びＹｌは、Ｘｌが必要に応じアシル化若しくはエ
ーテル化されたヒドロキシル基を示しかつＹｌが基−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍ［ここでＭは水素原子、アルカリ金
属原子若しくはアンモニウム基を示す］を示すか又は基
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２０Ｈを示すようなものであり
、又は Ｘｌ及びＹｌは一緒になって基： を示し、又は Ｘｌは必要に応じアシル化若しくはエーテル化されたヒ
ドロキシル基を示しかつＹｌは水素原子を示すかＲ４を
示し、ここでＲ４は最高６個の炭素原子を有するアルキ
ル、アルケニル若しくはアルキニル基を示し、 ＲはＲ６及びＲ７がそれぞれ水素原子を示し、Ｒ２がメ
チル基を示し、×１が必要に応じアシル化若しくはエー
テル化されたヒドロキシ基を示し、Ｙｌが水素原子若し
くはＲ４を示しかつ位置１（２）及び６（７）にあける
点線がこれらを結合した炭素原子間に第２結合を示さな
い場合には水素原子を示しえないことを意味するｊに相
当する化合物に関する。

Ｒに対する意味のうち、これらの基としてはメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｃ−ブチ
ル及びｔ−ブチル、並び゛に必要に応じ分枝した基ペン
チル、ヘキシル、ヘプチル若しくはオクチルを挙げるこ
とができる。

ざらに次のアルケニル基：ビニル、アリル、１−プロペ
ニル、ブテニル：並びにアルキニル基、たとえばエチニ
ル若しくはプロパルギル又はブチニルを挙げることがで
きる。

これら異なる基はたとえば次の基によって置換すること
ができる：ヒドロキシル、必要に応じエステＩし化され
たカルボキシ、たとえばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、必要に応じ保護されたアミノ、たとえばト
リチルアミノ、クロルアセチルアミノ、トリフルオロア
セチルアミノ、トリクロルエトキシカルボニルアミノ キル−若しくはジアルキル−アミノ、たとえばメヂルア
ミノ及びジメチルアミノ；或いはハロゲン原子、好まし
くは塩素若しくは臭素。

Ｒかさらに示しうるアリール及びアラルキル基は、好ま
しくはフェニル、へ〕シ几若しくはフェニルエチル基で
ある。これらの器はざらにたとえば次の基によって置換
することもてきる：ヒドロキシル、必要に応じエステル
化されたカルボキシ、アミン、しノー若しくはジ−アル
キルアミノ、たとえばメチルのようなアルキル、たとえ
ばメトキシのようなアルコキシ、たとえばメチルチオの
ようなアルキルチオ。

Ｒが示しうるアルコキシの意味は、たとえばメトキシ、
エトキシ、プロピオニル又はｔ−ブチルオキシ基どする
ことができる。

好適トリアルキルシリル基はトリメチルシリルである。

基Ｒ１が示しうる意味は、ざらにＲにつき前記した意味
から選択することができる。同じことがＲ４についても
言える。

Ｍｌは好ましくはナトリウム、カリウム若しくはリチウ
ム原子を示す。

Ｘがアシル化若しくはエーテル化されたヒドロキシル基
を示す場合、好適意味はアセチルオキシ、プロピオニル
オキシ、メトキシ若しくはエトキシでおる。

Ｒ１が水素原子とは具なる置換基を示す場合、この置換
基は好ましくは位置７に存在する。Ｒ６及びＲ７がこれ
らを結合する炭素原子と共に形成しうるシクロプロピル
基は、好ましくは６−β、式（１）を有する化合物は、
必要に応じ互いに分離しうる硫黄原子における２種のジ
アステレオマとして存在し、一般に異性体Ａ及びＢとし
て示され、異性体Ａはより高い融点を有するものである
。

式（Ｉ＞を有する化合物のうち、第１に好適なものは式
： ［式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、点線及び破線は上記
の意味を有する］ を有する化合物であるっ より詳細には、本発明はその主題として上記式（Ｉ）に
おいて基Ｒ及びＲ１が包含しうる置換基を基ヒドロキシ
ル、必要に応じエステル化されたカルボキシ、アミノ、
保護アミノ、モノ−若しくはジ−アルキルアミノ及びハ
ロゲン原子よりなる群から選択する化合物を包含する。

さらに詳細には、本発明はその主題として上記式（Ｉ）
を有する化合物においてＲを水素原子、１〜３個の炭素
原子を有するアルキル基、ヒドロキシメチル基及びフェ
ニル基よりなる群から選択するような化合物、並びに式
（Ｉ）を有する化合物において置、換基Ｒ１を水素原子
、１〜４ｇｌの炭素原子を有するアルキル基及びアセチ
ルチオ基よりなる群から選択しかつＸ及びＹをＸがヒド
ロキシル基を示しかつＹが基ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍ’［
ここでＭ′は水素原子若しくはアルカリ金属原子を示す
］を示すか又はＹが水素原子を示すように選択し、或い
は Ｘ及σＹが基： を示すように選択した化合物を包含する。

より詳細には、Ｒが水素原子若しくはメチル基を示し、
Ｒ２がメチル基を示し、Ｘ及びＹをＲか水素原子とは異
なる場合にはＸがＷＯＨを示しかつＹが水素原子を示す
ように選択し、或いはＸ及びＹが一緒になって基： を示ずよう選択した化合物が好ｉＭｋ”ｉる。

より詳細には、本発明はその生角として実施例中に後記
する化合物、すなわち １０−β−エチニル−１７−β−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−１９−ツルー１７−α−プレグナ−４−エン−２１
−カルボン酸のγ−ラクトン、１７β−ヒドロキシ−１
０−β−（１−プロピニル）−ニストルー４−エン−３
−オン、１７−β−ヒドロキシ−３−オキソ−１０−β
−（′１−プロピニル）−１９−ツルー１７−α−プレ
クナー４−工シン−２１−カルボン酸Ｔ−ラクトン を包含する。

さらに本発明は、その主題として、式（■）：Ｈ ［式中、Ｒ′は上記の意味を有するＲ又は反応基が保護
されたＲのいずれかを示し、Ｒ２は上記の意味を有しか
つＫはケトン基の保護基を示す］ を有する化合物を、 王、先ず最初に強塩基の存在下でトリメチルスルホニウ
ムハロゲン化物で処理し、次いでアセ１〜ニトリルの金
属誘導体で処理し、最後に塩基及び次いで酸によって処
理するか、又は 先ず最初に式： ［式中、ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基を示す］ を有する試薬で強塩基の存在下に処理し、次いで酸によ
り処理して式（工Ａ）： を有する生成物を得るか、又は ■９式： ％式％ ［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｂはヒドロキシル基
に対する保護基を示す］ を有する試薬又はマグネシウムのアルコラードにより処
理して、酸での処理後に式（工′Ａ）二を有する生成物
を得、この式（工′Ａ）を有する生成物を必要に応じ塩
基の存在下でスルホン酸ハロゲン化物で処理して式（工
″Ａ）　：を有する生成物を得るか、又は ■、還元剤により処理し、次いで酸により処理を有する
生成物を得るか、又は ＩＶ、有機金属ＲａＭＧＸ［ここでＸはハロゲン原子を
示す］により、次いで酸により処理して式１式％）： を有する生成物を得るか、又は ■、先ず最初に強塩基の存在下でトリメチルスルホニウ
ムハロゲン化物で処理し、次いで式Ｈ２Ｎ−ａｌｋ［こ
こでａｌｋは上記の意味を有するコの第一アミンにより
酸の存在下で処理し、次いでアルキルクロル蟻酸エステ
ルにより、次いで強塩基により、最後に酸により処理し
て式（工５Ａ）：を有する生成物を得るか、又は ｖｌ、最初に強塩基の存在下でトリメチルスルホニウム
ハロゲン化物で処理し、次いでｎ−ブチル−リチウムの
存在下にメチルｔ−ブチルスルホキシドで処理して式： を有する化合物を硫黄原子の位置にて２種のジアステレ
オマの混合物として生成させ、必要に応じこれら２種の
ジアステレオマを分離し、次いでその混合物又はそのい
ずれか一方を酸の作用にかけて式二 を有する化合物を２種のジアステレオマの混合物又はジ
アステレオマの１種として生成させ、必要に応じこれら
２種のジアステレオマを分離し、次いでその混合物又は
そのいずれか一方をＮ−クロル−若しくはＮ−ブロムス
クシンイミドの作用にかけて式（工６Ａ）： を有する生成物を得、かつ必要に応じ式１え、Ｔ′　　
　工″Ａ・工３Ａ−１４Ａ・工５Ａ及９Ａ・ 工６Ａを有する生成物を酸の存在下でアルキルオルト蟻
酸エステルにより処理し、次いでｑ；（水素剤により処
理して下記式エ　　エ’　　　　Ｉ”Ｂ−Ｂ−８・ 工 工３Ｂ・　４Ｂ・工５Ｂ及び■６Ｂ： ｉ、　　　　　　　　　　　　１′８ Ｉ″Ｂ　　　　　　　　　　”３Ｂ ４Ｂ を有する生成物を得、これら式１３、■’　Ｂ、■″Ｂ
・工３Ｂ・　Ｉ４Ｂ・工５Ｂ及び１６Ｂを有する生成物
を必要に応じ 式Ｒ１ＭＱＸ’［ここでＲ１は上記の意味を有しかつＸ
′はハロゲン原子を示す］を有する有数マグネシウム化
合物により必要に応じ銅塩の存在下で処理し、又は 式（Ｒ１）２　ＣｕＬ　ｉを有する有機金属化合物、次
いで酸により処理して式１ｃ、■′　ｃ、工″ｃ、■３
ｃ、ｌ４Ｃ１１５Ｃ及びＩ６Ｃを有する次の生成物： ｒｅ　　　　　　　　　　　　　ｒｌＣ１５ＣＩ６（ を７−α及び７−β混合物として得、この混合物を必要
に応じ分離し、かつ所望ならば７−β生成物を脱水素化
剤にかけて対応の６（７）δ生成物を得、又は 式Ｉ　　　Ｉ’　　　Ｉ“Ｂ−１３Ｂ−’［４Ｂ、Ｂ−
８・ Ｉ５Ｂ及びＩ６Ｂを有する生成物を沃化トリメチルスル
ホニワム及び沃化トリメチルスルホギソニウムよりなる
群から選択される試薬の作用に強塩基の存在下でかけて
式Ｉ　　　Ｉ’　　　　Ｉ’Ｄ′　　Ｄ−Ｄ・ Ｉ３Ｄ、工４Ｄ、Ｉ５Ｄ及び工６Ｄを有する次の生成物
： １、　　　　　　　　　　　　ｒ＋。

Ｉ“（１”３０ を６−α、７−α及び６−β、７−β混合物として得、
かつ必要に応じ得られた異性体を分離しかつ必要に応じ
生成物 をＩＢ２水素化剤で処理し、又は位置１（２）にて分子
を１１（２水素化しうる微生物により処理して位置１（
２）に不飽和を有する対応の化合物を得、かつ所望なら
ば式１Ａ、より、ＩＣ及びＩ□を有する化合物及び位置
１（２）に不飽和を有する対応の化合物をアルカリ水該
化物又はアンモニアで処理して、Ｘがヒドロキシル基を
示しかつＹが基−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２〜１′［ここで〜
１′はアルカリ金属原子又はアンモニウム基を示す］を
示すような対応の化合物を得、所望ならば得られた生成
物を酸試薬の作用にかけて、Ｘがヒドロキシル基を示し
かつＹが基−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈを示す化合物を得、
ざらに所望ならば位置１０における置換基がヒドロキシ
アルキル型の置換基Ｒを含む化合物を四臭化炭素又は四
塩化炭素によりトリフェニルホスフィンの存在下で処理
して対応の臭素化若しくは塩素化誘導体を生成させ、か
つ必要に応じ位置１０にエチニル置換基を有する化合物
をハロスクシンイミドで処理して位置１０における置換
基−Ｃ＝−１−（ａｌを有する対応の化合物を得、ざら
に所望ならば位置１７−αに水素原子、基Ｒ４若しくは
基−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ）−１２０８を有する化合物の
位置１７−βにおけるヒドロキシル基をアシル化若しく
はエーテル化することを待ｉ′ｊ′ｌとする式（１）を
有する化合物の製造方法に間する。

Ｒか包含しうる基、たとえばと１−ロキシ若しくはアミ
ノ基の保護基ば公λ口の基から選択される。

Ｋが示しうるケトン基の保護基はケタール、チオケター
ル、オキシム又はアルコキシムとすることかできる。た
とえばビス−メトキシのようなケタール又はたとえばエ
チレンジオキシのような環式ケタールを使用するのが好
適である。これらの基は酸性媒体中で除去される。

好適に使用されるトリメチルスルホニウムハロゲン化物
は沃化物である。作用を生せしめるために存在させる強
塩基は好ましくはカリウムｔ−ブチラードである。

次いで、アセトニトリルの金属誘導体を反応させ、かつ
たとえばこれをブチルリチウムの存在下で作成したリチ
ウム誘導体でることができる。このにうに得られた位置
１７にシアノエチル基を有する誘導体を次いてたとえば
水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムとしうる塩基
の作用にかけ、かつ得られた生成物を好ましくは塩酸で
酸性化する。

式（ＩＩ）を有する化合物に対するアリルテトラーアル
キルーホスホロシアミデート・、好ましくはテトラ−メ
チルの作用は、シュアルコ及びヤオワングによりシンセ
シス（１９８０）　、第２８９頁に記載された方法にし
たがって行なわれる。作用を生ぜしめるために存在させ
る強塩基は好ましくはブチルリチウムである。

さらにこの作用は、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ＞又はクラウンエーテルの存在下で行なうこともでき
る。この後、酸性化を好ましくは塩酸によって行なう。

式（ＩＩ＞を有する化合物に対する式：ＸＭＣｌ−Ｃｌ
−１２ＣＨ２−ＣＨ２０Ｂを有する化合物の作用は、マ
グネシウム誘導体の標準的製造方法にしたがって行なわ
れるＣ基Ｂはヒドロキシル基の通常の保護基、たとえば
テトラヒドロピラニル若しくはｔ−ブチル基を示ずこと
ができる。さらに８はマグネシウム塩、たとえばＭｇＣ
′：Ｕを示すこともできる。この種の詳の製造及び使用
はカとエズ、アレキサキス及び、ツルマントによりテト
ラヘドロン・レタース、Ｎｏ、　Ｊ　３　（１９７３）
第３０１３頁に記載されている。次いで、酸洗１ヒを好
ましくは塩酸によって行なう。

式Ｉ’　Ａを有する化合物から化合カニ″Ａへの変換は
、好ましくは塩化トシル及びたとえばピリジンのような
アミン塩基の存在下で行なわれる。

式■を有する化合物から式１３Ａを有する化合物への還
元はＩＷ、準法によって行なわれる。たとえば硼水素化
ナトリウムのような水素化物を使用することができる。

保護基にの加水分解は、酸性媒体中でたとえば塩酸の添
加により標準法で行なわれる。

マグネシウム化合物Ｒ４ＸＭｇの添加は常法によって行
なわれ、たとえばその操作は無水媒体、たとえばテトラ
ヒドロフラン若しくはエチルエーテル中において空温よ
り低い温度で行なわれる。

上記した他の反応については、たとえば塩酸のような酸
を作用させて位置３にケトン基を再生させる。

化合物１５八に至る環１ヒて使用される強塩基は、好ま
しくはメタノール中の水酸化カリウムでおる。

アミンとの反応を生ぜ゛しめるために存在させる酸は好
ましくはパラトルエンスルホン酸で必るヨトリメチルス
ルホニウムハロゲンを物は好ましくは沃化物であり、か
つ使用する強塩基は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
若しくはカリウムを一ブチラードである。

ジアステレオマの分離はクロマトグラフィー又は結晶化
などの標準手段によって行なわれる。

化合カニＡ、Ｔ′４、工“Ａ、工３Ａ、Ｉ４Ａ、工５Ａ
及び工６Ａに対しオルトｍＷエステルを作用させる目的
は式： ％式％ を有する３−アルコキシ−δ−３，５化合物を製造する
ことである。

式ＩＯＡ”’　　　−”’ＯＡ−工０３Ａ−Ａ ■。４Ａ、■。５Ａ及び工　　　において基Ｒ１６Ａ Ｒ２及びＲ４ば上記の意味を荷しかつＡＩｋ３は１〜４
個の炭素原子を有するアル千九基を示すっ使用するオル
ト蝦駿エステルは好ましくはパラトルエンスルホン酸の
存在下にあけるオルト＠該エチルでおる。使用する脱水
素剤は好ましくはクロラニル（テトラクロル−１，４−
ヘンゾキノン）でおる。ＤＤＱ　（２，３−ジクロル−
５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）も使用する
ことができる。式Ｒ１〜１（ＩＸ’　　［ここでＸ′は
塩素、臭素若しくは沃素原子を示ず］を有する化合物の
作用は、好ましくはたとえば第二銅塩、たとえば第二銅
の酢酸塩、塩化物若しくは臭化物、或いは第一銅塩、た
とえば第一銅の塩化物、臭化物若しくは沃化物の存在下
で行なわれるつ 式（Ｒ１）２　ＣＬＪＬ　ｉを有する化合物の作用後に
使用される酸は塩酸、硝酸又は随酸でおる。

異なる異性体の可能な分離は、クロマトグラフィー又は
分別結晶化によって達成される。７−β化合物の可能な
脱水素は上記の条件下で行なわれる。

沃化トリメチルスルホニウム及び沃化トリメチルスルホ
ニウムウムに対応するイリドを生成するために使用する
塩基は、ナトリウム水素化物又はカリウムｔ−ブチラー
ドである。

可能な分離は上記標準法にしたかって行なわれる。

化合カニ、〜■６Ａ、ＩＢ〜Ｉ６Ｂ、■ｃ〜工６Ｃ及び
より〜工６Ｄから位置１（２）に不飽和を有する化合物
への変換は、好ましくは細菌［アルスロバクタ−・シン
プレックス（Ａｒｔｈｒｏ　−ｂａｃｔｅｒ　ｓｉｍｐ
ｌｅｘ）　Ｊを生化学的ルートで作用さセーＣ行なわれ
る。他の微生物も使用することができる。この場合、反
応は好ましくは緩衝水性媒体中で行なわれる。

化合物をｐ−ベンゾキノンの誘導体又はクロラニルの作
用にかけて化学法を使用することもできる。反応はたと
えばジオキサン、アセトン、ベンゼン若しくはｔ−ブチ
ルアルコールなどの有機溶媒中の溶液で行なわれる。

脱水素剤としては無水第一セレン酸又は無水第二セレン
酸フェニルも使用することができる。

式１８、より及びＩＣを有する化合物、並びに位置１（
２）に不飽和を有する対応の化合物に対し作用させるア
ルカリ水酸化物は、好ましくは水酸化ナトリウム若しく
はカリウムである。

このように得られた化合物に作用させうる酸試薬は塩酸
、硫酸、硝酸若しくは酢酸である。

位置１０に置換基エチニルを有する化合物と反応させる
ハロスクシンイミドはＮ−ブロモ−若しくはＮ−クロル
スクシンイミドである。操作は好ましくは硝酸銀の存在
下で行なわれる。

位置βにヒドロキシル基を有しかつ位置１７−αに水素
原子又は基Ｒ４を有する化合物の可能なアシル化は常法
にしたがって行なわれる。たとえば無水アシル若しくは
ハロゲン化物、たとえば、無水酢酸若しくは塩化アセチ
ルを使用することができる。同じ化合物のエーテル化は
、たとえばアルキルハロゲン化物によって通常の条件下
で行なわれる。

ざらに本発明はその主題として上記式（■３Ａ）を有す
る化合物の製造方法をも包含し、この方法は式（Ｉ［’
　　）　　： ６日 ［式中、Ｋ、Ｒ’及びＲ２は上記の意味を有しかつＲ１
７は水素原子又はヒドロキシル基の保護基を示す］ を有する化合物を酸及び必要に応じヒドロキシル基の保
護解除試薬で処理することを特徴とする。

Ｒ１７がヒドロキシル基の保護基を示す場合、これは公
知の基から選択される。ヘンジイル及びテトラヒドロピ
ラニル基が好適である。これらの基は、一般に基３−ケ
トン−δ−４を得ることを目的として酸処理により除去
される。そうでなければ、式（■′　）の分子を標準の
保護解除試薬で処理する。

上記したように、好適駿処理は塩酸の添加である。

本発明による方法の出発時に使用する式Ｈ＞及び（■′
　）を有する化合物は、式：Ｒ’　−Ｃ＝Ｃ−１−ｉを
有するリチウム化合物を式（■）： ［式中、Ｂ１はヒドロキシル基の保護基を示す］を有す
る化合物に作用させて、式（ｎ’　）：Ｈ ［式中、Ｒｉ７は水素原子又は上記の基Ｂ１を示す］ を有する化合物を得、この化合物を先ず最初に保要塞が
前段の反応の際に開裂されていなければヒドロキシル基
の保設解除のための反応にかけ、次いて酸化反応にかけ
て式（ＩＩ）を亘する化合物を得ることによって製造す
ること７）Ｓて８るっＲ１が示しうる保護基は、好まし
くはたとえばベンゾイルのようなアシル基であるっリチ
ウム化合物Ｒ′−Ｃ：Ｃ−Ｌｉは常法により製造するこ
とができる。基Ｂ１の加水分解は、前段の反応の際にま
だ開裂が生じていなければ常法によって実現することが
できる。塩基媒体中における加水分解を用いることがで
きる。位置１７における酸化はたとえばテトラヘドロン
レタースＮα３１　（１９７５）、第２６４７頁にした
がって作成されたクロルクロム酸ピリジニウムを用いて
行なわれ、この種の製造の例はヨーロッパ特許第０．０
２３．８５６号（実施例５）に記載されている。

式（Ｉ［Ｉ）を有する化合物並びに式（■′）を有する
成る種の化合物は文献公知であり、或いは公知化合物か
ら出発して同様な方法で作成することができる。式（Ｉ
ＩＩ）を製造するための文献とじては、フランス特に’
ＦＢＦ第１　、５５０．９７４号を挙げることができ、
化合物（■′　）の製直については上記ヨーロッパ特許
ＥＰＯ第０２３．８５〔１月を￥けることがでざる。

一１ｉＩａ式（１）を有する化合物は極めて興味ある薬
理学的性質を示し、これらは特にアルドステロンの拮抗
剤であって社殿カリウムを保持しなからナトリウム利尿
を増大さける。

さらに、式（Ｉ）を有する化合物は極めて少ないホルモ
ン副作用しか示さないと言う利点を有する。

リセプタ及びインビボで行なった試験が特に示した所で
は、式（１）を有する化合物は従来記載された抗アルド
ステロン化合物よりも低い抗アンドロゲンの性質を付与
する。

したがって式（Ｉ）を有する化合物は、特に動脈高血圧
症及び心不全症を対処するために有利に使用することが
できる。

したがって、本発明はその主題として薬物としての上記
式（１）を有する化合物を包含する。

より詳細には、本発明はその主題としてＲを水素原子、
１〜３藺の炭素原子を有するアルキル基、ヒドロキシメ
チル基及びフェニル基よりなる群から選択し、Ｒ１を水
素原子、１へ一４個の炭素原子を有するアルキル基及び
アセチルチオ基よりなる群から選択しかつＸ及びＹをＸ
がヒドロキシ基を示しかつＹが基−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２
Ｍ’　　にこでＭ′は水素原子又はアルカリ金属原子を
示す］を示すか又はＹが水素原子を示すよう選択し、或
いはＸ及びＹが基： を示すよう選択する一般式（Ｉ）を有する化合物を薬物
として包含する。

特に、本発明はその主題として一般式（Ｉ）を有する次
の化合物を薬物として包含する：１０−β−エチニルー
１７−β−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ツルー１７
−α−プレグナ−４−ニンー２′１−カルボン酸のγ−
ラクトン、１７−β−ヒドロキシ−１０−β−（１−プ
ロピニル）−ニストルー４−エン−３−オン、１７−β
−ヒドロキシ−３−オキソ−１０−β−（１−プロピニ
ル）−１９−ツルー１７−α−プレグナ−４−二ンー２
１−カルボン酸のγ−ラクトン。

有効な投薬量は、処置すべき症状及び投与ルートに応じ
て変化する。たとえば後記実施１ｊｌＪ　”Ｉの化合物
につぎ経口ルートで成人に投与する場合、たとえば毎日
５〜ｓｏｏｍｃ＋、好ましくは１０〜２００…ｑとする
ことができる。

式（Ｉ＞の化合物は経口、経腸、経皮又は静脈内ルート
で使用される。これらは錠剤、被覆症、カシェ剤、カプ
セル、顆粒、エマルション、シロップ、座薬及び注射製
剤として処方することができる。

したがって、ざらに本発明はその主題として式（１）を
有する少なくとも１種の化合物を活性成分として含有す
る医典祖成物を包含する。活性成分は、これら医薬組成
物中に一般に使用される賦形薬、たとえばタルク、アラ
ビヤゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、コ
コア脂、水性若しくは非水性ベヒクル、動物性若しくは
植物性脂肪、パラフィン誘導体、グリコール項、各ｆ重
の湿潤剤、分散４１若しくは乳化剤及び保存料と組合せ
ることかできる。

以下、実施例により本発明をさらに説明するが、これら
のみに限定されない。

クトン （ａ）ラクトン化 不活性雰囲気下で、ｌ＼キサン中１．６５　Ｎのｎ　−
ブチルリチウム２０．８Ｉｎｌを一５０’Ｃにて２１　
Ｉｄのテトラヒドロフラン中へ導入し、かつ１５分間か
けて一５０°Ｃでテトラヒドロフラン１５ｄ中のアリル
−Ｎ、Ｎ。

Ｎ’、Ｎ’−テトラメチル−ホスホロシアミゾ−１・溶
液３．５２ｒｐＩ２を加えた。得られたオリンジ色の溶
液を一３０°Ｃにて１時間撹拌し、次いで約１０分間か
Ｃプて一３０°Ｃて５−α−ヒドロキシ−１０−β−エ
チニル−ニストラン−３，１７−シオンの環式３式％ １．５５．ｈ’＝テトラヒドロフラン３０ｒｐｊ２中の
）容液として／ＪＯえに８温度を２０　’Ｃまて戻しか
つ２０’Ｃ＋ごて１．５詩間撹拌した後、塩酸の２Ｎ水
溶液３０．ｎを３　′ｒ、にて撹拌しながら空温で３０
分間かけて滴下した。酢該エチルで抽出を行ない、抽出
物を塩水で洗浄し、次いで脱水しかつ減圧蒸溜して濃縮
乾固させ、２．７ｇの求める生成物■を得た。

（ｂ）脱ケタール化及び脱水 ２０℃にて不活性雰囲気下に、上記で得られた化合物＠
　２．７０を２７ｄのエタノールに溶解させ、次いで５
．４ｍｌの６Ｎ塩酸水溶液を撹拌しなから５０　”Ｃに
て１時間４５分かけて添加し、次いで減圧下に濃縮乾固
させた。塩水を加え、かつ塩化メチレンで抽出を行なっ
た。抽出物を水洗し、脱水しかつ減圧蒸溜によって濃縮
乾固した。残留物（１，５（］　）をシリカ上でクロマ
１〜グラフにかけ、石油ニーナルと酢酸エチルとの混液
（６／４）で）容出させ、９００ｍｇの１０−β−エヂ
ニルー１７−β−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ツル
ー１７−α−プレグナ−４−エン−２１−力ルホン酊２
のγ−ラクトン：■（、融点１３６’Ｃ）　　＜不純＞
　、眩ｔ”に２１３０＋ｎｇの１０−β−エチニル−ニ
ストルー４−エン−３゜１７　　’；　７ｔ　ン：ｊ；
　（融点２０６’Ｃ）及びＩ　１０ｍｇの゛１０−β−
エチニルー１７−α−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−
ツループレグナ−４−エン−２１−カルボン酸のγ−ラ
クトン■（融点２６５°Ｃ）を得た。

ＯＨの不存在：　ＣＣ＠　；　３３０５ＣＩｌｌ−１（
ｆ　）及び２１００Ｃｍ−１； ３−オン；１６７２ｃｍ−１及び１６／１５Ｃｍ−１；
　−１７−オン：１７３５ｃｍ−１；δ−４；　１６２
３ｃｍ−１；　ｆのＣ＝Ｃ：８６７Ｃｍ−１゜ Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（デユーテロクロロホルム）０、
９６１）Ｏｍにおけるピーク、１８ｆｖｌｅの水素に寄
与：２、２９ｐｐｍにおけるピーク、Ｃ＝ＣＨの水素に
寄与：５　、８３ｐｐｍにおけるピーク、Ｈ４に寄与。

主九猟生至璽１ ３３０５ｃｍ−１におけるＣ　＝　ＣＨ：　１７６５ｃ
ｍ−４におけるγ−ラクトン： １６７１ｃｉｌｌ−１，１６２４及び８６６Ｃｆｆｌ−
１におけるδ４，３−オン。

ＮＭＲスペクトル（デユーテロクロロホルム）０．８４
ｐｐｍにおけるピーク、１８Ｍｅの水素に寄与；２．２
７ｐｐｍにおけるピーク、Ｃ＝ＣＨの水素に寄与；５．
２８ｐｐｍにおけるピーク、水素Ｈ４に寄与；弛のプロ
トン、　０．９〜２．８ｐｐｍ　。

芝虱他念腹堡五里１ 化合物■を、分析のため塩化メチレンとイソプロピルエ
ーテルとの混液から結晶化させて精製した。５００ｍｇ
の結晶化生成物が得られた。Ｆさ１３６’ｃ　＜不純）
。

分析値：　０２９　Ｈ２８０３（３５２，４５）計算値
二Ｃ％７８．３７　　Ｈ％８．０１実測値：　　　７８
．２　　　　８．１（１３５°Ｃにて乾燥後） ［αコ２０Ｄ：　＋１５５．５　（Ｃ＝　１％クロロホ
ルム）ＩＲスペクトル（クロロホルム） ３３０５ｃｍ−１にあけるー（１：　＠　：　１７６５
ｃｍ−１におけるγ−ラクトン： １６７２ｃｍ−１，１６２４及び８ｂ７Ｃｍ−１にあけ
るδ４，３−オン。

Ｕスペクトル（エタノール） ｆｖｌａｘ、　　２３５ｎｍ　　ε＝１６，７００Ｍ　
ａ　ｘ　、　　３１４ｎｍ　　ε＝　１，７０ＯＮ　Ｍ
　Ｒスペク１〜ル（デユーテロクロロホルム）１．０８
ρｐ…にあけるピーク、１８−〜１ｅの水素に寄与；２
．３０ｐｐｍにおけるピーク、Ｃ＝ＣＨの水素に寄与；
約５．８１ｐｐｍにおけるピーク、水素Ｈ４に寄与；０
．９〜２．８ｐｐｍ　、その他のプロトン。

に製造した ２０°Ｃにて不活性雰囲気下に、ヨーロッパ特許第０、
０２３．８５６号公報に記載された１０−β−エチニル
−５−α−１７−β−シヒトロギシーエストランー３−
オ〕・○環式１，２−エタンジイルアセタール１，９ｇ
を６０戒のアセトン中に）容解し、次いて約２０分間か
けて一７５°Ｃにて１．５．ｄのバラアース試薬を撹拌
しな′ｒＪＸら÷５°Ｃにて４０分間かけて滴加した。

２ｄのイソプロパツールと１０７の酢酸エチルとを添加
し、次いでチオ硫酸ナトリウム及び次いで塩水で洗浄し
、脱水しかつ減圧蒸溜によって濃縮乾固させた。得られ
た粗生成物１．９２ｇを塩化メチレンとイソプロピルエ
ーテルとの混液から結晶化させて、１．５５ｇの求める
生成物を得た。融点２０７Ｃ０ １皿：　Ｃ２２Ｈ３ｏ　Ｏ４（３５８，４８）計算値＝
Ｃ％７３．７１　　Ｈ％８．４３実測１直：　　　７４
．０　　　　８．６ｒＲスペクトル（クロロホルム） ３４８０ｃｍ−１における５位置の○Ｈ：　３３０５ｃ
ｍ−１におけるＣ＝ＣＨ：　１７５１Ｃｍ−１４，Ｊｌ
ｔルＣ＝Ｏ。

Ｎ〜ＩＲスペクトル（デユーテロクロロホルム）０．９
２ｐｐｍにあけるピーク、メチル１８の水素に寄与：８
．２５ｐｐｍにあけるビーり、エチニルの水素に苔与：
１２７ｐｐｍにおけるピーク、位置５におけるヒドロキ
シルの水素に寄与。

ン 不活性雰囲気下に１ｇの５−α−ヒドロキシ−１０−β
−（１−プロピニル）　−１７−８−（２Ｈ−テトラヒ
ドロピラニル−２−オキシ）ニストラン−３−オンの１
，２−エタンシイ゛ル環式アセタールを１０ｍ１のエタ
ノール及び２ｍｌの６Ｎ塩酸水溶液に懸濁させかす５０
°Ｃまで加熱した。約１５分間で溶液が得られ、これを
５０’Ｃにて５時間１５分撹拌法 した。減圧下で蒸溜してエタノールを除去し、残留物を
水で溶解させ、かつ塩化メチレンで抽出した。抽出物を
水洗し、脱水しかつ減圧蒸溜して）開綿乾固した。残留
物（３１０１１１Ｑ　）をシリカ上でクロマト−グラフ
にかＣづ、シ′７０ヘキサン・と西１酸エチルとの混液
＜’＋１＞て溶出どせで、５７０＋ｎｇの求める生成物
を得た。融点１７２°Ｃ０ この生成４力を微量分析用に塩化メチレンとイソプロピ
ルエーテルとの混液から結晶化８せた。

５７０ｍｇから出発して、５２０ｔｎｇの求める生成物
が得られた。融点１７２°Ｃ０ 分析値：　Ｃ２１Ｈ２８０２（３１２，４５）計算１直
　：　０％７８．１　　　　　Ｈ％　８．８実測直：　
　　７８．３　　　　９．１１Ｒスペクトル（クロロホ
ルム） ３６１２ｃｍ−１におけるＯ　Ｈ：　１６６７ｃｍ−１
における共役ケトン：　１６２２ｃｍ−１ニＪ３けるー
Ｃ＝Ｃ−。

Ｕｖスペクトル（エタノール） Ｍａｘ、　　２３５ｎｍ　　ε＝　１５７００゜Ｎ　Ｍ
　Ｒスペクトル（デユーテロクロロホルム）０．８４ｐ
−ｐｍにおける巳゛−り、ン（デル−１８の水素（こ寄
与： １．８８ｐｏｍｆ、：あけるピーク、プロピニルのメチ
ルの水素に寄与； ３．６６ｐｐｍにおけるピーク、位置１７【Ｊあける水
素に介与： ５、７ｉ３ｐｐｍにおけるビー・フ、１°立星ｄにあけ
る水素に寄与。

成した 工程Ａ：’１０−β−エチニル−５−α−ヒドロキシ−
１７−β−（２Ｈ−テトラヒドロピラニル−２−オキシ
）ニストラン−３−オンの１，２−エタンジイル環式ア
セタール。

２０゛Ｃにて１０−β−エチニル−５−α−１７−ジヒ
ドロキシ−ニストランー３−オンの１，２−エタンジイ
ル環式アセタール３．７５Ｃ１と３７ｍ１のテトラヒド
ロフランと１０ｍのジヒドロピランと０．２ｍ１２のＰ
ＯＣｉ２３とを混合し、かつ得られた黄色溶液を２０°
Ｃにて１．５時間撹拌した。この反応混合物を１５０ｍ
１！の水に注ぎ、かつ塩化メチレンで抽出した。

抽出物を水洗し、１ｌ（ｌ！水しかつ減圧類語によって
濃縮乾固させた。残留物（６，１５Ｑ：ｌをシリカ上て
クロマトグラフにか（す、′ｆ５：田エーテルとンｉ′
酸工手ルとの）昆液（８／２）二１パーミル（Ｄｅｒ　
ｍｌｌ　）のトリエチルアミンで溶出させて、ｄ、４５
ｇの求める生成物を得た。融点的＋ｏｏ’ｃ。

ＩＲスペクトル（クロロホルム） 位置１７におけるＯＨの不存在；　３４８５ｃｍ−１に
あける位置５のＯＨ：　３３０５ｃｍ−１（ｆ　）及び
２１００ｃｍ−１（ｆ＞における−〇＝ＣＨ。

ＮＭＲスペクトル（デユーテロクロロホルム＋１滴の０
５　Ｄ５　Ｍ） ０、８２ｐｐｍ及び０．８３ｐｐｍにおけるピーク、メ
チル−１８の水素に寄与； ２、２４ｐｐｍにおけるピーク、エチニルの水素に寄与
：３．３３ｐｐｍ〜４．０ｐｐｍにおけるピーク、砧の
水素に寄与； 、−ｙｏ） ３、９４ｐｐｍにおけるピーク、→−８のメチレンの水
素に寄与； ｔｌ、　２３ｐｐｍにおＣプるピーク、位置５における
ヒドロエ、程Ｂ：５−α−ヒドロキシ−１０−β−（゛
１−ブロビニル）−１７−β−（２Ｈ−テトラヒドロピ
ラニル−２−オキシ）ニストラン−３−オンの１．２−
エタンジイル環式アセタール ２０°Ｃにて不活性雰囲気下に、５−α−ヒドロキシ−
１０−β−エチニル−１７−β−２Ｈ−テトラヒドロピ
ラニル−２−オキシ−ニストラン−３−オンの１，２−
エタンジイル環式アセタールＬｄ２ｇを４０ｄのテトラ
ヒドロフラン中にＢＩＧし、テトラヒドロフラン中の１
．６Ｍのｎ−ブチルリチウム１３．７ｎ＆を加え、かつ
温度を２０°Ｃに戻した。

３．１ｍｌの沃化メチルを加え、反応混合物を２０〜３
３°Ｃとなし、無色溶液を得た。次いて、これを４５分
間撹拌し、次いで３°Ｃにて塩化アンモニウムの水溶液
２０ｍ１を導入した。この反応混合物をデカントし、次
いて酢酸エチルで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、脱
水しかつ減圧類語により濃縮乾固した。残留物（４，４
７ｇ）をシリカ上でクロマトグラフにかけ、石油エーテ
ルと酢酸エチルとの混液（８／２）＋１パーミルのトリ
エチルアミンで溶出させて、３，９ｇの求める生成物を
得た。融点１１３°Ｃ，。

ＩＲスペクトル（クロロホルム） ３４８５ｃｍ−１における位置５のＯＨ。

ＮＭＲスペクトル（デユーテロクロロホルム）０、８ｐ
ｐｍ及びｏ、ａ２ｐｐｍニおけるピーク、メチル−１８
の水素に寄与； １．８５ｐｐｍにおけるピーク、プロペニルのメチルに
寄与； 素に奇与； （ａ）ラクトン化 １２ｍ１！のテトラヒドロフランを一５０’Ｃにてｎ−
ブチルリチウムのヘキサン中の１．６５　Ｎ溶液１２ｄ
へ導入し、次いで約１５分間かけて一５０’Ｃでテトラ
ヒドロフラン８ｍｆ！におけるＮ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　
−テトラメチルホスホルアミデート　アリルエステルの
溶液２．０６ｍを導入した。全体を一３０’Ｃにて１時
間撹拌し、次いで約１０分間かけて一３０’Ｃで８８０
ｍｇの５−α−ヒドロキシ−１０−β−（１−プロピニ
ル）ニストラン−３，１７−シオンの３゜３−（１，２
−エタンジイル〉環式アセタールを添加し、かつ温度を
２０℃まで戻し、１時間撹拌した。＋３°Ｃにて２０７
の２Ｎ塩酸水溶液を撹拌しながら２０℃にて約３０分間
かけて導入し、次いでデカントしかつ塩水で洗浄した後
、酢酸エチルで抽出を行なった。抽出物を水洗し、脱水
しかつかつ減圧下での蒸溜によって濃縮乾固し、２ｇの
乾燥残留物を得た。

（ｂ）脱ケタール化及びＩ］Ｇ２水 不活性雰囲気下にて、上記で単離した化合物２ｇをｄｏ
ｍｌ、のエタノール中に溶解させ、４ｄの６Ｎ塩酸水溶
液を加え、かつ全体を６０℃まで３．５時間加熱した。

エタノールを減圧下で類語除去し、残留物を塩化メチレ
ンで溶解させ、水洗し、脱水しかつ減圧下での蒸溜によ
り濃縮乾固させた。残留物（１，２ｇ）をシリカ上での
クロマトグラフィーによって精製し、石油エーテルと酢
酸エチルとの混液（６／４）で溶出させ、次いで石油エ
ーテルと酢酸エチルとの混液（１／１）で抽出して、４
１５ｍ（ｌの１７−β−ヒドロキシ−３−オキソ−１０
−β−（１−プロピニル）−１９−ツルー１７−α−プ
レグナ−４−エン−２１−カルボン酸の予想の粗製γ−
ラクトンを得た。融点２３４℃。

この生成物を塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの
混液から結晶化させて、３６１ｍ（Ｊの純粋な生成物を
得た。融点２３５°Ｃ０ 分析値：　Ｃ２４Ｈ３ｏ　０３　　（３６６，５１）計
痺値二Ｃ％７８．６５　　Ｈ％８，２５実測値：　　　
７８．５　　　　８．４ＩＲスペクトル（クロロホルム
） １７６４ｃｍ−１にあけるγ−ラクトンＣ＝　Ｏ：　１
６６９ｃｍ−ｊにおける３−ケト−δ−４：　１６２３
ｃｍ−１におけるＮＯ Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（デユーテロクロロホルム）１、
Ｏ３ｐｐｍにおけるピーク、１８−Ｍｅに寄与；１．８
８ｐｐｍニおけるピーク、ＣＨ３−Ｃ＝Ｃに寄与：５、
７９ｐｐｍにおけるピーク、Ｈ４に寄与。

さらに、２９０ｍｇの１０−β−（１−プロピニル）−
ニストルー４−エン−３，１７−シオンが得られた。融
点２１２°Ｃ０ ＩＲスペクトル（クロロホルム） １７３３ｃｍ−１における１７−ケド：　１６６０−１
６２２ｃｍ−１における３−ケト−δ−４゜ ＮＭＲスペクトル（デユーテロクロロホルム）０、９６
ｐｐｍにおけるピーク、１８−Ｍｅに寄与；１．８７ｐ
ｐｍにおけるピーク、＝Ｃ−Ｍｅに寄与：５、６９ｐｐ
ｍにあけるピーク、Ｈ４に寄与。

さらに、３０ｍｇの１７−α−ヒドロキシ−３−オキソ
−１０−β−（１−プロピニル）−１９−ツループレグ
ナ−４−エン−２１−カルボン酸のγ−ラクトンが得ら
れた。融点１８８°Ｃ０ＩＲスペクトル（クロロホルム
） １７６２ｃｍ−１にあけるγ−ラクトンのＣ＝Ｃ：１６
６９及び１６６２ｃｍ−１における３−ケト−δ−４゜
ＮＭＲスペクトル（デユーテロクロロホルム）０、８３
１）Ｉ）ｍにあけるピーク、１８−Ｍｅに寄与；１．８
８ｐｐｍにおけるピーク、ＣＨ３−Ｃ＝Ｃに寄与：５、
７９ｐｐｍニおけるピーク、Ｈ４に寄与。

ｋ走：５−α−ヒドロキシ−１０−β−（１−プロピニ
ル）−ニストラン−３，１７−シオンの３゜３−（１，
２−エタンジイル）環式アセタールを次のように作成し
た： 不活性雰囲気下に、２．２ｇの５−α−ヒドロキシ−１
０−β−（１−プロピニル）−１７−β−（２Ｈ−テト
ラヒドロピラニル−２−オキシ）ニストラン−３−オン
の１，２−エタンジイル環式アセタールを１２０　’Ｃ
にて４４ｄの酢酸中に溶解させた。２０°Ｃにて撹拌し
ながら３５分間かけて１１威の水を加え、次いで酢酸を
減圧下での蒸溜によって除去した。重炭酸ナトリウムの
水溶液を中和のために加え、次いで酢酸エチルで抽出を
行なった。抽出物を塩水で洗浄し、脱水しかつ減圧下で
濃縮乾固させた。残留物（２，３（＋　）をシリカ上で
クロマトグラフにかけ、クロルヘキサンと酢酸エチルと
の混液（７１５）、次いで（１／１）にて溶出させるこ
とにより、７００ｍｇの求める生成物（Ｉ［）を集め、
ざらに７１５ｍｇの出発化合物（Ｉ＞と、２２５ｍｇの
５−α−ヒドロキシ−１０−β−（１−プロピニル）−
１７−β−テトラヒドロピラニルオキシ−ニストラン−
３−オン（ＩＶ）と、２００ｍｇの５−α−１７−β−
ジヒドロキシ−１０−β−（１−プロピニル）ニストラ
ン−３−オン（ＩＩ［）とを得た。

３６０９ｃｍ−１における位置１７の○Ｈ：　３４８０
ｃｍ−１におＮ　Ｍ　Ｒスペクトル（デユーテロクロロ
ホルム＋１滴のＣ３０ｓＮ＞ ０、８ｐｐｍにあげるピーク、メチル−１８の水素に寄
与： １、８６ｐｐｍにおけるピーク、プロピニルメチルの水
素に寄与； ２．９７ｐｐｍ及び４．２ｐρｍにあけるピーク、位置
５及び１７におけるヒドロキシルの水素に寄与；３．５
８〜３．６６〜３．７５ｐｐｍにおけるピーク、位置１
７における水素に寄与。

３３０５ｃｍ−１におけるＯＨ（遊離）十少量の結合体
；１７０９ｃｍ−１におけるＣ＝Ｏ。

ＮＭＲスペクトル（デユーテロクロロホルム）０．８３
〜ｏ、ｇｓ　ｐｐｍにおけるピーク、メチル−１８の水
素に寄与； ｉ、９ｉｐｐｍにおけるピーク、プロピニルメチルの水
３６０９ｃｍ−１にあけるＯＨＭ離＋離合結合体１７０
９ｃｒ１におけるＣ＝○。

ＮＭＲスペクトル（デユーテロクロロホルム）０、８３
ｐｐｍにおけるピーク、メチル−１８の水素に寄与； １．９３ｐｐｍにおけるピーク、プロピニルメチルの水
素に寄与； ３．５９−３．６７−３．７４ｐｐｍにおけるピーク、
位置１７にあける水素に寄与； 工程Ｂ：５−α−ヒドロキシ−１０−β−（１−プロビ
ニル）ニストラン−３，１７−シオンの１゜２−エタン
ジイル環式アセタール。

不活ｉ生写囲気下か、つ２０’Ｃにて、９９０ｍｇの５
−α−１７−β−ジヒドロキシ−１０−β−（１−プロ
ピニル）ニストラン−３−オンの１，２−エタンジイル
環式アセタールを３０ｄのアセトン中に）容解し、次で
＋３°Ｃにて０．９２７！のボワース試薬を＋３°Ｃに
て１．５時間かけて撹拌しながら滴下した。

この反応混合物を重炭酸ナトリウムに注ぎ込み、次いで
酢酸エチルで抽出した。この抽出物を塩水で洗浄し、脱
水し、減圧下での類語により濃縮乾固させて１ｇの乾燥
残留物を得、これをシリカ上でクロマトグラフにかけ、
シクロヘキサンと酢酸エチルとの混液（７／３）＋１％
のトリエチルアミンで溶出させた。８６０ｍｇの求める
生成物が得られた。融点１７２°Ｃ０ 分析用の試料を塩化メチレンとイソプロピルエーテルと
の混液から結晶化させ、１２５ｍｇから出発して８５ｍ
ｇの求める生成物が得られた。融点＝１７２℃。

光里　： 計算値＝Ｃ％７４．１６　　Ｈ％８．６６実測値：　　
　７４．１　　　　８．７丁Ｒスペクトル（クロロホル
ム） ３４８８ｃｍ−１における位置５のＯＨ；　１７３１ｃ
ｍ−４における１−ケト。

Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（デユーテロクロロホルム）０．
９１ｐｐｍにあけるピーク、メチル−１３の水素に寄与
； １、８５ｐｐｍｆこおけるピーク、プロピニルのメチル
の水素に寄与； ３．９８ｐｐｍにおけるピーク、ヒ夛　のメチレンの水
素に寄与： ４、２２ｐｐｍにあけるピーク、位置４におけるヒドロ
キシルの水素に寄与。

実施例　４：医薬組成物のｆｐＪ 実施例１の化合物５０ｍｇを活性成分として用いること
により錠剤を作成した： 実ｈキ例１の化合物　　　　　　　　・・・・・・・・
・５０ｍｇ賦形薬（タルク、澱粉、ステアリン酸マグネ
シウム） ４〜６日前に副腎稜ｊ出した体重１４０〜１６０ｉ；］
の］雄スプラグドーリ一種ＥＯＰＳラッを殺しかつその
腎臓をその場で５０ｍｆ！のトリス１０ｍＭ−蔗糖０．
２５Ｎ、１緩衝液（ＨＣｆ！、ｐＨ７，、ｉ）で潅流し
た。

次いで、腎臓を除去し、被膜剥離し、かつＯｏＣにてポ
ッターポリテｂラフルオロエチレンガラスでホモゲナイ
ズした（組織１ｇにつき３ｍｌの緩耐液）０こめホモゲ
ナイズ物を０℃にてａｏｏ、ｇで１０分間遠心分離した
。

グルココルチコイドリセプタに対するトリチル化アルド
ステロンの固定を排除するためグルココルチコイドリセ
プタに対してのみ固定する１１−β−１７−β−ジヒド
ロキシ−１７−α−（１−プロピニル）アンドロスタ−
Ｌ　４．６−ドリエンー３−オンステロイドを最終濃度
１０−８Ｍにて上澄液に添加した。この上澄液をＯｏＣ
にて１０５，０ＯＯＣＩで６０分間超遠心分離した。こ
のようにして得られた上ｉｑ液の１部をＯｏＣにて一定
濃度（Ｔ＞のトリチル化アルドステロンと共に増大濃度
（０〜２５００ｘｌＯ−９Ｍ）の冷アルドステロン又は
試験する冷化合物の存在下で培養した。培養時間（１）
の後、結合したトリチル化アルドステロン（Ｂ）の濃度
を活性炭−デキストランに対する吸着の技術によって測
定したつ 相対的接触親和性の計算 相対的接触親和性（ＲＬＡ）の計算を次のように行なっ
た： 次の２本の曲線を描いた：冷基準ホルモンの濃度の対数
の関数としての結合したトリチル化ホルモンＢ／Ｔ及び
試験冷化合物の濃度の対数の関数としてＢ／Ｔの％。

式ｌ５０＝（８／Ｔ−ｍａｘ＋Ｂ／Ｔｍｉｍ）／２の直
線を決定した。Ｂ／Ｔｍａｘ＝濃度下におけるこのトリ
チル化ホルモンの培養につき結合したトリチル化ホルモ
ンの％。

Ｂ／Ｔｍｉ　ｎ＝冷ホルモンの大過剰（２５００Ｘ　１
０−９Ｍ）の存在下における濃度（Ｔ）のこのトリチル
化ホルモンの培養につき結合したトリチル化ホルモンの
％。

直線Ｉ５０とこれら曲線との交点は、リセプタに対する
トリチル化ホルモンの結合を５０％抑制する冷基準ホル
モン（ＣＨ）及び試験冷化合物（ＣＸ）の濃度を評価す
ることを可能にする。試験化合物の相対接触親和性（Ｒ
ＬＡ）は次式により決定される： 次の結果が得られた：

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素原子、又は最高８個の炭素原子を有し
   必要に応じ置換されたアルキル、アルケニル若しくはア
   ルキニル基、又は必要に応じ置換されたアリール若しく
   はアラルキル基、又はアルコキシ基礎、必要に応じエス
   テル化されたカルボキシ基若しくはジアルキルアミノ基
   又はハロゲン原子、又はトリアルキルシリル基のいずれ
   かを示し、 Ｒ＿６及びＲ＿７は、Ｒ＿６及びＲ＿７がこれらを結合
   した炭素原子と共にシクロプルピル基を形成するか又は
   Ｒ＿６が水素原子を示しかつＲ＿７が基Ｒ＿１を示すよ
   うなものであり、ここでＲ＿１は水素原子、又は最高６
   個の炭素原子を有し必要に応じ置換されたアルキル、ア
   ルケニル若しくはアルキニル基又はアセチルチオ基のい
   ずれかを示し、 Ｒ＿２はメチル若しくはエチル基を示し、 Ｘ及びＹは、Ｘが必要に応じアシル化若しくはエーテル
   化されたヒドロキシル基を示しかつＹが基−ＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿２ＣＯ＿２Ｍ［ここでＭは水素原子、アルカリ金属
   原子若しくはアンモニウム基を示す］を示すか又は基： −ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＨ＿２ＯＨを示すようなもので
   あり、又は Ｘ及びＹは一緒になって基： ▲数式、化学式、表等があります▼若しくは▲数式、化
   学式、表等があります▼ を示し、又は Ｘ及びＹは一緒になって基▲数式、化学式、表等があり
   ます▼を示し、 ここでａｌｋは最高８個の炭素原子を有するアルキル基
   を示し、又は Ｘ及びＹは一緒になって基▲数式、化学式、表等があり
   ます▼を示し、 ここでＸはヒドロキシル基を示しかつＹは基▲数式、化
   学式、表等があります▼を示し、ここで Ｍは上記に定義した通りであり、又は Ｘは必要に応じアシル化若しくはエーテル化されたヒド
   ロキシル基を示しかつＹは水素原子を示すか又はＲ＿４
   を示し、ここでＲ＿４は最高６個の炭素原子を有するア
   ルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を示し、 位置１（２）及び６（７）における点線はこれらを結合
   した炭素原子間に第２の結合が存在しうることを示し、
   Ｒ＿６及びＲ＿７がこれらを結合した炭素原子と一緒に
   なってシクロプロピル基を形成する場合には位置６（７
   ）に第２の結合が存在しえないことを意味し、 位置６及び７における波線は置換基Ｒ＿６及びＲ＿７が
   可能な位置α若しくはβのいずれか一方に位置すること
   を示し、ＲはＲ＿６とＲ＿７とがそれぞれ水素原子を示
   し、Ｒ＿２がメチル基を示し、Ｘが必要に応じアシル化
   若しくはエーテル化されたヒドロキシ基を示し、Ｙは水
   素原子若しくはＲ＿４を示しかつ位置１（２）及び６（
   ７）における点線がこれらを結合した炭素原子間に第２
   結合を示さない場合には水素原子を示し得ないことを意
   味する］ を有する化合物。
2. （２）式（ I ＿１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿１） ［式中、Ｒ、Ｒ＿６、Ｒ＿７、Ｒ＿２、１（２）及び６
   （７）における点線、並びに位置６及び７における波線
   は特許請求の範囲第１項記載の意味を有し、 Ｘ＿１及びＹ＿１は、Ｘ＿１が必要に応じアシル化若し
   くはエーテル化されたヒドロキシル基を示しかつＹ＿１
   が基−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｍ［ここでＭは水素原
   子、アルカリ金属原子若しくはアンモニウム基を示す］
   を示すか又は基−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＨ＿２ＯＨを示
   すようなものであり、又は Ｘ＿１及びＹ＿１は一緒になって基： ▲数式、化学式、表等があります▼若しくは▲数式、化
   学式、表等があります▼ 示し、又は Ｘ＿１は必要に応じアシル化若しくはエーテル化された
   ヒドロキシル基を示しかつＹ＿１は水素原子を示すかＲ
   ＿４を示し、ここでＲ＿４は最高６個の炭素原子を有す
   るアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基を示し、 ＲはＲ＿６及びＲ＿７がそれぞれ水素原子を示し、Ｒ＿
   ２がメチル基を示し、Ｘ＿１が必要に応じアシル化若し
   くはエーテル化されたヒドロキシ基を示し、Ｙ＿１が水
   素原子若しくはＲ＿４を示しかつ位置１（２）及び６（
   ７）における点線がこれらを結合した炭素原子間に第２
   結合を示さない場合には水素原子を示しえないことを意
   味する］ に相当する特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）
   を有する化合物。
3. （３）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｘ、Ｙ、点線及び波線は
   上記の意味を有する］ に相当する特許請求の範囲第２項記載の一般式（ I ＿
   １）を有する化合物。
4. （４）基Ｒ及びＲ＿１を構成しうる置換基がヒドロキシ
   ル、必要に応じエステル化されたカルボキシ、アミノ、
   保護アミノ、モノ−若しくはジアルキルアミノ基及びハ
   ロゲン原子よりなる群から選択される特許請求の範囲第
   １項、第２項又は第３項記載の式（ I ）を有する化合
   物。
5. （５）Ｒが水素原子、１〜３個の炭素原子を有するアル
   キル基、ヒドロキシメチル基及びフエニル基よりなる群
   から選択される特許請求の範囲第１項乃至第４項のいず
   れかに記載の式（ I ）を有する化合物。
6. （６）置換基Ｒ＿１が水素原子、１〜４個の炭素原子を
   有するアルキル基及びアセチルチオ基よりなる群から選
   択され、かつＸ及びＹはＸがヒドロキシ基を示しかつＹ
   が−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＣＯ＿２Ｍ′基［ここでＭ′は
   水素原子又はアルアルカリ金属原子を示す］を示すか又
   はＹが水素原子を示すようなもの、又は Ｘ及びＹが基：▲数式、化学式、表等があります▼ を示すものである特許請求の範囲第１項乃至第５項のい
   ずれかに記載の式（ I ）を有する化合物。
7. （７）１０−β−エチニル−１７−β−ヒドロキシ−３
   −オキソ−１９−ノル−１７−α−プレグナ−４−エン
   −２１−カルボン酸のγ−ラクトン、 １７β−ヒドロキシ−１０−β−（１−プロピニル）−
   エストル−４−エン−３−オン、 １７−β−ヒドロキシ−３−オキソ−１０−β（１−プ
   ロピニル）−１９−ノル−１７−α−プレグナ−４−エ
   ン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン のいずれかである特許請求の範囲第１項記載の一般式（
   I ）を有する化合物。
8. （８）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、Ｒ′は上記の意味を有するＲ又は反応基が保護
   されたＲのいずれかを示し、Ｒ＿２は上記の意味を有し
   かつＫはケトン基の保護基を示す］ を有する化合物を、 I 、先ず最初に強塩基の存在下でトリメチルスルホニ
   ウムハロゲン化物で処理し、次いでアセトニトリルの金
   属誘導体で処理し、最後に塩基及び次いで酸によって処
   理するか、又は 先ず最初に式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
   基を示す］ を有する試薬で強塩基の存在下に処理し、次いで酸によ
   り処理して式（ I ＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） を有する生成物を得るか、又は II、式： ＸＭｇ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−ＯＢ［式中、Ｘ
   はハロゲン原子を示し、Ｂはヒドキシル基に対する保護
   基を示す］ を有する試薬又はマグネシウムのアルコラートにより処
   理して、酸での処理後に式（ I ′＿Ａ）：▲数式、化
   学式、表等があります▼（ I ′＿Ａ） を有する生成物を得、この式（ I ′＿Ａ）を有する生
   成物を必要に応じ塩基の存在下でスルホン酸ハロゲン化
   物で処理して式（ I ″＿Ａ）：▲数式、化学式、表等
   があります▼（ I ″＿Ａ） を有する生成物を得るか、又は III、還元剤により処理し、次いで酸により処理して式
   （ I ＿３＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿３＿Ａ） を有する生成物を得るか、又は IV、有機金属Ｒ＿４ＭＧＸ［ここでＸはハロゲン原子を
   示す］により、次いで酸により処理して式（ I ＿４＿
   Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿４＿Ａ） を有する生成物を得るか、又は Ｖ、先ず最初に強塩基の存在下でトリメチルスルホニウ
   ムハロゲン化物で処理し、次いで式Ｈ＿２Ｎ−ａｌｋ［
   ここでａｌｋは上記の意味を有する］の第一アミンによ
   り酸の存在下で処理し、次いでアルキルクロル蟻酸エス
   テルにより、次いで強塩基により、最後に酸により処理
   して式（ I ＿５＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿５＿Ａ） を有する生成物を得るか、又は VI、最初に強塩基の存在下でトリメチルスルホ−リチウ
   ムの存在下にメチルｔ−ブチルスルホキシドで処理して
   式： ニウムハロゲン化物で処理し、次いでｎ−ブチル ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物を硫黄原子の位置にて２種のジアステレ
   オマの混合物として生成させ、必要に応じこれら２種の
   ジアステレオマを分離し、次いでその混合物又はそのい
   ずれか一方を酸の作用にかけて式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物を２種のジアステレオマの混合物又はジ
   アステレオマの１種として生成させ、必要に応じこれら
   ２種のジアステレオマを分離し、次いでその混合物又は
   そのいずれか一方をＮ−クロル−若しくはＮ−ブロムス
   クシンイミドの作用にかけて式（ I ＿６＿Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿６＿Ａ） を有する生成物を得、かつ必要に応じ式 I ＿Ａ、 I ′
   ＿Ａ、 I ″＿Ａ、 I ＿３＿Ａ、 I ＿４＿Ａ、 I ＿５
   ＿Ａ及び I ＿６＿Ａを有する生成物を酸の存在下でア
   ルキルオルト蟻酸エステルにより処理し、次いで脱水素
   剤により処理して下記式 I ＿Ｂ、 I ′＿Ｂ、 I ″＿
   Ｂ、 I ＿３＿Ｂ、 I ＿４＿Ｂ、 I ＿５＿Ｂ及び I ＿
   ６＿Ｂ：▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿Ｂ▲
   数式、化学式、表等があります▼ I ′＿Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ″＿Ｂ▲数式、
   化学式、表等があります▼ I ＿３＿Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿４＿Ｂ▲数式
   、化学式、表等があります▼ I ＿５＿Ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿６＿Ｂ を有する生成物を得、これら式 I ＿Ｂ、 I ′＿Ｂ、有
   する生成物を必要に応じ 式Ｒ＿１ＭｇＸ′［ここでＲ＿１は上記の意味を有しか
   つＸ′はハロゲン原子を示す］を有する有機マグネシウ
   ム化合物により必要に応じ銅塩の存在下で処理し、又は 式（Ｒ＿１）＿２ＣｕＬｉを有する有機金属化合物、次
   いで酸により処理して式 I ＿Ｃ、 I ′＿Ｃ、 I ″＿
   Ｃ、 I ＿３＿Ｃ、 I ＿４＿Ｃ、 I ＿５＿Ｃ及び I ＿
   ６＿Ｃを有する次の生成物： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿Ｃ▲数式、化
   学式、表等があります▼ I ′＿Ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ″＿Ｃ▲数式、
   化学式、表等があります▼ I ＿３＿Ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿４＿Ｃ▲数式
   、化学式、表等があります▼ I ＿５＿Ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿６＿Ｃ ７−β混合物として得、この混合物を必要に応じ分離し
   、かつ所望ならば７−β生成物を脱水素化剤にかけて対
   応の６（７）δ生成物を得、又は 式 I ＿Ｂ、 I ′＿Ｂ、 I ″＿Ｂ、 I ＿３＿Ｂ、 I
   ＿４＿Ｂ、 I ＿５＿Ｂ及び I ＿６＿Ｂを有する生成物
   を沃化トリメチルスルホニウム及び沃化トリメチルスル
   ホキソニウムよりなる群から選択される試薬の作用に強
   塩基の存在下でかけて式 I ＿Ｄ、 I ′＿Ｄ、 I ″＿
   Ｄ、 I ＿３＿Ｄ、 I ＿４＿Ｄ、 I ＿５＿Ｄ及び I ＿
   ６＿Ｄを有する次の生成物： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿Ｄ▲数式、化
   学式、表等があります▼ I ′＿Ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ″＿Ｄ▲数式、
   化学式、表等があります▼ I ＿３＿Ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿４＿Ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿５＿Ｄ▲数式
   、化学式、表等があります▼ I ＿６＿Ｄ を６−α、７−α及び６−β、７−β混合物として得、
   かつ必要に応じ得られた異性体を分離しかつ必要に応じ
   生成物 I ＿Ａ、 I ′Ａ、 I ″Ａ、 I ＿３＿Ａ、 I ＿４＿
   Ａ、 I ＿５＿Ａ、 I ＿６＿Ａ、 I ＿Ｂ、 I ′Ｂ、
   I ″Ｂ、 I ＿３＿Ｂ、 I ＿４＿Ｂ、 I ＿５＿Ｂ、 I
   ＿６＿Ｂ、 I ＿Ｃ、 I ′Ｃ、 I ″Ｃ、 I ＿３＿Ｃ
   、 I ＿４＿Ｃ、 I ＿５＿Ｃ、 I ＿６＿Ｃ、 I ＿Ｄ、
   I ′Ｄ、 I ″Ｄ、 I ＿３＿Ｄ、 I ＿４＿Ｄ、 I ＿
   ５＿Ｄ、 I ＿６＿Ｄを脱水素化剤で処理し、又は位置
   １（２）にて分子を脱水素化しうる微生物により処理し
   て位置１（２）に不飽和を有する対応の化合物を得、か
   つ所望ならば式 I ＿Ａ、 I ＿Ｂ、 I ＿Ｃ及び I ＿Ｄ
   を有する化合物及び位置１（２）に不飽和を有する対応
   の化合物をアルカリ水酸化物又はアンモニアで処理して
   、Ｘがヒドロキシル基を示しかつＹが基−ＣＨ＿２ＣＨ
   ＿２ＣＯ＿２Ｍ′［ここでＭはアルカリ金属原子又はア
   ンモニウム基を示す］を示すような対応の化合物を得、
   所望ならば得られた生成物を酸試薬の作用にかけて、Ｘ
   がヒドロキシル基を示しかつＹが基： −ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈを示す化合物を得、さら
   に所望ならば位置１０における置換基がヒドロキシアル
   キル型の置換基Ｒを含む化合物を四臭化炭素又は四塩化
   炭素によりトリフエニルホスフィンの存在下で処理して
   対応の臭素化若しくは塩素化誘導体を生成させ、かつ必
   要に応じ位置１０にエチニル置換基を有する化合物をハ
   ロスクシンイミドで処理して位置１０における置換基−
   Ｃ≡−Ｈａｌを有する対応の化合物を得、さらに所望な
   らば位置１７−αに水素原子、基Ｒ＿４若しくは基−Ｃ
   Ｈ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＯＨを有する化合物の位
   置１７−βにおけるヒドロキシル基をアシル化若しくは
   エーテル化する ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の式（ I
   ）を有する化合物の製造方法。
9. （９）式（II′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I I ′） ［式中、Ｋ、Ｒ′及びＲ＿２は特許請求の範囲第８項記
   載の意味を有し、かつＲ＿１＿７は水素原子又はヒドロ
   キシル基の保護基を示す］ を有する化合物を酸により及び必要に応じヒドロキシル
   基を保護解除する試薬により処理することを特徴とする
   特許請求の範囲第８項記載の式（ I ＿３＿Ａ）を有す
   る化合物を製造するための特許請求の範囲第８項記載の
   方法。
10. （１０）特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）を
    有する薬剤としての化合物。
11. （１１）特許請求の範囲第２項乃至第６項のいずれかに
    記載の薬物としての化合物。
12. （１２）１０−β−エチニル−１７−β−ヒドロキシ−
    ３−オキソ−１９−ノル−１７−α−プレグナ−４−エ
    ン−２１−カルボン酸のγ−ラクトン、 １７−β−ヒドロキシ−１０−β−（１−プロピニル）
    −エストル−４−エン−３−オン、１７−β−ヒドロキ
    シ−３−オキソ−１０−β−（１−プロピニル）−１９
    −ノル−１７−α−プレグナ−４−エン−２１−カルボ
    ン酸のγ−ラクトン である特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）を有
    する薬物としての化合物。
13. （１３）活性成分として特許請求の範囲第１０項乃至第
    １２項のいずれかに記載の少なくとも１種の薬物を含有
    する医薬組成物。