JPS62192388A - テトラミゾ−ルの光学分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 で示され、通称テトラミゾールの名で知られる化合物（
±）−６−フエニル−２，３，５，６−チトラヒドロイ
ミダゾ［２，１−ｂ’：ｌチアゾール（以下、出−丁２
と略記する）の新規な光学分割法に関するものである。

ＴＺは初め合成駆虫剤として開発され、そのＬ−（−１
一体の塩酸塩（レバミゾール）は駆虫剤として汎用され
てきた薬剤である。その後、レパミゾールが慢性関節リ
ウマチに有効であることが報告され、さらに最近では、
免疫増強作用が確認されたことから、抗リウマチ剤や抗
がん剤としての適用が考えられている有用々物質である
Ｃ「光学と工業」、３４巻、第８号、２０７頁（１９８
１））。

出−ＴＺを光学分割してＬ−（−１−ＴＺを得る方法と
しては、分割剤として、（１）　ｄ　−１０−カンファ
ースルホン酸を用いる方法（Ｍ、　Ｗ。

Ｂｕｌｌｏｃｋ　、　Ｊ、　Ｊ、　Ｈａｎｄ　、　ａｎ
ｄ　Ｅ、　Ｗａｌｅｔｚｋｙ　。

Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ＠ｍ、　、　１１　、１６９　（１９
６８））。

（２１０，０’　−ジベンゾイル−を−酒石酸を用いる
方法（Ｆ、　Ｄ＠ｗｉｌｄ＠ａｎｄ　Ｇ、　Ｇ、　Ｆｒ
ｏｔ　。

Ｂｒ１ｔｉｓｈＰａｔｅｎｔ　１　、２２６　、２５３
　（１９７１））。

（３）Ｎ−置換グルタミン酸を用いる方法（ロバート・
アルフレンド・デウォー等、特許公報、昭４６−４０９
４８）等が知られている。しかしながら、（１）の方法
では目的とするＬ−に）−ＴＺは易溶性塩として母液側
から得られるため、分割効率が悪く、さらに−１５℃で
結晶化させる必要がある等、操作上盛ずし亀やりやすい
方法とはいえない。（２＋　、　（３）の方法では、酒
石酸およびグルタミン酸をそれぞれ０．Ｏ′−ジベンゾ
イル誘導体およびＮ−アリール置換体にしたものを分割
剤として用いておシ、これらは、必ずしも手軽に用いら
れる安価な分割剤とはいえない。以上のように、今まで
の方法は、工業的見地から、今だ満足すべきものとはい
いがたい。

以上の点にかんがみ、本発明者らは鋭意研究を重ねた結
果、最近合成分割剤としてその（１）一体および（→一
体の両対掌体が工業的に大量にしかも安価に入手できる
ようになった光学活性なマンデル酸Ｃ以下、ＭＡと略記
する）・を分割剤として用いることによシ、容易に光学
活性ＴＺが高純度かつ高収率で効率よく得られることを
見出し本発明を完成した。

即ち、本発明は、（至）−ＴＺに光学活性なＭＡを分割
剤として作用させてジアステレオマー塩を形成させ、そ
の塩の溶解度差を利用して山−ＴＺを光学分割する方法
である。

本発明の上記構成について以下に詳説する。

本発明では、光学活性なＭＡとして、右旋性のＭＡでも
左旋性のＭＡでも任意に使用することができる。

本発明では、分割剤としての光学活性なＭＡと、（ト）
−ＴＺとのモル比を特に限定するものではないが、出−
ＴＺに対して分割剤を実質的に０．５〜１．０当量使用
すると、出−ＴＺを効率良くかつ高純度で分割できるの
で好ましい。

本発明の方法は、（ｆ３−ＴＺと光学活性ＭＡを溶媒中
で作用させるが、その際に使用する溶媒としては、水、
アルコール類、ケトン類、エステル類、炭化水素類、ハ
ロゲン化炭化水素類等の単独あるいは、これらの混合物
を用いるとよく、特に酢酸エチルとエタノールの混合溶
媒およびアセトンを用いると高純度の光学活性ＴＺが得
られるので好オしい。

本発明方法を実施するには、例えば次のようにすればよ
い。

出−ＴＺＫ、こ（７）ＴＺに対して０．５〜１．０当量
の（ト）または（−１−ＭＡを加え、これに溶媒を加え
て加熱溶解し過飽和とする。室温にまで冷却した所で、
必要とあれば光学活性ＴＺ−ＭＡ塩の難溶性塩の種結晶
を少量接種した後、更に低温に保って析出する同種の塩
を固液分離する。

このようにして得られた塩を、必要に応じて、適当な溶
媒を用いて再結晶した後、水酸化ナトリウム、アンモニ
ア等の塩基を作用させて塩を分解シ、これをクロロホル
ム等の有機溶媒で抽出することにより、光学活性ＴＺを
得ることができる。

次に実施例により本発明を具体的に説明する。

実施例１゜ ｅｆｌ−ＴＺｏ、８２ｇ（４ｍｒｎｏｌ　）とＨ−Ｍ　
ＡＯ，４６＆（３ｍｍｏｔｌに酢酸エチル３ｄとエタノ
ール０．５ｄを加え加熱溶解した。これを室温にて２晩
放置した後、析出した結晶を戸別することにより、粗（
−１−ＴＺ−１−１−ＭＡＡＯ，５０ｐ（１，４ｍｍｏ
ｔ）を得た。これを９９チエタノール２−で再結晶する
ことによシ、精（−１−ＴＺ・（−１−Ｍ　Ａ塩０．４
１ｇ（１，１５ｍｍｏｔ）を得た。

用い１Ｂ−Ｔｚ中の（ハ）−ＴＺに対しての収７４Ｆｉ
５７．５憾であった。ｍｐ　１１３〜１１５℃、〔α）
ｐ−１２６，４°（ａ　　１　　、　ＭｓＯＨ）、〔α
〕シル−２８＆　７１１（ｅ　　１　、ＭｓＯＨ）。

との精塩に水酸化ナトリウム６０＋ｐと水３−を加えて
クロロホルムで抽出した。抽出溶媒を減圧留去すること
により（−１−ＴＺｏ、２１ｆ（１，０３ｍｍｏｔ）を
得た。〔α：］、；−８３，３’（ｃ　１．クロロホル
ム）、光学純度９７．９１゜実施例２ （＝ｔ３−ＴＺ０．９５＆　（４，７ｍｍｏｌ　）と←
ｌ−ＭＡ０．５８９　（３，８ｍｔｎｏｔ）にアセトン
２−を加え加熱溶解した。これを室温に２時間放置した
後、析出した結晶を戸別して、粗（−１−Ｔ　Ｚ　−（
−１−ＭＡ塩０．７８　ｇ　（２，２ｍ　ｍｏ７　）を
得た。この塩をアセトン１２ゴで再結晶することによシ
、精−−ＴＺ−（→−ＭＡ塩０．５９１７　（１，６６
ｍｒｎｏｌ　）を得た。用い六ローＴＺ中の（暑−ＴＺ
に対しての収率は７０チであった。ｍｐ　１１３〜１１
４℃、〔α：］１５−１２８．７″（ｅ　　Ｏ，５４、
ＭｅＯ！（）。

との精塩に１規定水酸化す）　ＩＪウム水溶液２ゴを加
えてクロロホルムで抽出し、た。クロロホルム層を減圧
濃縮することにより、　（−１−Ｔ　ＺＯ，３２＆　（
１，５６ｒｎｒｎｏｔ）を得た。〔α〕δ−７７，３°
（ｅ３．８．クロロホルム）、光学純度９０．８憾。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （±）−６−フエニル−２，３，５，６−テトラヒドロ
   イミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾールに光学活性マンデル
   酸を分割剤として作用させて生成したジアステレオマー
   塩を、その溶解度差を利用して分離することを特徴とす
   る（±）−６−フエニル−２，３，５，６−テトラヒド
   ロイミダゾ〔２，１−ｂ〕チアゾールの光学分割法。