JPS62179540A - 非吸着性親水性中空糸状多孔膜 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、製薬工業等における各種薬品よりなる注射薬
、輸液、バルク原液、又は用水等の除菌、除黴粒子精製
に好適な親水性多孔膜及びその製造方法に関する。

〔従来の技術〕

従来、製薬工業においては、その製造された各種薬液よ
り、菌又は微粒子を除去するに当り、多くのミクロフィ
ルターが使用されている。

それらのミクロフィルターには多くのタイプの平膜（デ
ィスク状）又はプリーツ状のカートリッジよりなる親水
性膜が使用されてきた。この理由は、それらの使用が大
部分は１回限りの使用でほとんどが廃棄されてしまう、
所謂ディスポーザルタイプの用途圧しか適用されないも
のであって、繰返し使用するか、長期間連続又は断続的
に使用する用途では適用され得なかった。この繰返し使
用又は長時間使用のために１最近、中空糸状のミクロフ
ィルターが実用化されつつある。この中空糸状ミクロフ
ィルターは、その膜形状の利点の故に１所謂クロスフロ
ーと呼ばれる平行流方式が可能で、膜面への懸濁物（菌
又は微粒子）の付着の防止が可能で、かつ、逆洗洗浄等
によりｐ過性能を回復せしめることができる。

この中空糸ミクロフィルターの出現により、所謂バイオ
リアクターへの適用や、無菌化酵素等への応用等、飛躍
的に膜精製の分野が拡大した。ただし、前記の中空糸状
膜はほとんどがポリオレフィンの膜から成り立っており
、本来疎水性であるので、実液に採用するＫは、あらか
じめエチルアルコール等で一時的に膜を濡らしておく必
要があり、更にその途中で膜を乾燥させることは極力防
ぐ必要があり、かつ、−途中、溶解成分の膜への吸着の
可能性もあり好ましいものではなかった。

実際に１輸液や注射液は比較的高価なためＫ。

できるだけホールドアツプ量が少々＜、かつ、取扱いが
簡便であることが必要で、そのためＫも膜が乾燥状態で
もそのまま直ちに使用できることが必須条件となりつつ
ある。

なお、このポリオレフィン製の中空糸状膜の他、ポリビ
ニルアルコール改質膜も上布されているが、本来その有
する機械的弱さの他に、一旦乾燥した後機械的強度が更
に弱くなり、繰返し安定して使用することは事実上不可
能で、輸液製品のファイナルフィルター等にはほとんど
使用されていない。

一方、ポリオレフィン中空糸状膜を化学修飾することに
よって親水化をはかる方法は数多く提案されているりそ
の具体例はポリオレフィンに発煙又は無水引Ｌクロルス
ルホン酸等によるスルホン化、又はアクリル酸等をグラ
フトすることによりスルホン基又はカルボキシル基を導
入する方法である０この方法によれば、一つの親水化の
目的には到達し、一部の純水製造、その他イオン吸着等
付加機能を与える目的には適している。

しかし、それらの膜で例えば、蛋白質、アミノ酸、塩類
等を加えた薬液を精製しようとする場合には、−過後、
ｒ液が膜への吸着、反応等のために変質することがしば
しばであった。このことのために１その優れた機械的性
能にも拘わらず、輸液、注射薬等の精製ＫＦｉ使用する
ことが不可能であった・ 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明は、製薬工業等の輸液、注射液等の薬液中より菌
又は微粒子を除去精製するに際し、長時間繰返し使用で
き、かつ、膜が乾燥状態のままで直ちに使用可能であり
、更ＫＰ／ｌ！が変質しない、極めて有用なミクロフィ
ルター膜を提供するととだある。

〔問題点を解決するだめの手段〕

ここに本発明者は、上記課題を解決するミクロフィルタ
ー膜を鋭意研究した結果、以下の手段により達成せられ
ることが判った。

すなわち、基材膜の材質がポリオレフィン又はオレフィ
ンとハロゲン化オレフィンの共重合体、又はポリフッ化
ビニリデンである多孔膜に、中性ヒドロキシル基を含む
側鎖がグラフトされ、かつ中性ヒドロキシル基含有率が
、膜ｌダラム当り０、　／ないしｊミリ当量である平均
孔径Ｑ、０１Ｎ５μ、空孔率−〇ないしｒｏ％の非吸着
性親水性膜によって、極めて効果的に課題が解決される
ことが判った。

以下本発明について更に具体的詳細に説明する。

本発明においてグラフト処理される膜としては、ポリオ
レフィン、オレフィンとハロゲン化オレフィンとの共重
合体、ポリ７ツ化ビニリデン等の疎水性多孔膜であるこ
とが必要で、これは基材膜として必要な機械的性質の保
持に役立つ。

ここで、前記のポリオレフィン、オレフィンとハロゲン
化オレフィンとの共重合体の具体例としては、ポリオレ
フィン樹脂、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポ
リブチレン又は前記の２橿以上の混合物又はエチレン、
プロピレン、ブチ／、ヘキセン、テトラフルオロエチレ
ン、クロロトリフルオロエチレンの２種以上の混合物よ
りなる共重合体等、又はポリフッ化ビニＩＪデン樹脂が
採用される。

次に、これらの疎水性膜にクラフトされるモノマーとし
ては、１個以上の中性ヒドロキシル基（アルコール性水
酸基）あるいけその前駆体となる官能基を有し、かつ、
グラフト可能でなくてはならない。具体的には、２−ヒ
ドロキシエチル−アクリレート、コーヒドロキシエチル
ーメタクリレート等のアクリル識又はメタクリル酸と多
価アルコールのエステル類、及ヒアリルアルコール等の
不飽和結合を有するアルコール類、及び酢酸ビニル、プ
ロピオン酸ビニル等のエノールエステル類が挙げられる
。特に好ましいのは不飽和結合を有するアルコール類及
びエノールエステル類でアル〇例えばアリルアルコール
等を前記疎水性膜へグラフトすることＫより、又、酢酸
ビニル等をグラフトし、その後加水分解させることによ
り、所望とする中性水酸基を含む側鎖をもつ非吸着性親
水性膜を得ることができる。しかも、このようにして得
られたものについては２−ヒドロキクエチルーアクリレ
ート等を用いた場合と異なり、エステル結合を有しない
ため、側鎖は化学的に極めて安定であり、酸、アルカリ
等の条件下においても容易には化学変化を起こさない。

かくして得られた側鎖中でのヒドロキシル基は任意にそ
の濃度を調節できるが、本発明の効果として、膜７グラ
ム当り０．７ないしｊミリ当ひ、好ましくは１ないし３
ミリ当量が必要である。

ここで、膜／グラムとは、膜のかなりマクロ的な重ｆ：
ｃｆ、基準にした値のことであり、例えば膜表面の一部
、又は内部の一部だけを取り出したＭ量のことではない
。基材膜の優れた機械的性質を保持したまま親水化処理
されるには、できるだけ孔の表面によ）優先的にグラフ
トされたほうが目的を達しやすい。したがって、ここで
言う基材膜ｌグラムと言う意味は膜の全面忙わたって平
等に加味測定された値を示してお抄、ごく微視的な観点
での重量を意味していない。

本発明によってグラフト処理された多孔膜は、平均孔径
０．０１μないしＳμの範囲にある。ここで平均孔径と
は、ＡＳＴＭＦＪ＃−７０に記載されている方法で得ら
れ九値を指してお抄、通常エアーフロー法と呼ばれ・空
気圧を変えて乾燥膜と湿潤膜の空気透過流束を測定し、
その比から求めるものである。

本発明における平均孔径の範囲は実用性能上から設定さ
れたものであり、これ以外の範囲では透過速度もしくけ
微粒子除去効果等の点で不適当である。

次に１本発明によって得られた多孔膜の空孔率は一〇ｆ
ｘいしｌＯチの範囲にある。ここで、空孔率とけ、あら
かじめ膜を水等の液体に浸漬し、その後乾燥して、その
前後の重量変化から測定されたものである。空孔率が本
発明の範囲以外では、それぞれ透過速度、機械的性質等
の点で好ましくない。

本発明で“得られた多孔膜のベースとなる基材膜の孔構
造としては、種々の成形加工によって得ることができる
。具体的には、所謂延伸法や電子線照射後化学処理で作
られたエツチング法等も適用可能であるが、孔構造とし
ては、延伸法やエツチング法などくより得られた直孔貫
通型の空孔構造よりも、例えば特公昭５９−３７２９λ
号、特公昭ｌ１Ｏ−９３７号公報及び特公昭弘７−１７
弘１０号公報に示されたミクロ相分離法や混合抽出法な
どにより形成される三次元網目構造を有するものが好ま
しい。特に１特開昭ｊ！−１３１０２１１号公報に示さ
れた構造体の製造技術が確立することによって本発明の
意義が明確化し、従来技術では得られない優れた性能を
有する材料の製造方法を達成することができた。

多孔性基材膜の形状は、平膜状、チューブ状、中空糸膜
状のいずれも適用可能であるが、本発明の目的として内
径０．　／ないしｌＯミリ、厚みＯＯ５ないしｊミリな
る形状を有する中空糸タイプのものが好ましい。

本発明の親水性膜の官能基を基材膜にグラフトさせる方
法には、化学処理法等の方法もあるが、最も有効的には
電離性放射線を基材膜に照射せしめる方法が最も良い。

この方法では基材膜を化学的に劣化せしめることが少な
いこと、フリーの重合体が出来にくいこと及びかくして
製造された多孔膜は、機械的、化学的にも優れており、
濾過性能も良い。

用いられる電離性放射線は、α線、β線、γ線、加速電
子線、Ｘ線などであるが、実用的には電子線又はγ線が
好ましい。グラフト重合させる方法としては、多孔性基
材とモノマーの共存下に放射線を照射し、グラフト重合
させる同時照射法と、多孔性基材のみにあらかじめ放射
線を照射し、その後多孔性基材にモノマ−１接触反応さ
せてグラフト重合させる前照射法があるが、同時照射法
では多孔性基材へのモノマーのグラフト重合が進行する
と同時くいグラフト重合に関与しない七ツマ−のみが単
独重合し、多孔性基材の空孔を閉塞するという問題が生
じるので、前照射法が好ましい。

前照射法では、多孔性基材にモノマーを接触させる以前
に基材にあらかじめ放射線を照射し、モノマーと接触さ
せるまでの間マイカフ１０℃以下に保ち、５０℃以下、
好ましくは１５℃〜５０℃の低温でモノマーと接触させ
てグラフト重合を行なう。放射線を照射したのちに多孔
性基材を低温保存しない場合は、生成ラジカルが急速く
減衰し、室温（コｊ℃）で３０分酢遇するとその数は半
分圧なる。更に、それと同時に生成ラジカルが微量の吸
着酸素と反応し、目的物質の耐熱耐薬品性を損なうとい
う欠陥を生じる。又、グラフト重合温度が３０℃以上に
なると、グラフト重合にあずからないモノマーの単独熱
重合物が生成し、多孔性基材の空孔を閉塞するとか、反
応後の後処理工程では抽出されない単独熱１１合物が親
水化の後に流出してきて二次公害の原因となる、といっ
た問題が生じる。

以下、実施例により本発明の構成及び効果を具体的に述
べるが、いずれも本発明を限定するものではない。

〔実施例〕

実施例１及び比較例１．コ 微粉硅酸にプシ＃　ｖＮ　Ｊ　ＬＰ　）　２３，１重量
部、ジブチルフタレート（ＤＢＰ　）　ｓｓ、４１重量
部、ポリプロピレン樹脂粉末〔旭化成ポリプロピレンー
Ｍ７２３／’Ｊコｉ、ｓＨ量部の組成物をあらかじめ予
備混合した後、３０ミリニ軸押出機で内径Ｑ７ｍ、厚み
ａ２ｓｗｍｏ中空糸状ｗ押出り、り後、／、　／、　／
、　−）　＋７クロルエタン〔７０ロセンｖＧ（商品名
）〕中に６０分間浸漬しＤＢＰ　を抽出した後、更に温
度６０℃の苛性ソーダｔｉｏ％水溶液中に約−０分浸漬
して微粉硅酸を抽出したあと、水洗・乾燥した。

かくして得られた多孔膜に１電子加速器（加圧電圧／、
！；ＭｅＶ、電子線電流／　ｍＡ　）を用いて窒素雰囲
気下７００ＫＧＹで照射した後、あらかじめ溶存酸素を
０．ＩＰ以下にした酢酸ビニル蒸気に当ててグラフトさ
せた。

このグラフト膜を更に１０℃の苛性ノーズ３０チ水溶液
で２１１時間反応させ、平均孔径０．／！μ、空孔率６
２％、ヒドロキシル基ム！ミリ当ｆｋ７１グラム膜の実
施例膜を得た。

比較のために１実施例と同じ条件下で押出、抽出された
未処理ポリプロピレン中空糸膜を、特開昭！ｔ−５７１
３６号公報、実施例乙）と同じような方法でスルホン化
を行ない、スルホン基Ｑ、　！；　ミＩＩ当ｆｚ　／　
／グラム膜（平均孔径θ１６μ、空孔率６ｊチ）の比較
例１の膜を得た。

なお、実施例膜において、ＤＢＰ、無水硅酸を抽出した
後の未処理膜を比較例λの膜として以下の実験で使用し
た。

なお、ここで実施例膜のヒドロキシル基、及び比較例膜
のスルホン基の定ｌけ以下によった。

〔ヒドロキシル基の定量〕

アルカリ処理後の膜を十分に水洗、乾燥した後無水酢酸
−ビリジ／混液（ｌ：３容量比）を適量加え、密封容器
中で１０℃、２６５時間加温する。

冷却後水を加えて過剰の無水酢酸を酢酸に変えてクレゾ
ールレッドとチモールブルーの混合指示薬を加え、標準
水酸化アルカリを用いて滴定した。

〔スルホン基の定量〕

スルホン化多孔膜を／　Ｎ　ＨＣＩ水溶液に浸漬しＨ型
とした後、水洗し、次Ｋ　／　Ｎ　ＣａＣｌ２水溶液へ
浸漬、遊離したＨＣＩ　ｔ　ＱノＮｋｈＯＨ水溶液を用
い、フェノールフタレインを指示薬として滴定した。

上記３１！Ｊの膜の一過特性を第１表に示す。

（以下余白） ＠　　／）２３℃、差圧７ｔＱ■珈忙て測定。

コ）　　１００’Ｃ恒温槽中で２ｊ時間乾燥後の湿潤膜
に対する初期透水量比率。

３】　ダウ社ユニフォームラテックス０．　／　Ｚ液で
の光線透過率からの捕捉効率。

４ｊ）　　／　％　Ｌ　−ＩＪジン液のｐ液の原液に対
する透過率。

第１表のデータは、本発明実施例の優れた薬液精製効果
の一端を示している。

実施例２．３及び比較例３ エテレ／−テトラフルオロエチレン共重合体（商品名ア
ク０ンＣＯＰ　）２１．２重量部、クロロトリフルオロ
エチレンオリゴマー（商品名ダイフロイ＃　＊２０　）
　ｊ７．４’１ｉｉＬ部、シリコーンオイル（商品名Ｋ
Ｆ−９４）４．５重量部、微粉シリカ１１１．９重量部
を予備混合後、実施例／とほぼ同じ押出機で押出後、ク
ロロトリフルオロエチレンオリゴマー、シリコーンオイ
ル、微粉シリカを抽出し、実施例／と同じ操作で平均孔
径αｌψμ、空孔率６２％。

ヒドロキシル基金有量ダ、θミリ当量／ｌグラム膜なる
実施例膜を得た。

別に、実施例１における酢酸ビニルの代わりにアリルア
ルコールをグラフトさせ、Ｓ、Ｓ　ミリ当量／／クラム
膜の実施例膜（平均孔径０．／ｌμ、空孔率（，０チ）
を得た。

前記二つの実施例膜のＰ遜性能は第２表の如くであった
。なお、参考のために、上布されている改質ポリビニル
アルコール膜（クラレ５Ｆ−ｕＯ／）を比較ｍｌして示
した。

なお、前記の実施例コ、３の膜に／チのγ−アミノ酪酸
モデル液を通してｐａ速度、保持率を測定したところ、
”　ｎ？／ｎ？Ｐ遇した後、その保持率はそれぞれ７ｏ
、６３％であった。その後これを苛性ソーダ水溶液及び
蒸気滅菌操作で洗浄後その濾過速度を測定したところ、
それぞれ７１７１１７％、９１％ＶＣ回復した口 この事実は、本発明膜は実際の薬液濾過に当って繰返し
使用できることを示すものである。

〔発明の効果〕

本発明の膜は、乾燥後の透水保持率が高く、使用中外部
からの汚染が少ないため、′＃際の４液の末端ファイナ
ルフィルターに用いた場合、繰返し使用でき、＠にプラ
ントに組み込んで連続使用できるので、薬液精製におい
て、精製装置の取扱いが非常に簡単になり、省力化が図
られた点で、その効果は大である。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）基材膜の材質が、ポリオレフィン又はオレフィン
   とハロゲン化オレフィンの共重合体、又はポリフッ化ビ
   ニリデンである多孔膜に、中性ヒドロキシル基を含む側
   鎖がグラフトされ、かつ中性ヒドロキシル基含有率が、
   膜１グラム当り０．１ないし５ミリ当量である平均孔径
   ０．０１μ〜５μ、空孔率２０ないし８０％の非吸着性
   親水性膜。
2. （２）側鎖がビニルアルコールの単量体あるいは重合体
   、又はアリルアルコールの単量体あるいは重合体である
   特許請求の範囲第１項記載の非吸着性親水性膜。
3. （３）膜の孔構造が実質的に三次元網目構造を有し、膜
   形状が内径０．１〜１０ｍｍ、厚み０．００５〜５ｍｍ
   の中空糸状である特許請求の範囲第１項記載の非吸着性
   親水性膜。
4. （４）基材膜の材質がポリオレフィン又はオレフィンと
   ハロゲル化オレフィンの共重合体又はポリフッ化ビニリ
   デンである多孔膜に、中性ヒドロキシル基を含む側鎖が
   グラフトされ、かつ、中性ヒドロキシル基含有率が、膜
   １グラム当り０．１〜５ミリ当量である平均孔径０．０
   １〜５μ、空孔率２０〜８０％の非吸着性親水性膜の製
   造方法において、実質的に三次元網目構造を有する上記
   材質の多孔膜に、電離性放射線を照射させることにより
   、中性ヒドロキシル基を有するグラフト性モノマーをグ
   ラフトさせることを特徴とする非吸着性親水性膜の製造
   方法。
5. （５）中性ヒドロキシル基を有するグラフト性モノマー
   がアリルアルコールである特許請求の範囲第４項記載の
   非吸着性親水性膜の製造方法。
6. （６）基材膜の材質がポリオレフィン又はオレフィンと
   ハロゲン化オレフィンの共重合体又はポリフッ化ビニリ
   デンである多孔膜に、中性ヒドロキシル基を含む側鎖が
   グラフトされ、かつ、中性ヒドロキシル基含有率が、膜
   １グラム当り０．１〜５ミリ当量である平均孔径０．０
   １〜５μ、空孔率２０〜８０％の非吸着性親水性膜の製
   造方法において、実質的に三次元網目構造を有する上記
   材質の多孔膜に、電離性放射線を照射させることにより
   、中性ヒドロキシル基前駆体を有するグラフト性モノマ
   ーをグラフトさせ、その後前駆体を中性ヒドロキシル基
   へ誘導することを特徴とする非吸着性親水性膜の製造方
   法。
7. （７）中性ヒドロキシル基前駆体を有するグラフト性モ
   ノマーが酢酸ビニルであり、前駆体の中性ヒドロキシル
   基への誘導がエステル結合の加水分解である特許請求の
   範囲第６項記載の非吸着性親水性膜の製造方法。