[go: up one dir, main page]

JPS62169779A - ジヒドロピリジン系の抗虚血薬および降圧薬 - Google Patents

ジヒドロピリジン系の抗虚血薬および降圧薬

Info

Publication number
JPS62169779A
JPS62169779A JP62012174A JP1217487A JPS62169779A JP S62169779 A JPS62169779 A JP S62169779A JP 62012174 A JP62012174 A JP 62012174A JP 1217487 A JP1217487 A JP 1217487A JP S62169779 A JPS62169779 A JP S62169779A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
het
aryl
group
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP62012174A
Other languages
English (en)
Inventor
デーヴィッド・アルカー
サイモン・フレイザー・キャンベル
ピーター・エドワード・クロス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
PFIZER Ltd
Original Assignee
PFIZER Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by PFIZER Ltd filed Critical PFIZER Ltd
Publication of JPS62169779A publication Critical patent/JPS62169779A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗虚血薬および降圧薬として有用な特定のジヒ
ドロピリジン類、詳細には２−位に結合したチオエーテ
ル側鎖中に複素環式置換基をもつ特定の１．４−ジヒド
ロピリジン類およびそれらの誘導体に関する。
本発明の化合物は細胞内へのカルシウムの移動を減少さ
せ、従って虚血状態で細胞内カルシウムの蓄積によって
起こると考えられている心筋拘縮を遅延または防止しう
る。虚血状態での過度のカルシウム流入は他の不都合な
影響を多数もつ可能性があり、これらがさらに虚血状態
の心筋量な損うであろう。これらには、ＡＴＰ産生にす
る酸素利用の効率低下、ミトコンドリアによる脂肪酸酸
化の活性化、および恐らく細胞壊死の促進が含まれる。
従ってこれらの化合物は心臓の諸症状、たとえば狭心症
、心臓性不整脈、心臓発作および心臓肥大の治療または
予防に有用である。これらの化合物は血管組繊細胞内へ
のカルシウムの流入を抑制しうるので血管拡張作用なも
有し、従ってこれらは降圧薬として、また冠血管けいれ
んの治療にも有用である。
さらにこれらは平滑筋細胞内へのカルシウムの流入を抑
制しうるので、これらはうつ血性心不全、胃腸障害、脳
血管障害、末梢血管性疾患、気管支肺障害、肝性高血圧
、尿生殖系の平滑筋障害、および肥大性心筋障害の治療
に有効であろうと期待される。
多数の４−アリール−１，４−ジヒドロピリジン系カル
シウム拮抗薬が知られており、これにはたとえば薬剤ニ
フェジピンが含まれる。これらの群はボサートらにより
アンゲバ、ヘミ、インク。
エディ−（Ａｎｇｅｓｎ、　Ｃｈｍｍ、　１ｓｔ、　Ａ
’ｄ、）　　１９８１、２０％７６２に論評された。本
出願人の欧州特許出願公開第１００１８９％１０６４６
２．１０７２９３．１１６７６９．１３２３７５および
１５０９３９号明細書には、２−位に置換アルコキシア
ルキル基なもつも種のジヒドロピリジン類が示されてい
る。
本発明によれば、次式 （式中、Ｒは了り−ル基またはヘテロアリール基であり
； Ｒ覧およびＲ１はそれぞれ別情にＣ，−Ｃ４アルキル基
であり、これらはＣ，−Ｃマシクロアルキル、アリール
、ＣＦ３、Ｃ２−Ｃ４アルカノイル、ハロゲン、水酸基
、シアノｂ　Ｃ１　　Ｃ１アルコキシ、Ｃ，−Ｃ４アル
カノイルオキシまたＦｉＮＲ”Ｒ’により置換されてい
てもよく、ここでＲ１およびＲ４はそれぞれ別個にＨ％
Ｃ，−Ｃ，アルキル。
アリール−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）であるか、またはそ
れらが結合している窒素原子と共にピロリジニル、ピペ
リジノ、モルホリノ、ピペラジニル、４−　（ＣＩ　　
Ｃ４アルキル）ピペラジン−１−イルもしくは４−ホル
ミルピペラジン−１−イル基を表わし； 惰は０．１または２であり； Ｙは炭素原子０〜４個の任意のアルキレン系連結基モあ
り、これらは分枝していてもよく；そしてＺはＨａ　ｔ
、　−０−Ｈａ　ｔまたは−ＮＨ−Ｈ＃ｔであり、ここ
でＨｅｔは置換されていてもよい複素環残基である） の新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびそれら
の薬剤学的に受容できる塩が提供される。
乙の明細書中で用いる１アリール”という語は、非置換
フェニル基、ならびにたとえばそれぞれ別個にニトロ、
ハロゲン、ｃｌ−ｃ４アルキル、Ｃ１　−Ｃ，アルコキ
シ、水酸基、トリフルオルメチルおよびシアノから選ば
れる置換基１個または２個により置換されたフェニル基
を含む。これは１−および２−ナフチルも含む。
この明細書中でＲに関して用いる１ヘテロアリール”と
いう語は置換されていて本よい芳香族の複素環残基を意
味し、これはたとえばベンゾフラニル；ベンゾチェニル
；メチル、メチルチオ　／％ロゲンもしくはシアノによ
り置換されていてもよいピリジル：キノリル；ベンゾキ
サゾリル；ベンゾチアゾリル：フリル：ピリミジニル；
チアゾリル；２，１．３−ベンゾキサジアゾール−４−
イル；２，１．３−ベンゾチアジアゾール−４−イル；
およびハロゲンもしくはＣ，−Ｃ，アルキルによりモノ
置換されていてもよいチェニルを含む。
３個以上の炭素原子をもつアルキル基およびアルコキシ
基は直鎖であっても分枝鎖であってもよ〜１゜ ―ハロゲン”は１％Ｃ１，ＢデまたはＩを意味する。
Ｒは好ましくは、ハロゲンおよびＣＦ、からそれぞれ選
ばれる置換基１個または２個により置換されたフェニル
基であるか、Ｔｏるいは２−クロルピリド−３−イルで
ある。Ｒの特に好ましい例は２−クロルフェニルお！ヒ
２　、３−ジクロルフェニルである。
Ｒ１およびＢｌは好ましくはＣＨ，またはＣ２Ｈ５であ
り、Ｒ″がＣＨｓでありかつＲ２がＣ，Ｈ，であるか。
あるいはＲ１およびＲ１が共にＣＨ３である特定の場合
が特に好ましい。
基″″ｆｌａｔ”は５員または６員の複素環残基であり
、これらは１個または２個以上の異種原子Ｎ１Ｓまたは
Ｏを含むことができ、飽和、不飽和または部分不飽和の
いずれであってもよく、さらに５員または６員の複素環
または炭素環に縮合していてもよく、また置換されてい
てもよい。
Ｈｅｔは置換さ五ている場合、適宜３個までの置換基に
、よって置換されていてもよく、これにはたとえば下記
の置換基が含まれる。Ｃ，−Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ，
アルコキシｓ　ｃ’、　　Ｃ１　　アルカノイル、ハロ
ゲン、オキソ、ＣＮ、−（ＣＨｓ）％Ｃｏ、Ｈ，−（Ｃ
馬へＣ０１（Ｃｔ　　Ｃ４フルキ／’）ｂ　　（Ｃｆｆ
ｌ）＠７’／Ｒ”Ｒ’、−（ＣＨ，）　％Ｃ０ＮＲ”Ｒ
’、　（ＣＨｔ　）　５ＮＨＣＯＮＲ”　Ｒ’、（ＩＳ
） −（Ｃａ）　＊ＮＨＣＱ　ＣＦｍ　、　　（ＣＢ、）％
ｙｘｃｏｃＣ１−ｃ。
アルキル）、−（Ｃａ）％ＮＨ８ＯＨ（Ｃｔ　　Ｃ４ア
ルキル）、−（Ｃａ）、ＮＨＥＩＯ，アリール、−ＣＣ
ａ）％ＮＨ３０゜ＮＲ畠Ｒ４、−（ＣＨ２）＠ＮＨ３０
２Ｈａ　ｔ”、−（Ｃｆ、）、ｆｆ＃ｔ’　　、（ＣＨ
２）　、５ＮＨＨａ　ｔ　”　、　−ＮＨ（ＣＨｓ）　
＠Ｈａ　ｔ″、−ｏ−（Ｃａ）％Ｈｍ　ｔ　’、−（ｃ
馬）、ＯＨ，−ＣＣＨ＊＞、アリール、−０７リール、
−ＮＨＣＯ烏＞、ＮＲ”Ｒ’　、−ＣＣｃ＝ｘ）ｙｎｎ
”　、＝ｃ（＝ｙｃｙ）ｎ・、−ＣＣ＝ＮｓｏｆＲマ）
ＮＨ（Ｃ１−０４アルキル）、−〇　（−ＮＨ）ＮＨＲ
＠、−Ｃ（＝ＮＣＯＣＣ，−Ｃ，アルキル））ＮＨＣＯ
（Ｃｔ　　Ｃ４アルキル）および−Ｃ（＝ＮＲ”）ＥＣ
馬。　　・ここで外は０，１．２．３または４であり；
ｐは２．３または４であり： ＢｓおよびＲ４は先きに定めたものであり：Ｒ■ハＨ％
Ｃ＊　　Ｃａフルキル、Ｃ，−Ｃ・シクロアルキル、−
ＣＯｌＣＣＩ　　Ｃ４アルキル）、−Ｃ馬ＣＯ。
（ＣＩ　　Ｃ＋アルキル）、アリール、−ＳＯ，アリー
ルまたはＨｅｔ”であり； ＸはＯまたはＳであり； Ｂ・はＮＲａＢ’またハＮＨ（ＣＨｓ　）ｔＪＶ　（Ｃ
Ｉ　　Ｃａ　’　７　ｋキル）、であり： ＢＹはＣ，−Ｃ，アルキルまたはアリールであり；Ｒａ
は−ＣＯＮＨ（ＣＩ　　Ｃ４７ｋ’ｔ　ｋ　）または−
ｃｏ。
（Ｃ１−ｃ４アルキル）であり： Ｒ−はＣＨ３　−Ｂｏｇ　（ＣＩ　　Ｃ４７ｋキル）ま
たは−ＳＯ！アリールであり： そしてＨｅｔ’は窒素原子、酸素原子またはイオウ原子
を含む５員または６員の複素環残基であり、これらは飽
和または不飽和のいずれであってもよく、さらに１個ま
たは２個の窒素原子を環中に含んでいてもよく、ベンゾ
縮合していてもよく、あるいはたとえばハロゲン、Ｃ，
−Ｃ，アルキル、ｃＩ−〇４アルコキシ、トリフルオル
アセチル、水酸基、オキソ、アセトアミド、アリールア
ミノ、Ｃ０ＮＲａ　Ｒ４、ＮＲ”Ｒ’　４　Ｌ　＜　ハ
ＳＯ＊ＮＲＮＲ’基ＦＣｊ　ｔ）置換されていてもよく
、ここでＲａおよびＲ６は先きに定めたものである。
Ｈｅｔで表わされる代表的な基にはピロリル、ピロリニ
ル、フリル、チェニル、イミダゾリル、イミダゾリニル
、ピラゾリル、チアゾリル、チアゾリール、トリアゾリ
ル、トリアジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル
、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリニル
、ピリミジニル。
もしくはその部分飽和誘導体、ピペリジル、ピペラジニ
ル、プリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリルおよび
キノキサリニルが含まれ、これらはすべて先きに定めた
ものから選ばれる３個までの置換基によって適宜置換さ
れていてもよい。
ＺがＨｅｔである場合、基Ｈｅｔは環炭素原子または（
存在する場合には）環窒素原子によって連結されていて
もよく、ただしＨｅｔが環窒素原子によって連結されて
いる場合、ＹはＨｅｔとＳの間に少なくとも２ｇＡの炭
素原子を含まなければならない。
Ｚが一〇−Ｈｅｔまたは−ＭＢ−Ｈｅｔである場合、Ｈ
ｅｔはもちろん環炭素原子によってこの隣接する異種原
子に結合していなければならず、かつＹはＳとこの異種
原子の間に少なくとも２個の炭素原子を含まなければな
らない。
本発明の好ましい一形態においては、ＹはＣＨ。
または（Ｃ馬）、であり、ＺはＨｅｔであり、Ｈｅｔは
好ましくはピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、フリ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チア
ゾリル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリルである
。複素環は置換または非置換である。好ましい置換基は
Ｃ，−Ｃ４アルキル、特にメチルｂ　Ｃ１　　Ｃ１アル
コキシ、特にメトキシ、カルバそイル、カルバモイルメ
チル、オキソ、水酸基、ヒドロキシメチル、アミノ、メ
チルアミノおよびジメチルアミノ基である。従ってこの
形態において好ましい個々のＺの例には下記のものが含
まれる。２，４．５−）ジメチル−１−イミダゾリル；
１−メチル−２−イミダゾリル；１，２゜４−トリアゾ
ール−４−イル；　１　、２　、３−（Ｉｆｆ）−）　
リアゾール−１１ル；４−カルバモイル−１，２，３−
（ｉｆｆ）−トリアゾール−１−イル：３−アミノ−１
，２，４−トリアゾール−５−イル：５−メチル−およ
び５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
；５−メチル−１゜３．４−オキサジアゾール−２−イ
ル；ｌ−および２−メチル−１１−および２−ヒドロキ
シエチ（エラ） ルーならびに１−および２−（カルバモイルメチル）テ
トラゾール−５−イル；２−アミノ−４−イミダシロン
−１−イル；イミダゾリジン−２゜４−ジオン−１−イ
ル；４−アミノ−２−イミダシロン−１−イル：２−ア
ミノ−４−ピリミドン−６−イル：２，３−ジメチル−
４−ピリミドン−６−イル：４−メトキシ−２−メチル
ピリミジン−６−イル；２−アミノ−４−メトキシピリ
ミジン−６−イル；２−メトキシ−４−ピリミドン−６
−イル、および２，４−ジメトキシピリミジン−６−イ
ル。
本発明の第２の好ましい形態においては、基Ｙが存在せ
ず、ＺがＨｅｔであり、Ｈｅｔがその環炭素原子によっ
て直接にＳに結合しており、好ましくはピリジル、ピリ
ミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはオキ
サジアゾリルである。これらの複索環は置換または非置
換である。
好ましい置換基はＣ，−Ｃ４アルキル、特にメチル、Ｃ
Ｉ−〇４アルコキシ、特にメトキシ、カルバモイル、カ
ルバモイルメチル、オキソ、水酸基、アミノ、メチルア
ミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシエチルまたはモルホ
リノメチルである。従ってこの形態において好ましい個
々のＺの例には２−ピリジル、２−フリル、２−チアゾ
リル、２−ピリミジニル、１，２．４−（ＩＨ）−トリ
アゾール−３−イル、５−メチルアミノ−チアジアゾー
ル−２−イル、５−モルホリノメチル−チアゾール−２
−イル、１−ヒドロキシエチル−テトラゾール−５−イ
ルおよび５−ヒドロキシエチル−チアジアゾール−２−
イルが含まれる。
本発明の第３の好ましい形態においては、基Ｙは好まし
くはＣＨ，または（ＣＨｌ）、であり、ＺはＨｅｔであ
り、Ｈｅｔは好ましくはテトラゾリル、チアジアゾリル
、トリアゾリル、チェニルまたはフリル基であり、これ
らは−（ＣＨ２）％ＮＲＪＲ４゜（ＣＨｔ　）　５ＪＶ
Ｊｆ　ＣＯＣＦｓ、−（ｃＨｔ　）　、ｙｙｃ　ｏｙＲ
ｓｎ’、−ＣＣ＆’）％ＮＨ８ＯＨ（Ｃｔ　　Ｃａアル
キル）、−（ＣＨ２）％ＮＨ−Ｈｅｔ’および−（ＣＨ
２）＠Ｈｅｔ”から選ばれる置換基により置換されてお
り、ここで外は１．２または３であり、ＲｓおよびＲ４
は先きに定めたものであり、Ｈ−１はピリジル、ピリミ
ジニル、トリアジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、
テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルまたはオキ
サジアゾリル基であり、とのＨｅｔ基は非置換であるか
、またはＣ１−Ｃ，アルキル、水酸基、オキソ、トリフ
ルオルアセチル、アリールアミノ、カルバモイル、メチ
ルカルバモイル、アミノもしくはジＣＣｗ　　Ｃａアル
キル）アミノ基により置換されている。
従ってこの形態においては、好ましい個々のＺの例には
５−テトラゾリル、２−チアゾリルおよび２−チアジア
ゾリルが含まれ、これらはそれぞれ２−ピリジルメチル
、４−イミダゾリルメチル、２−（４−モルホリノ）エ
チル、２−（１−ピペラジニル）エチル、２−（４−）
リフルオルアセチルー１−ピペラジニル）エチル、２−
（４−メチルカルバモイル−１−ピペラジニル）エチル
。
２−アミノエチル、２−メチルアミノエチルおよび２−
ジメチルアミノエチルから選ばれる置換基により置換さ
れている。
本発明の第４の好ましい形態においては、ＹはＣＨ，で
あり、ＺはＨｅｔであり、Ｈｅｔは次式の基である。
上記式中、Ｒ１０はＨ，Ｈ，ｔｌ、　（ＣＨ２）　ｓ　
−Ｈａ　ｔ　”　。
−ＮＨ−Ｈｅｔ”、ＮＨ（ＣＨ２）ｎ　Ｈｅｔ”、−０
−Ｈｅｔ’、−０−（Ｃ馬）％−Ｈｅｔ’、　−（Ｃ馬
）％−〇Ｈ，−ＮＲ”Ｒ’、−（ＣＨ３）、ＮＲ”Ｒ’
−または−ＮＨ（ＣＨｔ）　ｐＮＲ”Ｅ’、Ｒ”はＨ、
Ｃ１−Ｃ，アルキル％　−（ＣＨ，）、ＮＲ”Ｒ４。
’　ＣＨｔ）　ｐ　ＯＨまたは−（ＣＨｌ）　＠　Ｈａ
　ｔ　’　；　　そしてＲ”はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル
またはフェニルであり；ここでＲ”、Ｒ’ＴｈＨ，ｔｌ
およびｐは先きに定めたものであり、箕は１．２．３ま
たは４である。
本発明のこの形態においては、Ｒ１０について好ましい
置換基にはアミン、アミノメチル、ヒドロキシメチル、
２−ピリジル、４−モルホリノメチル、２−ピリジルメ
チルアミノまたは４−ピリジルメチルアミノが含まれ；
Ｒｌｍについて好ましい置換ａＴｉＫは２−ジメチルア
ミノエチル、（１−メチル−２−イミダゾリル）メチル
、２−ヒドロキシエチルおよび２−ピリジルメチルが含
まれる。
Ｅ”は好ましくはＨである。従ってこの形態においては
、２について好ましい個々の基は２−（２−ピリジルメ
チルアミノ）ピリミド−４−オン−６−イル、２−アミ
ノ−３−（２−ピリジルメチル）ピリミド−４−オン−
６−イル、２−アミノ−３−［（１−メチル−２−イミ
ダゾリル）メチル〕ピリミドー４−オン−６−イルおよ
び２−アミノ−４−（２−ピリジルメトキシ）ピリミジ
ン−６−イルである。
本発明の第５の好ましい形態においては、Ｙは（ｃＨｔ
）ｔテあり、２はＮＨ−Ｈｅｔであり、Ｈｅｔは好まし
くはトリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニルも
しくはその部分飽和誘導体、プリニル、キナゾリニル、
イミダゾリル、イミダゾリニル。
トリアジニル、ピリジル、チアゾリル、チアシリニル、
ベンゾチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニルおよび
キノキサリニル、ならびにそれらのＮ−およびＳ−オキ
シドから選ばれる複素環残基であり、ＨａｇはＣｌ−Ｃ
４アルキル、Ｃ，−Ｃ，７にコキシ、ハロゲン、水酸基
、オキソ、シアノ、３−メチルウレイド、フェニル、フ
ェノキシ、ピリジル、アセチル、カルバモイル、メチル
カルバモイル、（Ｃ，−Ｃ４アルコキシ）カルボニル、
−ＮＲ”Ｎ’または一８ＯｔＮＲ”Ｒ’により置換され
ていてもよく、ここでＢｓおよびＲ４は先きに定めたも
のである。
この形態においてＨｅｔはきわめて好ましくはｌ。
２．４−トリアゾール−３−イル、１，２．４−オキサ
ジアゾール−３−イル、１，２．５−チアジアゾール−
３−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イ
ル、イミダゾール−２−イル、１．３．５−トリアジン
−２−イル、ピリド−２−イル、チアゾール−２−イル
またはピラジン−２−イル（前記により置換されていて
もよい）であり、従って好ましい個々のＺの例には２−
ビラジニｋ、２−ビ’）ミジニル、６−（４−モルホリ
ノ）ピリミジン−４−イルおよび５−アミノ−１，２，
４−トリアゾール−３−イルが含まれる。
本発明の第６の好ましい形態においては、Ｙは（ＣＨｚ
　）ｔであり、２は０−Ｈｅｔであり、Ｈｅｔは好まし
くはトリアゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラ
ゾリル、ピリジル、チアゾリルおよびピラジニルから選
ばれる複素環残基であり、これらはすべてＣ，−Ｃ４ア
ルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ハロゲン、水酸基、オ
キソ、ｃｙ、フエ、ニル、フェノキシ、アセチル、（Ｃ
，−Ｃ，アルコキシ）カルボニル、ＮＲ”Ｒ”Ｅｆｔは
Ｃ０ＮＲｓＲ４（ココテＲｓおよびＲ４は先きに定めた
ものである）、（２−アミノエチル）アミノ、（ＣＨ，
）、ＯＨ（ここでνは先きに定めたものである）、−Ｃ
馬ＣＨ（ＯＨ）ＣＭ。
ＯＨ，ＣＨＪａ　ｔ　”または−〇〇Ｈ２Ｈｅｔ”　（
ここでＨｅｔ”は好ましくは２−ピリジルまたは１−メ
チルイミダゾール−２−イルである）により置換されて
いてもよい。従って本発明のこの形態においてＨｅｔの
個々の例には１，２．４−トリアゾール−３−イル、ピ
リミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、イミダゾ
ール−２−イル、ピリド−２−イル、チアソール−２−
イル、ピラジン−２−イルおよびピラゾール−３−イル
が含まれる。
この形態においてＨｅｔは最も好ましくは２−または４
−ピリミジニル基であり、これらはカルバモイル、アミ
ン、ハロゲン、’Ｆ　　’４フルコキシ、（２−アミノ
エチル）アミン、（２−ヒドロキシエチル）アミン、２
−ピリジルメチルアミノ、（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）アミン、２−ピリジルメトキシ、１−メチル−２
−イミダゾリルメトキシオたはモルホリノにより置換さ
れていてもよい。
本発明の第７の好ましい形態においては、Ｙは（Ｃａ）
、であり、ＺはＨｅｔであり、Ｈ一番は次式の基である
。
上記式中、Ｒｌｓは水素原子ｔ　タハ−Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ
Ｒｌｌ、Ｃ０Ｎ（Ｃａ　　Ｃ４アルキル）３、−〇　（
＝ＮＣＮ）　Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＳＯ，Ｒ））ＮＨ（ＣＩ
Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ”、−Ｃ（＝Ｎ
ＣＱ（Ｃ，−Ｃ４アルキル）ＮＨＣＯ（Ｃ，−Ｃ４アル
キル）、−Ｃ（＝ＮＥ・）ＳｃＨ，、−Ｃ馬ｃｏＮｘ、
　、−ｃｇ、ｃｏ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−４０，
Ｎ馬、　−８Ｏ，Ｎ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）１、−ＳＯ
。
アリール、−８ｏｔ　（ＣＩ　　Ｃ４アルキル）、−Ｃ
Ｑ（Ｃ１−Ｃ，アルキル）、−ＣＯｔ（Ｃｔ　　Ｃａア
ルキル）、アリールまたはＨｅｔ’から選ばれる基であ
り、ここでＸ。
Ｂ　Ｓ、　Ｂ　ａ、Ｒ？、Ｂ＆およびＲ９は先きに定め
たものであり、Ｈａ　ｔ　’は好ましくはピロリン−２
−イル、イミダシリン−２−イル、ピリミジン−４−オ
ン−２−イル、５−アミノ−１，２，４−トリアゾール
−３−イル、チアソール−２−４ルマタハ１．３．４−
チアゾール−２−イルである。
当業者には理解されるであろうが、水酸基またはオキソ
基がＨａｇ中に存在する場合、これらはケト−エノール
互変異性を生じる可能性があり、この基は互変異性エノ
ール形の場合は遊離水酸基として、またケト形の場合は
オキソ基として存在する可能性がある。普通の条件下で
いずれの異性体が存在するかは適宜な物理的測定法によ
り、たとえば赤外スペクトル分析により容易に判定でき
、場合によってはその化合物が２種の形の混合物として
存在することもある。双方の互変異性体がもちろん本発
明の範囲内にある。
１個または２個以上の不斉中心を含む式（Ｉ）の化合物
は１対または２対以上の光学的対掌体として存在し、こ
れらの対または個々の異性体は物理的方法に、より、た
とえば母体化合物または当業者に周知のその適切な塩も
しくは誘導体の分別結晶またはクロマトグラフィーによ
り分離することができる。本発明は分離された６対、お
よびそのラセミ混合物、および分離された光学活性な異
性体を含む。
式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に受容できる酸付加塩（こ
の種の塩を形成する化合物の）は、無毒性の酸付加塩、
たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩もしくは硫酸水
素塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン
酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、コハク酸塩および酒石酸塩を形成する酸から形成さ
れるものである。ある種の化合物については、塩は塩基
によっても形成され、その例はナトリウム塩、ナリウム
塩およびアンモニウム塩である。
式（１）の化合物は下記の方法により製造できる。
１、　　ＺがＨｅｔであり、情が０である本発明の化合
物は、次式 （式中、Ｒ，Ｒ３およびＲ１は先きに定めたものであり
、Ｑは好適な脱離基である）の化合物を次式％式％） （式中、ＹおよびＨｇｔは先きに定めたものである）の
チオールと反応させることにより製造できる。
脱離基Ｑはたとえばハロゲン原子、好ましくは臭素原子
、またはパラ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスル
ホニルオキシ、トリフルオルメタンスルホニルオキシま
たは１−イミダゾリルスルホニルオキシ基である。式（
ＩＩＩ）のチオールとの反応は一般にほぼ等モル割合の
反応体を不活性有機溶剤（たとえばテトラヒドロフラン
またはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で塩基（たと
えば炭酸カリウム）の存在下に撹拌することにより行わ
れる。反応は一般に室温で数時間以内に終了し、次いで
目的生成物が常法により単離精製される。
鶴が１ｔたは２である式（Ｉ）の化合物（すなわちスル
フィニルおよびスルホニル誘導体）は、対応するチオエ
ーテル化合物を一般に約１当量の適切な酸化剤（たとえ
ばメタ−クロル過安息香酸またはメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム）により酸化してスルフィニル化合物となすことに
よって、あるいは２当量以上によりスルホニル誘導体と
なすことによって製造できる。
式（Ｉ）の出発物質は一般に文献に記載された既知の化
合物であるか、または文献記載の方法により得られる。
たとえば一方法においては、対応する２−メチル−１，
４−ジヒドロピリジンを７１０ゲン化して、Ｑがハロゲ
ン原子である式（［１の対応する化合物を得ることがで
きる。たとえばピリジニウムブロミドパーブロミドを用
いてこの反応を行い、２−ブロムメチル誘導体を得るこ
とができる。
別法においては、対応する２−ヒドロキシメチル−１，
４−ジヒドロピリジンを常法により式（１）％式％ チルまたは２−トリフルオルメチルスルホニルオキシメ
チル誘導体に変えることができる。たとえばこの方法の
一変法においては、２−ヒドロキシメチル−１，４−ジ
ヒドロピリジンをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中で塩
化スルフリルと反応させたのちイミダゾールを添加する
ことにより、まずＱが１−イミダゾリルスルホニルオキ
シ基である式（Ｉｌｌの化合物が得られる。この化合物
は事実ジヒドロピリジンの窒素原子との反応により分解
して、環状スルファミノ酸エステルを与え、これを代理
のチオールと反応させる。
式（卯のチオールは一般に既知の化合物であり、市販さ
れているか、あるいは文献法に従って一般的反応により
製造できる。
場合により特定の反応を用いて、たとえば適宜な前駆物
質の環化により、個々の複素環残基を形成することがで
きる。たとえばＺがテトラゾリル基である式ｉｌｌの化
合物は適宜な２−（（１，４−ジヒドロピリド−２−イ
ル）メチルチオ〕アセトニトリルとトリー霊−プチルス
ズアジドとの反応により製造できる。この反応は反応体
（一般に等モル量）を−緒に有機溶剤（たとえばジオキ
サン）中で加温することによって容易に行われる。還流
下に１２〜２４時間後に溶剤を蒸発させ、得られたスズ
錯体な酸で分解する。次いで目的生成物を常法により単
離精製することができる。
さらに、Ｈｅｔが置換されている場合は置換基を後続の
反応によって導入するか、または一般的な化学変換反応
により一置換基を他のものに変化させることによって導
入することができる。たとえばハロアルカンまたは置換
ハロアルカンを用いる一般的なアルキル化反応を採用し
てアルキルまたは置換アルキル置換基を導入することか
できる。
たとえば、Ｚが５−テトラゾリル基である式＋Ｉｌの化
合物と２−ブロムエタノールをアセトニトリル中で塩基
の存在下に還流することにより反応させると、（２−ヒ
ドロキシエチル）テトラゾリル誘導体が１−および２−
置換異性体の混合物として得られ、これは一般的なりロ
フトグラフィー法により分離することができる。
特定の反応により製造できる他の例にはＺが２．４．５
−）ジメチルイミダゾール−１−イルである式（Ｉｌの
化合物が含まれ、これは適宜な２−（２−アミノアルキ
ル）チオメチル−１，４−ジヒドロピリジンとアセトア
ルデヒドアンモニアおよびジアセチルとの反応により製
造できる。２が２−アミノ−４−ピリミドン−６−イル
である式１１）の化合物は適宜な（（１，４−ジヒドロ
ピリド−２−イル）メチルチオアルキル〕アセトアセテ
ートとグアニジンの反応により製造でき：Ｚが１．２．
４−トリアゾール−４−イルである式［１）の化合物は
適宜な２−（２−アミノアルキル）チオメチル−１，４
−ジヒドロピリジンとＮ、７Ｖ−ジメチルホルムアミド
アジンの反応により製造できる。
これらの反応２よびこれらに類する反応の例は前述の本
出願人の欧州特許出願明細書中に見られるものである。
２、Ｚが−ＨＥ−Ｈｅｔであり、惰が０である本発明の
化合物は次式 （式中、Ｒ，Ｅ’＄よびＲ２は先きに定めたものであり
、ＹはＳとＮＨ，の間に少なくとも２個の炭素原子を含
む、炭素原子２〜４個のアルキレン系連結基である）の
化合物を次式 ％式％（ （式甲、Ｑは好適な脱離基である）の化合物と反応させ
ることにより製造できる。この場合、Ｑに適した脱離基
は−ＮＨＮＯ，，Ｃ１−Ｃ，アルキルチオ、ＣＩ−Ｃ，
アルコキシおよびハロゲンである。
この反応は一般に、はぼ当モル量の反応体を有機溶剤中
で処理することにより行われる。たとえば式（ＩＶ）の
化合物と２−クロルピリミジンをエタノール中でトリエ
チルアミンの存在下に１２〜２４時間還流することによ
り反応させると、Ｚが（２−ピリミジニル）アミンであ
る式（Ｉ）の化合物が得られる。
前記のように、一般的な化学変換反応を採用することに
より特定の置換基ｆ　Ｈａ　を基に導入することができ
る。たとえば式■の化合物との反応に４．６−ジクロル
ピリミジンを用いると４−クロルピリミジン−６−イル
誘導体が得られ、これをアミン（たとえばモルホリ／）
と反応させて、Ｚが（４−モルホリノピリミジン−６−
イル）アミンである式（Ｉ）の化合物を得ることができ
る。
他の例ならびに他の変法２よび可能性は当業者に自明で
あり、本出願人の欧州特許出願第１１６７６９号明細書
中に見られる。
悔が１または２である化合物は情が０である前記の化合
物の酸化によって製造できる。
３、ｚが−０−Ｈｅｔであり、慨が０である本発明の化
合物は次式 （式中、Ｒ，Ｒ”およびＲ２は先きに定めたものであり
、ＹはＳとＯの間に少なくとも２個の炭素原子を含む、
炭素原子２〜４個のアルキレン系連結基である）の化合
物を強塩基と反応させて陰イオンを形成させ、次いで式
（■の化合物を添加することにより製造できる。
この反応は一般に、強塩基、たとえば水素化ナトリウム
またはカリウムｔ−ブトキシドを適切遂有機溶剤（たと
えばテトラヒドロフラン）中のジヒドロピリジン（■）
の溶液に添加し、次いで短時間撹拌して式（Ｖｌ）の化
合物の塩基塩となすことにより行われる。次いで式ＩＶ
Ｉの化合物を添加する。
この反応は通常は室温で進行するが、必要ならば反応混
合物を加熱して反応速度を高めることができる。必要な
場合は式（Ｉｌの化合物を常法により単離精製する。
前記のように一般的な化学変換反応を採用して置換基を
Ｈｅｔに導入するか、または−置換基を他のものに変え
ることができ、酸化反応により鴨が１または２である化
合物が得られる。
これらの化合物が細胞内へのカルシウムの移動を抑制す
る効力は、それらがインビトロで血管組織の収縮（高い
細胞外カリウムイオン濃度によりひき起こされるカルシ
ウム流入の結果である）を低下させる効力により示され
る。この試験は、らせん状に切り取ったラット大動脈片
を、その一端が固定され、他端がフォーストランスジュ
ーサーに連結された状■で取付けることによって行われ
る。この組織を、２．５ｓＭ濃度のカルシウムイオンお
よび５．９　ｍＷ濃度のカリウムイオンを含有する生理
食塩液の浴に浸漬する。塩化カリウム溶液を浴にピペッ
トで添加して、４５　ｍＷ濃度の最終カリウムイオン濃
度となす。その結果生じた組織の収縮によりひき起こさ
れた張力の変化を記録する。浴を排水し、特定の被験化
合物を含有する新たな食塩液を再充填する。４５分後に
この処理を反復し、再び収縮を記録する。応答を５０％
低下させるのに必要な化合物濃度を測定する。
これらの化合物の降圧活性は、特発性高血圧ラットまた
は腎性高血圧イヌに８いて経口投与後に血圧の降下を測
定することによって評価される。
心臓の諸症状および高血圧を治療または予防処置する際
にヒトに投与するためには、これらの化合物の経口用量
は一般に平均的成人患者（７０榴）について１日２〜１
００■の範囲であろう。従って一般的な成人患者につい
て、個々の錠剤またはカプセルは薬剤学的に受容できる
適切なビヒクルまたはキャリヤー中に１〜２０７ｖの有
効成分を含有する。静脈内投与のための用量は、必要に
応じ一般に一回量当たり１〜１０ｍｇの範囲であろう。
実際には医師が個々の患者に最適な実際量を決定し、こ
れは個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なる
であろう。上記の用量は平均的な場合の一例であり、も
ちろんこれよりも高いかまたは低い用量範囲が有益であ
る個々の例もありうる。
これらも本発明の範囲内にある。
ヒトに用いるために式［１１の化合物を単独で投与する
こともできるが、一般には意図する投与経路および標準
的な薬剤業務に関して選ばれた薬剤用キャリヤーと混合
して投与されるであろう。たとえばこれらはでんぷんま
たは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤の形で、あるいは
単独または賦形剤と混合したカプセルまたは罪状体（ｅ
ｔ＋ｓＬＪｇ）として、あるいは矯味矯臭剤または着色
剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤の形で経口投与
することができる。これらは非経口的に、たとえば静脈
内、筋肉内または皮下に注射することもできる。
非経口投与のためには、これらは無菌水溶液の形で用い
るのが最良であり、これらは他の物質、たとえば溶液を
血液と等張にするのに十分な塩類またはグルコースを含
有してもよい。
従って他の形態においては、本発明は式（Ｉ）の化合物
またはその薬剤学的に受容できる塩、ならびに薬剤学的
に受容できる希釈剤またはキャリヤーからなる薬剤組成
物を提供する。
本発明は医学、特にヒトにおける虚血性心臓疾患、アン
ギナまたは高血圧の治療に用いられる式［１１の化合物
、またはそれらの薬剤学的に受容できる塩をも包含する
。
本発明の化合物の製造につき下記の例により説明する。
実施例１゜ ３．５−ビス（メトキシカルボニル）−４−（２−クロ
ルフェニル）−６−メチル−２−（２−ピリミジニルチ
オ）メチル−１，４−ジヒドロピリジン ビリジニウムブロミドパーブロミド（２，００ｇ）を、
撹拌、氷冷されたジクロルメタン（１ｓｍｚ）甲の３，
５−ビス（メトキシカルボニル）−４−（２−クロルフ
ェニル）−２，６−シメチルー１゜４−ジヒドロピリジ
ン（１，６８ｇ）およびピリジン（０，８０ｍＡ）の溶
液に一度に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、外
部加熱ぞずに蒸発させた。残渣を酢酸エチルと２Ｍ塩酸
との間で分配した。各層を分離し、有機層を氷水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、外部加熱せずに蒸発さ
せた。残渣をテトラヒドロフラン（１３Ｍｊ）に溶解し
、得られた溶液を２−メルカプトピリミジン（１，１２
ｇ）ｇよび炭酸カリ９ム（３，ｏｏｙ）で処理した。混
合物を室温で撹拌し、蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水
の間で分配した。各層を分離し、有機層を水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ（１
５ｇ）上でトルエン十〇〜１００％酢酸エチルな溶離液
として用いるクロマトグラフィーにより精製した。適宜
な両分を合わせて蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと
共に摩砕した。得られた固体を採取し、エーテルで洗浄
し、乾燥させて表題の化合物（ｘｚｌｍｇ）を得た。融
点１５１〜１５３℃。実測値：Ｃ１５１，０５：Ｈ，４
，５７；Ｎ、　９．３７；Ｃ，、Ｈ，ｏＣｔＮ。
Ｏ，Ｓ　　理論値：Ｃ，５６，５６；Ｈ，４，４９；Ｎ
。
９．４３％。
実施例２〜９゜ 下記の化合物を実施例１に記載の方法により、３．５−
ビス（メトキシカルボニル）−４−（２−クロルフェニ
ル）−２，６−シメチルー１，４−ジヒドロピリジンを
ビリジニウムブロミドパーブロミドと反応させ、次いで
得られた粗製の３゜５−ビス（メトキシカルボニル）−
２−ブロムメチル−４−（２−１０ルフエニル）−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジンの溶液（テトラヒド
ロフラン中）を炭酸カリウムの存在下で適宜なチオール
で処理することにより製造した。
実施例１０゜ ５−（（３，５−ビス（メトキシカルボニル）−４−（
２，３−ジクロルフェニル）−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリド−２−イルコメチルチオメチルｌテトラゾ
ール ジオキサン（３０ｍｚ）中の２−（（３，５−ビス（メ
トキシカルボニル）−４−（２，３−ジクロルフェニル
）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イルコ
メチルチオ）アセトニトリル（１，５７ｙ）およびトリ
ー聾−プチルスズアジド（１，４５ｇ）の溶液を還流下
に１７時間加熱し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテ
ル（１２ｏｍｚ）に入れ、塩化水素を溶液に４０分間激
しく吹込んだ、混合物を室温で１６時間撹拌し、生じた
固体を採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて
、表題の化合物（１，５０ｇ）を得た。融点９５〜１０
０℃。実測値：　Ｃ、４６，７３；Ｈ，４，０８：Ｎ　
、　１４．１５　；　ＣＢＩＨｒ。ＣＬ、ＮＭＯ，Ｓ　
　理論値：Ｃ１４７，１１；Ｈ，３，９５；Ｎ、１４．
４６％。
実施例１１ｇよび１２゜ ５−（（３，５−ビス（メトキシカルボニル）−４−（
２，３−ジクロルフェニル）−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリド−２−イルコメチルチオメチル］−１−（
２−ヒドロキシエチル）−テトラゾールおよび５−［３
，５−ビス（メトキシカルボニル）−４−（２，３−ジ
クロルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ド−２−イル〕メチルチオメチル）−２−（２−ヒドロ
キシエチル）テトラゾール アセトニトリル（２０ｍｊ）中の５−（（３，５−ビス
（メトキシカルボニル）−４−（２，３−ジクロルフェ
ニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イ
ルコメチルチオメチルｌテトラゾール（ｏ、５６Ｉｌ）
、２−ブロムエタノール（１，４０，ｉ？）：Ｂよび炭
酸カリウム（０，７０ｙ）（７）混合物を還流下に１．
５時間加熱し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水の間
で分配し、各層を分離した。有機層を３回水洗し、硫識
マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ（
１５ｇ）上でジクロルメタン＋０〜３０％酢酸エチル、
次いでジクロルメタン＋３０％酢酸エチル＋１％メタノ
ールを溶離液として用いるクロマトグラフィーにより２
成分に分離した。それぞれの場合、適切な画分な合わせ
て蒸発させ、残留する油をジエチルエーテルと共に摩砕
した。生じた固体を採取し、ジエチルエーテルで洗浄し
、乾燥させて表題の化合物それぞれを得た。
（１）極性の低い方の２−異性体（９５■）は融点５０
〜６０℃を示した。実測［：Ｃ，４８，２３；Ｈ、４，
４７；　Ｎ　、　ｌ　３．５４　；　ＣｌＩＨ，、Ｃｌ
４Ｎ、Ｏ，Ｓ理論値：Ｃ，４７，７３；Ｈ，４，３９；
Ｎ、１３．２５％・ （１）　　極性の高い方の１−異性体はイ水化物である
ことがわかり、融点６５〜７５℃を示した。実測値：Ｃ
，４６，９５；Ｈ，４，４０；Ｎ、１２．７９；Ｃ１１
ＨＨＣＬ、Ｎ、Ｏ＠　Ｓ　、　０．５　Ｈ，Ｏ理論１［
：Ｃ、４６，９３；Ｈ，４，５０：Ｎ、１３．０３％。
実施例１３゜ ５−（［３，５−ビス（メトキシカルボニル）−４−（
２，３−ジクロルフェニル）−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリド−２−イルコメチルチオメチルｌ−２−（
２−ジメチルアミノエチル）テトラゾール アセトニトリル（３ｏｍ）中の５−（［３，５−ビス（
メトキシカルボニル）−４−（２，３−ジクロルフェニ
ル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル
）メチルチオメチル）テトラゾール（０，９１７）、２
−ジメチルアミノエチルクロリド塩醗塩（ｏ、ｓｏｇ）
および炭酸カリウム（１，３５Ｊ／）の混合物を還流下
に８時間加熱し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチル
と水の間で分配し、各層を分離した。有機層を２回水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣を
シリカ（ｌｏｇ）上でジクロルメタン＋０〜３％メタノ
ールな溶離液として用いるクロマトグラフィーにより精
製した。適宜な両分を合わせて蒸発させ、表題の化合物
（Ｉ）ｏｌｌｕりを得た。融点５０〜６０℃、実測値：
　Ｃ、５０，３６；Ｈ，５，１０；Ｎ　＊　１５．１６
　ｗ　Ｃ’ｔｍＨｚａＣ４Ａ’ｓＱ＋Ｓ　理論値：Ｃ。
４９．７３：Ｈ，５−０８：Ｎ、１５．１３％。
（４〕） 実施例１４゜ １−（２−（（４−（２−クロルフェニル）−３＝エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリド−２−イルコメチルチオ）エ
チル）−２，４，５−）リメチルイミダゾール アセトアルデヒドアンモニア（０゜４６ｇ）を撹拌、氷
冷されたメタノール（ｓｍ、ｇ）中の２−（２−アミノ
エチル）チオメチル−４−（２−クロルフェニル）−３
−エキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メ
チル−１，４−ジヒドロピリジン（ｏ、ｓ２ｇ）の溶液
に添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いでメタ
ノール（２Ｎ）中のジアセチル（ｏ、４２．ｙ）の溶液
を混合物に１５分間にわたって添加した。混合物を０℃
で１時間撹拌し、０℃に１６時間保存し、濃アンモニア
水溶液（８１）で処理し、次いで０℃に２４時間保持し
た。溶液を蒸発させ、残渣をシリカ（１０１１）上でジ
クロルメタン＋０〜３％メタノールな溶離液として用い
るクロマトグラフィーにより精製した。適宜な両分を合
わせて蒸発させ、表題の化合物な％水化物（８７■）と
して得た。融点１６８〜１７０℃、実測値：ｃ’、ｓ９
．２０；Ｈ。
６．２４　ｓ　Ｎ　、　７．５７　、　Ｃ，６Ｈ３，Ｃ
ＡＮ、０４Ｓ、イＨ，Ｏ理論値：Ｃ，５９，２６；Ｈ，
６，２７；＃、７．９８％。
実施例１５゜ ２−アミノ−６−［［４−（２，３−ジクロルフェニル
）−３−エトキシカルボニル−５−メ）キシカルボニル
−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イルコメ
チルチオメチル）−４−ピリミドン エタノール（３ＯＮ）中のエチル−４−（（４−（２，
３−ジクロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５
−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリド−２−イル〕メチルチ第１ア七トアセテート（１
，６３ｇ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ
ン−５−エン（１，２４ｇ）および塩酸グアニジン（０
，９３ｇ）の混合物を室温で４０時間撹拌し、次いで酢
酸エチルと水の間で分配した。有機層を２回水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ
（１８７）上でジクロルメタン＋２５％酢ｉｌ！エチル
＋０〜１５％メタノールな溶離液として用いるクロマト
グラフィーにより精製した。適宜な両分を合わせて蒸発
させ、残渣を身工千ルエーテルと共に摩砕した。生じた
固体を採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて
表題の化合物（ｏ、３ｓｇ）を得た。融点１３５〜１４
０℃。
実測値：　ｃ　、　５　ｏ、ｓ　５　；Ｈ，４，６７；
Ｎ、ｘｏ、ｏ３゜（４，Ｈ，、ＣＬ、Ｎ、０．Ｓ　　理
論値：（１”、５１．２１；Ｈ。
４．４５　；Ｎ、　１０．３９％。
実施例１６゜ ４−＜２−（［４−（２，３−ジクロルフェニル）−３
−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，ａ−ジヒドロピリド−２−イル〕メチルチ
オ）エチル）−１，２，４−）リアゾール トルエン（３０α）中の２−（２！−アミノエチル）チ
オメチル−４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エ
トキシカルボニル−５−メトキシ力Ｃ３０） シボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロヒリシン（１
００ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドアジン（０，
５０ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水化物（０
，１５ｇ）の溶液な速流下に１４時間加熱し、次いで蒸
発させた。残渣を酢酸エチルと５％炭酸ナトリウム水溶
液の間で分配し、各層を分離した。有機層を２回水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシ
リカ（８ｇ）上でジクロルメタン＋０〜４０％酢酸エチ
ルな溶離液として用いるクロマトグラフィーにより精製
した。適宜な両分を合わせて蒸発させ、表題の化合物（
１００■）を得た。融点８０〜８５℃。実測値：Ｃ，５
１，３２；Ｈ，４，８４；Ｎ。
１０、７５　、　Ｃ，！＆、Ｃｔ、Ｎ、０４Ｓ理論値：
Ｃ，５１，６６；Ｈ，４，７３；Ｎ、１０．９６％。
実施例１？。
２−＜２−［（４−（２，３−ジクロルフェニル）−３
−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピ！７１’−２−イル］メチ
ルチ第１エチルアミノ〉ピラジンエタノール（１ＯＮ）
中の２−（２−アミノエチル）チオメチル−４−（２，
３−ジクロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５
−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン（ｔ、ｏＯｇ）、２−クロルピラジン−１−オ
キシド（０，４３ｇ）、トリエチルアミン（２１）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（０，１０ｇ）の混合物
を還流下に２９時間加熱し、次いで蒸発させた。残渣を
酢酸エチルと２Ｍ塩酸の間で分配し、各層を分離した。
酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
蒸発させた。残渣をシリカ（８ｇ）上でジクロルメタン
＋２５％ヘキサン、次いでジクロルメタン＋０〜１％メ
タノールな溶離液として用いるクロマトグラフィーによ
り精製した。適宜な両分を合わせて蒸発させ、２−＜２
−（［４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メチルチ第１エチ
ルアミノ〉ピラジン−１−オキシド（（１８４ｇ）を本
質的に純粋な油として得た。
エタノール（ｚｏｍ）および水（２０ｍｇ）の混合物中
の上記油の溶液に亜ニチオン酸ナトリウム・Ｊ水化物（
０，５Ｍ）を添加し、混合物を還流下に合計２．５時間
加熱した。この間に亜ニチオン酸ナトリウム・１水化物
ｏ、ｓｇずつを合計２．５ｇが添加されるまで混合物に
添加した。混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の
間で分配した。各層を分離し、酢酸エチル層を水で２回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残
渣をシリカ（５ｇ）上でヘキサン＋５０〜１００％ジク
ロルメタン、次いでジクロルメタン＋１％メタノールを
溶離液として用いるクロマトグラフィーにより精製した
。適宜な画分な合わせて蒸発させ、表題の化合物をに水
化物（０，３３ｇ）として得た。
融点６５〜７０℃。実測値：Ｇ、５２．４２；Ｈ。
４．７０　；　Ｎ　、　９．８９　、　Ｃ，、ＨｕＣＬ
、Ｎ、０ＩＩＳ、０．５Ｈ，０理論値：　Ｃ、５２，７
５：Ｈ，４，９５：Ｎ、１０．２６％・ 実施例１８゜ ４−＜２−（［４−（２，３−ジクロルフェニル）−３
−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−−，７ヒドロビリドー２−イルコメチ
ルチオ）エチルアミノ＞−６−（４−モルホリノ）ピリ
ミジン エタノール（１５ν）中の２−（２−アミノエチル）チ
オメチル−４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エ
トキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン（０，９２ｇ）、４，６
−ジクロルピリミジン（０，１６Ｊ／）およびトリエチ
ルアミンシオ、（１／）の溶液な還流下に１８時間加熱
したのち蒸発させた。残液をジクロルメタンと２Ｍ塩酸
の間で分配し、各層を分離した。有機層を水洗し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ（ｘ
ｏｇ）上でジクロルメタン＋３５％ヘキサン、次いでジ
クロルメタン＋０〜１％メタノールな溶離液として用い
るクロマトグラフィーにより精製した。適宜な両分を合
わせて蒸発させ、６−クロル−４−＜２−（［４−（２
，３−ジクロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−
５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒド
ロピリド−２−イルコメチルチオ）エチルアミノ〉ピリ
ミジン（０，３０，！ｉ＋）を本質的に純粋な油として
得た。
モルホリン（１ｓｍ）中の上記油の溶液を水蒸気浴上で
２２時間加温し、次いで過剰の水冷２Ｍ塩酸中で急冷し
、酢酸エチル甲へ抽出した。酢酸エチル抽出液を水洗し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリ
カ（ｘｏｙ）上でジクロルメタン＋５０％ヘキサン、次
いでジクロルメタン＋０〜１％メタノールな溶離液とし
て用いるクロマトグラフィーにより精製した。適宜な画
分を合わせて蒸発させ、表題の化合物（７７■）を水化
物として得た。融点６５〜６７℃、実測値：（１”、５
２．７０；Ｈ，５，６２；Ｎ、１０．４５゜Ｃ！、Ｈ，
、ＣＬ、Ｎ、ＯＩＳ、Ｈ，０理論値：（１’、５２．５
０；Ｈ。
５．４７：Ｎ、１０．９３％。
実施例１９゜ ２−＜２−（［４−（２，３−ジクロルフェニル）−３
−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メチルチ
オ）エチルアミノ〉ピリミジンエタノール（１５ｍＪ）
中の２−（２−アミノエチル）チオメチル−４−（２，
３−ジクロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５
−メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン＜０．４３ｇ）、２−クロルピリミジン（０，
１３ｇ）およびトリエチルアミン（１，０ｍ７りの溶液
を還流下に１６時間加熱し、次いで蒸発させた。残渣を
シリカ上でジクロルメタン＋５０％ヘキサン、次いでジ
クロルメタン＋０〜１％メタノールな溶離液として用い
るクロマトグラフィーにより精製した。適宜な画分を合
わせて蒸発させ、表題の化合物（１３４ｍｇ）を油とし
て得た。これはに水化物であることが分かった。実測値
：（ＩＩ’、５２．９９；ｇ　、　４．９６　；Ｎ、　
１ｏ、＋　１．　Ｃ１、ｇ、６ｃｔ、ｙ、ｏ、ｓ。
０、５　Ｈｌ　Ｏ理論値：Ｃ，５２，７４；Ｈ，４，９
４；Ｎ。
１０．２５％。
実施例２０゜ ５−アミノ−３−＜２−（［４−（２，３−ジクロルフ
ェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イ
ルコメチルチオ）−二チルアミノ）−１，２，４−トリ
アゾール アセトニトリル（４ｏｌｌＬｌ）中の３−シアノ−１−
＜２−（［４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エ
トキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリド−２−イルコメチルチオ）
エチル〉２−メチルイソチオ尿素（Ｏ，Ｓ１ｇ）および
ヒドラジン水化物（１６０μｔ）の溶液を還流下に１２
時間還流し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水
の間で分配し、有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、蒸発させた。残渣をシリカ（５ｇ）上でジクロル
メタン＋０〜５％メタノールな溶離液として用いるクロ
マトグラフィーにより精製した。適宜な画分を合わせて
蒸発させ、表題の化合物（０，１７ｇ）を油として得た
。実測値：（１’、４９．１７；Ｈ，５，１７；　Ｎ　
＃　１４．６９　、Ｃｏ昂、Ｃｔ、属へＳ理論値：Ｃ，
４８，８０：Ｈ，４，８４：Ｎ、１５．５２％。
製造例１゜ ２−（［３，５−ビス（メトキシカルボニル）−４−（
２，３−ジクロルフェニル）−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリド−２−イルコメチルチオ）アセトニトリル ジオキサン（２０＋ｄ）中の無水トリフルオル酢酸（１
，６８ｆ）の溶液を１０分間にわたってジオキサン（Ｓ
　Ｏ−）中の２−（［３，５−ビス（メトキシカルボニ
ル）−４−（２，３−ジクロルフェニル）−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メチルチオ）ア
セトアミド（２，７５ｆ）およびピリ、ジン（１，２６
Ｆ）の溶液に撹拌下に添加した。混合物を室温で１６時
間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解
し、溶液を１Ｍ塩酸で１回および５％炭酸ナトリウム水
溶液で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発
させて、表題の化合物（１，９６ｔ）を得た。
融点６０〜７０℃。実測値ＩＣ，５１，６６：Ｈ。
４．２５　；Ｎ、　６．０７゜Ｃ，、Ｈ，、Ｃ４Ｎ、０
．Ｓ　理論値＝Ｃ，５１，７０：ｆｆ、４．１１；Ｎ、
６．３５％。
製造例２゜ ２−（［３，５−ビス（メトキシカルボニル）−４−（
２，３−ジクロルフェニル）−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリド−２−イルコメチルチオ）アセトアミド Ｎ、Ｎ′−力ルボニルジイミダゾール（３，２ｆ）を一
度にテトラヒドロフラン（１５０ｓｄ）中の２−（［３
，５−ビス（メトキシカルボニル）−４−（２，３−ジ
クロルフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ド−２−イルコメチルチオ）酢酸（８，Ｏｒ）の溶液に
撹拌下に添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、
次いでアンモニアガスを上記溶液に撹拌下に３０分間吹
込んだ。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで蒸発さ
せた。
残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を３回水洗し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカ（２
０Ｆ）上でジクロルメタン＋０〜５％メタノールな溶離
液として用いるクロマトグラフィーにより精製した。適
宜な画分な合わせて蒸発させ、表題の化合物（２，７５
ｆ）を水化物として得た。融点７０〜８０℃。実測値：
（１’、４７．７４；Ｈ，４，２５；＃、５．７１゜Ｃ
、、Ｈ，。Ｃｌ４Ｎ、Ｏ，Ｓ、Ｈ，０理論値：　Ｃ、４
７，８０：ｆｆ、　４．６４　；Ｎ、　５．８７％。
製造例３゜ ２−（（３，５−ビス（メトキシカルボニル）−４−（
２，３−ジクロルフェニル）−６−メチル−１，４−ジ
ヒドロピリド−２−イルコメチルチオ）酢酸 ピリジニウムプロミドパーブロミド（１０，（５ｆ）を
少量ずつ１０分間にわたって、撹拌、氷冷されたジクロ
ルメタン中の３，５−ビス（メトキシカルボニル）−４
−（２，３−ジクロルフェニル）−２，６−シメチルー
１，４−ジヒドロピリジン（ｓ、ｓｒ）およびピリジン
（４，０ｔ１１ｔ）の溶液に添加した。混合物を０℃で
１．５時間撹拌し、氷冷された０、３Ｍ塩酸で２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、外部加熱せずに蒸発
させた。残渣をジオキサン（１００ｍ）およびＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（１０（ｌｄ）の混合物に溶解し
、この溶液をチオグリコール酸（Ｉ），Ｏｆ）および炭
酸カリウム（３３，（１）で処理した。混合物を室温で
１６時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を１Ｍ塩酸と
酢酸エチルの間で分配し、各層を分離した。有機層を飽
和炭酸ナトリウム水溶液中に５回抽出し、水性抽出液を
合わせて１５０ｄＫまで蒸発させ、濃塩酸で酸性化し、
ジクロルメタン中へ３回抽出した。有機抽出液を合わせ
て硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、表題の化
合物（８，０１Ｆ）を本質的に純粋な油として得た。こ
れをさらに精製することなくそのまま製造例２に用いた
。
製造例４゜ ２−（２−アミノエチル）チオメチル−４−（２−クロ
ルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン 塩化スルフリル（１，０８ｆ）を撹拌、氷冷されたＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍ１ｇ）に１０分間に
わたって満願し、得られた溶液を次いテ撹拌、氷冷され
たＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍ）中の４−（
２−クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−２−
ヒドロキシメチル−５−メトキシカルボニｌＬ／−６−
メチル−１，４−ジヒドロピリジン（１，４５１Ｆ）お
よびイミダゾール（１，３６ｆ）の溶液に徐々に添加し
た。混合物を０℃で２０分間、室温で２時間撹拌し、次
いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルと２Ｍ塩酸の間で分
配し、各層を分離した。有機層を２Ｍ塩酸で１回、水で
１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた
。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍ）に溶解し、溶液
を撹拌および氷冷されたテトラヒドロフラン（２０ｍ／
）中の２−アミノエタンチオール塩酸塩（１，１３ｆ）
および炭酸カリウム（１−３Ｂ？）の混合物に添加した
。混合物を０℃で２時間、室温で８日間撹拌し、次いで
酢酸エチルと水の間で分配した。各層を分離し、有機層
を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残
渣をシリカ（１４２）上でジクロルメタン十〇〜２５％
酢酸エチル、次いでジクロルメタン＋２５％酢酸エチル
十〇〜１５％メタノールな溶離液として用いるクロマト
グラフィーにより精製した。適宜な画分な合わせて蒸発
させ、残渣をジエチルエーテルと共に摩砕した。生じた
固体を採取し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて
表題の化合物（０，７Ｂ？）を得た。融点１１６〜１１
９℃。実測値：　Ｃ、５６，６９；７７、６．１８　；
Ｎ、６．４４゜Ｃｙ）Ｈ！ｌＩＣ１Ｎ２０．Ｓ理論値：
Ｃ，５６，５４；Ｈ，５，８９；Ｎ、６．６０％。
製造例５゜ ２−（２−アミノエチル）チオメチル−４−（２，３−
ジクロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリ
ジンを製造例午に記載した方法により、４−（２，３−
ジクロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−２−ヒ
ドロキシメチル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１゜４−ジヒドロピリジンＹ４−（２−クロルフェニ
ル）−３−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル
−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１．４−ジヒ
ドロピリジンの代わりに出発物質として用いて製造した
。生成物は本質的に純粋な油として得られ、これをさら
に精製することなくそのまま実施例１６．１７および１
９、ならびに製造例１２に用いた。
製造例６゜ ４−（２−クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル
−２−ヒドロキシメチル−５−メトキシカルボニル−６
−メチル−１，４−ジヒドロピリジン Ｎ　、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１−７８Ｉ
Ｉ）を一度に、撹拌、氷冷されたテトラヒドロフラン（
６０ｉＬｌ）中の２−カルボキシ−４−（２−クロルフ
エニ／Ｌ／）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシ
カルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（
３，８０，ｉ９＋）の溶液に添加し、混合物を０℃で２
時間、室温で２時間撹拌した０次いで混合物を０℃に冷
却し、水素化アルミニウムリチウム（０，４６＃）を少
量ずつ用いて１０分間にわたって処理した。混合物を０
℃で１５分間撹拌し、次いで氷冷された２ＭＢＭｌ中で
急冷し、酢酸エチル中へ抽出した。酢酸エチル抽出液を
１０％炭酸ナトリワム溶液および水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をメタノール（６
ｏｄ）に溶解し、溶液を０℃に冷却し、次いで水素化ホ
９素す）　ＩＪウム（０，４６１１）で一度に処理した
。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで２Ｍ塩酸中で急
冷し、酢酸エチル中へ抽出した。
酢酸エチル抽出液を２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、蒸発させた。残渣をシリカ（５０ｇ）上でジクロ
ルメタン十〇〜３％メタノールな溶離液として用いるク
ロマトグラフィーにより精製した。適宜な両分を合わせ
て蒸発させ、残渣をジエチルエーテルから結晶化して表
題の化合物（１，５０１１）を得た。融点１２４〜１２
５℃。実測値：Ｃ１５９，０２；７７、５．６０；Ｎ、
４．０３　、Ｇ１１馬。ｃｔｐｉｏ。
理論値：（ＩＩ’、５９．０９；Ｈ，５，４７；７１／
、　　３．８３％・ 製造例？。
４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エトキシカル
ボニル−２−ヒドロキシメチル−５−メトキシカルボニ
ル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンを製造例６
に記載の方法により、２−カルボキシ−４−（２，３−
−／クロルフェニル）−３−エトキシカルボニル−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピ
リジンを２−カルボキシ−４−（２−クロルフェニル）
−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−
６−メチル−１，４−ジヒドロピリジンの代わりに出発
物質として用いて製造した。生成物は融点１３０〜１３
１℃を示した。実測値：Ｃ１５３，５５；ｆｆ、４．８
６；＃、３．４６．Ｃ□Ｈ，９Ｃ１２ＮＯ。
理論値：Ｃ，５４，００；Ｈ，４，７５；Ｎ、３．５０
％・ 製造例８゜ ２−カルボキシ−４−（２−クロルフェニル）−３−エ
トキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジンメタノール（８００ｍ１
）中の２−クロルベンズアルデヒド（７０，２５ｇ）、
２−オキソコハク醗ジエチル（９０，４ｇ）および３−
アミノクロトン酸メチル（ｓ７．５１の溶液を還流下に
６時間加熱し、次いで蒸発させた。残渣をジオキサン（
２００１１１１）に溶解し、溶液を５Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液（２ｏｏｙ）で処理した。混合物を室温で１６
時間撹拌し、２００−の容量に蒸発させ、酢酸エチルで
３回洗浄し、５Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチル中へ抽出
した。酢酸エチル抽出液を水洗し、硫酸すｌ−ＩＪウム
で乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルから
結晶化して表題の化合物（４６ｇ）を得た。融点１５４
〜１５６℃。実測値：Ｃ，５６，９１；Ｈ，４，８０；
＃、３．５５゜Ｃ１，Ｈ，、Ｃ１Ｎ０．理論値：（：’
、ｓ６．９ｚ；Ｈ，＋、７４；Ｎ、３．６９％。
製造例９゜ ２−カルボキシ−４−（２，３−ジクロルフェニル）−
３−エトキシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６
−メチル−１，４−ジヒドロピリジンを製造例８に記載
の方法により、２，３−ジクロルベンズアルデヒドを２
−クロルベンズアルデヒドの代わりに用いて製造した。
生成物は融点１６０〜１６２℃を示した。実測値：Ｃ，
５１−７２；Ｈ、４，１９；　Ｎ　、　３．４３　、　
Ｃ１ａＨ１，Ｃ１，、Ｎｏ６理論値：ｃ’、５２．１７
；Ｈ，４，１０；Ｎ、３．３８゜製造例】０゜ ４−（（４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリド−２−イルコメチルチオ）ア
セト酢酸エチル Ｎ　、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１，ｏ　ｏ
　ｇ　）を一度にジクロルメタン（３０ｄ）中の２−（
［４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エトキシカ
ルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−１，
４−ジヒドロピリド−２−イルコメチルチオ）酢酸（２
，８０ｇ）の溶液に撹拌下に添加し、混合物を室温で１
．５時間撹拌し、次いでジクロルメタン（２０１１Ｌｌ
）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６
−ジオン（０，８７ｇ）およびピリジン（ｏ、６ｏｄ）
の溶液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、２Ｍ
塩酸で２回、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、蒸発させた。残渣をエタノール（４ｏＮｌ）に溶
解し、溶液を還流下に８時間加熱し、蒸発させた。残渣
をシリカ（２６ｇ）上でトルエン＋０〜１００％ジクロ
ルメタン、次いでジクロルメタン＋１〜５％酢酸エチル
な溶離液として用いるクロマトグラフィーにより精製し
た。適宜な両分を合わせて蒸発させ、表題の化合物（１
，６３ｇ）を本質的に純粋な油として得た。これをさら
に精製することな〈実施例１５に用いた。
製造例１１゜ ２−（［４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エト
キシカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル
−１，４−ジヒドロピリド−２−イル〕メチルチオｌ酢
酸 塩化スルフリル（３，２４，ｊｉ＋）を１０分間にわた
って、撹拌、冷却されたＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２０１１Ｌｌ）に満願し、得られた溶液を撹拌、冷却
されたＮｌＮ−ジメチルホルムアミド（６０ｄ）中の４
−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エトキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシメチル−５−メトキシカルボニル
−６−メチ・ルー１，４−ジヒドロピリジン（４，８０
ｇ）およびイミダゾ−ＡＩ（４，０８ｇ）の溶液に添加
した。混合物を０℃で１５分間、室温で１．５時間撹拌
し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルと１ｙ塩酸の
間で分配し、各層を分離した。有機層を水洗し、硫酸マ
グネシクムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をテトラヒド
ロフラン（２ｏｄ）に溶解し、炭酸カリウム（３，２ｇ
）を含有するテトラヒドロフラン（６０ｍ！７り中の千
オグリコール酸メチル（１，２（１７りの溶液に撹拌下
に上記溶液を添加した。混合物を室温で２６時間撹拌し
、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水の間で分配
し、各層を分離した。
有機層を水洗し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させ、蒸発
さぜた。残渣をシリカ（４０１１）上でトルモノ十〇〜
１０％酢酸エチルな溶離液として用いるクロマトグラフ
ィーにより精製した。適宜な両分を合わせて蒸発させ、
２−［４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−エトキ
シカルボニル−５−メトキシカルボニル−６−メチル−
１，４−ジヒドロピリド−２−イルコメチルチオ酢酸メ
チル（２，７５ｇ）を本質的に純粋な油として得た。
２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｔｊ）をジオキサ
ン（１ｏ　ｏＷｌｌ）中の上記油（２，７５ｇ）の溶液
に添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、２Ｍ塩酸で酸
性化し、酢酸エチル中へ抽出した。酢酸エチル抽出液を
２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表
題の化合物（２，５ｇ）を本質的に純粋な油として得た
。これをさらに精製することなくそのまま製造例１０に
用いた。
製造例１２゜ ３−シアノ−１−＜２−（（４−（２，３−ジクロルフ
ェニル）−３−エトキシカルボニル−５−メトキシカル
ボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリド−２−イ
ルコメチルチオ）エチル〉−２−メチルインチオ尿累 エタノール（３ＱＮｌ）中の２−（２−アミノエチル）
チオメチル−４−（２，３−ジクロルフェニル）−３−
エトキシカルボニル−５−メトキシ（ｒｐｌ） カルボニル−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン（
Ｘ、ＯＯｇ）およびＮ−シアノイミドジチオ炭酸ジメチ
ル（０，３０ｇ）の溶液な速流下に６時間加熱し、蒸発
させた。残渣をシリカ（５ｇ）上でヘキサン＋５０％ジ
クロルメタン、次いでジクロルメタン＋０〜１％メタノ
ールな溶離液として用いるクロマトグラフィーにより精
製した。適宜な両分を合わせて蒸発させ、嚢題の化合物
（０，８１ｇ）を本質的に純粋な油として得た。これを
さらに精製することなくそのまま実施例２０に用いた。
（外５名）

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼……（ I ） （式中、Ｒはアリール基またはヘテロアリール基であり
    ； Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ別個にＣ＿１−Ｃ＿４ア
    ルキル基であり、これらはＣ＿３−Ｃ＿７シクロアルキ
    ル、アリール、ＣＦ＿３、Ｃ＿２−Ｃ＿４アルカノイル
    、ハロゲン、水酸基、シアノ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキ
    シ、Ｃ＿２−Ｃ＿４アルカノイルオキシまたはＮＲ＾３
    Ｒ＾４により置換されていてもよく、ここでＲ＾３およ
    びＲ＾４はそれぞれ別個にＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
    、アリール（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）であるか、また
    はそれらが結合している窒素原子と共にピロリジニル、
    ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、４−（Ｃ＿１
    −Ｃ＿４アルキル）ピペラジン−１−イルもしくは４−
    ホルミルピペラジン−１−イル基を表わし； ｍは０、１または２であり； Ｙは炭素原子０〜４個の任意のアルキレン系連結基であ
    り、これらは分枝していてもよく；そしてＺはＨｅｔ、
    −Ｏ−Ｈｅｔまたは−ＮＨ−Ｈｅｔであり、ここでＨｅ
    ｔは置換されていてもよい複素環残基である） を有する化合物、およびそれらの薬剤学的に受容できる
    塩。
  2. （２）Ｒが２−クロルフェニルまたは２，３−ジクロル
    フェニルである、特許請求の範囲第１項に記載の化合物
    。
  3. （３）Ｒ＾１がＣＨ＿３であり、Ｒ＾２がＣＨ＿３また
    はＣ＿２Ｈ＿５であり、ｍが０である、特許請求の範囲
    第１項または第２項に記載の化合物。
  4. （４）ＺがＨｅｔ、−Ｏ−Ｈｅｔまたは−ＮＨ−Ｈｅｔ
    であり、Ｈｅｔが５員または６員の複素環残基であり、
    これらは１個または２個以上の異種原子Ｎ、ＳまたはＯ
    を含んでいてもよく、飽和、不飽和または部分飽和のい
    ずれであってもよく、さらに５員または６員の複素環ま
    たは炭素環に縮合していてもよく、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
    キル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、Ｃ＿２−Ｃ＿５アル
    カノイル、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、−（ＣＨ＿２）＿
    ｎＣＯ＿２Ｈ、−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ＿２（Ｃ＿１−
    Ｃ＿４アルキル）、−（ＣＨ＿２）＿ｎＮＲ＾３Ｒ＾４
    、−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４、−（ＣＨ＿
    ２）＿ｎＮＨＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４、−（ＣＨ＿２）＿ｎ
    ＮＨＣＯＣＦ＿３、−（ＣＨ＿２）＿ｎＮＨＣＯ（Ｃ＿
    １−Ｃ＿４アルキル）、−（ＣＨ＿２）＿ｎＮＨＳＯ＿
    ２（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、−（ＣＨ＿２）＿ｎＮ
    ＨＳＯ＿２アリール、−（ＣＨ＿２）＿ｎＮＨＳＯ＿２
    ＮＲ＾３Ｒ＾４、−（ＣＨ＿２）＿ｎＮＨＳＯ＿２Ｈｅ
    ｔ＾１、−（ＣＨ＿２）＿ｎＨｅｔ＾１、−（ＣＨ＿２
    ）＿ｎＮＨ−Ｈｅｔ＾１、−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｎＨｅ
    ｔ＾１、−Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎＨｅｔ＾１、−（ＣＨ
    ＿２）＿ｎＯＨ、−（ＣＨ＿２）＿ｎアリール、−Ｏア
    リール、−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｐＮＲ＾３Ｒ＾４、−Ｃ
    （Ｃ＝Ｘ）ＮＨＲ＾５、−Ｃ（＝ＮＣＮ）Ｒ＾６、−Ｃ
    （＝ＮＳＯ＿２Ｒ＾７）ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
    ）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＲ＾８、−Ｃ（＝ＮＣＯ（Ｃ＿
    １−Ｃ＿４アルキル））ＮＨＣＯ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
    キル）および−Ｃ（＝ＮＲ＾９）ＳＣＨ＿３から選ばれ
    る置換基３個までによって置換されていてもよく、 これらの式中、ｎは０、１、２、３または４であり； ｐは２、３または４であり； Ｒ＾３およびＲ＾４は特許請求の範囲第１項に定めたも
    のであり； Ｒ＾５はＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿６
    シクロアルキル、−ＣＯ＿２（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
    ）、−ＣＨ＿２ＣＯ＿２（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、
    アリール、−ＳＯ＿２アリールまたはＨｅｔ＾１であり
    ； ＸはＯまたはＳであり； Ｒ＾６はＮＲ＾３Ｒ＾４または−ＮＨ（ＣＨ＿２）＿２
    Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）＿２であり； Ｒ＾７はＣ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはアリールであり
    ；Ｒ＾８は−ＣＯＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）また
    は−ＣＯ＿２（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）であり； Ｒ＾９はＣＮ、−ＳＯ＿２（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）
    または−ＳＯ＿２アリールであり； そしてＨｅｔ＾１は窒素原子、酸素原子またはイオウ原
    子を含む５員または６員の複素環残基であり、これらは
    飽和または不飽和のいずれであってもよく、さらに１個
    または２個の窒素原子を環中に含んでいてもよく、ベン
    ゾ縮合していてもよく、あるいはハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ
    ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、トリフルオ
    ルアセチル、水酸基、オキソ、アセトアミド、アリール
    アミノ、ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾４、ＮＲ＾３Ｒ＾４またはＳ
    Ｏ＿２ＮＲ＾３Ｒ＾４基により置換されていてもよく、
    ここでＲ＾３およびＲ＾４は特許請求の範囲第１項に定
    めたものである、特許請求の範囲第１項ないし第３項の
    いずれかに記載の化合物。
  5. （５）Ｙが存在しないかまたはＣＨ＿２もしくは（ＣＨ
    ＿２）＿２であり；ＺはＨｅｔであってピリジル、ピリ
    ミジニル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、トリア
    ゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリルお
    よびオキサジアゾリルから選ばれ；それぞれＣ＿１−Ｃ
    ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、カルバモイ
    ル、カルバモイルメチル、オキソ、水酸基、アミノ、メ
    チルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノエチル、
    ヒドロキシエチル、モルホリニルおよびモルホリノメチ
    ルから選ばれる置換基１個または２個以上により置換さ
    れていてもよい、特許請求の範囲第１項ないし第３項の
    いずれかに記載の化合物。
  6. （６）Ｙが（ＣＨ＿２）＿２であり；Ｚが−ＮＨ−Ｈｅ
    ｔであり、Ｈｅｔが１，２，４−トリアゾール−３−イ
    ル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２
    ，５−チアジアゾール−３−イル、ピリミジン−２−イ
    ル、ピリミジン−４−イル、イミダゾール−２−イル、
    １，３，５−トリアジン−２−イル、ピリド−２−イル
    、チアゾール−２−イルまたはピラジン−２−イルから
    選ばれ；それぞれＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ
    ＿４アルコキシ、ハロゲン、水酸基、オキソ、シアノ、
    ３−メチルウレイド、フェニル、フェノキシ、ピリジル
    、アセチル、カルバモイル、メチルカルバモイル、（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿４アルコキシ）カルボニル、−ＮＲ＾３Ｒ＾
    ４および−ＳＯ＿２ＮＲ＾３Ｒ＾４から選ばれる置換基
    １個または２個以上により置換されていてもよく、ここ
    でＲ＾３およびＲ＾４は特許請求の範囲第１項において
    定めたものである、特許請求の範囲第１項ないし第３項
    のいずれかに記載の化合物。
  7. （７）Ｒ＾が２−クロルフェニルまたは２，３−ジクロ
    ルフェニルであり；Ｒ＾１がＣＨ＿３であり；Ｒ＾２が
    ＣＨ＿３またはＣ＿２Ｈ＿５であり；ｍが０であり；Ｙ
    は存在しないかまたはＣＨ＿２もしくは（ＣＨ＿２）＿
    ２であり；ＺはＨｅｔまたは−ＮＨ−Ｈｅｔであり、Ｈ
    ｅｔはピリミジニル、１，２，４−トリアゾリル、チア
    ゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、フリル、ピリ
    ジル、イミダゾリルまたはピラジニル基であり；それぞ
    れ１個または２個以上のメチル、メトキシ、オキソ、ア
    ミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノエチル、モルホリ
    ノ、モルホリノメチルまたはヒドロキシエチル基により
    置換されていてもよい、特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。
  8. （８）Ｒが２−クロルフェニルであり；Ｒ＾１およびＲ
    ＾２が共にＣＨ＿３であり；ＹがＣＨ＿２であり：Ｚが
    ２−フリルまたは２−ピリジルである、特許請求の範囲
    第７項に記載の化合物。
  9. （９）特許請求の範囲第１項ないし第８項のいずれかに
    記載の式（ I ）の化合物またはそれらの薬剤学的に受
    容できる塩、ならびに薬剤学的に受容できる希釈剤また
    はキャリヤーからなる薬剤組成物。
  10. （１０）ヒトにおいて心臓の諸症状の予防もしくは治療
    に使用することまたは降圧薬として使用することを含め
    た医薬用の化合物である特許請求の範囲第１項ないし第
    ８項に記載の式（ I ）の化合物またはそれらの薬剤学
    的に受容できる塩。
JP62012174A 1986-01-21 1987-01-21 ジヒドロピリジン系の抗虚血薬および降圧薬 Pending JPS62169779A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8601382 1986-01-21
GB868601382A GB8601382D0 (en) 1986-01-21 1986-01-21 Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS62169779A true JPS62169779A (ja) 1987-07-25

Family

ID=10591693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62012174A Pending JPS62169779A (ja) 1986-01-21 1987-01-21 ジヒドロピリジン系の抗虚血薬および降圧薬

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0232025A3 (ja)
JP (1) JPS62169779A (ja)
KR (1) KR870007123A (ja)
AU (1) AU574003B2 (ja)
DK (1) DK28387A (ja)
FI (1) FI870246A (ja)
GB (1) GB8601382D0 (ja)
HU (1) HUT45987A (ja)
IE (1) IE870141L (ja)
IL (1) IL81292A0 (ja)
PT (1) PT84137B (ja)
ZA (1) ZA87391B (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5691360A (en) * 1993-12-08 1997-11-25 Alcon Laboratories, Inc. Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents
US5424321A (en) * 1993-12-08 1995-06-13 Alcon Laboratories, Inc. Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents
KR20160121333A (ko) 2015-04-11 2016-10-19 황광인 원피스 지퍼 올리개

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3363743D1 (en) * 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
PT77842B (en) * 1982-12-21 1986-05-05 Pfizer Process for preparing dihydropyridines
EP0200524A3 (en) * 1985-05-03 1987-06-16 Pfizer Limited Dihydropyridine calcium antagonists
FI862343A (fi) * 1985-06-17 1986-12-18 Warner Lambert Co Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 1,4-dihydropyridinfoereningar.
HU199796B (en) * 1985-08-06 1990-03-28 Boehringer Biochemia Srl Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
GB8526411D0 (en) * 1985-10-25 1985-11-27 Pfizer Ltd Dihydropyridines
GB8527698D0 (en) * 1985-11-09 1985-12-11 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents

Also Published As

Publication number Publication date
FI870246A (fi) 1987-07-22
DK28387A (da) 1987-10-07
ZA87391B (en) 1988-08-31
IL81292A0 (en) 1987-08-31
AU574003B2 (en) 1988-06-23
AU6782087A (en) 1987-07-23
PT84137B (en) 1989-01-11
DK28387D0 (da) 1987-01-20
FI870246A0 (fi) 1987-01-21
HUT45987A (en) 1988-09-28
KR870007123A (ko) 1987-08-14
EP0232025A2 (en) 1987-08-12
PT84137A (en) 1987-02-01
GB8601382D0 (en) 1986-02-26
EP0232025A3 (en) 1988-09-14
IE870141L (en) 1987-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR880002357B1 (ko) 디히드로피리딘 유도체의 제조방법
AU740318B2 (en) Dihydropyrimidines
DE69917296T2 (de) Neue substituierte triazolverbindungen
SK90297A3 (en) 1,4,5-tri-substituted imidazole compounds, producing method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use
JP2005533803A5 (ja)
KR860001921B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법
SK4796A3 (en) Tri-substituted imidazoles, manufacturing process thereof, pharmaceutical agent containing them and their use
MX2011004680A (es) Moduladores de beta amiloide.
KR19990022574A (ko) 이미다졸 화합물
US4590195A (en) 4-aryl-3,5-bis(alkoxycarbonyl)-6-methyl-2-aminoalkyloxymethyl-1,4-dihydropyridine antihypertensive agents
JP2002534385A (ja) 新規化合物
JPS6117562A (ja) 薬剤に有用なジヒドロピリジニルジカルボン酸アミド及びエステル
HU214872B (hu) Eljárás farmakológiailag aktív új katecholszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
RU2149872C1 (ru) Пиридилтиосоединения для борьбы с бактериями helicobacter
HU220062B (hu) Helyettesített alkil-tio-piridinil-metil-tio-benzimidazol és -imidazo[4,5-b]piridin-származékok és felhasználásuk gyógyszerkészítmények előállítására
JPH05194441A (ja) 新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途
US4548935A (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and anti-hypertensive agents, compositions and use
JPS62169779A (ja) ジヒドロピリジン系の抗虚血薬および降圧薬
CN110437220B (zh) 三氮唑类化合物及其应用
RU2327697C2 (ru) Гетероарилзамещенные производные имидазола в качестве антагонистов глутаматных рецепторов
JPS63170360A (ja) ２−メチルチオメチル−ジヒドロピリジン、該ジヒドロピリジンの製法、及び該ジヒドロピリジンを含む薬剤組成物
HU201059B (en) Process for producing 6-oxo-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4547502A (en) Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension
JP2002338566A (ja) 新規な線状又は環状尿素、その製造法、及びそれを含有する医薬組成物
JPS63243073A (ja) ２−チオメチル−置換ピリジン、その製造方法、及び該ピリジンを含有する薬剤組成物