JPS62123130A - 水溶性を増加したｔＰＡ含有医薬組成物 - Google Patents
水溶性を増加したｔＰＡ含有医薬組成物Info
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- JPS62123130A JPS62123130A JP60261397A JP26139785A JPS62123130A JP S62123130 A JPS62123130 A JP S62123130A JP 60261397 A JP60261397 A JP 60261397A JP 26139785 A JP26139785 A JP 26139785A JP S62123130 A JPS62123130 A JP S62123130A
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は１組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔｉｓｓ
ｕｅ Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ
（以下、 ｔＰＡとして示す）〕含有医薬組成物に関す
る。さらに詳しくは９本発明は、 ｔＰＡにジイソシ
アネートで交叉姑をされたゼラチン部分加水分Ｕ、麹（
εＪ下−ゼラチン分解物として示す）およびｉｆｆもし
くはそれ以上の塩基性アミノ酸またはそれらの塩を配合
することを特徴とする。水溶性の増加したｔＰＡ含有医
薬組成物に関する。
ｕｅ Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ Ａｃｔｉｖａｔｏｒ
（以下、 ｔＰＡとして示す）〕含有医薬組成物に関す
る。さらに詳しくは９本発明は、 ｔＰＡにジイソシ
アネートで交叉姑をされたゼラチン部分加水分Ｕ、麹（
εＪ下−ゼラチン分解物として示す）およびｉｆｆもし
くはそれ以上の塩基性アミノ酸またはそれらの塩を配合
することを特徴とする。水溶性の増加したｔＰＡ含有医
薬組成物に関する。
従来技術とその問題点
ｔＰＡは、生体内においてプラスミノーゲンに作用して
プラスミンを生成させ、このプラスミンが血栓のフィブ
リン網を破壊し溶解せしめるところから、血栓の形成に
よって生じる循環器系の疾患の治療に有用な物質である
ことが知られている。
プラスミンを生成させ、このプラスミンが血栓のフィブ
リン網を破壊し溶解せしめるところから、血栓の形成に
よって生じる循環器系の疾患の治療に有用な物質である
ことが知られている。
ところが、 ｔＰＡは水に極めて難溶性の蛋白質であ
るので、 ｔＰＡを水番こ溶解して投与する製剤。
るので、 ｔＰＡを水番こ溶解して投与する製剤。
例えば注射剤とする場合、適当な可溶化剤を加え水に可
溶な状態とする必要がある。従来この様な難溶性薬物の
可溶化手段として、界面活性剤などが用いられてきたが
、これらを多塁に使用することは、安全性の面で問題が
ある。
溶な状態とする必要がある。従来この様な難溶性薬物の
可溶化手段として、界面活性剤などが用いられてきたが
、これらを多塁に使用することは、安全性の面で問題が
ある。
従って９本発明の目的は、安全性を保持し。
かつ医療における使用に満足しうる程度に水溶性０高“
られたｔＰＡ含有医薬組成物を提Ｕ（することにある。
られたｔＰＡ含有医薬組成物を提Ｕ（することにある。
問題点を解決するための手段
本発明者等は、ゼラチン分解物がｔＰＡの水に対する溶
解性を高めるとの知見を得、先に特許出願している（特
願昭６０−１９８，６２９号）。本発明者等はその後さ
らに検討を続けた結果、 ｔＰＡにゼラチン分解物に
加えてさらにＬ種もしくはそれ以上の塩基性アミノ酸ま
たはそれらの塩を配合することにより、 ｔＰＡの水
に対する溶解性が相剰的に１段と増加することを見出し
１本発明を完成した。
解性を高めるとの知見を得、先に特許出願している（特
願昭６０−１９８，６２９号）。本発明者等はその後さ
らに検討を続けた結果、 ｔＰＡにゼラチン分解物に
加えてさらにＬ種もしくはそれ以上の塩基性アミノ酸ま
たはそれらの塩を配合することにより、 ｔＰＡの水
に対する溶解性が相剰的に１段と増加することを見出し
１本発明を完成した。
本発明において、 ｔＰＡは動物組繊から抽出して得
られたものであっても、また遺伝子組換技術によって人
工的に作成された微生物あるいは動物細胞の培養物から
得られたものであってもよく、その基源によって本発明
が限定されることはない。
られたものであっても、また遺伝子組換技術によって人
工的に作成された微生物あるいは動物細胞の培養物から
得られたものであってもよく、その基源によって本発明
が限定されることはない。
本発明において使用するゼラチン分解物は。
米国特許第３．０５７．７８２号明細書中に記載された
方法に従って製造することができる。ヘキサメチレンジ
イソシアネートで交叉結合された平均分子ｆｆｉ ３５
，０００程度のゼラチン分解物を使用するのが好ましい
。
方法に従って製造することができる。ヘキサメチレンジ
イソシアネートで交叉結合された平均分子ｆｆｉ ３５
，０００程度のゼラチン分解物を使用するのが好ましい
。
本発明において使用する塩基性アミノ酸としては、たと
えばアルギニン、オルニチン、リジンおよびヒスチジン
を示すことができ、またそれら塩基性アミノ酸の塩は、
無機酸との塩たとえば塩酸塩、あるいは４１機酸との塩
たとえば酢酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩の
いずれであってもよい。
えばアルギニン、オルニチン、リジンおよびヒスチジン
を示すことができ、またそれら塩基性アミノ酸の塩は、
無機酸との塩たとえば塩酸塩、あるいは４１機酸との塩
たとえば酢酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩の
いずれであってもよい。
本発明において、ゼラチン分解物および塩基性アミノ酸
またはそれらの塩の配合量は、 ｔＰＡの目的とする
水中溶解量に依存し、適宜選択できる。ゼラチン分解物
は水中における濃度が高まると共に水溶液の粘度を増大
させるので、一般的に水溶液中の濃度が１０％以下、好
ましくはト ５％以上となるような量を配合するのが望ましい。他方
、塩基性アミノ酸およびそれらの塩は水溶液の浸透圧に
影響を与え、その濃度の増加と共に高張となっていくの
で、生体への投与の見地から水溶液中に１〜５％の濃度
を生成させる量を配合するのが一般に好ましいが、必要
によってはそれ以上または以下の量を使用することがで
きる。
またはそれらの塩の配合量は、 ｔＰＡの目的とする
水中溶解量に依存し、適宜選択できる。ゼラチン分解物
は水中における濃度が高まると共に水溶液の粘度を増大
させるので、一般的に水溶液中の濃度が１０％以下、好
ましくはト ５％以上となるような量を配合するのが望ましい。他方
、塩基性アミノ酸およびそれらの塩は水溶液の浸透圧に
影響を与え、その濃度の増加と共に高張となっていくの
で、生体への投与の見地から水溶液中に１〜５％の濃度
を生成させる量を配合するのが一般に好ましいが、必要
によってはそれ以上または以下の量を使用することがで
きる。
本発明の組成物には、製剤化に通常使用される補助成分
、たとえば増量剤、安定化剤、緩衝化剤９等張化剤等を
、必要に応じ配合することが可能である。
、たとえば増量剤、安定化剤、緩衝化剤９等張化剤等を
、必要に応じ配合することが可能である。
本発明の医薬組成物は、 ｔＰＡとゼラチン分解物お
よび１種もしくはそれ以上の塩基性アミノ酸またはそれ
らの塩とが一緒に含有されている固形または水性組成物
ばかりでなく、たとえば用時調製注射剤における如きｔ
ＰＡ含有凍結乾燥バイアルとゼラチン分解物および塩基
性アミノ酸またはそれらの塩の水性液を含有する溶解用
アンプルのようなｔＰＡとゼラチン分解物および（また
は）塩基性アミノ酸またはその塩が別個に包装された形
態における組成物をも包含する。
よび１種もしくはそれ以上の塩基性アミノ酸またはそれ
らの塩とが一緒に含有されている固形または水性組成物
ばかりでなく、たとえば用時調製注射剤における如きｔ
ＰＡ含有凍結乾燥バイアルとゼラチン分解物および塩基
性アミノ酸またはそれらの塩の水性液を含有する溶解用
アンプルのようなｔＰＡとゼラチン分解物および（また
は）塩基性アミノ酸またはその塩が別個に包装された形
態における組成物をも包含する。
ｔＰＡと塩基性アミノ酸またはそれらの塩との組合せが
ｔＰＡの水溶性を高める効果を１次の実験により確認し
た。
ｔＰＡの水溶性を高める効果を１次の実験により確認し
た。
ｔＰＡを小試験管に１．０００Ｕずつとり、これにゼラ
チン分解物（ヘキサメチレンジイソシアネートで交叉結
合；平均分子Ｊｔ３５，０００）および（または）塩基
性アミノ酸塩酸塩を含有する水溶液５０μＬ、あるいは
水（対照）を加えてよく混合した後、遠心分離し、１定
量の上澄液を採取してＢＳＡ含有０．１ Ｍ ！−リス
塩酸バッファー（ｐＨ８）で希釈し、フィブリンプレー
ト法〔ティ・アストラップ（Ｔ、 Ａｓｔｒｕｐ） ：
アーカイブズ拳オブφバイオケミストリー・アンド−バ
イオフィジックス（Ａｒｃｈ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ、）、 ４０．３４６ （１９５２） ）
に従い、 ｔＰＡ活性を測定した。得られた結果を次
の表に示す。
チン分解物（ヘキサメチレンジイソシアネートで交叉結
合；平均分子Ｊｔ３５，０００）および（または）塩基
性アミノ酸塩酸塩を含有する水溶液５０μＬ、あるいは
水（対照）を加えてよく混合した後、遠心分離し、１定
量の上澄液を採取してＢＳＡ含有０．１ Ｍ ！−リス
塩酸バッファー（ｐＨ８）で希釈し、フィブリンプレー
ト法〔ティ・アストラップ（Ｔ、 Ａｓｔｒｕｐ） ：
アーカイブズ拳オブφバイオケミストリー・アンド−バ
イオフィジックス（Ａｒｃｈ、 Ｂｉｏｃｈｅｍ、 Ｂ
ｉｏｐｈｙｓ、）、 ４０．３４６ （１９５２） ）
に従い、 ｔＰＡ活性を測定した。得られた結果を次
の表に示す。
塩の且ムせによるｔＰＡの沖 の改 効果上記表から
９本発明に従うゼラチン分解物と塩基性アミノ酸または
それらの塩の組合せ使用が、無添加対照（水）、あるい
は、ゼラチン分解物および塩基性アミノ酸またはその塩
の単独使用に比し、著しいｔＰＡ溶解性改善効果を有し
ていることは明らかである。
９本発明に従うゼラチン分解物と塩基性アミノ酸または
それらの塩の組合せ使用が、無添加対照（水）、あるい
は、ゼラチン分解物および塩基性アミノ酸またはその塩
の単独使用に比し、著しいｔＰＡ溶解性改善効果を有し
ていることは明らかである。
以下の実施例により１本発明を更に具体的に説明する。
実施例において使用したゼラチン分解物は、ヘキサメチ
レンジイソシアネートで交叉結合されたゼラチン部分加
水分解物（平均分子ｆｆｉ ３５．０００）である。
レンジイソシアネートで交叉結合されたゼラチン部分加
水分解物（平均分子ｆｆｉ ３５．０００）である。
実施例１
ｐＨ７，５の０．０３ Ｍリン酸緩衝液１００ｍＬ中に
、 Ｌ−アルギニン塩酸塩２ｇ、ゼラチン加水分解物５
ｇ、ｔＰＡｌ千万単千金単位水溶液を無菌的に調製し、
１ｍＬずつバイアルに分注し、凍結乾燥し。
、 Ｌ−アルギニン塩酸塩２ｇ、ゼラチン加水分解物５
ｇ、ｔＰＡｌ千万単千金単位水溶液を無菌的に調製し、
１ｍＬずつバイアルに分注し、凍結乾燥し。
し、溶解用アンプルとする。
本注射剤は、用時溶解用アンプルの内容をバイアルに加
え、混合することにより、 ｔＰＡ１０万単位を含有
する均一な水溶液となる。この水溶液のゼラチン分解物
濃度は２．５ ％ （Ｗ／Ｖ） 、 またアルギニン
塩酸塩濃度は１ ％ （Ｗ／Ｖ）である。
え、混合することにより、 ｔＰＡ１０万単位を含有
する均一な水溶液となる。この水溶液のゼラチン分解物
濃度は２．５ ％ （Ｗ／Ｖ） 、 またアルギニン
塩酸塩濃度は１ ％ （Ｗ／Ｖ）である。
実施例２
ｐＨ７，５の０．０３ Ｍリン酸緩衝液１００ ｍｌ中
に、 Ｌ−オルニチン塩酸塩１．６ｇ、ゼラチン加水分
解物５ｇ、ｔｐＡＩ千万単位を含む水溶液を無菌的に調
製し、１ｍＬずつバイアルに分注し、凍結乾燥し。
に、 Ｌ−オルニチン塩酸塩１．６ｇ、ゼラチン加水分
解物５ｇ、ｔｐＡＩ千万単位を含む水溶液を無菌的に調
製し、１ｍＬずつバイアルに分注し、凍結乾燥し。
密封する。
別に、注射用蒸留水’２ａｔを含むアンプルを作成し、
溶解用アンプルとする。
溶解用アンプルとする。
実施例３
ｐＨ７，５の０．０３Ｍリン酸緩衝液１００ ｍｌ中に
、 Ｌ−ヒスチジン塩酸塩２ｇ、ゼラチン加水分解物５
ｙ、ｔｐＡ１千万単子方含む水溶液を無菌的に調製し、
１耐ずつバイアルに分注し、凍結乾燥し。
、 Ｌ−ヒスチジン塩酸塩２ｇ、ゼラチン加水分解物５
ｙ、ｔｐＡ１千万単子方含む水溶液を無菌的に調製し、
１耐ずつバイアルに分注し、凍結乾燥し。
密封する。
別に、注射用蒸留水２ｍＬを含むアンプルを調製し、溶
解用アンプルとする。
解用アンプルとする。
実施例４
ｐＨ７，５の０．０３ Ｍリン酸緩衝液１００ ｍｌ中
に、 Ｌ−リジン塩酸塩１．６ｇ、ゼラチン加水分解物
５ｇ。
に、 Ｌ−リジン塩酸塩１．６ｇ、ゼラチン加水分解物
５ｇ。
ｔＰＡ ｌ子方単位を含む水溶液を無菌的に調製し。
ｌ ｒｒｔｌずつバイアルに分注し、凍結乾燥し、密封
する。
する。
別に、注射用蒸留水２ａＬを含むアンプルを調製し、溶
解用アンプルとする。
解用アンプルとする。
実施例５
ｐＨ７，５の０．０３ Ｍリン酸緩衝液１００厩中に、
Ｌ−アルギニン・アスパラギン酸塩３ｇ、ゼラチン加
水分解物５ｇ、ｔＰＡｌ千万単千金単位水溶液を無菌的
に調製し、１ｒｔｔＬずつバイアルに分注し。
Ｌ−アルギニン・アスパラギン酸塩３ｇ、ゼラチン加
水分解物５ｇ、ｔＰＡｌ千万単千金単位水溶液を無菌的
に調製し、１ｒｔｔＬずつバイアルに分注し。
凍結乾燥し、密封する。
別に、注射用蒸留水２ｍＬを含むアンプルを調製し、溶
解用アンプルとする。
解用アンプルとする。
実施例６
ｐＨ７，５の０．０３ Ｍリン酸緩衝液１００ ｍｌ中
に、 Ｌ−リジン・アスパラギン酸塩２．６ｇ、ゼラチ
ン加水分解物５ｇ、ｔＰＡｌ千万単千金単位水溶液を無
菌的に調製し、１＋ＬＬずつバイアルに分注し、凍結乾
燥し、密封する。
に、 Ｌ−リジン・アスパラギン酸塩２．６ｇ、ゼラチ
ン加水分解物５ｇ、ｔＰＡｌ千万単千金単位水溶液を無
菌的に調製し、１＋ＬＬずつバイアルに分注し、凍結乾
燥し、密封する。
別に、注射用蒸留水２ｍＬを含むアンプルを調製し、溶
解用アンプルとする。
解用アンプルとする。
実施例７
ｐＨ７，５の０．０３ Ｍリン酸緩衝液１００ ｒｎＬ
中に、 Ｌ−アルギニン塩酸塩０．８ｇ、Ｌ−ヒスチジ
ン塩酸塩１．２ｇ、ゼラチン加水分解物５ｇ、ｔＰＡｌ
千万単千金単位水溶液を無菌的に調製し、ｉｍＬずつバ
イアルに分注し、凍結乾燥し、密封する。
中に、 Ｌ−アルギニン塩酸塩０．８ｇ、Ｌ−ヒスチジ
ン塩酸塩１．２ｇ、ゼラチン加水分解物５ｇ、ｔＰＡｌ
千万単千金単位水溶液を無菌的に調製し、ｉｍＬずつバ
イアルに分注し、凍結乾燥し、密封する。
別に、注射用蒸留水２ｒｆＬＬを含むアンプルを作成し
、溶解用アンプルとする。
、溶解用アンプルとする。
実施例８
Ｌ−アルギニン１．８ｇ、 ゼラチン加水分解物５り
を７０ ｍｌの注射用蒸留水に溶解し、塩酸でｐＨを７
．０〜８．０に調整し、ｔＰＡｌ千万単千金単位。
を７０ ｍｌの注射用蒸留水に溶解し、塩酸でｐＨを７
．０〜８．０に調整し、ｔＰＡｌ千万単千金単位。
溶解後注肘用蒸留水を加え、全量を１００ ｍｌとする
。この液を除菌濾過し、ｉｍＬずつバイアルに分注し、
凍結乾燥し、密封する。
。この液を除菌濾過し、ｉｍＬずつバイアルに分注し、
凍結乾燥し、密封する。
別に、注射用蒸留水２ｍＬを含むアンプルを調製し、溶
解用アンプルとする。
解用アンプルとする。
脣
マニトー７に均一に混合し、１バイアル当りｔＰＡが１
０万単位となるように充填し、密封する。
０万単位となるように充填し、密封する。
別ニ、 ０．０１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，５） ２０
０ ａｔ中にＬ−アルギニン塩酸塩４ｇ、ゼラチン加水
分解物１０．を含む溶液を無菌的に調製し、２ｒｔｔＬ
ずつアンプルに分注し、溶解用アンプルとする。
０ ａｔ中にＬ−アルギニン塩酸塩４ｇ、ゼラチン加水
分解物１０．を含む溶液を無菌的に調製し、２ｒｔｔＬ
ずつアンプルに分注し、溶解用アンプルとする。
Claims (1)
- 組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）に、ジイソ
シアネートで交叉結合されたゼラチン部分加水分解物お
よび１種もしくはそれ以上の塩基性アミノ酸またはそれ
らの塩を配合してなる、組織プラスミノーゲン活性化因
子含有医薬組成物。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60261397A JPH0669960B2 (ja) | 1985-11-22 | 1985-11-22 | 水溶性を増加したｔＰＡ含有医薬組成物 |
| AT86112489T ATE83153T1 (de) | 1985-09-10 | 1986-09-09 | Einen gewebe-plasminogen-aktivator enthaltende zusammensetzung. |
| CA000517801A CA1267602A (en) | 1985-09-10 | 1986-09-09 | Composition containing tissue plasminogen activator |
| EP86112489A EP0218112B1 (en) | 1985-09-10 | 1986-09-09 | Composition containing tissue plasminogen activator |
| DE8686112489T DE3687255T2 (de) | 1985-09-10 | 1986-09-09 | Einen gewebe-plasminogen-aktivator enthaltende zusammensetzung. |
| US06/905,402 US4837022A (en) | 1985-09-10 | 1986-09-10 | Composition containing tissue plasminogen activator |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60261397A JPH0669960B2 (ja) | 1985-11-22 | 1985-11-22 | 水溶性を増加したｔＰＡ含有医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62123130A true JPS62123130A (ja) | 1987-06-04 |
| JPH0669960B2 JPH0669960B2 (ja) | 1994-09-07 |
Family
ID=17361295
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60261397A Expired - Lifetime JPH0669960B2 (ja) | 1985-09-10 | 1985-11-22 | 水溶性を増加したｔＰＡ含有医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0669960B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63317083A (ja) * | 1987-06-05 | 1988-12-26 | ベーリングヴエルケ・アクチエンゲゼルシヤフト | 組織プラスミノーゲンアクチベーター活性を有するタンパク質の高濃度溶液 |
| WO1997040850A1 (fr) * | 1996-04-26 | 1997-11-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparation de solution d'erythropoietine |
| US6051223A (en) * | 1989-09-21 | 2000-04-18 | Mitsui Toatsu Chemicals Incorporated | Method of improving solubility of tissue plasminogen activator |
-
1985
- 1985-11-22 JP JP60261397A patent/JPH0669960B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63317083A (ja) * | 1987-06-05 | 1988-12-26 | ベーリングヴエルケ・アクチエンゲゼルシヤフト | 組織プラスミノーゲンアクチベーター活性を有するタンパク質の高濃度溶液 |
| US6051223A (en) * | 1989-09-21 | 2000-04-18 | Mitsui Toatsu Chemicals Incorporated | Method of improving solubility of tissue plasminogen activator |
| WO1997040850A1 (fr) * | 1996-04-26 | 1997-11-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Preparation de solution d'erythropoietine |
| US6120761A (en) * | 1996-04-26 | 2000-09-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Erythropoietin solution preparation |
| US6277367B1 (en) | 1996-04-26 | 2001-08-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Erythropoietin solution preparation |
| US6627187B2 (en) | 1996-04-26 | 2003-09-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Erythropoietin solution preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0669960B2 (ja) | 1994-09-07 |
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