JPS62120395A - ニトロアントラサイクリン、その製造方法およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗腫瘍活性を有する新規なアントラサイクリ
ングリコシド、その製造方法およびそれを含有する医薬
組成物に関するものである。

本発明は、一般式（Ａ’）　： 〔式中、ｉｌｌは水ｘｉ子、ヒドロキシ基またはメトキ
シ基を示し、Ｒ２およびＲ３の一方はヒドロキシ基を示
しかつＩｔ２およびＩ（３の他方は二トロ基を示し、Ｒ
４は水素原子またはヒドロキシ基を示す〕 のアントラサイクリングリコシド、並びに医薬上πｆ容
しうるその塩を提供する。さらに本発明は、式（Ａ′）
の化合物を製造するのに有用な一般式（Ａ“）：Ｈ□　
　ＮＨ Ｃ０ＣＦ。

〔式中、Ｉｔ’、ｎ”、Ｒ３およびＲ４は上記の、を味
１．−有する〕 の化合物をも提供する。

Ｘ　　Ｘ　　Ｘ　　べ １１　　　ＩＩ　　　ＩＩ　　　ＩＩ　　　ＩＩ　　　
Ｉｔ　　　ＩＩ　　　Ｉｆ　　　ｌ　　　ＩＩ　　　ｉ
　　　ＩＩＸ　　　Ｘ　　　Ｘ　　　Ｘ　　　Ｘ　　　
Ｘ　　　Ｘ　　　：Ｋ　　　８　　．１−Ｃ：　　　Ｘ
　　　Ｘべ　　洲 Ｉ　　　ＩＩ　　　ＩＩ　　　ＩＩ　　　ＩＩ　　　Ｉ
Ｉ　　　ＩＩ　　　ＩＩ　　　ＩＩ　　　ＩＩ　　　Ｉ
Ｉ　　　ＩＩ　　　Ｉに　　匡　　国　　工　　ば　　
ミ　　ば　　ば　　二　　国　　工　　二　　ミョ≧〉
シラＪ ヌ　ヲ　グ　と　×　Ｒ末　ｘ　ｘ　べ　ＸＸ　　ベ好
適化合物は式（Ａ′）の化合物の塩酸塩である。

式（Ａりのアン、にラサイクリングリコシ−およびその
医薬上許容しうる塩は、本発明によれば、一般式（Ｂ）
： 土 〔式中、Ｒ１％　Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有する
〕 のアグリコンを式（Ｃ）： Ｉ Ｃ０ＣＦ。

且 の１−クロル−Ｎ、０−９（）リフルオロアセチル）ダ
ウノサミンと縮合させて式（Ａ’）：Ｃ０ＣＦ。

〔式中、Ｒ１、ＲＲおよびＲ３は上記の意味を有する〕 の７（Ｓ）、９（Ｓ）および７（Ｒ）、９（Ｒ）アンに
ラサイクリングリコシｒのジアステレオマ混合物を生成
させ：０−トリフルオロアセチル基を除去し；７　（Ｒ
）　、９　（Ｒ）アン、トラサイクリングリコシドかう
７　（Ｓ）、　９　（Ｓ）アン、トラサイクリングリコ
シドを分離し；　７　（Ｓ）、９（Ｓ）アントラサイク
リングリコシ１からＮ−）リフルオロアセチル保護基を
除去してＲ４が水素である式（Ａ′）の化合物を得；所
望に応じ式（Ａ′）の前記化合物をその医薬上許容しう
る塩に変換し；所望に応じ式（Ａ′）の前記化合物また
はその医薬上許容しうる塩を臭素化しかつこのように得
られた１４−ブロモ誘導体を加水分解してＲ４がヒドロ
キシである式（Ａつの化合物を生成させ；所望に応じＲ
４がヒドロキシである式（Ａ′）の化合物をその医薬上
許容しうる塩に変換することによって製造される。

すなわち、典型的には加水分解により糖部分のトリフル
オロアセチル保護基を除去した後、ダウされた方法にし
たがい１４−ブロモ誘導体を介して対応のダウノルビシ
ン同族体から製造される。

ここに開示した新規なアン−トラサイクリンの製造方法
は、反応中心に対しｌ♀う位置にヒドロキシルを有する
ことを特徴とするアントラサイクリン中間体の環Ｂの直
接的ニトロ化に基づいている。

ニトロ基の導入は一般に、無水トリフルオロ酊酸／硝酸
アンモニウム試薬を用いて行なわれる。反応は酸素およ
び水分の件存在下に行なわねばならず、さもないと反応
体は酸化剤として作用してニトロ基の代シに芳香族ヒド
ロキシル基を導入させ、次いで対応の酸化生成物を生成
する［Ｊ、Ｖ、クリベロ、ジャーナル・オーガニック・
ケミストリー、第４６巻、第３０５６頁（１９８１）］
。得られる化合物は式１３）のアグリコンである。この
アグリコンは、本発明の１部を構成する。

式（Ｂ）ノロ−ニトロおよび１１−ニトロアントラサイ
クリンを製造するための一般的合成経路をそれぞれ下記
図式■およびＨに示す。

本発明の方法は、出発物質として６−ニトロアントラサ
イクリノンについては（＋：）４−デメトキシ−６−ジ
オキシダウノマイシノン１　（Ｒ，＝ＩＩ　）（Ｗ、：
）ヤーム、　Ｏｆｆ、Ｎｏ、３２１９３８０）および（
±）６−デオキシダウノマイシノン１（Ｒ二０ＣＨｓ）
（英国特許第２１４２０２２Ａ号）を使用し、また１１
−ニトロアントラサイクリノンについては←）４−デメ
トキシ−Ｉｆ−デオキシダウノマイシノン７（Ｒ＝Ｈ）
（Ｗ、　　ジャーム、Ｏｆｆ、Ｎｏ、３２１９３８０）
および１１−デオキシダウノマイシノン７　（Ｒ＝ＯＣ
Ｒ，）を使用することに基づき、これら化合物は天然抗
生物質の酸加水分解によって得られる〔アルカモン等、
ＪＡＣ３，第１０２巻、第１４６２頁、（１９８０））
。

川 Ｃ−７−ＯＨおよびＣ−９−ＯＨのニトロ化物生成を回
避するため、これらのヒドロキシル基を、たとえばアセ
テートとして保護する。これは、化合物よおよびｌをピ
リジンの存在下で８５Ｃ〜９０Ｃの温度にて無水酢酸で
処理して、全遊離ヒドロキシ基金アシル化することによ
シ化合物２および８をそれぞれ生成させ、次いでこれら
芳香族トリアセテートを塩基としてのモルホリンを用い
て選択加水分解することにより化合物３および９をほぼ
定量的収率で得ることにより行なうことができる。好ま
しくけ、ＩＮモルホリンをメタノール中で４０Ｇにて５
時間用いる。

典型的には、ニトロ化は塩化メチレン中で過剰の無水ト
リフルオロ酢酸／硝酸アンモニウムを用いて行なわれる
。ニトロ化は、窒素雰囲気下で激えば７０悌の収率で生
成することができる。

最後に、室温かつ窒素雰囲気下におけるテトラとができ
る： （＋Ｊ４−デメトキシ〜６−ゾオキシー６−ニトロダウ
ノマイシノン５　（ＵＬ＝Ｈ）；（±）−６−デオキシ
−６−ニトロダウノマイシノン５　（Ｒ＝ＯＣＲ，ル （ｆ１４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１−ニトロ
ダウノマイシノンユ１　（１（＝Ｈ）；　１．１−デオ
キシ−１１−ニトロダウノマイシノン１１　（Ｒ＝ＯＣ
Ｒ，）。

必侵に応じ、アグリコンは、シリカゲル上でのＰｈ　−
ＮＯ，による緩和な脱アルキル化は次の灼応化合物を与
えることができる： （±）６−デオキシ−６−ニトロカルミノマイシノン６
゛１ｌ−−ｙ’オキシ−１１−ニトロカルミノマイジノ
ン１２かくして、式ＣＢ１のアグリコンは、本発明によ
れば、（±）４−デメトキシ−６−デオキシダウノマイ
シノン、（±）６−デオキシダウノマイシノン、（（転
）４−デメトキシ−】１−デオキシダウノマイシノンま
た１ｄ１１−デオキシダウノマイシノンのＣ−７および
ｃ　−９ヒト°ロキシ基を選択保護し；得られた化合物
の穆ＢをｉＢにおけるヒドロキシ首換基に対し・Ｑう位
置でニトロ化し；Ｃ−７およびＣ−９ヒドロキシ保護基
を除去してＲ１が水素もしくはメトキシである式（１３
）のアグリコンを伜；所望に応じＲ１がメトキシである
式の）のアグリコンをＲ１がヒドロキシである式（Ｂ）
のアグリコンに変換することによって製造することがで
きる。

対応のグリコシドは、化合物５　（Ｒ，＝Ｈ，ＯＣＲ，
）。

化合物６．１１　（Ｒ＝Ｈ，ＯＣＨ，）および化合物１
２を、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸銀ｑ・ トリフルオロセチル基の加水分解後にα−グリコシ）’
　Ｉ、ＩＶ、Ｖｌｌ、Ｘ、Ｘ１１１．　ＸＭヲ９ア、ｚ
テｖオーｔ−（８１：　９　（Ｓ）および７（Ｒ）：９
（５）の混合物として生成する。

たとえばシリカ上でのクロマトグラフィーにより分離し
た後、　７（Ｓ）：　９（８１グリコシ１を緩和なアル
カリ加水分解にかけてＮ−トリフルオロセチル基を除去
し、かくして対応のダウノルビシン同族体ＩＤ、　Ｖ、
　ＶＩＩＩ、　Ｘｌ、　ＸＩＶ、　ＸＭｌ生１ｆｆする
。これらは、メタノール中における塩イヒ水素での処理
に方法にしたがい１４−臭素化および蟻酸ナトリウム水
溶液での処理を介し、対応のドキソルビシン同族体１Ｍ
、　■、　Ｘｌｌ、　ＸＶ、　Ｘ＆佃に変換することが
できる。ドキソルビシン同族体は上記と同様にその塩酸
塩として単離することができる。

以下、実施例によシ本発明を説明する。

ｌＩ例１：１±１４−デメトキシ−６−デオキシ−６−
化合物１　（１，７１４，８ミリモル）を攪拌下に無水
酢酸（２５ｄ）およびピリジン（２Ｓ−）と共に９０Ｃ
にて加熱した。２時間後、反応混合物を氷水中に注ぎ入
れ、攪拌下に３０分間狡１ｉ＝ｆした。固体物質を濾過
し、水洗しかつＭａＯＨから結晶化させて、化合物２（
２，１’ｌ、収率９４チ）を得た。融点２２５−２２６
　Ｃ。

０％　（ＫＢｒ　）　：　１７７０　（芳香族エステル
）、１７４０（脂肪族エステル）、１７２０（脂肪族ケ
トン）、１．６７５（芳香族ケトン）、１５９０　（Ａ
ｒ　）ｃｒｎ’　；　ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ　：　
２１０．２５８．３３４　ｎｍ；　ＦＤ−へ４Ｓ　：　
ｍｌｚ　４７８　（１００、Ｍ”　）　；　ＰＭＲ，（
２００ＭＨｚ。

ＣＤＣ４）、特に　：　δ　２．１１、２．０１　　（
ｓ、　　６Ｈ１０ＣＯＣＨ，）、２．２２　（ｓ、　３
Ｈ，Ｃ０Ｃ）−］、）、２．５２　（Ｓ、　３Ｉ］、Ａ
　ｒ　−０ＣＯＣＨｘ　）、２．４−３．３　（ｍ、　
４　Ｈ）、６．１７化合物２　（２，１，９，４，５ミ
リモル）をＭｅＯＨ（２２０−）およびＣＩ、Ｃノｔ　
（ｔｉｏゴ）中に溶解させた。

ＭｅＯＨ（１８ｍｌ、４当Ｓ’７　）における１８モル
ホリンの溶液を加えかつ溶液を４０Ｃにて５時間静置し
た。Ｉ　Ｎ　ＨＣノ水溶液で中和した後％俗媒を減圧除
去し、かつ残留物をＭｅＯＨから結晶させて化合物３（
１，７，９，収率９０チ）をイＳた。融点２６５　Ｃ（
分解）。

ＩＲ（ＫＢｒ　）　＋　３４４０　（７！／−ル性Ｏｗ
１．）、１７４５．１７２０．１６７０　（非キレート
化キノン）、１．６３０（キレ適化キノン）、１５９０
ｚ　’；　ＦＤ−ＭＳ　：ｍｌｚ４３６　（Ｍ”　）　
； ＵＶおよび可視スペクトル（Ｍｅｏｌ−１）λｍａｘ　
：　２０４．２２６．２５８．３３６．３８６．４０４
ｎｍ；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ、　　ＣＤＣ４）、特ニ：
　　δ　２．０９．２．０４（Ｓ、　６Ｈ，０ＣＯＣＩ
−Ｉ、）、２．２５　（Ｓ、　３Ｈ１ｃｏｃＨｓ）、２
．５４−３．４０　（ｍ、　　４　Ｈ）、６．１９　（
ｄｄ、　Ｊ＝３．１．５．６）（ｚ、ＩＨ１７−Ｈ）、
７．７７−８．３５　（ｍ、　　５　Ｈ）、１３．１１
（Ｓ、Ｈ（，１ｌ−ＯＨ）。

化合物３　（１，６、！７．３．６６ミリモル）　＋　
ＮＨ４Ｎ０．　（１，６１ｑ、２０ミリモル）　＋　（
ＣＦ、ＣＯ）、Ｏ（１ｓ　ｍｔ　）の混合物へ無水ＣＨ
，Ｃノ、（３００７りを窒素雰囲気下で激しく攪拌しな
がら室温にて添加した。９０分間後、ＭｅＯＨ（３〕）
を加えた：黄色沈澱物が得られ、これを濾過し、新鮮な
ＭｅＯＨおよびエチルエーテルで洗浄した。乾燥後、化
合物４（１゜２３１１収率７０俤）が得られた。融点２
６３−２６４　Ｃ。

ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　３４７０．１７４５．１７２０
．１６７５、＃　（ＭｅＯＨ）λｍａｘ　：　２１６．
２６０．３３８．４０Ｑｎｍ；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ％
　ＣＤＣｊ！、）、特に：　６２．０４、２．００（Ｓ
、６Ｈ，０ＣＯＣＨ，）、２．２４　（Ｓ、３Ｈ，Ｃ０
ＣＨ，）、２．４３　−　３．５）　　（ｍ％　　４　
Ｈ）、　　６．２２　　（ｄｄ、　　、■　＝＝２３．
５．４　Ｈｚ、　　Ｌ　Ｈ，７−ＴＩ　）、７．８−８
．４　（ｍ、　　４．０　）、１３．５９（Ｓ、ＩＨ，
１ｌ−ＯＨ）、、（ｄｌ　　化合物４（１，１ｇ、２．
３ミリモル）をＴｉ（Ｆ　（２２０−）中に溶解させた
。０．Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ（２２０ｖｌ　）を室温にて窒
素雰囲気下で攪拌しながら添加ｌ−た。

、斗（） １時間後、この溶液をＮ　Ｈｅノで約ｐＷ７に調整し、
溶媒を減圧除去した。桟留物をＣ１（、Ｃｌ、　Ｉ−溶
解させ、この溶液を中性になるまで水洗（２、Ｎａ、８
０４で脱水しかつ溶媒を蒸発させた。シリカゲルクロマ
トグラフィーにかけた後、化合物５（０，７７、Ｆ、収
率９０チ）が得られた。、儂点２３３−２３４　Ｇ　（
分解）、 ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　３５７０．３４７０．　１７１
０．１６８０、び可視スペクトル（ＭｅＯＨ）λｍａｘ
　：　２１６．２６０゜３４１．３８４．４０１ｎｍ； ＰＭＲ（２００ＭＩｔｔ、　　ＣＤＣＪ、）、特に：　
δ　２．２３−３．２２　（ｍ、４Ｈ）、２．４１　（
ｓ、３Ｈ，Ｃ０ＣＨ，）、４．０２　（ｄ、　Ｊ　＝８
．４Ｈｚ、　　ロー１．７−０Ｈ）、４．６７（Ｓ、１
１−１．９−ＯＨ）、５．０２　（ｄｄｄ、Ｊ＝２．３
．４３．８．４Ｈｚ、ＩＩ（％　７−Ｈ）、７．８−８
．４　（ｍ、　　４Ｈ）、１３．５）　（Ｓ、ＩＨｌｌ
　１−　ＯＨ）。

実施例２：４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１−二
トロダウノマイシノＺｉ（ＦＬ＝１−１　）（ａｌ　　
中間体８（ル＝Ｈ）の製造 化合物７　Ｃ０，７９，２ミＩＪモル）を無水酢酸（１
０ｒＲｔ）およびビリジン（１０ｍ４）と共に室温で攪
拌した。２４時間接、反応混合物を実施例Ｎａ１Ｋ記載
したと同様に林処理して化合物８（０，８８，９、収率
９３チ）を得た。融点２２０−２２２　Ｕ。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７８０．１７３０．１７２０．
１６７５．１５９０ｆｆｉ’−” ＵＶ（ＭｅＯＨ）λｍａｘ　：　２１０．２５８．３３
４　ｎｍＦＤ−〜Ｉｓ　：　ｍ／ｚ　４７９　（Ｍｌ−
１”）、４７８（Ｍ”）ＰＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣ
）、、Ｔ＝４０　’Ｃ）、特にコδ２．０３　（ｓ、６
Ｈ，０ＣＯＣＨ，）、２．２３　（ｓ、３Ｎ、７．７５
−８．３　（ｍ、　　５　ＩＩ）。

（ｂｌ　　中間体９　（ＩＬ＝Ｉ（）のを造化合物８（
０８：ｌ、１．７４ミリモル）をμ箔例】（ｂ）に記載
したと同様に処理して化合物９　（０，６７９１収率８
８％）を得た。

融点２４４　Ｃ，ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　３４３０．１
７３０．１６６５．１６４０．１５９０ｃｎＴ−１ ＵＶおよび可視スペクト＃　（ＭｅＯＨ）λｍａｘ　：
　２０８．２２６．２５４．３３４．３８４．４０２　
ｎｍ１’Ｄ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　４３６　（Ｍ＋）Ｐ　
Ｍ　Ｒ（２００ＮｆＨｚ　、　ＣＤＣｌ５　）特に：δ
２．０４　（Ｓ、　６Ｈ，０ＣＯＣＨ，）、２．２４　
（Ｓ、　３１−１、Ｃ（ＩＣ？ＩＩ、）、２４〇−３，
３０（ｍ、　４　Ｈ）、６．４７　（ｄｄ、　Ｊ　＝２
．０．５．５　Ｈｚ。

Ｉ　Ｈ，７−Ｈ）、７．８−８．３　（ｍ、　５　）１
　’）、１３．０６　（Ｓ。

ＩＨ，６−０Ｈ）。

（Ｃ１−ｒ；ｑ一体旦に隻ラリ−）−９罠Ａ化合物旦（
０，６２，９，１，４２ミリモル）を無水ＣＨ，Ｃノ。

（９０ｉ）中でＮＨ４Ｎ０．　（０，５７，９，７，１
ミリモル）および（ＣＦ、Ｃｏ　）、０　（４ｍｌ）で
処理した。突ｍ例１（Ｃ）と同じ手順を用いて化合物１
０（０，５ｇ、収率７３チ）が得られｆｃ、融点２７２
−２７４　ｔ：’　（分解）。

ＩＵＬ（ＫＢｒ　）　：　３４５０．１７４０．１７１
０．１６８０．１６３５．１５９０、１５４５　（Ａｒ
　−Ｎｏ、）ｃｙｎ−１ＵＶおよび可視スペクトル（Ｍ
ｅＯＨ）λｍａｘ　：　２０８．２５４、３３４．４０
０　ｎｍ；ＦＤ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　４８１　（Ｍ”　
）；ＰＭｎ　（２００ＭＨｚ％　ＣＤＣｊ、）　特に：
　δ２．ｏ６、２．０４（ｓ、　６Ｈ，０ＣＯＣＨ，）
％２．２　（３，３Ｈ％Ｃ０ＣＨ，）、２．４２−３．
０３　（ｍｌ、ｉＨ）、６．５０　（ｄｄ、　Ｊ　＝　
１．７．５．５）１ｚ、　１）１％７−Ｈ）、７．８−
８．４　（ｍ、　４Ｈ）、１３５０（ｓ、　ＩＨ，６−
０Ｈ）。

（ｄｉ　　化合物１０（０，４５，９，０，９４ミリモ
ル）を実施例１（ｄ）に記載したと同様Ｋ　Ｏ，Ｉ　Ｎ
　ＮａＯＨで処理して化合物１１　（０，３４，９，収
率９１ｅ６）を得た。

融点２３１−２３３ｔＴ；　ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３５
５０％ｌ７１０゜１６７５．１６３０．１５４０ａｎ　
ｔｔ、ＪＶおよび可視スペクトル（Ｍ　ｅ　ＯＨ）λｍ
ａｘ　：２１０、２１４．２１８％２５０．３２６．３
３６．４００ｎｍ：↓ ６１１１　：　３９７　、０８０８　）　；ＰＭＲ（２
００ＭＨｚ、ＣＤＣ，ｔ、）特に：　６２．１８−３．
１（ｍ、４Ｈ）、２．３８　（３％３１（、Ｃ０ＣＨ，
）、３８５（ｄ、　Ｊ＝６．２Ｈｚ、　ＩＨ，７−（、
）ｌ−１）、４．５５　（Ｓ、ＩＨ，９−０Ｈ）、５．
３６　（ｄｄｄ％、Ｊ　＝　１．８．４．８．６．２Ｈ
２，１８％７−）１）、　７．８−８．４　（ｍ、　４
　Ｈ）、１３．７　（Ｓ％ＩＨ１６−ＯＨ）。

実施例３ ４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロ−Ｎ−トリ
フルオロアセチルダウノルビシン（Ｉ）の製造無水塩化
メチレン（１４０ｍｔ　）中におけるラセミｆ％’１４
−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロダウノマイシ
ノン且（Ｅ（−Ｈ）　（０，７１，１、フロミリモル）
の冷却俗液（１５ｔＺ’）へ、１−クロル−Ｎ、　０−
ジ（トリフルオロアセチル）タウノサミン（１，８８ｕ
。

５２８ミリモル）巳ヤンサー・ケモテラビー・レポート
・・を−ト３、第６巻、第２号、第１２３頁の手順にし
たがって作成〕の無水ＣＨ，Ｃｊ、　（４０ｒｎｌ　）
傘略±＃キ俗液およびトリフルオロメタンスルホン酸銀
（１，４Ｌ　　５．２８ミリモル）の無水ジエチルエー
テル（４０ｓ＋／）＄Ｅ７溶液を同時にかつ迅速に激し
く攪拌しながら窒素を吹込みつつ添加した。２０分後、
Ｎ　ａ　）（ＣＯｓの飽和水溶液（１ｏ０ｍ／）を添加
し、この混合物を攪拌下に１０分間欲装した。混合物を
セライトで濾過し、有機層を分離し、水洗し、Ｎ　ａ、
　Ｓｏ、で脱水しかつ溶媒を減圧除去した。黄色物質を
ＭｅＯＨ（３ＯＯ−）＋″：、：、溶解室温で１晩静置
してＯ−トリフルオロアセチル基を除去した。溶媒の蒸
発により得られた残留物をシリカゲルでクロマトグラフ
ィーにかけて、α−グリコシド７　（８１：　９　（Ｓ
）　（０，４３９、収率３９　％　）オｊヒフ（Ｒ）：
　９ｆｆＯ（０４３ｒ、収８３９％）を得た。

／（８１：　９（８１： 融点２４５−２４６　Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　３４７０．３４５０．１７２０
．１７００（Ｎ−トリフルオロアセチル）、１６８０．
１６３５．１５９０．１５３５−１・ ０宵　　〉 ＦＤ−ＭＳ　　：ｍ／ｚ　　　６２３　　　（ＭＨ＋）
；ＵＶおよび可視ス＜クト／’　（Ｎ（ｅＯＨ）λｍａ
ｘ　：　２０８．２６０、３４１．３８４．４０１１ｒ
ｌｌ；〔α］：”　＝　＋３３７　（ｃ　＝ｏ、ｏｓｓ
４ｘ、排Ｍ　ｅ　０１−（）　；ＣＤ　（ＭｅＯＨ）：
　　Δｔ　　２２６　ｎｍ　＝＝＋　１９．３１、　Δ
（２７０ｎｍ＝−９，９４、Δ（２９２０ｍ＝＋５．６
７、Δ（３４０ｎｍ＝＋７．６８．’ＰＭａ　（２００
Ｍｌ（ｚ％ＣＤＣ４）　：δ１．２４　（ｄ、　Ｊ　＝
６．８１−ＩＺ。

３Ｈ１５’　−Ｃ１−１，）、１．８２　（ｔｄ、　Ｊ
　＝４．１．１２．４．１２．４ｌ−１ｚ。

ＩＨ１２’ａｘ−ＩＩ　）、１．９４　（ｄ、　Ｊ＝８
．２１１ｚ、　ＩＨ，４’−０Ｈ）、　　１゜９５　　
（ｄｄ、　　Ｊ＝５．０、　１２．４　　Ｉ（ｚ、　　
　Ｉ　　ＩＩ、　　２’ｅｑ−１１）％２．１５　（ｄ
ｄ％Ｊ　＝４．３．１５．ＩＨｚ、ｔＨ，８ａｘ−Ｈ）
、２．３４（ｓ、　３Ｈ，Ｃ０ＣＨ，）、　２．４８　
（ｄｄｄ、　Ｊ　＝１．８．２．３．１５．１Ｈｚ、　
Ｉ　８％８６ｐ　−Ｈ）、３．１０　（ｄ％Ｊ＝１８．
７Ｈｚ、　ＩＨ。

１０ａｘ−Ｈ）、３．２７　（ｄｄ％Ｊ　＝１．８％１
８．７Ｈｚ％ＩＨ，１０ｅｐ−Ｈ）、３．６５　（ｄｄ
、　Ｊ＝２．７．８．２Ｈｚ、　ＩＨ，４’−Ｈ）、４
．１−４．３　（ｍ、　ＩＨ，３’−１（）、　４．３
０　（Ｑ、　Ｊ　＝６．８Ｈｚ、　ＩＨ。

５’−Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ％ＩＨ，１
’−Ｈ）、５．１１（ｄｄ、　Ｊ＝４，３．４．３Ｈｚ
、　ＩＨ，７−Ｈ）、６．６１　（ｄ％Ｊ＝８．０Ｈｚ
％　ＩＨ，ＮＨＣＯＣＦ、）、７．８−７．９　（ｍ、
　２Ｈ，２−Ｈ。

３−Ｈ）、８．２−８．４　（ｍ、　２Ｈ，１−Ｈ，４
−Ｈ）％１３．５５（Ｓ、ＩＨ，１ｌ−ＯＨ） ７（Ｒ）：９（Ｒ１ 融点　１４５−１４６　Ｃ ＦＤ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　６２３　（１０、ＭＨ＋）　
；　５７０　（１００）；ＣＤ　　（ＭｅＯＨ）：Δ（
２２６ｎｍ＝−１０，９、Δｔ　２７１　ｎｍ＝＋７．
２６、Ｊｌ　２９１　ｎｍ−−０，２７、Δｔ　３ＱＱ
　ｎｍ＝＋Ｑ、５（５、Δ（３４０ｎｍニー５．１； 〔α度＝　−２９３（ｃ　＝０．０６３５ｊｔｐＭｅＯ
Ｈ）；ＰＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣ７，）、特に：
δ５．１４（ｔ％Ｊ＝３．０Ｈｚ、ＩＨ，７−Ｈ）、５
．２７　（ｍ、　　ＩＨ，１’−Ｈ）。

実施例　４ ４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロ−Ｎ−トリ
フルオロアセチルダウノルビシン中（０，１３０ｒ、　
０．２ミリモル）をアセトン（６ｄ）中忙溶解させた。

ＯＣにて窒素雰囲気下で撹拌しながら０．ＩＮ　ＮａＯ
Ｈ（６０Ｉ７りを加えた。２時間後、アセトンを減圧除
去し、かつｐＨを０、Ｉ　Ｎ　ＨＣ）で４．５に調整し
た。この水溶液をＣＨ，Ｃ４で抽出し、　０．ｌＮＮａ
ＯＨでｐＨ約６．５〜７．０に１４整しかつＣＨ，Ｃ１
，で抽出した。有機層を水洗し、Ｎａ、８０．で脱水し
かつ溶媒を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（５ｄ　）１
；溶解させ、数滴のＭｅＯＨ／ＨＣノ溶液で酸性化し、
かつ塩酸塩をジエチルエーテルシよびＮ−ヘキサンの添
加により沈澱させた。固体物質を濾過し、ジエチルエー
テルで中性になるまで洗浄し、かつ乾燥して化合物ｆｉ
ｌｌ（ｏ、ｏｓｏ　ｒ、収率６８嗟）を得た。融点１７
３　Ｃ（分解）。

Ｉ　Ｒ，（ＫＢｒ　）　：　３４００．１７１０．１６
７５．１６３０．１５９０゜１５４０ｃｍ−’ｉ　ＦＤ
−ＭＳ　：　ｍ／　ｚ　５２７　（ＭＨ”　）。

実施例　５ ４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１−ニトロ−Ｎ−
トリフルオロアセチルダウノルビシン（Ｘ）の製造ラセ
ミ型アグリ；ン１１　（Ｒ＝Ｈ）　（０，２９０ｆ。

０．７３ミｌＪモル）を、実施例３に記載したと同様に
対応のグリコシドに変換させた。化合物Ｘ　（７（Ｓ）
：９（Ｓ）：）（ｏ、ｘｒ、収率２４慢）およびそのジ
アステレオマ（７（Ｒ）：９（Ｒ）］（ｏ、ｔｒ、収率
２４％）をクロマトグラフ分離の後に得た。

融点　２３７−２４０℃（分解）； ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３５００．３４００．１７２０，
１６７５゜１６４０．１５４０ｃｍ　。

ＦＤ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　　５７９　　（Ｍ”　−ＣＯ
ＣＨｓ　）；ＵＶおよ互席流、　（ＭｅＯＨ）λｍａｘ
：　２０７＋２５９．３３５，４００　　ｎｍ・ ＣＤ（ＭｅＯＨ）：　　Δａ　　２２１　ｎｍ　＝　＋
１１．１　、　Δ６２５０ｎｍ　＝＝　＋４．０　、　
　Δ１　２８９　　ｎｍ＝　−５，１１Δε３３０ｎｍ
　＝　＋３．１　ａ　　７ｓ　　４００　　ｎｍ　＝　
＋１．０　・ＰＭＲ（２００Ｍ）（ｚ、ＣＤＣｌ５）：
　　δ　１．３０　（ｄ、Ｊ＝６．５　　Ｈｚ、３Ｈ，
５’　−ＣＨｓ）、　　１．８６（ｔｄ、Ｊ　＝４．０
゜１３．０．　１３．０　Ｈｚ、　ＩＨ，２’ａｘ−ｋ
ｌ）、　２．０３　（ｄｄ。

Ｊ　”　４−４．１３．０　Ｈｚ　−ＩＨ，２’　ｅ（
１−Ｈ）　、２−１３　（ｄｄ　。

Ｊ＝４．３．１４．９　Ｈｚ、　ＩＨ，８ａｘ−Ｈ）、
　２．３６（ｄｄｄ。

Ｊ　＝Ｌ　ｂ　、２−２．１４−９　Ｈｚ　、ＩＨ，８
ｅｑ　Ｊｌ　）　、２３７（ｓ、３Ｈ，Ｃ０ＣＨｓ）、
　　２．８９　（ｄｄ、Ｊ＝１．６．１８．２Ｈｚ　、
ＩＨ１１０ｅｑ　−１１）　、３−１２　（ｄ　、Ｊ　
””　１　Ｂ−２Ｈｚ　。

ＩＨ，１０ａｘ−Ｈ）、　３．６８（ｄｄ、　Ｊ＝３．
０．８．０　Ｈｚ、ＩＨ。

４’−Ｈ）、４．１５−４．３０　　（ｍ、１）Ｌ　　
３’−Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝　６．５　　Ｈｚ＋　
　ＩＨ，５’−Ｈ）、４．３０（ｓ、Ｉｌ４゜９−０Ｈ
）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝２．２．４．３　　Ｈｚ、Ｉ
Ｈ，７−Ｈ）、５．４７　（ｄ、Ｊ＝４．５　　Ｈｚ、
ＩＨ，１’−Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．０　　Ｈｚ
、ＩＨ，ＮＨＣＯＣＦｓ）、７．８−７．９（ｍ。

２Ｈ，２−Ｈ，３−Ｈ）、８．２−８．４（ｍ、２Ｈ，
１−Ｉｌ、４−１１）。

１３．７２　　（ｓ、ＩＨ，６−０Ｈ）。

７（Ｒ）：９（Ｒ） ＦＤ−ＭＳ　：　ｒｎ／ｚ　５７９　（１００，Ｍ”　
−Ｃ０ＣＨｓ）：ＰｈｆＲ（２００Ｍ）（ｚ、　ＣＤＣ
ｌ５　）　、特に：　δ　５．３５　（ｍ　。

ＩＨ，１’−Ｈ）、　　５．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．０．
　３．５　　Ｈｚ。

ＩＨ，７−１−Ｉ）。

実施例　６ 化合物Ｘ（０，ｏ９ｏｒ、０．１４５ミリモＡ・）を実
施例４に記載したと同様に処理して化合物ＸＩ（０，０
６１り、収率７５％）を得た。

融点　２１２℃　（分解）； ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３４００．２９００．　１７１０
．　１６７０゜１６３５、１５９０．　１５４０　ａｍ
　　　。

２０８．２２２，２５６，４０２　ｒｍ。

実施例　７　：　４−デメトキシ−６−デオキシ−６−
二にしたがい、実施例４で得られた４−デメトキシ−６
−デオキシ−６−ニトロダウノルビシン塩酸塩（ＩＩ）
を臭素で処理しかつ次いで蟻酸ナトリウムで処理して、
４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロドキソルビ
シン（ＩＩＩ）を得、これを塩酸塩として単離した。

実施例　８　：　４−デメトキシ−１１−デオキシ−１
１遁にしたがい、実施例６で得られた４−デメトキシ−
１１−デオキシ−１１−二トロｆ　−’ｙ　）′ルビシ
ン塩酸塩ｉ）を臭素で処理しかつ次いで蟻酸ナトリウム
で処理して、４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１−
ニトロドキソルビシン（Ｘｌｌ　）　’ｉ［、これを塩
酸塩として単離した。

本発明は、さらに式（Ａ′）のアントラサイクリングリ
コシドもしくはその医薬上許容しうる塩を医薬上許容し
うる希釈剤もしくはキャリヤと混合してなる医薬組成物
をも提供する。治療上有効量の式（Ａつの化合物もしく
はその塩を不活性キャリヤもしくは希釈剤と組合せるこ
とができる。

式（Ａ′）の化合物およびその塩は呑凄標＃番人体もし
くは動物の治療方諸を有用である。これらは、治療上有
効量を患者に投与することにょシ抗腫瘍剤として有用で
ある。

これら化合物をヘラ細胞およびＰ３８８細胞に対しイン
ビトロでダウノルビシン（ＤＮＲ）と比較試験した。こ
れら化合物は、これらを塩酸塩として水中に溶解させて
試験した。

Ｐ３８８腹水白血病に対する化合物Ｘのインビボ病につ
き試験した。結果を第２表に示す。この方式において、
２種の新規な化合物は最大試験投与あった。

第　１　表　Ｐ３８８腹水白血病ａＫ対する効果化合物
　　　　投与量’　　　　Ｔ／Ｃ％’　　　毒性死亡４
ＤＮＲ２，９１５２１／１０ ４．４　　　　　１５７　　　　　５／１０化合物　Ｍ
　　　　　４　　　　　　　１５２　　　　　０／１０
１３．５　　　　　１２４　　　　　９／１０マヤスで
行なった。

ｂ、腫瘍を接種してから１日後に腹腔内オひした。

Ｃ０処Ｉネズミの生存時間中央値／比較の生存時間中央
値Ｘ１００ｄ、オートブチツク検査に基づいて評価した
。

第２表　クロス白血病８に対する効果 ＤＮＲ１０１５８，１５００／２０ １５　　　　　１７５．２２５　　　　３／２０化合物
　Ｍ　　　　１０　　　　　　１２５　　　　　　　０
／１０２２．５　　　　２００　　　　　　０／１０化
合物　ｎ　　　　２５　　　　　　１７５　　　　　　
　０／１０ｂ、腫瘍を接種してから１日後に靜脈耐すし
た。

Ｃ０処ｌネズミの生存時間中央値／比較の生存時間中央
値Ｘ１００ｄ、オートブチツク検査に基づいて評価した
。

代理人ブｆｉ１士　中　　　村　　　　土弟１頁の続き ＠発明者　　　フェルナンド・ジュツ　　イタリアニ　
　　　　　　　　　ビア・ 一国、２００６０・カスイーナ・デ・ペンキ（ミ）、γ
ンタレス・１９

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（Ａ′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ′） 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、ヒドロキシ基またはメトキ
   シ基を示し、Ｒ＾２およびＲ＾３の一方はヒドロキシ基
   を示しかつＲ＾２およびＲ＾３の他方はニトロ基を示し
   、Ｒ＾４は水素原子またはヒドロキシ基を示す〕 のアントラサイクリングリコシド、並びに医薬上許容し
   うるその塩。
2. （２）塩酸塩の形態である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。
3. （３）４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロダウ
   ノルビシン塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。
4. （４）４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１−ニトロ
   ダウノルビシン塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。
5. （５）４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニトロドキ
   ソルビシン塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。
6. （６）４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１−ニトロ
   ドキソルビシン塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。
7. （７）一般式（Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は特許請求の範囲
   第１項記載の意味を有する〕 のアグリコンを式（Ｃ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｃ） の１−クロル−Ｎ，Ｏ−ジ（トリフルオロアセチル）ダ
   ウノサミンと縮合させて式（Ａ″）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ″） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は特許請求の範囲
   第１項記載の意味を有する〕 の７（Ｓ）、９（Ｓ）および７（Ｒ）、９（Ｒ）アント
   ラサイクリングリコシドのジアステレオマ混合物を生成
   させ；Ｏ−トリフルオロアセチル基を除去し；７（Ｒ）
   、９（Ｒ）アントラサイクリングリコシドから７（Ｓ）
   、９（Ｓ）アントラサイクリングリコシドを分離し；７
   （Ｓ）、９（Ｓ）アントラサイクリングリコシドからＮ
   −トリフルオロアセチル保護基を除去してＲ＾４が水素
   である式（Ａ′）の化合物を得；所望に応じ式（Ａ′）
   の前記化合物をその医薬上許容しうる塩に変換し；所望
   に応じ式（Ａ′）の前記化合物またはその医薬上許容し
   うる塩を臭素化しかつこのように得られた１４−ブロモ
   誘導体を加水分解してＲ＾４がヒドロキシである式（Ａ
   ′）の化合物を生成させ；所望に応じＲ＾４がヒドロキ
   シである式（Ａ′）の化合物をその医薬上許容しうる塩
   に変換することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
   のアントラサイクリングリコシドまたはその医薬上許容
   しうる塩の製造方法。
8. （８）式（Ｂ）のアグリコンと式（Ｃ）の１−クロル−
   Ｎ，Ｏ−ジ（トリフルオロアセチル）ダウノサミンとの
   縮合を窒素雰囲気下かつトリフルオロメタンスルホン酸
   銀の存在下に無水二塩化メチレン中で行ない；得られた
   ジアステレオマ混合物からメタノールでの処理によりＯ
   −トリフルオロアセチル基を除去し；７（Ｓ）、９（Ｓ
   ）アントラサイクリングリコシドをシリカゲルクロマト
   グ ラフィーにより７（Ｒ）、９（Ｒ）アントラサイクリン
   グリコシドから分離し；Ｎ−トリフルオロアセチル基を
   ７（Ｓ）、９（Ｓ）アントラサイクリングリコシドから
   緩和なアルカリ加水分解によク除去し；得られたＲ＾４
   が水素である式（Ａ′）の化合物をメタノール中におけ
   る塩化水素での処理によりその塩酸塩として単離し；所
   望に応じ前記塩酸塩をＲ＾４がヒドロキシである式（Ａ
   ′）の化合物へ臭素化および蟻酸ナトリウム水溶液での
   処理によって変換し、かつＲ＾４がヒドロキシである式
   （Ａ′）の化合物をメタノール中における塩化水素での
   処理によりその塩酸塩として単離することを特徴とする
   特許請求の範囲第７項の方法。
9. （９）特許請求の範囲第１項記載のアントラサイクリン
   グリコシドもしくはその医薬上許容しうる塩を、医薬上
   許容しうる希釈剤もしくはキャリヤと混合してなる医薬
   組成物。
10. （１０）手術もしくは治療による人体もしくは動物の治
    療方法または人体もしくは動物に実施する診断法に使用
    するための特許請求の範囲第１項記載のアントラサイク
    リングリコシドまたはその医薬上許容しうる塩。
11. （１１）抗腫瘍剤として使用する特許請求の範囲第１０
    項記載の化合物。
12. （１２）特許請求の範囲第７項記載の式（Ｂ）を有する
    アグリコン。
13. （１３）（±）４−デメトキシ−６−デオキシ−６−ニ
    トロダウノマイシノンである特許請求の範囲第１２項記
    載の化合物。
14. （１４）（±）４−デメトキシ−１１−デオキシ−１１
    −ニトロダウノマイシノンである特許請求の範囲第１２
    項記載の化合物。
15. （１５）（±）４−デメトキシ−６−デオキシダウノマ
    イシノン、（±）６−デオキシダウノマイシノン、（±
    ）４−デメトキシ−１１−デオキシダウノマイシノンま
    たは１１−デオキシダウノマイシノンのＣ−７およびＣ
    −９ヒドロキシ基を選択保護し；このように生成された
    化合物の環Ｂを環Ｂにおけるヒドロキシ置換基に対しパ
    ラ位置でニトロ化し；Ｃ−７およびＣ−９ヒドロキシ保
    護基を除去してＲ＾１が水素もしくはメトキシである式
    （Ｂ）のアグリコンを得；所望に応じＲ＾１がメトキシ
    である式（Ｂ）のアグリコンをＲ＾１がヒドロキシであ
    る式（Ｂ）のアグリコンに変換することを特徴とする特
    許請求の範囲第１２項記載のアグリコンの製造方法。
16. （１６）（±）４−デメトキシ−６−デオキシダウノマ
    イシノン、（±）６−デオキシダウノマイシノン、（±
    ）４−デメトキシ−１１−デオキシ−ダウノマイシノン
    または１１−デオキシダウノマイシノンを８５〜９０℃
    にて無水酢酸およびピリジンと反応させて全遊離ヒドロ
    キシ基をアシル化し；得られた三酢酸塩をメタノール中
    にて４０℃で１Ｎモルホリンにより５時間選択加水分解
    してＣ−７−ＯＨおよびＣ−９−ＯＨ二酢酸塩を得；こ
    の二酢酸塩を窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら室温に
    て塩化メチレン中で過剰の無水トリフルオロ酢酸／硝酸
    アンモニウムにより処理して対応の６−もしくは１１−
    ニトロ誘導体を生成させ；７−および９−アセチル保護
    基を前記誘導体からテトラヒドロフラン中で０．１Ｎ水
    酸化ナトリウムにより室温にて窒素雰囲気下で加水分解
    することにより除去して、Ｒ＾１が水素もしくはメトキ
    シ基である式（Ｂ）の所望の６−もしくは１１−ニトロ
    アグリコンを得；必要に応じこのアグリコンをシリカゲ
    ル上でのクロマトグラフィーによって精製する特許請求
    の範囲第１５項記載の方法。
17. （１７）Ｒ＾１がメトキシ基である式（Ｂ）の６−もし
    くは１１−ニトロアグリコンをニトロベンゼン中にてＡ
    ｌＣｌ＿３による緩和な４−脱アルキル化にかけて、Ｒ
    ＾１がヒドロキシ基である式（Ｂ）の６−もしくは１１
    −ニトロアグリコンを得る特許請求の範囲第１６項記載
    の方法。
18. （１８）式（Ａ″′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ″′） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は特許請
    の範囲第１項記載の意味を有する〕 の化合物。