JPS62108892A - 新規白金錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗腫瘍作用を有する白金錯体に関する。

〔従来の技術〕

抗腫瘍作用を示す白金錯体としては、シスプラチンが市
販されており、顕著な効果により多くの症例に対し適用
されている。曲にも抗腫瘍作用を示す白金錯体について
℃・（つかの報告がなされて（・るが、そのうちジアミ
ンおよび酸素原子が配位した白金錯体については（例え
ば特開昭４９−４８６２１、特開昭５７−１５６．４１
６）、し・ずれも 一般式 で表わすことができ、いずれも−級アミン−あるいはア
ンモニアが、白金原子に配位した錯体である。

〔式中、ｒｔ、ｒ＜は水素原子または低級アルキル基を
示すか、または＋−ｔ、ｒｇが結合して白金原子を含む
環を形成することを示す。

０＼ｌ ｏ／Ａは酸素原子で配位する二部配位子を示す。〕〔発
明が解決しようとする問題点〕 前述のとおり、白金錯体制癌剤として、シスプラチンが
市販されているが、シスプラチンは腎臓毒性が強く、投
与制限因子となっている。

この為、投与前、投与中に大量の水を投与し、利尿剤を
併用しながら、長時間かけて投与しなければならな（・
という欠点を有している。またシスプラチンは水に対す
る溶解度が低（、溶解速度も遅いため、極めて低濃度溶
液で供給されて（・る。上記の理由により、水に対する
溶解度が高く、腎毒性の低い抗腫瘍性白金錯体を見出す
ための研究が数多くなされてきているが、現在までに実
用に至るものは見出されていない。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、配位子として、一般式 〔式中、Ｒ＋　＋　Ｒ２ｒ　＆　ｒ　Ｒ４ｒ　’は後述
の一般式（Ｉ）と同じ〕 を有する白金錯体について種々合成し、これらの錯体が
、抗腫瘍効果を有すること、および−シスプラチンに比
し、腎臓毒性が著しく低いものであることを見出した。

本発明は、これらの知見をもとに完成されたものである
。

即ち本発明は、一般式 〔式中、Ｒ＋　、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ばそれぞれ低級鎖
状アルキル基または水素原子を示し、Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ
３、Ｆｉ、＜のすべてが同時に水素原子であることはな
℃゛ものとする。また、ｎは２あるいは３である。

一〇）Ａは・ を示す。（ｍは１又は２を示し、Ｒｓ、Ｌはそれぞれ水
素原子又は低級アルキル基、例えばメチル基、エチル基
、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イ
ンブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｌ−ブチル基、
を示す。）〕で表わされる白金ジアミン錯体、に関する
ものである。

上記一般式（Ｔ）で示される一般式において、ｌｔｌ＋
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４で表わされる低級鎖状アルキル基とと
しては、メチル基、エチル基、０−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などがあげられる。

上記一般式ＣＩ）で表わされる化合物のうち代表的なも
のを、次に例としてあげるが、これらの例は本発明を限
定するものではない。

１、シス−オキザラ−）−Ｎ−メチルエチレンジアミン
白金２、シス−ジメチルマロナート−Ｎ、Ｎ−ジメチル
エチレンジアミン白金 ３、シス−４−オキサシクロヘキサン−１，１−ジカル
ボキシラード−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン白金
５、シス−オキザラート−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジ
アミン白金 ６　シスーマロナー）−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジア
ミン白金 ７、　シス−オキザラ−）−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレン
ジアミン白金 ８、シス−オキザラ−１−−Ｎ−エチルエチレンジアミ
ン白金９、シス−シクロブタン−１，１−ジカルボキシ
ラー）−Ｎ−エチルエチレンジアミン白金 １０、シス−シクロブタン−１，１−ジカルボキシラー
トーヘーインプロビルエチレンジアミン白金 １１、シス−オキザラ−）−Ｎ−メチル−１，３−プロ
パンジアミン白金 １２、シス−オキザラート−Ｎ、Ｎ−ジメチル−１，３
−プロンくンジアミン白金 １３、シス−オキザラート−Ｎ、Ｎ−ジエチル−１，３
−プロンくンジアミン白金 １４、シス−オキザラート−Ｎ−イソプロピル−１，３
−プロンくンジアミン白金 １５、シス−オキザラート−Ｎ、Ｎ、Ｎ’−トリメチル
エチレンジアミン白金 本発明の化合物は、公知の方法例えば、インディアンジ
ャーナルオプケミストリー［■ｎｄｉａロＪ、Ｃｈｅｍ
、、８．１９３（１９７０年）〕に記載されている方法
を応用することによって得ることができる。例えば、カ
ルボキシラード錯体は 〔式中、Ｍは１価のカチオンとなりつる基、例えばに、
Ｎａを示し、Ｈａｌは・〜ロゲン原子を示しＲＩ、　Ｒ
２、Ｒ３，１％４は前記のものを示す。〕の反応式で示
されるように、水中にて、テトラハロゲナート白金塩と
アミンを好ましくは室温〜９０°Ｃで反応させ、（ＥＶ
）で表わされるジノ１０ゲナートーアミン白金を得る。

次に（■）を次の式で示すように、 水中で硝酸銀と好ましくは室温〜９０℃で反応させジア
コ錯体水溶液を得る。この水溶液に、ジカルボン酸塩を
好ましくは室温〜９０℃で反応させ化合物Ｕ）を得るこ
とができる。

（′ｖＩ） スルフエイト錯体は、化合物＜Ｎ）に硝酸銀の代りに硫
酸銀を好ましくは室温〜９０℃で反応させスルフエイト
錯体を得ることができる。

また、上記において、 ［（１ Ｈ２Ｃ−へ−Ｒ２ ｆも。

を用いる場合も、全（同様の方法で本発明の白金ジアミ
ン錯体を製造することができる。

本発明の化合物（１）は、元素分析、赤外線吸収スペク
トル高速原子衝撃質量分析法（ＦＡＢ−ＭＳ。

Ｐｔ＝１９４）等で構造を確認した。

〔実施例〕

以下に実施例を示して本発明の態様を明らかにする。

実施例１．（化合物１’ｌｈｌ、１ シス−オキザラ−１・−Ｎ−メチルエチレンジアミン白
金 塩化第一白金酸カリウム１ｇを水２０ｍ１にｆ８ｆｌＧ
し、これにヨウ化カリウム１．６ｇを水３　ｍｌに溶解
して攪拌しながら滴下する。これを４０℃、１０分間攪
拌するとヨウ化第−白金酸カリウムの黒色溶液が得られ
る。この溶液に、Ｎ−メチルエチレンジアミン１７９Ｔ
［１ｇを水１０ｍ１に溶解して滴下し６０℃、５分間攪
拌する。析出した黄色結晶を戸数し、水洗、エタノール
で洗浄、エーテルで洗浄した後、真空下で乾燥して、シ
ス−ショート−Ｎ−メチルエチレンジアミン白金の結晶
１．１２ｇ（収率８９．０％）を得る。

このシス−ショート−Ｎ〜メチルエチレンジアミン白金
１ｇを２０ｍ＋の水に懸濁し、６３７■の硝酸銀を５　
ｍｌの水に溶解して加え、６０゛Ｃｌ２Ｏ分間攪拌下に
反応させる。溶液を室温に冷却した後屏過し、生成した
ヨウ化銀を分離、水洗する。Ｐ液と洗液を併わせ、これ
に７０４■のシュウ酸カリウムー水塩〔（Ｃ００■０２
・Ｈ２０〕を５ｍｌの水に溶して加え、７０°Ｃ１２時
間攪拌する。＠敵を５…１に濃縮した後、０℃に冷却し
て生成した白色結晶を加数し、０℃に冷却した少量の水
で洗浄し、エタノールで洗浄した後、真空下で乾燥して
、化合物１を得る。

収　　　量　　３５５■ 元素分析　計算値（％）：Ｃ，１６，８１；）１．２．
８２；Ｎ、　７．８４　；　ＰＩ、　５４．６１実測値
（％）：Ｃ，１６，７０；）１．３．０７；Ｎ、　７．
４５　；　Ｐｔ、　５６．１ＦＡＢ−ＭＳ　：　　（Ｍ
＋Ｈ）＝３５７実施例２．（化合物置２） シスージメチルマローｊ−−ト−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチ
レンジアミン白金 実施例１で、ヘーメチルエチレンジアミンの代１１；Ｉ
ＫＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン２１２呵を使用し
、黄色のシス−ショート−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジ
アミン白金の結晶１．１７ｇ（収率９０．２％）を得る
。

この結晶１ｇを２０ｍ１の水に懸濁し、硝酸銀６２０ｍ
ｇを５　ｍｌの水に溶解して加え、６０℃２０分間攪拌
する。室温に冷却した後、濾過し生成したヨウ化銀を分
離し、水洗する。炉液と仇敵を併わせ、シスージアコー
Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン白金水溶液を得る。

このジアコ水溶散にジメチルマロン酸４９２ｍｇを１ｍ
ｏｌ／、ｆ？の水酸化ナトリウム水溶液７．４５　ｍ」
に溶解して加え、６０’Ｃ２時間攪拌する。溶液を５　
ｍｌに濃縮した後Ｏ′Ｃに冷却して生成した白色結晶を
炉取し、０℃に冷却した少量の水で洗浄し、エタノール
で洗浄する。

得られた結晶を真空下で乾燥して化合物２を得る。

収　　　量　　３４７ｆｆ１ｇ 元素分析　計算値（％）：Ｃ，２６１５；Ｈ，４，３９
；Ｎ、　６．７８；Ｐｌ、　４７．２０ 実測値（％）：（：’、　　２５．９１；Ｈ，４゜２１
；Ｎ、　７．０２；Ｐｌ、　４６．５ ＦＡＢ−ＭＳ　：　（Ｍ　十Ｈ）＋＝　４１３実施例３
．（化合物％３） シス−４−オキサシクロヘキサン−１，１−ジカルボキ
シラード−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミ／白金 実施例２において、ジメチルマロン酸の代りに４−オキ
サシクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸６４９Ｑを使
用し、他は同様にして化合物３を得る。

収　　　量　　２７６■ 元素分析　　計算値（％）：Ｃ，２９，０１；Ｈ，４，
４３；Ｎ、　６．１５　；　Ｐｔ、　４２．８４実測値
（％）：Ｃ，２９，２２；Ｈ，４１６；Ｎ、　６．５１
　；　Ｐｉ、　４３．０ＦＡＢ−ＭＳ　　：　　（Ｍ＋
Ｈ）”＝４５５実施例４　（化合物置４） シス−スルフエイト−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミ
ン白金−水塩 実施例１でＮ−メチルエチレンジアミンの代りにＮ、Ｎ
−ジメチルエチレンジアミン２１２ＩＴ１ｇを使用し、
黄色のンスージョードーＮ、＼−ジメチルエチレンジア
ミン白金の結晶１．　ｔ　７　ｇ（収率９０．２％）を
得ろ。

この結晶１ｇを８０…Ｊの水に１゛嶽濁し、硫：酸銀５
６９■を加え６０°Ｃ２０分間債拌する。室温に冷却し
た後、生成したヨウ化銀に濾過により分離し、ｐ孜暑凍
結乾（支）して黄白色の化合物４ビ得ろ。

収　　　量　　　７０６ｍｇ 元 水素分析　計算値（％）：Ｃ，Ｌ２．０９；比３５５；
へ、７．０５；Ｐｆ、４９．ＬＯ 実測値（％ＶＣ，Ｌ　Ｌ、８７；Ｈ，：３．７７：Ｎ、
　　６．８１；　Ｐｔ、　　４８．７ＦＡＢ−ＭＳ　　
：　　（Ｍ　十Ｈ）＋−３７９実施例５．（化合物％５
） ンスーオキザラートＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン
白金 実施例２においてジメチルマロン酸ｋ　１　ｍｏｌ／４
３水酸化ナトリウム水ｍＷに溶解して用いる代りにシー
ウ酸カリウムー水塩６８６ｍｇＹ５ｍｌの水に溶解して
使用し、他は同様にして化合物５？得る。

収　　　量　　　３８９■ 元素分析　計算値（％）：Ｃ，１９，４１；比３．２６
；へ、７．５５；ＰＬ、５２．５５ 実＋ＨＩＩ値（％）：Ｃ，１９，８０；比　３゜４１；
Ｎ、７．Ｌ４；ＰＬ、５１゜７ ＦＡＢ−ＭＳ　　：　　（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７１実施例６
．（化合物Ｎｎ６） シスーマロｆ−１−Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン
白金 実施例２同様にシス〜ショートーＮ、Ｎ−ジメチルエチ
レンジアミン白金を得る。この結晶１ｇを２０　ｍｌの
水に懸濁し、硝酸銀６２０■を５　ｍｌの水に溶解して
加え、６０°Ｃ２０分間攪拌する。室温に冷却した後、
濾過し、生成したヨウ化銀を分離し、水洗する。ｆｊＥ
ｆｉと洗液を併わせ、マロン酸３８８■を水５　ｍｌに
溶解して加え、さらにｌ　ｍｏｌ／石の水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えてＩ）Ｈを５〜６に調節する。６０℃２
時間攪拌した後、溶面を３ｍｌに１縮し、これにエタノ
ール７０ｍ１を加工て生成する黄白色の化合物５の粗結
晶を濾過して得る。

この粗結晶を９５％エタノール水溶液を用いて再結晶を
２回繰り返し白色の化合物６を得る。

収　　　量　　１６１■ 元素分析　計算値（％）：Ｃ，２１，８２；Ｈ，３，６
６；へ、　７．２７；Ｐｉ、　５０．６３ 実ｄ１１［値（％）：Ｃ，２１，６６；Ｈ，３，８１；
へ、　７．５８；Ｐｉ、　４９．３ ＦＡＢ−ＭＳ　　：　　（Ｍ十Ｈ）”＝３８５実施例７
．（化合物Ｎ［Ｌ７） シス−オキザラ−）−Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンジア
ミン白金 実施例１においてへ一メチルエチレンジアミンの代９に
Ｎ、に−ジメチルエチレンジアミン２１２１Ｔ１ｇ￥使
用し、シーウ酸カリウムー水塩６８６■を使用して、他
は同様にして、化合物７を得る。

収　　　量　　　３９３■ 元 ７に索分析　　計算値（匂：Ｃ，１９，４１；Ｈ，３，
２６；へ、７．５５；Ｐｔ、５２．５５ 実測値（％ＣＣ，１９，６２；ｌ七　３．４３；Ｎ、　
　７．２１　；　Ｐｉ、　　５２．９ＦＡＢ　ＭＳ　　
’　　（Ｍ刊−１）”＝３７１実施例８　（化合物賽８
） シス−オキザラート−Ｎ−エチルエチレンジアミン白金 実施例１にお（・てＮ−メチルエチレンジアミンの代り
にＮ−エチルエチレンジアミン２１２ｍｇを用い、ンユ
ウ酸カリウムー水塩６ｓ６ｍｇｔ使用して、他は同様に
して化合物８を得る。

収量３６０　ｍｇ 元素分析　計算値（％Ｊ：Ｃ，１９，＝１１　；Ｈ，３
，２６；Ｎ、　７．５５　；　Ｐｊ、　５２．５５実測
値（％ＶＣ，１９，０２；）１．２．９・１；Ｎ、　７
．３１　；　Ｐｔ、　５２．０ＦＡＢ−ＭＳ　　：　　
（Ｍ　＋　Ｈｆ　＝　３７１実施例９　（化合物克９） ンスージクロフ゛タンー１，１−ジカルボキシラード−
へ−エチルエチレンジアミン白金 実癩例１でＮ−メチルエチレンジアミ７の（ｔ’）に、
ヘーエチルエチレンジアミン２１２ＩＴ１ｇｒ使ｍし、
ノユウ酸カリウムー水塩の代りにシクロブタン−１，１
−ジカルボン酸５３７■を１ｍｏｌ／＃の水酸化ナトリ
ウム水溶Ｗ　７．４５　ｍｌに溶解して使用し他は同様
にして化合物９の白色結晶を得る。

収　　　　量　　　６２６ｍｇ 元素分析　計算値（％）：Ｃ，２８，２４；比４．２７
；Ｎ、　６．５９　；　ＰＣ，４５，８６実測値（物：
　Ｃ，２８，６１；Ｈ，４，５１；Ｎ、　６．３１　；
　Ｐｌ、　４６．０Ｌ”Ａｌ３−ＭＳ　　　：　　　（
Ｍ　十Ｈ）”　−４２５実施例１０．（化合物％１０） ンス〜シクロブタン−１，１−ジヵルボキシラー）−Ｎ
−イソプロピルエチレンジアミン白金実施例１において
、Ｎ−メチルエチレンジアミンの代りに、Ｎ−イングロ
ビルエチレンジアミン２４６■を用い、シーウ酸カリウ
ムー水塩の代りにシクロブタン−１，１−ジカルボン酸
５２３■を１ｍｏｌ／、ｅ水酸化ナトリウム水溶ｇ！ｉ
、７．２６　ｍｌに溶解して使用し、他は同様にして化
合物１０を得る。

収　　　蛋　　３０９＋ｎｇ 元素分析　　計算値（％）：Ｃ，３０，０７；ｌ七　４
．５９；Ｎ、６．３８；Ｐｔ、４４．４０ 実測値（％）：Ｃ，３０，４６；比　４３３；Ｎ、　　
６．１１　；　Ｐｔ、　　４３．８ＦＡＢ−ＭＳ　　：
　　（Ｍ−１−Ｈ）＝４３９実施例１■、（化合物％１
１） シス−オキザラート−Ｎ−メチル−１，３−プロパンジ
アミン白金 実施例１においてＮ−メチルエチレンジアミンの代りに
、Ｎ−メチル−１，３−プロノくンジアミン２１２ｍｇ
を使用し、シュウ酸カリウムー水塩は６９ｏｍｇ’ｉ使
用し、他は同様にして化合物■１の白色結晶を得る。

収　　　量　　５５６■ 元素分析　計算値（％）　：　Ｃ，１９，４１；Ｈ，３
，２６；Ｎ、　７．５５　；　Ｐｔ、　５２．５５実ｄ
１１１値（％）：Ｃ，１９，５６；Ｈ，３，４４；Ｎ、
　７．３６　；　Ｐｉ、　５１．３１ＦＡＢ−ＭＳ　　
：　　（Ｍ十Ｈ）＝３７１実１１１例１２．　　（化合
物Ｎａ　１２　）シス−オキザラート−Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−１，３−プロパンジアミン白金 実施例１にお（・て、ヘーメチルエチレンジアミンの代
りに、Ｎ、Ｎ−ジメチル−１，３−プロノくンジアミン
２４６ｍｇを用い、ンユウ酸カリウムー水塩５５９ｍｇ
を使用し、他は同様にして化合物１２ケ得る。

収　　　量　　　４２９ｍｇ 元素分析　計算値（％）：Ｃ，２１，８２：比３．６６
；Ｎ、　７．２７　；　ＰＩ、　５０．６３実測値（％
）：Ｃ，２１，４４；Ｈ，３，７７；Ｎ、　７．５５　
；　Ｐｔ、　４９．４ＦＡＢ　−ＭＳ　　＋　　（Ｍ＋
Ｈ）　＝３８５実施例１３．（化合物１３） シス−オキザラート−Ｎ、Ｎ−ジエチル−１，３−プロ
パンジアミン白金 実施例１において、Ｎ−メチルエチレンジアミンの代り
に、Ｎ、Ｎ−ジエチル−１，３−プロノくンジアミン３
１４ｆｆ＠を用い、シュウ酸カリウムー水塩６３６１Ｔ
Ｉｇを使用し、他は同様にして化合物１３を得る。

収　　　量　　３８７ｍｇ 元素分析　計算値（％）：Ｃ，２６，１５；Ｈ，４，３
９；Ｎ、　　６．７８　；　Ｐｃ、　　４７．２０実測
値（％）：Ｃ，２６，０１；Ｈ，４，２２；Ｎ、　　６
．８９　；　Ｐｔ、　　４７．７ＦＡＢ−ＭＳ　　：　
　（Ｍ十Ｈ）＝４１３実施例１４．（化合物Ｎ［Ｌ　１
４　）シス−オキザラート−Ｎ−イソプロピル−１，３
−プロパンジアミン白金 実施例１において、Ｎ−メチルエチレンジアミンの代り
に、Ｎ−イソプロピル−１，３−フロパンジアミン２８
０ｒｎｇを用い、シュウ酸カリウムー水塩は６５２ｆｆ
Ｑｔを使用し、他は同様にして化合物１４を得る。

収　　　量　　　４６８１１１ｇ 元素分析　計算値（％）：Ｃ，２４，０６；比４．０４
；へ、　７．０２；Ｐｔ、　４８．８５ 実σ１１］値（％）：Ｃ，２４，２８；Ｈ，３，７７；
Ｎ、　７．４６　；　ＰＬ、　４８．０１１ｉ’ＡＩＪ
−ＭＳ　　：　　（Ｍ十Ｈ）　＝３９９実施例１５．（
化合物置１５） シス−オキザラート−Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルエチレン
ジアミン白金 実施例１にお（・てＮ−メチルエチレンジアミンの代り
に、Ｎ、Ｎ、Ｎ’−トリメチルエチレンジアミ７２４６
■を用い、シュウ酸カリウムー水塩は６６８■を使用し
、他は同様にして化合物１５′ｆ！：：得る。

収　　　量　　６０９１１１ｇ 元素分析　計算値（％）：Ｃ，２１，８２；ｌ七３．６
６；Ｎ、　７．２７　；　Ｐｔ、　５０．６３実測値（
％）：Ｃ，２１，６３；Ｉ−１，３，−＋７；へ、　７
．４８　；　Ｐｔ、　５１．０Ｆ’ＡＬ３−ＭＳ　　：
　　（Ｍ　＋　Ｈ）＝３８５本発明化合物及びシスプラ
チンの物理的特性２表１に示す。

表１ 化合物Ｎｌよ水に対する＠解度　　　Ｉ　Ｉｔ吸収スペ
クトルＣｃｍ）（［ｌＩｇ／ｍｌ　）　　　　　Ｎ−Ｈ
Ｃ＝０・ンスフラチン　　　　　　１．２４′１　　　
　　　　〉　・１０　　　　　３２３０−３０４０　　
１７００−１６５０２　　　　　　　　＞　　２０　　
　　　３１９０−３０００　　１６３０−１６００３　
　　　　　　　＞　　２０　　　　　３２００　　３０
００　　１６８０　　１６３０６　　　　　　　　＞１
００　　　　　３２１０−３０８０　　１７３０−１６
２０７　　　　　　’＞　　１０　　　３２００−３１
２０　１７００−１６４０８　　　　　　　　＞　　　
　５　　　　　３２５０−３１３０　　１７１０−１６
２０９　　　　　　＞　　５０　　　３２３０　３１２
０　１７００　１６００１１　　　　　　　　＞　　　
　５　　　　　３２４０　　３１５０　　１６９０−１
６７０１２　　　　　　　　）　　　１０　　　　　３
２３０−３１４０　　１７１０＝１６７０１３　　　　
　　　〉　１０　　　　　３２２０−３１４０　　１７
２０−１６７５１４　　　　　　　’）　　１０　　　
　　３２７０−３１４０　　１７１０−１６７５１５　
　　　　　　＞　　１０　　　　　３２５０−３１００
　　１７００−１６３０表１から明らかなように、本発
明化合物は水溶性に〜んでおり、また溶解速度も速（・
ことから注射剤として使用する場合にお（・ても、結晶
を使用時に適当な濃度に溶解して即時使用することがで
き好適である。

次に本発明化合物の抗１庫瘍効果について実験例をあげ
て説明する。

実験例１．ＬＬ２１０に対する抗腫瘍効果（試験方法） マウス白血病Ｌ１２１０細胞Ｉ　Ｘ　Ｉ　０５個ケ６週
齢の雌性ＣＤ４ｉ″、マウスの腹腔内に移植し、その翌
日から１日１回５日間薬物を５％グルコース水ｆｇＷに
溶解して腹腔内に投与した。薬物無処ｉｕ群は生理食塩
水を同様に投与した。

薬物処置群および無処置群の平均生存日数から下記の式
によりＴ／Ｃを求めた。

さらに試験中に薬剤の急性毒性により死亡するマウスが
発生した場合には、５０％致死量（ＬＤ、ｏ）を定法に
より算出した。表２に実験例１の結果？示す。表中ｍａ
ｘ　（Ｔ　／　Ｃ）は（’］’／Ｃ）の最大値、ｏｐｔ
。

ｄｏｓｅはｍａｘ　（’１．”／Ｃ）’（！’示す投与
量（最適投与量）ｋ示す。

表２゜ １　　　　１８９　　　　　８　　　１４．４４　　　
　１３４　　　　　２　　　　４．８５　　　　２００
　　　　１６　　　２４．０６　　　　１３７　　　　
　２　　　　−４．８８　　　　１３７　　　　　２　
　　　４．８Ｌ　（ｌ　　　　　　　　　ｌ　ｌＩ　６
　　　　　　　　３２　　　　　　　−１１　　　　１
４６　　　　　８　　　２〆１０１２　　　　　］、　
５．１　　　　３２　　　　−］　：］３　　　１６９
　　　　６１１　　　　−１４　　　　１６０　　　　
１　に　　　　５５．６表２から明らかなように、本発
明化合物は、マウス白血病（Ｌ　Ｌ　２１０．１．１（
ＩＩＩ：包を接種したマウスに対する延命効果を有する
。

次に本発明化合物の腎臓毒性について夷暎例ケあげて説
明する。

実験例２．腎１藏毒性試験 （試、味方法） ６週齢の雄性ＣＤ　Ｉ−、マウスに薬物を１回復腔内に
投与し、その４日後にｍ’を液を採取して皿中尿素窒素
Ａ度（ＢＵＮ）？求めた。

表：３に実１験例２の結果乞示す。表３中の体重比は薬
物投与日の体重にχ・了する投与後、１８目の体重の比
である。投与量は抗腫１ｑ効果試嵌のｏｐＬｄｏｓｅの
４倍の投与量を投与した。

表３ 生理食塩水　　　　　　　　　　１．０５　　　　２２
．７沼フラチン　　　　１６　　　　０．７２　　　　
９２．９４　　　　　　　８　　　　０．７７　　　　
２７．７５　　　　　　６４　　　　１．０１　　　　
２７．０６　　　　　　３２　　　　１．０６　　　　
２３．４８　　　　　　　８　　　　１．０１　　　　
２８．３１１　　　　　　３２　　　　１．０５　　　
　２１．２１２　　　　　１２８　　　　１．０１　　
　　２３．９１４　　　　　　６４　　　　０．８０　
　　　１４．２表３から明らかなように、本発明化合物
は市販のンスブラチンに比し血中のＢＵＮ値が極めて低
（生理食塩水と同等となっている。このことから腎毒性
の極めて低いものであることがわかる。従って、本発明
化合物は腎毒性の極めて低い抗腫瘍剤となる。このよう
な特性および水溶性が高いことから考えて、注射剤とし
２て静脈投与を行う場合連続投与によらず、単時間投与
により行え好適である。

〔発明の効果〕

本発明の化合物は優れた抗腫瘍効果を有し、腎毒性が低
く、水に対する＠解度が高く、優れた抗腫瘍剤として使
用できる。更に本発明の化合物は室温において、真空下
および空気中のいずれでも安定であり、特に低温保存を
必要とし５な−・。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４はそれぞれ低
   級鎖状アルキル基または水素原子を示し、Ｒ＿１、Ｒ＿
   ２、Ｒ＿３、Ｒ＿４のすべてが同時に水素原子であるこ
   とはないものとする。また、ｎは２あるいは３である。 ▲数式、化学式、表等があります▼は、▲数式、化学式
   、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ を示す。（ｍは１又は２を示し、Ｒ＿５、Ｒ＿６はそれ
   ぞれ水素原子又は低級アルキル基を示す。）〕で表わさ
   れる白金ジアミン錯体。