JPS6191196A - 新規な５―フルオロ―２´―デオキシウリジン―５´―ホスフェート誘導体およびその塩並びにそれらを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 で表わされる新規な５−フルオロ−２′−デオキシクリ
ジン−５１−ホスフェート誘導体およびその垣に関する
。

本発明の化合物およびその塩は抗腫瘍活性が強く、しか
も低毒性であるため抗腫瘍剤として有用である。

〔従来の技術〕

従来、５−フルオロ−２′−チオキシ−β−ウリジン（
通称ＦｕｄＲ）は、試験管内（Ｉｎ　ｖｌｔｒｏ）にお
いては、５−フルオロウラシル（通称５−Ｆｕ）より殺
細胞性が強いことが知られている［　Ｃ、Ｈｅ１ｄ＠ｌ
ｂ＠ｒｇｅｒ　＠ｔ　ａｌ　、　’　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒ
ｅｓ　、、　２８２５２９〜２５５８（１９６１）。

また、ＦｕｄＲは細胞内において５−フルオロ−２１−
チオキシウリジン−５′−モノホスフェート（通称Ｆｄ
ｕＭＰ　）となり、これがチミジル酸合成酵素を阻害し
、その結果ＤＮＡ　　合成を阻害することによって、制
癌作用を発揮すると言われている［　Ｃ，Ｈ＊１ｄｅｌ
ｂ＊ｒｇｅｒ　ａｔ　ｍｌ、　；　Ｍｏｌ。

Ｐｈａｒｍｃｏｌ、、　、ｉ、　１４〜３０（１９６５
））。しかし。

臨床的には、ＦｕｄＲは５−　Ｆｕと同程度の有効性し
か得られず、その上毒性も強（、現在米国において動性
剤としてのみ使用されているにすぎない。（ＰＨＹＳＩ
ＣＩＡＮＳ’　ＤＥＳＫ　ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ５２　ｅ
ｄｌｔｏｎ、　１５８７　（１９７Ｂ　）　）。

〔発明が解決しようとする問題点〕

ＦｕｄＲは生体内（ｉｎ　ｖｌｖｏ　）において、排泄
が速く持続性がないうえ、ヌクレオシドホヌホリラーゼ
によって容易に分解され、５−Ｆｕを経てα−フルオロ
−β−アラニンとして代謝されてしまい（Ｃ，Ｈ＠ｌｄ
＠ｌｂｓｒｇｅｒ　；　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｍ、。

■、１５４９〜１５６９（１９７０）”ｌ、チミジル酸
合成酵素阻害作用を有する時間依存性の代謝拮抗剤とし
ての性質が発揮されなくなるという欠点を有する。また
、ＦｄｕＭＰはＦｕｄＲの活性体であるが、それ自体で
は細胞内にとりこまれず、いったん細胞外でＦｕｄＢと
なった後、細胞内に入り再び活性体ＦｄｕＭＰに変わり
抗ｌｌ［ｌｌｓ活性を示す（Ｒ，Ｎ＊Ｈｕｎｓｔｏｎ＠
ｔａ１．；　　Ｊ＊　Ｍａｄ。

Ｃｈｅ　ｍ−２”ム４４０〜４４４（１９８４）’）こ
とから、ＦｄｕＭＰについてもＦｔ＋ｄＲと同様の欠点
があった。

〔問題点を解決するための手段〕

このような状況下において、本発明者らは生体内で分解
がおさえられ抗腫瘍活性が強＜、シかも低毒性であるｐ
ｔ＋ｄＲ誘導体を見出すべく鋭意研死した結果、Ｆｕｄ
ｌＨの５′−位にＨ＋ 記した意味を有する。）の基を導入した、一種のリン脂
質ともいえる一般式（］）で表わされるＦｄｔ＋ＭＰ誘
導体およびその塩が目的とする性質を有することを見出
し１本発明を完成するに至った。

以下、本発明化合物について詳説する。

Ｒ１におけるアルキルアンモニオ基としては。

具体的には、たとえば、トリメチルアンモニオ、トリエ
チルアンモニオ、ジメチルエチルアンモニオ、ジエチル
メチルアンモニオ、トリフロビルアンモニオ、トリブチ
ルアンモニオなどのトリーＣ８〜４　アルキルアンモニ
オ基が挙げられる。また、Ｒ状アンモニオ基としては、
具体的には、たとえば、ピリジニオ。

ビリダシニオ、ピリミジニオ、２Ｉ（−イミダゾリオ、
２Ｈ−ピラゾリオ、１−メチルビペリジニオ、４−メチ
ルモルホリニオなどが挙げられる。さらに、環状アンモ
ニオ基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルなとのＣ
１〜４　アルキル基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ
、エチルメチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルア
ミノなどのジーＣ２〜４　アルキルアミノ基：フルオロ
、クロロ、フロモなどのハロゲン原子などで置換されて
いてもよい。Ｖはオキシドまたはヒドロキシル基を示す
が　Ｒ１がオキシド基である場合、該オキシド基は、通
常゛前述のＲ１におけるアルキルアンモニオまたは環状
アンモニオ基と分子内塩を形成している。

また、ｎ”ＦＣおけるＣ１〜．、脂肪族カルボン酸残基
としては、Ｃ，〜３・飽和またはＣｌ−富・不飽和脂肪
族カルボン酸残基が挙げられる。

Ｃ１〜亀・飽和脂肪族カルボン酸残基としては。

たとえば、ホル°ミルまたはアセチル、プロピオニル、
ブチリル、バレリル、ヘキサノイル、オクタノイル、デ
カノイル、ラウロイル、ミリストイル、バルミトイル、
ステアロイル、アラキトイル、ペヘノイルなどのＣ驚、
ｇｏ７／ｌ／カッイル基が挙げられ、ＣＢ−＠。不飽和
脂肪族カルボン酸残基としては、たとえば、パルミトレ
オイル、オレオイル、リルオイル、リルノイルなどのＣ
，〜１．アルケノイル基が挙げられる。

人における低級アルキレン基としては、たとえば、メチ
レン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメ
チレン、ペンタメチレンなどの直鎖または分枝鎖状のｃ
１〜−アルキレン基が挙げられる。

また、一般式（１）で表わされる化合物の塩としては、
薬理学的に許容されるものであればよく、具体的には、
たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機
酸との塩５酢酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、Ｐ）ルエンスルホン酸などの有機酸
との塩；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との
塩；マグネシウム、カルシウム、バリウムなどのアルカ
リ土類金属との項などが挙げらｎる。

以上、置換基Ｒ１、ａＳおよびＡ並びに一般式（１）で
表わされる化合物の塩の具体的例を挙げたが。

本発明はこれらに限定されるものではない。

また１本発明は、一般式（１）で表わされる化合物およ
びその塩の光学異性体および幾何異性体を包含するもの
であり、さらにすべての水和物および結晶形をも包含す
るものである。

つぎに、本発明の一般式（１）で表わされる化はその塩
は、たとえば、つぎの方法によって製Ｘにおける脱離基
としては、具体的に（家、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
などの）・ロゲン原子５ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ
−）ルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホニル
オキシ基などが挙げられる。

一般式（■）で表わされる化合物としては　ｎｌで説明
したようなアルキルアンモニオまたは環状アンモニオ基
に変化し得る第三級アルキルアミンまたは環状アミンが
挙げられる。

一般式（Ｉｔ）で表わされる化合物の塩としては。

たとえば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属と
の塩；マグネシウム、カルシウム、バリウムなどのアル
カリ土類金属との塩などが挙げられる。また、一般式（
麿）で表わされる化合物の塩としては、たとえば、塩酸
、臭化水素酸、硫酸などの無機酸との塩；メタンスルホ
／酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン酸な
どの有機酸との塩などが挙げられる。

つぎに、この製造法をさらに詳細に説明する。

一般式（Ｉｔ）で表わされる化合物またはその塩と、一
般式（１）で衣わされる化合物またはその塩との反応は
、通常反応に不活性な溶媒中で行われる。この反応に使
用される溶媒としては、たとえば、アセトン、メチルエ
チルケトンなどのケトン類；ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロ７ラン、ジオキサンな
どのエーテル類；ベンゼン、トルエンナトの芳香族炭化
水素類；１，１−ジクロロエタン。

塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素
類が挙げられ、これらを２種以上混合して使用してもよ
い。また、一般式（１）で表わされる化合物が液体であ
る場合は、過剰に用いてそれ自体を溶媒として兼用して
もよい。

また、反応温度および反応時間は特に限定さ一鴫ないが
０通常、反応は室温〜８０℃で行われ。

パ５分〜７２時間で完結する。

そして、一般式（履）で表わされる化合物またはその塩
は、一般式（１）で表わされる化合物またはその塩に対
して等モル以上使用される。

一般式（１）で表わされる化合物は、脱離したＸとの塩
として得られることもあるが１反応後必要に応じて、イ
オン交換樹脂または銀イオンなどによる処理を行い、対
応する分子内塩とすることもでき、また公知方法により
他の塩に導くこともできる。このような操作の後に、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換樹脂カ
ラムクロマトグラフィーまたは再結晶などの通常の精製
法を適宜組み合わせて用いることにより、一般式（１）
で表わされる化合物またはその塩を単離精製することが
できる。

また、立体異性体が存在する場合は、さらに必要に応じ
て、通常の光学分割方法に従って異性体を単離すること
ができる。

上記の製造法における諸反応条件は、これにまた、原料
である一般式（１）で表わされる化合物またはその塩も
新規化合物であり、たとえば、以下に示すような自体公
知の方法またはそ一般式（ＩＶ）および（Ｖｌ）で表わ
される化合物の反応性誘導体としては、゛具体的には、
ホスホロハライド、ホスホリルイミダゾール、ホスホリ
ルトリアゾール形などの反応性誘導体が挙げられる。

つぎに、各製造法をさらに詳細に説明する。

製造法１ 一般式（ＩＶ）で表わされる化合物またはその反応性誘
導体と一般式ｍで表わされる化合物との反応は、通常反
応に不活性な溶媒の存在下で実施される。この反応に使
用される廖媒としては、たとえば、アセトン、メチルエ
チルケトン゛などのケトン類；ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル
などのニトリル類七酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエス
テル類；１，１−ジクロミニタン、塩化メチレン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トル
エンなどの芳香族炭化水素類メホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類などが挙げられ、
これらの溶媒を２糎以上混合して用いることもできる。

また、この反応は塩基の存在下に行）ことができる。こ
こで用いられる塩基としては、たとえば、トリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メ
チルモルホリン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ、　Ｎ−ジエチルアニリン、
ピリジン、２，６−ルチジン、キナルジンなどの有機塩
基が挙げられる。塩基の使用量は、一般式（Ｖ）で表わ
される化合物に対して等モル以上、好ましくは１．０〜
２．０倍モルである。

また、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を遊離酸で使
用する場合は、適当な縮合剤を用いることができる。縮
合剤としては、Ｎ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎｌ−モルホリノエチル
カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−（４−ジ
エチルアミノンクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エ
チル−ｈ′−（５−ジメチルアミノプロピ／Ｌ／）カル
ボジイミドなどのＮ、　Ｎｌ−ジ置換カルボジイミド。

°トリフェニルホスフィンー２ｊ　　”−’）　ヒＩＪ
　、）ルジスルフイド０ベンゼンスルホニルクロＵ　）
’°２ａ６−）リイソブロビルベンゼンスル？！！ ホニルクロリドなどが挙げられるり縮合剤の使用量は、
一般式（Ｖ）で表わされる化合物に対して等モル以上で
あるＯ また、反応温度および反応時間は特に限定されないが、
反応は−５０〜１００Ｃ１好ましくは、水冷下〜室温で
行われ、この場合反応＆家、通常１０分〜４８時間で完
結する。

そして、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物またはその
反応性誘導体は、一般式（ｙ）で表わされる化合物に対
して等モル以上、好ましくは、１０〜２．０倍モル使用
される。

製造法２ 一般式（ＶＪ）で表わされる化合物またはその反応性誘
導体と一般式（１１）で表わされる化合物との反応は、
通常塩基の存在下または不存在下。

反応に不活性な溶媒の存在下で実施される。この反応に
おける溶媒、塩基、縮合剤および反応条件などは製造法
　１の場合と同様である。

上記の製造法　１または製造法２の反 応を行った後、常法に従って１反応混合物から一般式（
■）で表わされる化合物なカラムグロマトグラフイーお
よび／または再結晶などの操作にまり単離精製すること
ができる。また、立体異性体が存在する場合は、さらに
必要に応じて、通常の光学分割方法に従って異性体を単
離することができる。一般式（■）で表わされる化合物
のうち、Ｒ１がヒドロキシル基以外の基である場合は、
さらに公知の方法を適用して、加水分解またはヒドロキ
シル保護基の除去を行い、一般式（１）で表わされる化
合物またはその塩を得ることができる。この場合、一般
式（■）で表わされる化合物を単離して用いてもよいし
、単離せず直接反応系内で一般式（１）で表わされる化
合物またはその塩に変換させてもよい。

〔発明の効果〕

つぎに、本発明の代表的化合物の薬理作用について述べ
る。

１）抗腫瘍効果 一群８匹のｄｄＹ系マウス（雄、５退会１体重約２５５
＋）を用い、Ｅｈｒ；ｌｅｈ　Ｃａｒｅｌｎｏｍａ　　
細胸５Ｘ１０’個を鼠踵部皮下に移植した。生理食塩水
に溶解または懸濁させた被検化合物を移植後１日目から
１日１回６日間腹腔内に連続投与した。対照化合物とし
てＦｕｄＲを用い、対照群には生理食塩水のみを投与し
た。移植後１２日目に腫瘍の重量を測定し、生理食塩水
のみを投与した対照群の腫瘍重量に対する比率（’ｒ／
Ｃ：％）で抗腫瘍活性を示した〇その結果を表−１に示
す。

表−１ ２）マウス急性毒性試験 一群５匹のｄｄＹ系マウス（雄、５退会）＆Ｃ１生理食
塩水に溶解または懸濁させた被検化合物をそれぞれ腹腔
内に１回投与した。投与後１４日０にマウスの生死を判
定し、　ＬＤｓｅ値を算出した。

結果を表−２ＦＣ示す。

表−２ 以上の結果から明らかなように、本発明の一般式（１）
で表わされる化合物およびその塩は優れた抗腫瘍活性を
有し、かつ低毒性であるため抗Ｉｌ！［ｆｌｋ剤として
有用な化合物であることが言える。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物およびその塩
を医薬として用いる場合、それ自体でまたは医薬上許容
される賦形剤、担体、希釈剤などの添加剤を適宜混合し
、錠剤、カプセル剤。

順粒剤、散剤、注射剤または坐剤などの形態で経口的ま
たは非経口的に投与できる。投与量は。

通常成人１日あたり１〜１．５０　”ｆ程度であり、こ
れを１回または数回に分けて投与するが、投与量は、年
令、体重および症状ｖｃ応じて適宜選択される。

〔実施例〕

つぎに、参考例および実施例を挙げて本発明を説明する
が、本発明はこれに限定されるものでＧｉない。

参考例１ ２．６−ルチジンα２６７および２−ブロモエチルジク
ロロホスフェート０．５８９を無水テトラヒドロフラン
ＩＱｍに溶解させ、これに水冷下で攪拌しながら、５−
フルオａ−２′−デオキシ−５′−〇−バルミトイルー
β−ウリジン０．９７　Ｆを無水テトラヒドロフラン１
０ｍ１ＶＣ溶解させた溶液を１０分を要して滴下する。

滴下終了後、室温で一夜攪拌しながら反応させ、ついで
、反応液を減圧下に濃縮する。得られた残渣に水１Ｑａ
ｌ、クロロホルム２０１１７およびトリエチルアミン２
ｍｌを加え、水冷下に１時間、さらに室温で１時間攪拌
する。ついで、希塩酸でｐＨをｔｏに調整し、メタノー
ル２０ａｊを加えた後、有機層を分取する。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（和光シリカゲルＣ−２００、展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝５０　：　１〜１０：１　”）で精製
すれば、白色無定形状の５−フルオロ−２７−ジオキシ
−３’−０−バルミトイル−β−ウリジン−５′−（２
−ブロモエチル）ホスフェ−）１０５９（収率７８％）
を得る。

Ｉｎ（ＫＢｒ）３　　、　　２９２０，２Ｂ５０，１７
２０，１７００゜１６８０，１４６０，１３５５，１２
５０゜１１８０．１１００，１０６０，１０２ＯＮＭＲ
１０２ＯＮ、：ＣＤ１ｌＯＤ＝２：１　　混合溶媒）　
δ値；０．８９（ｔ、　５Ｈ，Ｊ＝５Ｈ１）、　　ｔ０
３〜１．８０（ｍ、２６Ｈ）。

２．００〜＋、６ｏ（ｍ、４１．　３．５ｓ（ｔ、２Ｈ
，Ｊ＝６Ｈｚ）。

３．９１〜４．５６（ｍ、　５Ｈ）、　　５．１６〜５
．５０（ｍ、　ＩＨ）。

６０８〜６．４８（ｍ、　ＩＨ）、　　７．８１（ｄ、
　ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）参考例２ ２６−ルチジン０．２６ｇ、２−ブロモエチルジクロロ
ホスフェート０．５８９および５−フルオロ−２１−デ
オキシ−３′−〇−ステアロイルーβ−ウリジンｔ０３
ｇを用いて、参考例１と同様に反応させ、前装すれば、
白色無定形状の５−フルオロ−２１−デオキシ−３′−
〇−ステアロイル〜β−ウリジンー５７−（２−ブロモ
エチル）ホスフェート１．０５９（収率７５％）を得る
。

１Ｒ（ＫＢｒ）ｃｓ＋　、　　２９２０．２Ｂ５０．１
７２０．１７００゜１６８０、１４６０．１５５５．１
２５０゜１１８０、１１００．１０５０．１０２ＯＮＭ
Ｂ（１０２ＯＮ二ＣＤ１０Ｄ＝２：１混合溶媒）δ値；
０．８９（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝５Ｈ１）、　　１．０５〜
１８５（ｒｎ、　３０Ｈ）。

２．０５〜２２−６０（，４）Ｉ）、　　ｓ、５ｓ（ｔ
、　ｚｎ、　Ｊ＝６Ｈｚ）７５．９１〜４．５７（ｒｎ
、　５Ｈ）、　　５．２０〜５．５０（ｍ、　ＩＨ）。

６．１０〜＆５０（ｍ、ＩＨ）、　　７．８６（ｄ、Ｉ
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）参考例３ ２．６−ルチジンα２６９．２−ブロモエチルジクロロ
ホスフェート０．５ＢＳ’および５−フルオロ−２１−
デオキシ−６１−０−オレオイル−β−ウリジンｔｏ２
ノを用いて、参考例１と同様に反応させ、精製すれば、
ワックス状の５−フルオロ−２１−デオキシ−ｓ’−ｏ
−オレオイル−β−ウリジン−５’−（２−ブロモエチ
ル）ホスフェート１０５ｇ（収率７４％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｍ−’；　　２９２０．　２８５０．
　１７２０゜１６７０、　１４６０．　１２５０゜ １１８０、　１１００．　１０６０゜ ０２Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ１禽：　ＣＤａ　ＯＤ＝２　：　１混合
溶媒）δ値；ｏ、＋３９（ｔ、　５Ｈ，Ｊ＝５）Ｉ工）
。

ｔ　Ｏ５ｍｔ　８０　（ｍｔ　２２　Ｈ）ｐ　１．８０
〜２−６０　（ｒｒ＋、８　Ｈ）７３．５５（ｔ、　２
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．９５〜４．５３（ｍ、　５Ｈ
）。

５．０８〜５．５０（ｍ、３Ｈ）、　　６．１０〜６．
４４（ｍ、ｉＨ）。

１８５　（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝６　Ｈｚ　）参考例４ ２．６−ルチジン０．２６　Ｆ、２−ブロモエチルジク
ロロホスフェート０．５８９おヨヒ５−フルオロー２Ｉ
−デオキシ−３′−〇−ヘキサノイルーβ−クリジン０
．８４９を用いて、参考例１と同様に反応させ、精製す
れば、油状の５−フルオロ−２１−デオキシ−３′−〇
−ヘキサノイルーβ−ウリジンー５’−（２−ブロモエ
チル）ホスフェ−）　０．９０　Ｐ　Ｃ収率８５％）を
得る。

−１゜ １Ｂに−ト）α　、　２９５０．　２　Ｂ　６０．　１
７２０゜１６６０、　１４６０．　１２６０゜ １２００、　１１００．　１０５０゜ １０１　Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　：　ＣＤ舅０Ｄ＝２：１混合浴媒
）δ値；０．８９　（ｔ、　５Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ　）、　
１．０ト１．９０（ｍ、　６Ｈ）。

２．０２〜２２−６０（、４Ｈ）、　５．５３（ｔ、　
２Ｈ，Ｊ＝６ＨＬ）。

＆９５〜４．５３（ｍ、　５Ｈ）、　　５．１５〜５．
５５（ｍ、　ＩＨ）。

６．０５〜６．４５（ｒｎ、　ＩＨ）、　７．５ｏ（ｄ
、　１）］、Ｊ＝ｌＺ）実施例１ ミドイル−β−ウリジン−５’−（２−）リメチ５−フ
ルオロー２１−デオキシ−３′−〇−バルミトイルーβ
−ウリジンー５’−（２−ブロモエチル）ホスフェート
ｔｏ１ｇをトルエン２０ｊｌＪに溶解させ、無水トリメ
チルアミン２―を加えて、ボンベ／ロール中で３０℃で
８時間反応させる。ついで、反応液を減圧下に濃縮し、
得られた残留物をクロロホルムおよびメタノールの混合
溶媒（１：１）５０ａＪに溶解させ、水２０１１１７で
２回洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマドグラフイー（和光シリカゲ／ｌ／　Ｃ
−２Ｑ　Ｏ１展開溶媒；クロロホルム：メタノール：水
＝（Ｓ５：２５：４）で精製すれば、白色無定形状の５
−フルオロ−２′−デオキシ−３’−０−バルミトイル
−β−ウリジン−５’−（２−）リメチルアンモニオエ
チル）ホスフェート・水和物ｏ、９ｓｙ（収率９５％）
を得る。

融点；２３０〜２６５℃ １　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　ａｒ’　”　　　３４５０７　
２９２０／　　２８５０／１７２ら　１６７０，１ａ６
も １２５０、　１０９０．　１０６０゜ 　７　Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ　：　ＣＤ＠０Ｄ＝２　：　１混合
溶媒）δ値；０．８８（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝５Ｈり、　　
１．００−１．８５（ｍ、　２６Ｈ）。

２．０２〜２．６０　（ｒＩＩ、’　Ｈ）、５−２７　
（ｍ、９　Ｈ）７６．５０〜３．８５（ｒｎ、２Ｈ）、
　　５．８５−４．６０（ｒｎ、５Ｈ）。

５．１５〜５．５０　（ｍｔ　Ｉ　Ｈ）７　６．０５〜
ｌｈ　４５　（ｍｙ　１Ｈ）Ｊｓ、ｏ３（ｄ、ＩＨ，Ｊ
＝６Ｈｚ） 実施例２ ５−フルオロ−２′−デオキシ−３Ｉ−０−ステアロイ
ル−β−ウリジン−５’−（２−ブロモエチ／Ｉ；）ホ
スフェート１０５ｇおよび無水トリメチルアミン２．Ｏ
ｄを用いて、実施例１と同様に反応させ、精製すれば、
５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−〇−ステアロイ
ルーβ−ウリジンー５’−（２−）ＩＪメチルアンモニ
オエチル）ホスフェート・水和物α９９９（収耶９５％
）を得る。

融点；２３５〜２４０℃（分解） １Ｒ（ＫＢｒ）ｃｒ’；　　５４３０．　２９２Ｑ、　
　２Ｂ５０゜１７２０、　１６７０．　１４６０゜ １２５５、　１０９０．　１０６０゜ 　７　Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｔ易：ＣＤ鼻０Ｄ＝２：１混合溶媒）δ
値；０．８Ｂ（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）ｚ　　ｔｏト
１．８５（ｍ、　５０Ｈ）。

２．０２〜２．６０（ｍ、　　４Ｈ）、　　　　　３．
２７（ｍ、　　　９Ｈ）。

５．５０〜五８５　（１”７２　Ｈ）ｐ　　５．８５〜
４．６０　（”’ｐ　５　Ｈ）ｓ５．１５〜５．５０（
ｍ、　１Ｋ）、　　６．０５〜＆４５（う１Ｈ）。

Ｂ−０２（ｄｔ　ＩＨ，Ｊ　＝６　Ｈ＆　）実施例３ オイル−β−ウリジン−５’−（２−トリメチル７７モ
ニオエチ／Ｌ／）ホスフェート０水和物５−フルオロ−
２′−デオキシ−３′−〇−オレオイルーβ−ウリジン
ー５’−（２−ブロモエチル）ホス７エー）　０．９８
９および無水トリメチルアミン２．０ｍを用いて、実施
例１と同様に反応させ、精製すれば、５−フルオロ−７
，１−デオキシ−３′−〇−オレオイルーβ−ウリシア
ー５’−（２−）リメチルアンモニオエチル）ホスフェ
ート・水和物０．６８９　（収率７０％）を得る。

融点；２２０へ２２５℃（分解） １１１１（ＫＢｒ）　ｅｘ　、　　３４３０．　２９２
０．　２Ｂ５０゜１７１０、　１６６０．　１４６　Ｑ
。

１２４０、　１１７０．　１０８５゜ １０６０、　９６５ ＮＭＲ（ＣＤＣ１虐−ＣＤＭＯＤ＝２：１混合浴媒）δ
値；０．８９　（ｔｐ　３１′ｇ、Ｊ＝５　Ｈｚ　）ｐ
　１０２〜１．８５（う２２Ｈ）。

ｔ８５〜２．５６（ｒｅ、　８Ｈ）、　　３．２８（ｓ
ｉ、　９Ｈ）。

６．４８〜５Ｌ８６　（ｍｙ　２　Ｈ）ｔ　５．８６〜
４．５６（ｍ、　５Ｈ）。

５．０９〜５−５３　（ｍｙ　３　Ｈ）７６．０１〜６
−４０　（ｍｙ　Ｉ　Ｈ）。

８−０４　（ａｔ　１４　Ｊ　＝６　Ｈｚ　）実施例４ ５−フルオロ−２′−デオキシ−３′−〇−ヘキサノイ
ルーβ−ウリジンー５’−（２−ブロモエチル）ホスフ
ェート０．８５Ｐおよび無水トリメチルアミン２．０−
を用いて、実施例１と同様に反応させ、ついで、ｎ−ブ
タノール２０ｍ１で抽出した後、抽出液を水１０１１ｔ
で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（和光
シリカゲルＣ−２００、展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール：水＝６５：２５：４に精製すれば、白色無定形
状の５−フルオロ−２′−デオキシ−３Ｉ−０−ヘキサ
ノイル−β−ウリジン−５’−（２−）　’）メチルア
ンモニオエチル）ホスフェート・水和物０．７２９（収
率８５％）を得る。

融点；２０５〜２１０℃（分解） １　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　ｃｍｐ　　　！＋　４５０．　
２９２０．　２８５０゜１７２０、　１６６０．　１４
６０゜ １２４０、　１１６５．　１０　Ｂ　５゜１０５０、　
　９６　Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ−ＣＤｍＯＤ＝２：１混合溶媒）δ
値；０．８９（ｔ、　５Ｈ，Ｊ＝５ＨＳ）、　１．０７
〜１８８（ｒｎ、　６Ｈ）。

２．０８〜２．５５（ｍ、　ａｌ（）、　　ｘ２′４（
ａ、　９）１）。

１４８〜ｌ　７５　（ｍ、　２　Ｈ）、３．８６〜４．
５５　（ｍｔ　５　Ｈ）７５．１３〜５．４２（ｙｎ、
　ＩＨ）、　６．０７〜＆４３（ｍ、　１）Ｉ）。

７．９８（ｄ、　　１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ＞実施例５ ５−フルオロ−２１−デオキシ−３′−〇−パルミトイ
、ルーβ−ウリジン−５’−（２−ブロモエチル）ホス
フェート０．２７９　ヲ）ルエン５　ｄｌＩＣ浴解さ溶
解４−ジメチルアミノピリジン０．２１を加えて、７０
℃で４時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し
、得られた残留物をクロロホルムおよびメタノールの混
合溶媒（に１）２０１１７に溶解させ、希塩酸５ｄおよ
び水５ＩＬｔで順次洗浄する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリ
カゲルＣ−２００゜展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル：水＝６５：２５：１〜２）で精製すれば、白色無定
形状の５−フルオロ−２１−デオキシ−５’−０−バル
ミトイル−β−ウリジン−５１−〔２−（４−ジメチル
アミノピリジニオ）エチル〕ホスフェート・水和物０．
１２９　（収第４１％）を得る。

融点；２１０〜２１５℃（分解） １　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　ｃＩＴ’　ｐ　　３４００Ｊ　
　２９１０ｘ　　２８４０／１７１０、　１６４０．　
１５６０゜ １４５０、　１２４０．　１１７０゜ Ｉ　Ｑ　＋３０．　１０５０．　８２　ＤＮＭＲＣＣＤ
ＣＩ畠）δ値： α８８（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、ｔｏａ〜ｔ８７（
ｍ、　２６Ｈ）。

２．０６〜２．５５（ｍ、４Ｈ）、　　５．２４（ｍ、
６Ｈ）。

五６０〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、　　３．９６〜ａ、５
１　（ｍｔ　７１１１　＞ｐ５．１６〜５．４４（ｍ、
ＩＨ）、　　６．０８〜４４１（ｍ、ＩＫ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１はアルキルアンモニオまたは環状アンモニ
   オ基を；Ｒ＾２はオキシドまたはヒドロキシル基を；Ｒ
   ＾３はＣ＿１＿〜＿３＿０脂肪族カルボン酸残基を；Ａ
   は低級アルキレン基を示す。 で表わされる５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−
   ５′−ホスフェート誘導体およびその塩。