JPS6172790A - セフアロスポリン中間体の改良された製造方法 - Google Patents
セフアロスポリン中間体の改良された製造方法Info
- Publication number
- JPS6172790A JPS6172790A JP60204179A JP20417985A JPS6172790A JP S6172790 A JPS6172790 A JP S6172790A JP 60204179 A JP60204179 A JP 60204179A JP 20417985 A JP20417985 A JP 20417985A JP S6172790 A JPS6172790 A JP S6172790A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cephem
- reaction mixture
- pyridinium
- carboxylate
- amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、半合成−セファロスポリン抗生物ｉゞ
のための中間体を製造する方法に関するもので
ある。更に詳しくは、本発明は、抗生物質、例えばセフ
タシダイムおよびセファロリジンのための中間体である
、７−γミノー３−（１−ピリジニウムメチル）−３−
セフェム−４−カルボキシレート（以後、３−ピリジニ
ウム−３−セフェム核と称する）の改良された製造方法
に関するものである。
のための中間体を製造する方法に関するもので
ある。更に詳しくは、本発明は、抗生物質、例えばセフ
タシダイムおよびセファロリジンのための中間体である
、７−γミノー３−（１−ピリジニウムメチル）−３−
セフェム−４−カルボキシレート（以後、３−ピリジニ
ウム−３−セフェム核と称する）の改良された製造方法
に関するものである。
従来技術
セフタシダイム、（６Ｒ，７Ｒ）−７β−〔（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カ
ルボキンプロパン−２−イルオキンイミノ）アセトアミ
ド）−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム
−４−カルボキンレートは、米国特許第４．２５８．０
４１号に記載されている。セフタシダイムの製造方法の
１つは、式（）： で示される３−ピリジニウム−３−セフェム核のＮ−ア
シル化を含んでいる。
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（２−カ
ルボキンプロパン−２−イルオキンイミノ）アセトアミ
ド）−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム
−４−カルボキンレートは、米国特許第４．２５８．０
４１号に記載されている。セフタシダイムの製造方法の
１つは、式（）： で示される３−ピリジニウム−３−セフェム核のＮ−ア
シル化を含んでいる。
米国特許第４．３６９．３１３号記載の方法によって、
３−ピリジニウムメチル−３−セフェム核の二塩酸塩の
二水和物が結晶として得られる。
３−ピリジニウムメチル−３−セフェム核の二塩酸塩の
二水和物が結晶として得られる。
結Ａａ７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−
３−セフェム−４−カルボン酸・二塩酸塩・二水和物は
それが生成した反応混合物から直接、高収率で得ること
ができる。この３−ピリジニウム−３−セフェム核・’
ｊ：Ｈｃｌ・２Ｈ９０は、７−置換−アミノ−３−（１
−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレートの開裂反応によって生成する。例えば、７−ア
シルアミ／基のＮ−説アシル化により、上記の核が辱ら
れる。
３−セフェム−４−カルボン酸・二塩酸塩・二水和物は
それが生成した反応混合物から直接、高収率で得ること
ができる。この３−ピリジニウム−３−セフェム核・’
ｊ：Ｈｃｌ・２Ｈ９０は、７−置換−アミノ−３−（１
−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレートの開裂反応によって生成する。例えば、７−ア
シルアミ／基のＮ−説アシル化により、上記の核が辱ら
れる。
このＮ−脱アシル化は、７位のアシルアミノ基部分にイ
ミノクロライドを形成させ、このイミノクロライドを対
応するイミノエーテルに変換することにより行うことが
できる。この不安定なイミノエーテルは分解して７−ア
ミノ核化合物を与える。
ミノクロライドを形成させ、このイミノクロライドを対
応するイミノエーテルに変換することにより行うことが
できる。この不安定なイミノエーテルは分解して７−ア
ミノ核化合物を与える。
特殊な例として、７β−ホルムアミド−３−（１−ピリ
ジニウムメチル）７３−セフェム−４−カルボキシレー
トをメタノール性塩酸中で刀口水分解することにより、
３−ピリジニウム−３−セフェム核を得る方法がある。
ジニウムメチル）７３−セフェム−４−カルボキシレー
トをメタノール性塩酸中で刀口水分解することにより、
３−ピリジニウム−３−セフェム核を得る方法がある。
開裂反応の反応混合物中に形成され念３−ピリジニウム
ー３−セフェム核は、この反応混合物を水３〜１２容＠
％含むアセトニトリル、水３〜１２容量％を含むアセト
ンまたは水３〜１２容黴％を含むイソプロピルアルコー
ルで希釈することにより、二塩酸塩・二水和物として、
結晶状態で得ることができる。
ー３−セフェム核は、この反応混合物を水３〜１２容＠
％含むアセトニトリル、水３〜１２容量％を含むアセト
ンまたは水３〜１２容黴％を含むイソプロピルアルコー
ルで希釈することにより、二塩酸塩・二水和物として、
結晶状態で得ることができる。
発明の構成および目的
本発明は、結晶性７−アミノ−３−（ｌ−ピリジニウム
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸・：塩酸塩・
二水和物の製造方法であって、該化合物が形成されてい
る反応混合物を、ＦＪθ℃〜約３５℃の温度下において
、約３〜１２容省傅の水を含有しているアセトニトリル
、インプロピルアルコールまたはアセトンからなる溶媒
系の円のいずれかと混合することにより、該混合物から
前記結晶性化合物を直接得る方法を提供するものである
。
メチル）−３−セフェム−４−カルボン酸・：塩酸塩・
二水和物の製造方法であって、該化合物が形成されてい
る反応混合物を、ＦＪθ℃〜約３５℃の温度下において
、約３〜１２容省傅の水を含有しているアセトニトリル
、インプロピルアルコールまたはアセトンからなる溶媒
系の円のいずれかと混合することにより、該混合物から
前記結晶性化合物を直接得る方法を提供するものである
。
更に詳しくは、本発明は、７−置換−アミノ−３−（１
−ピリジニウムメチル）−３−セフエム−４−カルボキ
ンレートの開裂反応により、７−アミノ−３−（１−ピ
リジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・二塩酸塩・二水和物を製造する方法において、該
７−アミノ開裂産物を含有している開裂反応混合物を、
アセトニトリノペアセトンまたはイソプロピルアルコー
ルの内から選択される溶媒と混合して該７−アミン開裂
産物を分離するに際し、上記溶媒および／“または全反
応混合物中に、該溶媒に対し約３＠２容殴％の水を含有
せしめる様に混合し、７−アミノ−３−（１−ピリジニ
ウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキンレート産
物を、結晶性の二塩酸塩・二水和物として分離すること
を特徴とする方法を提供するものである。
−ピリジニウムメチル）−３−セフエム−４−カルボキ
ンレートの開裂反応により、７−アミノ−３−（１−ピ
リジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・二塩酸塩・二水和物を製造する方法において、該
７−アミノ開裂産物を含有している開裂反応混合物を、
アセトニトリノペアセトンまたはイソプロピルアルコー
ルの内から選択される溶媒と混合して該７−アミン開裂
産物を分離するに際し、上記溶媒および／“または全反
応混合物中に、該溶媒に対し約３＠２容殴％の水を含有
せしめる様に混合し、７−アミノ−３−（１−ピリジニ
ウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキンレート産
物を、結晶性の二塩酸塩・二水和物として分離すること
を特徴とする方法を提供するものである。
この３−ピリジニウム−３−セフェム核は別の合成経路
から得ることもできる。一般に、７−置１ 換アミ
ノー３−ピリジニウムー３−セフェム−４−カルボキン
レート化合物は、７−置換アミノ−３−アセトキシメチ
ル、あるいは３−ハロメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸またはそのピリジンとのエステル化合物の求核置
換反応のクロき既知の方法で製造される。次いで、この
７−置換基を生成物から開裂させることにより、７−ア
ミノ核を得る。上記７−置換アミノ基は例えば、２−チ
ェニルアセチルアミノ、フェニルアセチルアミノ、フェ
ノキシアセチルアミノ、ホルミルアミノ、フタルイミド
、サクシンイミド等のモノアンル化またはンアンル化ア
ミン基であってよい。この７−置換アミン基はまた、ア
ルコキンカルボニ／ｌｚ、ンクロアルコキシ力ルボニ／
Ｌ／、二環式アルコキン力ルボニルマタはアラルコキシ
カルボニル基のクロき通常のアミノ−保護基、例えば、
【−ブチルオキシカルボニル、エトキンカルボニル、ン
クロペンチルオキシ力ルポ二ノヘ アダマンチルオキン
力ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル等の基で保護されたアミ７基；
トリアルキルシリ過等でシリル化されたアミノ基；また
はトリチル基で保護されたアミノ基であってもよい。３
−ピリジニウム７置換アミノ−３−セフェム化合物の生
成後、７置換基を除去して３′−ピリジニウム−３−セ
フェム核を得る。
から得ることもできる。一般に、７−置１ 換アミ
ノー３−ピリジニウムー３−セフェム−４−カルボキン
レート化合物は、７−置換アミノ−３−アセトキシメチ
ル、あるいは３−ハロメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸またはそのピリジンとのエステル化合物の求核置
換反応のクロき既知の方法で製造される。次いで、この
７−置換基を生成物から開裂させることにより、７−ア
ミノ核を得る。上記７−置換アミノ基は例えば、２−チ
ェニルアセチルアミノ、フェニルアセチルアミノ、フェ
ノキシアセチルアミノ、ホルミルアミノ、フタルイミド
、サクシンイミド等のモノアンル化またはンアンル化ア
ミン基であってよい。この７−置換アミン基はまた、ア
ルコキンカルボニ／ｌｚ、ンクロアルコキシ力ルボニ／
Ｌ／、二環式アルコキン力ルボニルマタはアラルコキシ
カルボニル基のクロき通常のアミノ−保護基、例えば、
【−ブチルオキシカルボニル、エトキンカルボニル、ン
クロペンチルオキシ力ルポ二ノヘ アダマンチルオキン
力ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル等の基で保護されたアミ７基；
トリアルキルシリ過等でシリル化されたアミノ基；また
はトリチル基で保護されたアミノ基であってもよい。３
−ピリジニウム７置換アミノ−３−セフェム化合物の生
成後、７置換基を除去して３′−ピリジニウム−３−セ
フェム核を得る。
７−アシルアミノ−３−ピリジニウム化合物の７−アシ
ルアミノ基は、イミノクロライドの形成を含む、周仰の
脱アシル化法により、脱アシル化される。この方法にお
いては、７−アシルアミノ−３−ピリジニウム化合物の
アシルアミ７品分を五塩化燐でイミノクロライドに変換
し、次いで、後者を低級アルカノール、アルカンジオー
ル、あるいはベンジルアルコールと反応させることによ
り、対応するイミノエーテルに変換する。次にこのイミ
ノエーテルを分解し、３−ピリジニウム−３−セフェム
核を得る。
ルアミノ基は、イミノクロライドの形成を含む、周仰の
脱アシル化法により、脱アシル化される。この方法にお
いては、７−アシルアミノ−３−ピリジニウム化合物の
アシルアミ７品分を五塩化燐でイミノクロライドに変換
し、次いで、後者を低級アルカノール、アルカンジオー
ル、あるいはベンジルアルコールと反応させることによ
り、対応するイミノエーテルに変換する。次にこのイミ
ノエーテルを分解し、３−ピリジニウム−３−セフェム
核を得る。
３−ピリジニウム−３−セフェム核を製造するための全
工程の一例を挙げると、７−（２−チェニルアセチルア
ミノ）セファロスポラン酸とピリジンとを水性アセトン
中、約６０℃で反応させ、７−（２−チェニルアセチル
アミノ）−３−ピリジニラ１１メチルー３−セフエム−
４−カルボキシレート（セファロリジンとしても仰られ
ている）を得る。この３−ピリジニウム産物を以下のク
ロくにしてＮ−説アシル化する。即ち、この化合物をジ
アルキルアニリン等の酸−結合剤の存在下、塩化メチレ
ン中でトリメチルクロロシランにより、トリメチルンリ
ル誘導体に変換し、この誘導体を一２５℃〜−１０℃に
おいて五塩化爛と反応させることにより、イミノクロラ
イド誘導体を得る。
工程の一例を挙げると、７−（２−チェニルアセチルア
ミノ）セファロスポラン酸とピリジンとを水性アセトン
中、約６０℃で反応させ、７−（２−チェニルアセチル
アミノ）−３−ピリジニラ１１メチルー３−セフエム−
４−カルボキシレート（セファロリジンとしても仰られ
ている）を得る。この３−ピリジニウム産物を以下のク
ロくにしてＮ−説アシル化する。即ち、この化合物をジ
アルキルアニリン等の酸−結合剤の存在下、塩化メチレ
ン中でトリメチルクロロシランにより、トリメチルンリ
ル誘導体に変換し、この誘導体を一２５℃〜−１０℃に
おいて五塩化爛と反応させることにより、イミノクロラ
イド誘導体を得る。
次いで、このイミノクロライドとアルカノールまたはア
ルカンジオールとの付加反応により、イミノエーテルに
変換し、この不安定なイミノエーテルの分解により、３
−ピリジニウム−３−セフェム核を得る。
ルカンジオールとの付加反応により、イミノエーテルに
変換し、この不安定なイミノエーテルの分解により、３
−ピリジニウム−３−セフェム核を得る。
別法として、ボンジュークリア ン（１ｓｏｎｊｏｕｋ
ｌ １ａｎ）の方法（米国特許第４・２６６．０４９号
）に従って、？−（２−チェニル−アセチルアミ／）セ
ファロスポラン酸を過剰ゴのトリメチルンリルヨーダイ
ドと反応させ、トリメチルンリルエステルとして、３−
ヨードメチル誘導体を得る。この３−ヨードメチル誘導
体をピリジンと反応させてピリジニウムメチル・トリメ
チルンリルエステルを得、このエステルを前記の９口く
Ｎ−説アシル化することにより、３−ピリジニウム−３
−セフェム核化合物を得る。
ｌ １ａｎ）の方法（米国特許第４・２６６．０４９号
）に従って、？−（２−チェニル−アセチルアミ／）セ
ファロスポラン酸を過剰ゴのトリメチルンリルヨーダイ
ドと反応させ、トリメチルンリルエステルとして、３−
ヨードメチル誘導体を得る。この３−ヨードメチル誘導
体をピリジンと反応させてピリジニウムメチル・トリメ
チルンリルエステルを得、このエステルを前記の９口く
Ｎ−説アシル化することにより、３−ピリジニウム−３
−セフェム核化合物を得る。
２−チェニルアセチルアミンセファロスポラン酸または
その誘導体ではなく、７−アシルアミ／セファロスポラ
ン酸またはその３−誘導体を用い、上記の方法と同様に
して３−ピリジニウム−３−セフェム核を得ることもで
きる。例えば、この７−アンル基としてフェニルアセチ
ル、フェノキシアセチルまたはアルカノイル基を挙げ得
る。その様なアルカノイル基の１つを含む、好ましい出
発物質に、７−ホルムアミドセファロスポラン酸（Ｎ−
ホルミル７ＡＣＡ）がある。
その誘導体ではなく、７−アシルアミ／セファロスポラ
ン酸またはその３−誘導体を用い、上記の方法と同様に
して３−ピリジニウム−３−セフェム核を得ることもで
きる。例えば、この７−アンル基としてフェニルアセチ
ル、フェノキシアセチルまたはアルカノイル基を挙げ得
る。その様なアルカノイル基の１つを含む、好ましい出
発物質に、７−ホルムアミドセファロスポラン酸（Ｎ−
ホルミル７ＡＣＡ）がある。
本発明方法の１実施態様においては、Ｎ−ホルミル７−
ＡＣ：Ａと過剰量のトリメチルシリルヨーダイトとを反
応させて７−ホルムアミド−３−ヨードメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸・ト４ リメチル
シリルエステルを得る。この３−ヨードメチルエステル
を単離せずにピリジンと反応させ、７−ホルムアミド−
３−ピリジニウムメチル誘導体を得る。次いで後者を濃
塩酸のメタノール溶液で加水分解することにより、反応
液中に７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３−セフ
ェム−４−カルホン酸・二塩酸塩が生成するう次いでこ
の反応混合物を、該反応混合物の約１７３〜ｌ／２ の
容量のアセトニトリル、アセトン、またはイソプロピル
アルコールで希釈する。この反応混合物中にはＮ−ホル
ミル基の１３２１１０水分解に基く水が既に存在してお
り、この水の竜は有機溶媒を所望の約３〜Ｆ’Ｊ１２％
の割合で希釈するのに充分な量である。従って、反応混
合物中に充分竜の水が存在している場合には、有機溶媒
を所望の割合の水で希釈する必要はない。
ＡＣ：Ａと過剰量のトリメチルシリルヨーダイトとを反
応させて７−ホルムアミド−３−ヨードメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸・ト４ リメチル
シリルエステルを得る。この３−ヨードメチルエステル
を単離せずにピリジンと反応させ、７−ホルムアミド−
３−ピリジニウムメチル誘導体を得る。次いで後者を濃
塩酸のメタノール溶液で加水分解することにより、反応
液中に７−アミノ−３−ピリジニウムメチル−３−セフ
ェム−４−カルホン酸・二塩酸塩が生成するう次いでこ
の反応混合物を、該反応混合物の約１７３〜ｌ／２ の
容量のアセトニトリル、アセトン、またはイソプロピル
アルコールで希釈する。この反応混合物中にはＮ−ホル
ミル基の１３２１１０水分解に基く水が既に存在してお
り、この水の竜は有機溶媒を所望の約３〜Ｆ’Ｊ１２％
の割合で希釈するのに充分な量である。従って、反応混
合物中に充分竜の水が存在している場合には、有機溶媒
を所望の割合の水で希釈する必要はない。
Ｎ−脱アシル化が、例えばイミノハライドおよびイミノ
エーテルの形成を経る場合の如り、実質上、無水条件下
で行われる場合には、溶媒に対して所望の割合の水を含
有せしめた水ヰ臀機溶媒で反応混合物を希釈Ｔる。
エーテルの形成を経る場合の如り、実質上、無水条件下
で行われる場合には、溶媒に対して所望の割合の水を含
有せしめた水ヰ臀機溶媒で反応混合物を希釈Ｔる。
後者の条件下で行う方法の１例を挙げると、まず７−（
２−チェニルアセチルアミノ）−３−（１−ピリジニウ
ムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートを、
適当な塩基（例えばジアルキルアニリン）の存在下、塩
化メチレン中でトリメチルクロロシランにより、シリル
化する。次いでこのシリル化物を約−２０℃〜約−２５
℃において五塩化燐と反応させてイミノクロライドを得
、これをメチルアルコールでイミノエーテルに変換する
。このイミノエーテルを効率良く分解させてピリジニウ
ム核化合物にする様、室温で攪拌し之後、全反応混合物
を３％〜１２％の水を含有するアセトニトリル中に注ぎ
入れる。ピリジニウム核化合物の二塩酸塩・二水和物が
希釈した反応混合物から結晶化するので、これを、ｆ５
過、デカンテーション、または遠心分離等の適当な方法
で集める。
２−チェニルアセチルアミノ）−３−（１−ピリジニウ
ムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートを、
適当な塩基（例えばジアルキルアニリン）の存在下、塩
化メチレン中でトリメチルクロロシランにより、シリル
化する。次いでこのシリル化物を約−２０℃〜約−２５
℃において五塩化燐と反応させてイミノクロライドを得
、これをメチルアルコールでイミノエーテルに変換する
。このイミノエーテルを効率良く分解させてピリジニウ
ム核化合物にする様、室温で攪拌し之後、全反応混合物
を３％〜１２％の水を含有するアセトニトリル中に注ぎ
入れる。ピリジニウム核化合物の二塩酸塩・二水和物が
希釈した反応混合物から結晶化するので、これを、ｆ５
過、デカンテーション、または遠心分離等の適当な方法
で集める。
更に別の本発明方法においては、７−アミノセファロス
ポラン酸を塩化メチレン中、約り℃〜約５℃において、
Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリンのクロきジアルキルアニリン
の存在下、過剰（旨のトリメチルシリルヨーダイトと反
応させる。この溶液中で調製されたジンリル化３−ヨー
ドメチル誘導体、７−ドリメチルシリルアミノー３−ヨ
ードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・トリメチ
ルシリルエステルを、温度約１５℃においてピリジンで
処理し、可溶性のジシリル化３−ピリジニウム核を得る
。ｎ０水分解温度を約２５℃以下に保ちながら、上記反
応混合物を８塩酸とメチルアルコールとの混液中に加え
ることにより、ジンリル化ピリジニウム核を加水分解す
る。加水分解終了後、この加水分解混合物中に、攪拌下
、アセトニトリルを加える。この混合物中から晶出する
７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート・二塩酸塩・二水和物の
結晶をｆ５過または遠・しして集める。この結晶産物を
約４０℃で乾燥する。
ポラン酸を塩化メチレン中、約り℃〜約５℃において、
Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリンのクロきジアルキルアニリン
の存在下、過剰（旨のトリメチルシリルヨーダイトと反
応させる。この溶液中で調製されたジンリル化３−ヨー
ドメチル誘導体、７−ドリメチルシリルアミノー３−ヨ
ードメチル−３−セフェム−４−カルボン酸・トリメチ
ルシリルエステルを、温度約１５℃においてピリジンで
処理し、可溶性のジシリル化３−ピリジニウム核を得る
。ｎ０水分解温度を約２５℃以下に保ちながら、上記反
応混合物を８塩酸とメチルアルコールとの混液中に加え
ることにより、ジンリル化ピリジニウム核を加水分解す
る。加水分解終了後、この加水分解混合物中に、攪拌下
、アセトニトリルを加える。この混合物中から晶出する
７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート・二塩酸塩・二水和物の
結晶をｆ５過または遠・しして集める。この結晶産物を
約４０℃で乾燥する。
本発明方法によれば、本発明の溶媒系を加えることによ
り、３−ピリジニウム−３−セフェム核を、それが形成
された反応混合物中から、直接、結晶性の二塩酸塩・二
水和物として単離することができる。好ましい溶媒系は
、アセトニトリル中に約３〜Ｆ：Ｊ１２％の水を含有す
る溶媒系である。
り、３−ピリジニウム−３−セフェム核を、それが形成
された反応混合物中から、直接、結晶性の二塩酸塩・二
水和物として単離することができる。好ましい溶媒系は
、アセトニトリル中に約３〜Ｆ：Ｊ１２％の水を含有す
る溶媒系である。
溶媒系を卯える方法は臨界的なものではないが、該水性
溶媒系に３−セフェム核含有反応混合物を加える方法で
、しばしば、より良い結晶化の結果が得られる。反応混
合物の約１／４〜約１／２容凝に相当する水性溶媒系で
、この反応混合物を希釈する。
溶媒系に３−セフェム核含有反応混合物を加える方法で
、しばしば、より良い結晶化の結果が得られる。反応混
合物の約１／４〜約１／２容凝に相当する水性溶媒系で
、この反応混合物を希釈する。
本発明方法を実施することにより、反応混合物から結晶
性生成物を直接回収することができるので、工業化を目
的とする場合には特に経済的である。従って、抽出、カ
ラムクロマトグラフィー、および再結晶のような、より
多くの費用を要する回収および結晶化法を利用しなくと
もよいことになる、 本発明はまた、水性溶媒系を、未精製３−ピリジニワム
ー３−セフェム核・２Ｈ（Ｊの精製に用いる方法を提供
するものである。この方法においては、非結晶性の３−
ピリジニウム−３−セフェム、１ 核−２Ｈ（Ｊ ｆニア１未精製〕核、２Ｈｃｙ、２Ｈ
，０を本発明の宵機溶媒−水系に懸濁し、この懸濁物を
攪拌下、濃塩酸または塩化水素で処理する。酸の添加量
は３′−ピリジウム−３−セフェム核・二塩酸塩１モル
当り約０．０５モモル的０．１モルの間である。再結晶
は約り℃〜約２５℃の温度範囲で行う。好ましくは、３
％〜１２％の割合で水を含有するアセトニトリルで再結
晶する。通常、結晶性の二項・二水和物は酸性化処理の
数分後に結晶化する。
性生成物を直接回収することができるので、工業化を目
的とする場合には特に経済的である。従って、抽出、カ
ラムクロマトグラフィー、および再結晶のような、より
多くの費用を要する回収および結晶化法を利用しなくと
もよいことになる、 本発明はまた、水性溶媒系を、未精製３−ピリジニワム
ー３−セフェム核・２Ｈ（Ｊの精製に用いる方法を提供
するものである。この方法においては、非結晶性の３−
ピリジニウム−３−セフェム、１ 核−２Ｈ（Ｊ ｆニア１未精製〕核、２Ｈｃｙ、２Ｈ
，０を本発明の宵機溶媒−水系に懸濁し、この懸濁物を
攪拌下、濃塩酸または塩化水素で処理する。酸の添加量
は３′−ピリジウム−３−セフェム核・二塩酸塩１モル
当り約０．０５モモル的０．１モルの間である。再結晶
は約り℃〜約２５℃の温度範囲で行う。好ましくは、３
％〜１２％の割合で水を含有するアセトニトリルで再結
晶する。通常、結晶性の二項・二水和物は酸性化処理の
数分後に結晶化する。
以下に、実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明するか
、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
実施例１
容１５００ ｍｌの三頌フラスコに７β−（２−チェニ
ルアセチルアミノ）−３−（１−ピリジニウムメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート２８．！Ｍ、塩
化メチレン２００π１１Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン３５
ｘ１１２よびトリメチルクロロンラン２０ ｗｔｌを入
れた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、得られた暗
黄褐色の液体を一２５℃に冷却した。この冷溶液に、攪
拌下、五塩化りん２８．５ｇを加え、得られた反応混合
物を一２０℃〜−２５℃の温度で１時間攪拌した。この
反応混合物に冷メチルアルコール（−２０℃）６０ＪＩ
ｌを一度に加えた、反応混合物の温度は２２℃まで上つ
之が、再び０℃〜−１０℃に冷却した。この混合物を２
時間攪拌すると、その間に混合物はＦＪ１５〜２０℃に
昇温した。この反応混合物を水３０ ＋Ｊｌとメチルア
ルコール１０ｘｌとを含有するアセトニトリル５５０
＋ｔｔｌ中に注ぎ入れた。生成物は、温時、油状物質と
して得られ、結晶化し始めた。この混合物を水浴中で３
０分間冷却した後、結晶性３−ピリジニウム−３−セフ
ェム核・二塩酸塩・二水和物８戸数した。この結晶性産
物をアセトニｌ−ＩＪル：水（４：１、ｖ／ｖ ）混液
１００ ｍｌで洗浄し、−夜真空乾燥した。オフ−ホワ
イト（帯灰白色）の結晶として、核化合物１８．２／（
収率６６゜３％）を得た。
ルアセチルアミノ）−３−（１−ピリジニウムメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート２８．！Ｍ、塩
化メチレン２００π１１Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン３５
ｘ１１２よびトリメチルクロロンラン２０ ｗｔｌを入
れた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、得られた暗
黄褐色の液体を一２５℃に冷却した。この冷溶液に、攪
拌下、五塩化りん２８．５ｇを加え、得られた反応混合
物を一２０℃〜−２５℃の温度で１時間攪拌した。この
反応混合物に冷メチルアルコール（−２０℃）６０ＪＩ
ｌを一度に加えた、反応混合物の温度は２２℃まで上つ
之が、再び０℃〜−１０℃に冷却した。この混合物を２
時間攪拌すると、その間に混合物はＦＪ１５〜２０℃に
昇温した。この反応混合物を水３０ ＋Ｊｌとメチルア
ルコール１０ｘｌとを含有するアセトニトリル５５０
＋ｔｔｌ中に注ぎ入れた。生成物は、温時、油状物質と
して得られ、結晶化し始めた。この混合物を水浴中で３
０分間冷却した後、結晶性３−ピリジニウム−３−セフ
ェム核・二塩酸塩・二水和物８戸数した。この結晶性産
物をアセトニｌ−ＩＪル：水（４：１、ｖ／ｖ ）混液
１００ ｍｌで洗浄し、−夜真空乾燥した。オフ−ホワ
イト（帯灰白色）の結晶として、核化合物１８．２／（
収率６６゜３％）を得た。
実施例２
ガラスで内張すした容量１００ガロンの内部の乾いた蒸
留器に塩化メチレン１６５ｅを入れ、この溶媒を、１夜
軽い窒素圧下においン’ｃ ｏ この溶媒に、７β−（
２−チェニルアセチルアミ／）−３−（１−ピリジニウ
ムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート２３
．５１１Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン（スィーブで乾燥）
２８．８ｋｙｌおよびトリメチルクロロシラン１６．５
ｇ’１ｌ−７１０えた。次いで、この蒸留器に２１ｐｓ
ｉの窒素圧を加え、−３４℃に冷却した。この？＠浴溶
液２３．５ ｋｇの五塩化燐を、１２ｋｇ、６ ＆ｇお
よび５．５ｋｇに分割し、温度を約−２０℃から一２５
℃の間に保持し得るよう、添加が終る度に冷却しながら
加えた。この反応混合物を一２３℃〜−３１℃で１時間
攪拌し、塩化メチレン１２０ｅ中にブタンジオール４５
．２ｇ”Ｐ入れた冷溶液（約−５℃）を３分間で加えた
、反応混合物の温度は２４℃まで−Ｌつ之。更に２時間
、１６℃〜２０℃で攪拌を続けた、この反応混合物を、
４１．５１ｉ’の水を含荷するアセトニトリル４１５ｅ
の入った第２のガラス張り蒸留器に、攪拌下、１５分間
で加えた、反応混合物の入ってい之蒸留器を塩化メチレ
ン１０ｅで洗浄し、洗浄液を第２の蒸留器に入れた。、
得られ念反応混合吻−アセトニトリル混合物を、蒸留器
の温度２０℃〜３６℃において減圧蒸留し、２５０６の
留分を集め、全容量を減少させた。次いで蒸留器をブラ
インで一＆Ｉ１％却し、生成した３−ピリジニウム−３
−セフェム核の結晶を戸数した。この核を水１．７５ｅ
を含有するアセトニトリル３５６で洗浄した。生成物を
空気乾燥機内で３５℃において、８日間乾燥させた。結
晶性３−ピリジニウム−３−セフェム核・二塩酸塩・二
水和物１５．０６／ｃｇ（収率６６．６％）を得た。
留器に塩化メチレン１６５ｅを入れ、この溶媒を、１夜
軽い窒素圧下においン’ｃ ｏ この溶媒に、７β−（
２−チェニルアセチルアミ／）−３−（１−ピリジニウ
ムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート２３
．５１１Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン（スィーブで乾燥）
２８．８ｋｙｌおよびトリメチルクロロシラン１６．５
ｇ’１ｌ−７１０えた。次いで、この蒸留器に２１ｐｓ
ｉの窒素圧を加え、−３４℃に冷却した。この？＠浴溶
液２３．５ ｋｇの五塩化燐を、１２ｋｇ、６ ＆ｇお
よび５．５ｋｇに分割し、温度を約−２０℃から一２５
℃の間に保持し得るよう、添加が終る度に冷却しながら
加えた。この反応混合物を一２３℃〜−３１℃で１時間
攪拌し、塩化メチレン１２０ｅ中にブタンジオール４５
．２ｇ”Ｐ入れた冷溶液（約−５℃）を３分間で加えた
、反応混合物の温度は２４℃まで−Ｌつ之。更に２時間
、１６℃〜２０℃で攪拌を続けた、この反応混合物を、
４１．５１ｉ’の水を含荷するアセトニトリル４１５ｅ
の入った第２のガラス張り蒸留器に、攪拌下、１５分間
で加えた、反応混合物の入ってい之蒸留器を塩化メチレ
ン１０ｅで洗浄し、洗浄液を第２の蒸留器に入れた。、
得られ念反応混合吻−アセトニトリル混合物を、蒸留器
の温度２０℃〜３６℃において減圧蒸留し、２５０６の
留分を集め、全容量を減少させた。次いで蒸留器をブラ
インで一＆Ｉ１％却し、生成した３−ピリジニウム−３
−セフェム核の結晶を戸数した。この核を水１．７５ｅ
を含有するアセトニトリル３５６で洗浄した。生成物を
空気乾燥機内で３５℃において、８日間乾燥させた。結
晶性３−ピリジニウム−３−セフェム核・二塩酸塩・二
水和物１５．０６／ｃｇ（収率６６．６％）を得た。
実施例３
窒素ガス浄化反応器内に入れた塩化メチレン１２０ｅに
７β−ホルムアミド−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸３５ｋｇとへキサメチルジシラザ
ン１１．７６１ｃｇを加え、１尋られた混合物を３時間
、加熱還流した。得られた溶液（ｐＨ７）を２５℃に冷
却し、これ５：以下のクロくにして８Ｒ５ｊｌし、５℃
に冷却したトリメチルンリルヨーダイドの塩化メチレン
溶液に加えた。塩化メチレン６（ｌに沃素１９．２５ｋ
ｇおよびヘキサメチルジシラザン１１．０６＆ｇを加え
、得られた混合物を３０分間加熱還流した。次いで、反
応に用いろために、この混合物を５℃に冷却した。上記
の混合物を一２３℃で７０分間攪拌すると、そのママで
トリメチルンリル７β−ホルムアミド−３−ヨードメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキンレートが生成した。
７β−ホルムアミド−３−アセトキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸３５ｋｇとへキサメチルジシラザ
ン１１．７６１ｃｇを加え、１尋られた混合物を３時間
、加熱還流した。得られた溶液（ｐＨ７）を２５℃に冷
却し、これ５：以下のクロくにして８Ｒ５ｊｌし、５℃
に冷却したトリメチルンリルヨーダイドの塩化メチレン
溶液に加えた。塩化メチレン６（ｌに沃素１９．２５ｋ
ｇおよびヘキサメチルジシラザン１１．０６＆ｇを加え
、得られた混合物を３０分間加熱還流した。次いで、反
応に用いろために、この混合物を５℃に冷却した。上記
の混合物を一２３℃で７０分間攪拌すると、そのママで
トリメチルンリル７β−ホルムアミド−３−ヨードメチ
ル−３−セフェム−４−カルボキンレートが生成した。
次いで、この反応混合物にピリジン９．７９ｋｇを２分
間で加え、得られた混合物を２５℃で１９６分間攪拌す
ると、７β−ホルムアミド−３−ピリジニウム化合物か
生成した。この反応混合物を、濃塩酸３５ｅを含有する
メチルアルコール６５ｅに加え、得られた混合物を２５
℃で２時間攪拌した。この様にして得られ之３−ピリジ
ニウムー３−セフェム核を含有している反応混合物に攪
拌下、アセトニトリル８５ｇと結晶種としての結晶性３
−ピリジニウム−３−セフェム核１９ ’：＜卯えた。
間で加え、得られた混合物を２５℃で１９６分間攪拌す
ると、７β−ホルムアミド−３−ピリジニウム化合物か
生成した。この反応混合物を、濃塩酸３５ｅを含有する
メチルアルコール６５ｅに加え、得られた混合物を２５
℃で２時間攪拌した。この様にして得られ之３−ピリジ
ニウムー３−セフェム核を含有している反応混合物に攪
拌下、アセトニトリル８５ｇと結晶種としての結晶性３
−ピリジニウム−３−セフェム核１９ ’：＜卯えた。
更に８５ｅのアセトニ） ＩＪルを２５℃において７５
分間で加え、得られた混合物を１夜攪拌した。結晶性生
成物をブフナー・ロートて戸数し、アセトニトリル１５
３ ｅ中にメチルアルコール１５ｇを含む溶液でまず洗
浄し、最終的に、アセトニトリル７０ｅで洗浄した。こ
の結晶性３−ピリジニウム−３−セフェム核を真空乾燥
機内で、３５℃において９時間、乾燥させた。結晶性３
−ピリジニウム−３−セフェム核２０．２５ｋＱＣＩｆ
ｌ率４１．０％、ＨＰＬｃで補正）を得た。
分間で加え、得られた混合物を１夜攪拌した。結晶性生
成物をブフナー・ロートて戸数し、アセトニトリル１５
３ ｅ中にメチルアルコール１５ｇを含む溶液でまず洗
浄し、最終的に、アセトニトリル７０ｅで洗浄した。こ
の結晶性３−ピリジニウム−３−セフェム核を真空乾燥
機内で、３５℃において９時間、乾燥させた。結晶性３
−ピリジニウム−３−セフェム核２０．２５ｋＱＣＩｆ
ｌ率４１．０％、ＨＰＬｃで補正）を得た。
特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、７−置換−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル
）−３−セフェム−４−カルボキシレートの開裂反応に
より、７−アミノ−３−（１−ピリジニウムメチル）−
３−セフェム−４−カルボキシレート・二塩酸塩を製造
する方法において、該７−アミノ開裂産物を含有してい
る開裂反応混合物を、アセトニトリル、アセトンまたは
イソプロピルアルコールの内から選択される溶媒であっ
て、該溶媒および／または全反応混合物が該溶媒に対し
、容量比にして約３〜約１２％の水を含有することにな
る溶媒混合し、生成物の７−アミノ−３−（１−ピリジ
ニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート
を結晶性の二塩酸塩・二水和物として分離することを特
徴とする方法。 ２、７−置換−アミノセフェム化合物が７−アシルアミ
ノセフェム化合物である第１項記載の方法。 ３、７−アシルアミノ基が２−チエニルアセチルアミノ
、フェニルアセチルアミノ、フェノキシアセチルアミノ
またはホルミルアミノである第２項記載の方法。 ４、７−（２−チエニルアセチルアミノ）−３−（１−
ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
レートまたは７−ホルミルアミノ−３−（１−ピリジニ
ウムメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートが
Ｎ−脱アシル化される第３項記載の方法。 ５、７−置換−アミノセフェム化合物がトリアルキルシ
リルアミノセフェム化合物である第１項と 記載の方法。 ６、７−トリメチルシリルアミノ−３−（１−ピリジニ
ウムメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸トリメチ
ルシリルエステルが加水分解により開裂される第５項記
載の方法。 ７、容量比にして約３％〜約１２％の割合で水を含有し
ているアセトニトリルを、開裂反応混合物と混合するこ
とを特徴とする第１項記載の方法。 ８、開裂反応混合物と、該開裂反応混合物の約１／４〜
約１／２に相当する容量の溶媒とを混合することを特徴
とする第１項記載の方法。 ９、第１項〜第８項のいずれかの方法で７−アミノ−３
−（１−ピリジニウムメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート・二塩酸塩・二水和物を製造し、これを
セフタジダイムに変換することを特徴とするセフタジダ
イムの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65101284A | 1984-09-17 | 1984-09-17 | |
| US651012 | 1984-09-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6172790A true JPS6172790A (ja) | 1986-04-14 |
Family
ID=24611234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60204179A Pending JPS6172790A (ja) | 1984-09-17 | 1985-09-13 | セフアロスポリン中間体の改良された製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0175544A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6172790A (ja) |
| KR (1) | KR860002512A (ja) |
| ES (1) | ES8604975A1 (ja) |
| HU (1) | HUT38355A (ja) |
| IL (1) | IL76367A0 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02101081A (ja) * | 1988-10-08 | 1990-04-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン誘導体結晶性二塩酸塩及びその製造法 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1334971C (en) * | 1988-06-22 | 1995-03-28 | Eli Lilly And Company | Intermediate for 1-carba(dethia)cephalosporin |
| CA2101571A1 (en) * | 1992-09-08 | 1994-03-09 | Elizabeth A. Garofalo | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR229883A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-12-30 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion de antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)-acetamido)-3-(1-piridinometil)-cef-3-em-4-carboxilato |
| CH654010A5 (de) * | 1979-05-25 | 1986-01-31 | Glaxo Group Ltd | Zwischenprodukte zur verwendung bei der herstellung von cephalosporin-antibiotika. |
-
1985
- 1985-09-11 IL IL76367A patent/IL76367A0/xx unknown
- 1985-09-11 EP EP85306449A patent/EP0175544A3/en not_active Withdrawn
- 1985-09-13 JP JP60204179A patent/JPS6172790A/ja active Pending
- 1985-09-16 HU HU853484A patent/HUT38355A/hu unknown
- 1985-09-16 ES ES547016A patent/ES8604975A1/es not_active Expired
- 1985-09-16 KR KR1019850006755A patent/KR860002512A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02101081A (ja) * | 1988-10-08 | 1990-04-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | セファロスポリン誘導体結晶性二塩酸塩及びその製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES547016A0 (es) | 1986-03-01 |
| EP0175544A2 (en) | 1986-03-26 |
| IL76367A0 (en) | 1986-01-31 |
| ES8604975A1 (es) | 1986-03-01 |
| KR860002512A (ko) | 1986-04-26 |
| EP0175544A3 (en) | 1987-06-03 |
| HUT38355A (en) | 1986-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3499909A (en) | Process for production of 6-aminopenicillanic acid | |
| EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
| US4457929A (en) | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives | |
| FI60867C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 7-d-(-)-alfa-amino-alfa-(p-acyloxifenylacetamido)-cefalosporansyra | |
| JPS5857387A (ja) | セフアロスポリン・キノリニウム・ベタイン類 | |
| CA1147322A (en) | Process for 3-iodomethyl cephalosporins | |
| US3792995A (en) | Process for producing cephalosporin derivatives | |
| JPS60105685A (ja) | ３―（二環性ピリジニウムメチル）セフアロスポリン類 | |
| WO1987001116A1 (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| FI63586B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
| US3840531A (en) | Process for preparing 7-(alpha-hydroxy-alpha-phenyl)acetamido-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and derivatives thereof | |
| JPS604190B2 (ja) | ７− アミノセフアロスポラン酸類の製法 | |
| CA1092095A (en) | 3-acyloxymethyl-cephem compounds | |
| US5359058A (en) | Cephem derivatives | |
| JPS61249989A (ja) | ７−アミノ−３−プロペニルセフアロスポラン酸及びそのエステル | |
| JPS6172790A (ja) | セフアロスポリン中間体の改良された製造方法 | |
| US3892737A (en) | Cephalosporins | |
| US4051131A (en) | Intermediates for preparing cephalosporins | |
| CA1338607C (en) | Process for the preparation of 3-exomethylenecepham derivatives | |
| EP0070706B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4868294A (en) | Process for preparing cephalosporin intermediates | |
| JPS62161789A (ja) | セフアロスポリン類の製造法 | |
| US3965098A (en) | Intermediates for preparing cephalosporins and methods of production | |
| CA1102791A (en) | Method for producing cephem compounds | |
| US3998816A (en) | 7-[5-N-(n-Butoxyethoxy carbonyl and 2-chloroethoxy carbonyl)-amino] cephalosporins C |