JPS6144809A - ４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤 - Google Patents
４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤Info
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- JPS6144809A JPS6144809A JP59166612A JP16661284A JPS6144809A JP S6144809 A JPS6144809 A JP S6144809A JP 59166612 A JP59166612 A JP 59166612A JP 16661284 A JP16661284 A JP 16661284A JP S6144809 A JPS6144809 A JP S6144809A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は優れた消炎、鎮痛、解熱活性を有する４−ビフ
ェニリル酢酸系化合物の新規な製剤に関し、さらに詳し
くは、本発明は下記一般式式中、Ｒは水素原子又はアル
キル基を表わす、で示される４−ビフェニリル酢酸及び
そのエステルから選ばれる少なくとも１種の薬効化合物
を含有する脂肪乳剤に関する。
ェニリル酢酸系化合物の新規な製剤に関し、さらに詳し
くは、本発明は下記一般式式中、Ｒは水素原子又はアル
キル基を表わす、で示される４−ビフェニリル酢酸及び
そのエステルから選ばれる少なくとも１種の薬効化合物
を含有する脂肪乳剤に関する。
・１−ビフェニリル酢酸は強力な消炎、鎮痛、解熱作用
を有する既知の化合物である。しかしなから、４−ビフ
ェニリル酢酸は経口的又は非経口的に投与した場合、時
として消化器官の潰瘍や出血などの消化器に対する副作
用を件なうことがあることか゛知られており、このよう
な副作用のできるだけ少ない剤型の開発が強く望まれて
いる。
を有する既知の化合物である。しかしなから、４−ビフ
ェニリル酢酸は経口的又は非経口的に投与した場合、時
として消化器官の潰瘍や出血などの消化器に対する副作
用を件なうことがあることか゛知られており、このよう
な副作用のできるだけ少ない剤型の開発が強く望まれて
いる。
他方、最近タープテイング（ｔａｒＢｅ？■１ｇ）療法
と称し、成る種の薬物を脂肪乳剤（Ｉ １ｌ）ｉｄ ｅ
ｍｕｌｓｕｉｏｎ）の脂肪粒子（ｌｉｐｉｄ ｐａｒｔ
ｉｃｌｅ）中に溶解して投与することが提案されている
。この療法は脂肪粒子がリポソームと同様に、網内系や
炎症細胞に取り入れる性質を利用したもので、この脂肪
粒子に脂溶性の薬物を溶解し投与すると、該脂肪粒子が
ドラッグキャリアとなって薬物が特定の部位に選択的に
移行し、そこで集中的に薬効が発揮されるもので、有力
な薬物投与法として各方面から注目されている。
と称し、成る種の薬物を脂肪乳剤（Ｉ １ｌ）ｉｄ ｅ
ｍｕｌｓｕｉｏｎ）の脂肪粒子（ｌｉｐｉｄ ｐａｒｔ
ｉｃｌｅ）中に溶解して投与することが提案されている
。この療法は脂肪粒子がリポソームと同様に、網内系や
炎症細胞に取り入れる性質を利用したもので、この脂肪
粒子に脂溶性の薬物を溶解し投与すると、該脂肪粒子が
ドラッグキャリアとなって薬物が特定の部位に選択的に
移行し、そこで集中的に薬効が発揮されるもので、有力
な薬物投与法として各方面から注目されている。
本発明者らもこの脂肪乳剤を用いるタープティング療法
に着目し、前記式（１’）の４−ビフェニリル酢酸系化
合物を脂肪乳剤化し、投与したところ、薬物が効率よく
炎症部位に移行し、・トビフェニリル酢酸そのものを通
常の剤型で投与した場合に比べてはるかに少ない投与量
で高い薬理作用が得られ、しかも副作用（消化器官障害
）も大幅に軽減されることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。
に着目し、前記式（１’）の４−ビフェニリル酢酸系化
合物を脂肪乳剤化し、投与したところ、薬物が効率よく
炎症部位に移行し、・トビフェニリル酢酸そのものを通
常の剤型で投与した場合に比べてはるかに少ない投与量
で高い薬理作用が得られ、しかも副作用（消化器官障害
）も大幅に軽減されることを見い出し、本発明を完成す
るに至った。
しかして、本発明によれば、下記一般式式中、Ｒは水素
原子又はアルキル基を表わす、で示される４−ビフェニ
リル酢酸系化合物から選ばれる少なくとも１種の薬効化
合物を含有することを特徴とする脂肪乳剤が提供される
。
原子又はアルキル基を表わす、で示される４−ビフェニ
リル酢酸系化合物から選ばれる少なくとも１種の薬効化
合物を含有することを特徴とする脂肪乳剤が提供される
。
本発明において薬効成分として使用される前記式（１）
の化合物として、４−ビフェニリル酢酸それ自体も脂肪
粒子中に成る程度溶解するので使用できるが、一般には
脂溶性の高いエステルの方が好適である。しかして、式
（１）におけるエステル残基（Ｒ）としては、アルキル
基、例えびメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、１１−ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−ペンチ
ル、＋１−ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデ
シル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルなど
の炭素数１〜１８個のアルキル基、殊に、メチル、エチ
ルなどの低級アルキル基が好適である。
の化合物として、４−ビフェニリル酢酸それ自体も脂肪
粒子中に成る程度溶解するので使用できるが、一般には
脂溶性の高いエステルの方が好適である。しかして、式
（１）におけるエステル残基（Ｒ）としては、アルキル
基、例えびメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、１１−ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−ペンチ
ル、＋１−ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ドデ
シル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシルなど
の炭素数１〜１８個のアルキル基、殊に、メチル、エチ
ルなどの低級アルキル基が好適である。
なお、本明細書において「低級」なる語はこの語が付さ
れた基又は化合物の炭素数が６個以下、好ましくは４個
以下であることを意味する。
れた基又は化合物の炭素数が６個以下、好ましくは４個
以下であることを意味する。
上記４−ビフェニリル酢酸のエステルは生体内において
エステラーゼの酵素作用により４−ビフェニリル酢酸に
変換され薬理作用を発揮するものと推定される。
エステラーゼの酵素作用により４−ビフェニリル酢酸に
変換され薬理作用を発揮するものと推定される。
本発明の脂肪乳剤は通常の脂肪乳剤の脂肪粒子中に上記
４−ビフェニリル酢酸系化合物を導入することによって
調製され、例えば、４−ビフェニリル酢酸系化合物を脂
肪乳剤基剤に溶解させ、乳化剤を用いて水中に分散させ
水中油型乳剤とすることによって容易に製造することか
で外る。
４−ビフェニリル酢酸系化合物を導入することによって
調製され、例えば、４−ビフェニリル酢酸系化合物を脂
肪乳剤基剤に溶解させ、乳化剤を用いて水中に分散させ
水中油型乳剤とすることによって容易に製造することか
で外る。
しかして、本発明の脂肪乳剤の調製に際して使用しうる
脂肪乳剤基剤としては、従来からいわゆる脂肪乳剤の調
製に際して通常用いられている製薬学的に許容されうる
任意の油脂類が包含され、具体的には、大豆油、綿実油
、菜種油、サフラワー油などの植物油；通常ＭＣＴと略
称されている炭素数８〜１２個の中鎖脂肪酸（例えば、
カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸など）のトリグリ
セリド；炭素数６〜１８個の脂肪酸（例えば、カプロン
酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、リノー
ル酸、ステアリン酸など）のモノ−又はノーグリセリド
等が挙げられ、これらはそれぞれ単独で又は２種もしく
はそれ以上組合わせて使用することができる。これらの
中特に大豆油、パナセー） ８１０（日本油脂株式会社
製、ＭＣＴの混合物）が好適に使用される。これら脂肪
乳剤基剤の使用量は厳密に制限されるものではなく、前
記式（１）の薬効化合物及び／又は他の配合成分の種類
や量に応じて広範に変えることがでトるが、一般に１〜
５０％（ｗ／ｖ）、好ましくは３〜３０％（１，＋／Ｖ
）、さらに好ましくは５〜２０％（Ｉｌ＋／’″Ｖ）の
範囲とするのが好都合である。
脂肪乳剤基剤としては、従来からいわゆる脂肪乳剤の調
製に際して通常用いられている製薬学的に許容されうる
任意の油脂類が包含され、具体的には、大豆油、綿実油
、菜種油、サフラワー油などの植物油；通常ＭＣＴと略
称されている炭素数８〜１２個の中鎖脂肪酸（例えば、
カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸など）のトリグリ
セリド；炭素数６〜１８個の脂肪酸（例えば、カプロン
酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、リノー
ル酸、ステアリン酸など）のモノ−又はノーグリセリド
等が挙げられ、これらはそれぞれ単独で又は２種もしく
はそれ以上組合わせて使用することができる。これらの
中特に大豆油、パナセー） ８１０（日本油脂株式会社
製、ＭＣＴの混合物）が好適に使用される。これら脂肪
乳剤基剤の使用量は厳密に制限されるものではなく、前
記式（１）の薬効化合物及び／又は他の配合成分の種類
や量に応じて広範に変えることがでトるが、一般に１〜
５０％（ｗ／ｖ）、好ましくは３〜３０％（１，＋／Ｖ
）、さらに好ましくは５〜２０％（Ｉｌ＋／’″Ｖ）の
範囲とするのが好都合である。
尚、本明細書において、脂肪乳剤の配合成分の含量又は
使用量について使用する百分率［％（Ｉｌｌ／ｖ）Ｊは
、特にことわらない限り、最終の脂肪乳剤製品１００容
量部当りの重量部を意味する。
使用量について使用する百分率［％（Ｉｌｌ／ｖ）Ｊは
、特にことわらない限り、最終の脂肪乳剤製品１００容
量部当りの重量部を意味する。
また、上記脂肪乳剤基剤を水中に安定に分散させるため
の乳化剤としては、生理学的に許容されうるリン脂質及
び非イオン系界面活性剤がら選ばれる少なくとも１種の
乳化剤が使用される。生理学的に許容されうるリン脂質
としては、例えば、卵黄リン脂質、大豆リン脂質、フォ
スファチジルコリン等が挙げられ、また、非イオン系界
面活性剤としては、例えば、ポリオキシアルキレン共重
合体（例えば、平均分子量が１． ｏ ＯＯ〜２０，０
００の範囲のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導
体（例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（４０
）−エーテル、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（２
０）−エーテル）等が包含される。これらの乳化剤はそ
れぞれ単独で使用することができ或いは２種もしくはそ
れ以上併用してもよく、本発明で用いる乳化剤は一般に
６〜１５、好ましくはｌＯ〜１４の範囲内のＨＬＢをも
つことが好ましい。
の乳化剤としては、生理学的に許容されうるリン脂質及
び非イオン系界面活性剤がら選ばれる少なくとも１種の
乳化剤が使用される。生理学的に許容されうるリン脂質
としては、例えば、卵黄リン脂質、大豆リン脂質、フォ
スファチジルコリン等が挙げられ、また、非イオン系界
面活性剤としては、例えば、ポリオキシアルキレン共重
合体（例えば、平均分子量が１． ｏ ＯＯ〜２０，０
００の範囲のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導
体（例えば、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（４０
）−エーテル、硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン−（２
０）−エーテル）等が包含される。これらの乳化剤はそ
れぞれ単独で使用することができ或いは２種もしくはそ
れ以上併用してもよく、本発明で用いる乳化剤は一般に
６〜１５、好ましくはｌＯ〜１４の範囲内のＨＬＢをも
つことが好ましい。
これらの乳化剤は前記４−ビフェニリル酢酸系化合物を
含有する脂肪乳剤基剤粒子を水中に安定に分散保持する
のに必要な量で使用され、その量は乳化剤の種類に応し
て一般に０．０５〜２５％（Ｉｌｌ／゛Ｖ）、好ましく
は０．２−６％（ｕ＋／ｖ）、さらに好ましくは＋１．
６−２．４％（ＩＩｌ／ｖ）の範囲であり、また、前記
脂肪乳剤基剤を基準にすれば、該基剤１００重量部当り
６〜２４重量部、特に６〜１５重量部の範囲が適当であ
る。
含有する脂肪乳剤基剤粒子を水中に安定に分散保持する
のに必要な量で使用され、その量は乳化剤の種類に応し
て一般に０．０５〜２５％（Ｉｌｌ／゛Ｖ）、好ましく
は０．２−６％（ｕ＋／ｖ）、さらに好ましくは＋１．
６−２．４％（ＩＩｌ／ｖ）の範囲であり、また、前記
脂肪乳剤基剤を基準にすれば、該基剤１００重量部当り
６〜２４重量部、特に６〜１５重量部の範囲が適当であ
る。
さらに本発明の脂肪乳剤において分散媒となる水として
は蒸留水又はイオン交換水を適量使用することかでｂ、
場合によってはエタノールのような水混和性有機溶媒を
少量混合してもよい、本発明の脂肪乳剤には、通常行な
われているように、必要に応じて、等張化剤、乳化助剤
、安定化剤等の添加剤をさらに含ませることができる。
は蒸留水又はイオン交換水を適量使用することかでｂ、
場合によってはエタノールのような水混和性有機溶媒を
少量混合してもよい、本発明の脂肪乳剤には、通常行な
われているように、必要に応じて、等張化剤、乳化助剤
、安定化剤等の添加剤をさらに含ませることができる。
配合しうる等張化剤としては、例えば、グリセリン；ソ
ルビトール、キシリトールなどの糖アルコール；ブドウ
糖、果糖などの単糖類；マルトースのような三糖類；Ｌ
−アラニン、Ｌ−バリン、グリシンなどのアミノ酸等が
挙げられ、これらの中から適宜１種又はそれ以上選んで
使用される。これら等張化剤は脂肪乳剤が体液の浸透圧
とほぼ同等になるように調節するために添加されるもの
であり、その量は脂肪乳剤中の最終濃度が一般に０゜１
〜０．５モル／１、好ましくは０．２５〜（１，３５モ
ル／１の範囲となるようなものであり、より具体的には
、用いる等張化剤の種類に依存し通常下記の量で配合す
ることができる。
ルビトール、キシリトールなどの糖アルコール；ブドウ
糖、果糖などの単糖類；マルトースのような三糖類；Ｌ
−アラニン、Ｌ−バリン、グリシンなどのアミノ酸等が
挙げられ、これらの中から適宜１種又はそれ以上選んで
使用される。これら等張化剤は脂肪乳剤が体液の浸透圧
とほぼ同等になるように調節するために添加されるもの
であり、その量は脂肪乳剤中の最終濃度が一般に０゜１
〜０．５モル／１、好ましくは０．２５〜（１，３５モ
ル／１の範囲となるようなものであり、より具体的には
、用いる等張化剤の種類に依存し通常下記の量で配合す
ることができる。
配合量％（ＩＩｌ／Ｖ）
等張北預匁種瀬 二般的範皿 好五麓刑 鬼適麓則グリ
セリン ２〜４ ２〜３ 約２．５糖アルコール
２〜６２．５〜５３〜４単糖類 ４〜６４．５
〜５．５約５ 二糖類 ８〜１２９〜１１約１０ アミノ酸 ３〜５ ３〜４ 約３．５また、適宜
配合しうる乳化助剤としては、例えば、炭素数１０〜２
０個の脂肪酸（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、
リノール酸、す／レン酸など）及びその塩（例えばナト
リウム塩、カリウム塩など）、フオスファチジルエタノ
ールアミン、フオスファチジルセリン、ステアリルアミ
ン等が挙げられ、これらは一般に０．４％（ｗ／ｖ）ま
での範囲、好ましくは０．０１〜０．２％（ｗ／Ｖ）の
範囲で使用することができ、特に上記脂肪酸又はその塩
は０．０ ］ −ｆ）、１％（＋ＩＩ／ｖ）の範囲で、
そしてフォスファチジルエタノールアミン、フオスファ
チシ゛ルセリン、ステアリルアミンは０．１）５〜０．
３％（ＩＩｌ／ｖ）、殊に０．１−０．２％（１１１／
Ｖ）の範囲で有利にイ吏用することかできる。
セリン ２〜４ ２〜３ 約２．５糖アルコール
２〜６２．５〜５３〜４単糖類 ４〜６４．５
〜５．５約５ 二糖類 ８〜１２９〜１１約１０ アミノ酸 ３〜５ ３〜４ 約３．５また、適宜
配合しうる乳化助剤としては、例えば、炭素数１０〜２
０個の脂肪酸（例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、
リノール酸、す／レン酸など）及びその塩（例えばナト
リウム塩、カリウム塩など）、フオスファチジルエタノ
ールアミン、フオスファチジルセリン、ステアリルアミ
ン等が挙げられ、これらは一般に０．４％（ｗ／ｖ）ま
での範囲、好ましくは０．０１〜０．２％（ｗ／Ｖ）の
範囲で使用することができ、特に上記脂肪酸又はその塩
は０．０ ］ −ｆ）、１％（＋ＩＩ／ｖ）の範囲で、
そしてフォスファチジルエタノールアミン、フオスファ
チシ゛ルセリン、ステアリルアミンは０．１）５〜０．
３％（ＩＩｌ／ｖ）、殊に０．１−０．２％（１１１／
Ｖ）の範囲で有利にイ吏用することかできる。
さらに、安定剤としてはコレステロール又はトコ７エロ
ールを用いることができる。コレステロールは一般に１
．２％（ｕ＋／ｖ）まで、好ましくは０゜２〜０．４％
（ｕ＋／ｖ）の範囲の量で使用しそして、トコフェロニ
ルは２．５％（、／ｖ）まで、好ましくは０．２〜０．
８％（ｕ＋／ｖ）の範囲で使用するのが好都合である。
ールを用いることができる。コレステロールは一般に１
．２％（ｕ＋／ｖ）まで、好ましくは０゜２〜０．４％
（ｕ＋／ｖ）の範囲の量で使用しそして、トコフェロニ
ルは２．５％（、／ｖ）まで、好ましくは０．２〜０．
８％（ｕ＋／ｖ）の範囲で使用するのが好都合である。
また、安定剤としては、アルブミン又はその脂肪酸アミ
ド誘導体、多糖類又はその脂肪酸エステル誘導体等ら使
用することができる。アルブミンとしては、ヒト用の製
剤を調製するには、抗原性の観点からヒト由来のものが
望ましく、その脂肪酸アミド誘導体としては、アルブミ
ン中に存在する全アミ７基の５〜４０％を炭素数１４〜
１８個の脂肪酸（例えば、パルミチン酸、ステアリン酸
など）でアミド化したものが挙げられる。他方、多糖類
としては、デキストラン、プルラン、ヒドロキシエチル
デンプン等が包含され、これらの脂肪酸エステル誘導体
としては、該多糖類に存在する全水酸基の５〜４（）％
が炭素数１４〜１８個の脂肪酸（例えばパルミチン酸、
ステアリン酸など）によりエステル化されているものが
挙げられる。
ド誘導体、多糖類又はその脂肪酸エステル誘導体等ら使
用することができる。アルブミンとしては、ヒト用の製
剤を調製するには、抗原性の観点からヒト由来のものが
望ましく、その脂肪酸アミド誘導体としては、アルブミ
ン中に存在する全アミ７基の５〜４０％を炭素数１４〜
１８個の脂肪酸（例えば、パルミチン酸、ステアリン酸
など）でアミド化したものが挙げられる。他方、多糖類
としては、デキストラン、プルラン、ヒドロキシエチル
デンプン等が包含され、これらの脂肪酸エステル誘導体
としては、該多糖類に存在する全水酸基の５〜４（）％
が炭素数１４〜１８個の脂肪酸（例えばパルミチン酸、
ステアリン酸など）によりエステル化されているものが
挙げられる。
これらの安定剤は一般に（１，０２〜５％（ｗ／ｖ）、
好ましくは０．２〜２．５％（ｗ／ｖ）の範囲で添加す
ることができる。
好ましくは０．２〜２．５％（ｗ／ｖ）の範囲で添加す
ることができる。
本発明の脂肪乳剤はそれ自体公知の乳化方法を用いて製
造することがでトる。その際乳化機としては通常のホモ
ジナイザーを使用することができるが、安定で、微細な
脂肪乳剤を調製するため１こは、２種類のホモジナイザ
ーを併用するのが好都合である。具体的には例えば、所
定量の４−ビフェニリル酢酸系化合物を前記の脂肪乳剤
基剤、例えば大豆油中に適宜加温下に溶解混和し、これ
に所定量の乳化剤例えば精製大豆リン脂質及び必要に応
じて他の添加剤、例えば乳化助剤、安定化剤、等張化剤
等を加え加温攪拌して均一となし、次いで水を加えてホ
モジナイザーで処理し、水中油型の粗乳化液を調製し、
しかる後これを加圧型ホモジナイザー、例えばマントン
−ガラリン型ホモジナイザーにより均質化することによ
り、本発明の脂肪乳剤を得ることができる。なお、安定
化剤、等張化剤は生成した脂肪乳剤に加えてもよい。
造することがでトる。その際乳化機としては通常のホモ
ジナイザーを使用することができるが、安定で、微細な
脂肪乳剤を調製するため１こは、２種類のホモジナイザ
ーを併用するのが好都合である。具体的には例えば、所
定量の４−ビフェニリル酢酸系化合物を前記の脂肪乳剤
基剤、例えば大豆油中に適宜加温下に溶解混和し、これ
に所定量の乳化剤例えば精製大豆リン脂質及び必要に応
じて他の添加剤、例えば乳化助剤、安定化剤、等張化剤
等を加え加温攪拌して均一となし、次いで水を加えてホ
モジナイザーで処理し、水中油型の粗乳化液を調製し、
しかる後これを加圧型ホモジナイザー、例えばマントン
−ガラリン型ホモジナイザーにより均質化することによ
り、本発明の脂肪乳剤を得ることができる。なお、安定
化剤、等張化剤は生成した脂肪乳剤に加えてもよい。
上記の乳化操作は一般に、生成する脂肪乳剤中の分散脂
肪粒子の平均粒子径が大体１μ以下、好ましくは０．３
μ以下になる巡行なうのが望ましい。
肪粒子の平均粒子径が大体１μ以下、好ましくは０．３
μ以下になる巡行なうのが望ましい。
また、薬効成分である式（１）の４−ビフェニリル酢酸
系化合物は一般１こｌ）、Ｏｌ−５０％（Ｕ＋／Ｖ）、
好ましくは０．０１〜１０％（ｕ＋／ν）、さらに好ま
しくは１〜３％（ＵＩ／ｖ）の範囲の濃度となるような
割合で用いるのが好都合である。
系化合物は一般１こｌ）、Ｏｌ−５０％（Ｕ＋／Ｖ）、
好ましくは０．０１〜１０％（ｕ＋／ν）、さらに好ま
しくは１〜３％（ＵＩ／ｖ）の範囲の濃度となるような
割合で用いるのが好都合である。
上記の如くして製造される本発明の脂肪乳剤は必要によ
り凍結乾燥することができ、そのように凍結乾燥するこ
とにより得られる粉末は水に再溶解すれば元の脂肪乳剤
にもどすことができるので、本発明にいう「脂肪乳剤」
にはこのような凍結乾燥されたものも包含されることを
了解すべきである６本発明により提供される４−ビフェ
ニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤は、注射等により非経
口的に投与した場合、炎症部位への移行性（炎症細胞へ
のとりこみ）が極めて優れており、その結果、炎症部位
で薬効化合物が強力且つ集中的にその薬理効果を発揮し
、しかも前述した消化器官に対する副作用及び毒性も極
めて少ない。さらに本発明の脂肪乳剤は安定性にも優れ
ており、消炎、鎮痛、解熱剤として実用上非常に有用で
ある。
り凍結乾燥することができ、そのように凍結乾燥するこ
とにより得られる粉末は水に再溶解すれば元の脂肪乳剤
にもどすことができるので、本発明にいう「脂肪乳剤」
にはこのような凍結乾燥されたものも包含されることを
了解すべきである６本発明により提供される４−ビフェ
ニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤は、注射等により非経
口的に投与した場合、炎症部位への移行性（炎症細胞へ
のとりこみ）が極めて優れており、その結果、炎症部位
で薬効化合物が強力且つ集中的にその薬理効果を発揮し
、しかも前述した消化器官に対する副作用及び毒性も極
めて少ない。さらに本発明の脂肪乳剤は安定性にも優れ
ており、消炎、鎮痛、解熱剤として実用上非常に有用で
ある。
本発明の脂肪乳剤の優れた薬理効果、低毒性及び安定性
を以下に示す実験により立証する。
を以下に示す実験により立証する。
（Ａ） 薬効薬理試験
Ａ−１：カーゲニン 路゛
（、） 実験動物：ウィスター系雄性ラット（体重１
６０〜２２０ｇ）を１群７匹ずつ使用。
６０〜２２０ｇ）を１群７匹ずつ使用。
（ｂ） 被す薬剤：４−ビフェニリル酢酸メチルエス
テル又は４−ビフェニリル酢酸エチルエステルを２％（
ｗ／ｖ）含有する脂肪乳剤（４−ビフェニリル酸 ′酸
に換算）（後記する実施例１又は実施例２により調製し
たもの）。なお、対照薬剤として４−ビフェニリル酢酸
（ナトリウム塩）水溶液を使用。
テル又は４−ビフェニリル酢酸エチルエステルを２％（
ｗ／ｖ）含有する脂肪乳剤（４−ビフェニリル酸 ′酸
に換算）（後記する実施例１又は実施例２により調製し
たもの）。なお、対照薬剤として４−ビフェニリル酢酸
（ナトリウム塩）水溶液を使用。
（ｃ） 実験方法：各ラットの左後肢足容積を定容積
測定装置（ＵＧＯＢＡＳＩＬＥ社製）を用いて測定した
後、起炎剤として１％カラゲニン溶液を１匹当り０．０
５ｍ１ずつラット足痕皮下に注射し、カラゲニン足浮腫
を誘発した。カラゲニン投与前および投与後１時間毎に
６時間迄、ラットの定容積を測定した。被験薬剤は１
、２５ ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇおよび５．Ｏｍ
ｇ／ｋｇの３用量とし、対照薬の４−ビフェニリル酢酸
は２．５Ｂ／ｋｇおよび５゜０ｍｇ／ｋｇの２用量とし
、いずれらカラゲニン投与の２時間後に静脈内投与した
。浮腫率および浮腫抑制率は、次の計算式により求めた
。
測定装置（ＵＧＯＢＡＳＩＬＥ社製）を用いて測定した
後、起炎剤として１％カラゲニン溶液を１匹当り０．０
５ｍ１ずつラット足痕皮下に注射し、カラゲニン足浮腫
を誘発した。カラゲニン投与前および投与後１時間毎に
６時間迄、ラットの定容積を測定した。被験薬剤は１
、２５ ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇおよび５．Ｏｍ
ｇ／ｋｇの３用量とし、対照薬の４−ビフェニリル酢酸
は２．５Ｂ／ｋｇおよび５゜０ｍｇ／ｋｇの２用量とし
、いずれらカラゲニン投与の２時間後に静脈内投与した
。浮腫率および浮腫抑制率は、次の計算式により求めた
。
Ｅｃ：溶媒対照群の各時間における浮腫容積（平均値）
Ｅｔ：各被験薬剤投与群の各時間における浮腫容積（平
均値） （ｄ）実験結果：結果を下記第１表に示す。本発明の４
−ビフェニリル酢酸メチルエステル含有脂肪乳剤は、い
ずれの用量共に薬物投与後１時間目から有意な浮腫抑制
効果が認められ、その作用は最終測定時間である薬物投
与後４時間まで持続した。
均値） （ｄ）実験結果：結果を下記第１表に示す。本発明の４
−ビフェニリル酢酸メチルエステル含有脂肪乳剤は、い
ずれの用量共に薬物投与後１時間目から有意な浮腫抑制
効果が認められ、その作用は最終測定時間である薬物投
与後４時間まで持続した。
同ｈ＜本発明の４−ビフェニリル酢酸エチルエステル含
有脂肪乳剤は、２．ＳＬａｇ／ｋｇおよび５．Ｏｎ＋ｇ
／ｋｇの用量において、薬剤投与後２時間目から有意な
浮腫抑制効果および効果の持続性が認められた。一方、
対照薬剤である４−ビフェニリル酢酸では、２．５およ
び５．０ｍｇ／ｋｇの用量で薬剤投与後４時間に効果の
発現が認められた。これらの実験結果から、薬剤投与後
２時間目の２０％浮腫抑制効果（ＩＣ２，）を用量−作
用−曲線よりＲ：出すると、本発明の４−ビフェニリル
酢酸メチルエステル含有脂肪乳剤および４−ビフェニリ
ル酢酸エチルエステル含有脂肪乳剤は、対照とした４−
ビフェニリル酢酸よりもそれぞれ約６倍および約３倍強
い効果か示された。
有脂肪乳剤は、２．ＳＬａｇ／ｋｇおよび５．Ｏｎ＋ｇ
／ｋｇの用量において、薬剤投与後２時間目から有意な
浮腫抑制効果および効果の持続性が認められた。一方、
対照薬剤である４−ビフェニリル酢酸では、２．５およ
び５．０ｍｇ／ｋｇの用量で薬剤投与後４時間に効果の
発現が認められた。これらの実験結果から、薬剤投与後
２時間目の２０％浮腫抑制効果（ＩＣ２，）を用量−作
用−曲線よりＲ：出すると、本発明の４−ビフェニリル
酢酸メチルエステル含有脂肪乳剤および４−ビフェニリ
ル酢酸エチルエステル含有脂肪乳剤は、対照とした４−
ビフェニリル酢酸よりもそれぞれ約６倍および約３倍強
い効果か示された。
Ａ二ど シ゛ユバンゝ ′−１
（ａ） 実験動物：ＣＲＪ−ＣＤ（ＳＤ）系雌性ラッ
ト（５〜７週令）を１群６匹使用 （ｌ］） 被”Ｊ薬剤：４−ビフェニリル酢酸メチル
エステル又は４−ビフェニリル酢酸エチルエステルを２
％（ｗ／ｖ）含有する脂肪乳剤（４−ビフェニリル酢酸
に換算）（後記する実施例１又は実施例２により調製し
たもの）。
ト（５〜７週令）を１群６匹使用 （ｌ］） 被”Ｊ薬剤：４−ビフェニリル酢酸メチル
エステル又は４−ビフェニリル酢酸エチルエステルを２
％（ｗ／ｖ）含有する脂肪乳剤（４−ビフェニリル酢酸
に換算）（後記する実施例１又は実施例２により調製し
たもの）。
（ｃ）実験方法：各ラットの左後店売皮内に、アジュバ
ントとして流動パラフィンに懸濁したマイコバクテリウ
ム嗜ブチリクム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕ＋ｎ ｂｕ
ｔｙ−ｒｉＣ＋ｕｎ）の加熱死菌０．６ｍｇを注射した
。各被験薬斉１ｊは、アジュバント注射１５日日から１
９日目の５日間尾静脈内に投与した。関節炎症状の評価
は、アノユバンド注射後第２５日日まで経口的に注射側
後肢足容積を、定容積測定装置（ＵＧＯＢＡＳＩＬＥ社
製）を用いて測定した。抑制率を次の計算式により求め
た。
ントとして流動パラフィンに懸濁したマイコバクテリウ
ム嗜ブチリクム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕ＋ｎ ｂｕ
ｔｙ−ｒｉＣ＋ｕｎ）の加熱死菌０．６ｍｇを注射した
。各被験薬斉１ｊは、アジュバント注射１５日日から１
９日目の５日間尾静脈内に投与した。関節炎症状の評価
は、アノユバンド注射後第２５日日まで経口的に注射側
後肢足容積を、定容積測定装置（ＵＧＯＢＡＳＩＬＥ社
製）を用いて測定した。抑制率を次の計算式により求め
た。
Ｅｃ：溶媒対照群の各時間における浮腫容積（平均値）
Ｅｔ：各被験薬剤投与群の各時間における浮腫容積（平
均値） （ｄ） 実験結果；結果を下記第２表に示す。アジユ
バラド注射左後肢足の浮腫は、各用量の４−ビフェニリ
ル酢酸メチルエステル含有脂肪乳剤および４−ビフェニ
リル酢酸エチルエステル含有脂肪乳剤の静脈内投与によ
り、有：ｔに抑制されており、この抑制作用は用量依存
性を示した。
均値） （ｄ） 実験結果；結果を下記第２表に示す。アジユ
バラド注射左後肢足の浮腫は、各用量の４−ビフェニリ
ル酢酸メチルエステル含有脂肪乳剤および４−ビフェニ
リル酢酸エチルエステル含有脂肪乳剤の静脈内投与によ
り、有：ｔに抑制されており、この抑制作用は用量依存
性を示した。
Ａ−３４ス レッ ン ゛
（ａ） 実験動物：ｄｄ系雌雄性マウス体重１８ｇ前
後）を１群１０匹ずつ使用。
後）を１群１０匹ずつ使用。
（ｂ） 被験薬剤：４−ビフェニリル酢酸メチルエス
テル又は４−ビフェニリル酢酸エチルエステルを２％（
ｗ／ｖ）含有する脂肪乳剤（４−ビフェニリル酢酸に換
算）（後記する実施例１又は実施例２により調製したも
の）。
テル又は４−ビフェニリル酢酸エチルエステルを２％（
ｗ／ｖ）含有する脂肪乳剤（４−ビフェニリル酢酸に換
算）（後記する実施例１又は実施例２により調製したも
の）。
（ｃ） 実験方法：各マウスの尾静脈内に被験薬剤を
投与し、その５分後に０．６％酢酸０．１ｍｌ／１０ｇ
を腹腔内投与し、１０分間のストレッチング数を測定し
、溶媒対照群に対する抑制率を算出した。
投与し、その５分後に０．６％酢酸０．１ｍｌ／１０ｇ
を腹腔内投与し、１０分間のストレッチング数を測定し
、溶媒対照群に対する抑制率を算出した。
（ｄ） 実験結果：結果を添付の第１図に示す。被験
薬剤をラットの尾静脈内投与後、酢酸を腹腔内に投与し
た場合には、４−ビフェニリル酢酸メチルエステル含有
脂肪乳剤の５０％抑制率（ＥＤ５ｏ）は１８ｍｇ／ｋｇ
であり、また４−ビフェニリル酢酸エチルエステル含有
脂肪乳剤のＥＤ５ｏは２３Ｂ／ｋｇであって、いずれも
鎮痛効果が認められた。
薬剤をラットの尾静脈内投与後、酢酸を腹腔内に投与し
た場合には、４−ビフェニリル酢酸メチルエステル含有
脂肪乳剤の５０％抑制率（ＥＤ５ｏ）は１８ｍｇ／ｋｇ
であり、また４−ビフェニリル酢酸エチルエステル含有
脂肪乳剤のＥＤ５ｏは２３Ｂ／ｋｇであって、いずれも
鎮痛効果が認められた。
［Ｂ］ 組織移行性
（ａ） 実験動物：ウィスター系雄性ラット（体重１
６０〜２２０ｇ）を１群６匹ずつ使用。
６０〜２２０ｇ）を１群６匹ずつ使用。
（ｂ） 被験薬剤：４−ビフェニリル酢酸メチルエス
テルを２％（ｗ／Ｖ）含有する脂肪乳剤（４−ビフェニ
リル酢酸に換算）（後記する実施例１により調製したも
の）および対照薬として４−ビフェニリル酢酸（ナトリ
ウム塩）水溶液を使用。
テルを２％（ｗ／Ｖ）含有する脂肪乳剤（４−ビフェニ
リル酢酸に換算）（後記する実施例１により調製したも
の）および対照薬として４−ビフェニリル酢酸（ナトリ
ウム塩）水溶液を使用。
（ｃ） 実験方法：被験薬剤を４−ビフェニリル酢酸
に換算して１０ｎ＋ｇ／ｋｇとなる用量を尾静脈内に投
与し、経時的にラットを層殺し、主要臓器を摘出して組
織内濃度を常法であるＨＰＬＣ法により測定した。なお
、組織内濃度は、４−ビフェニリル酢酸に換算して示す
。
に換算して１０ｎ＋ｇ／ｋｇとなる用量を尾静脈内に投
与し、経時的にラットを層殺し、主要臓器を摘出して組
織内濃度を常法であるＨＰＬＣ法により測定した。なお
、組織内濃度は、４−ビフェニリル酢酸に換算して示す
。
（ｄ） 実験結果：結果を添付の第２図に示す。４−
ビフェニリル酢酸メチルエステル及び４−ビフェニリル
酢酸ナトリウム塩をラットの静脈内に投与した際の組織
移行性をみると、両被験薬剤共に被験薬剤投与後３０秒
には薬理作用発現濃度〔４−ビフェニリル酢酸のプロス
タグランジン合成抑制作用：■Ｃ６゜ （’ｌ 、 ６
８ Ｍｇ／１ｆ（Ｅ、 Ｌ、 Ｔｏｌｍａｎ。
ビフェニリル酢酸メチルエステル及び４−ビフェニリル
酢酸ナトリウム塩をラットの静脈内に投与した際の組織
移行性をみると、両被験薬剤共に被験薬剤投与後３０秒
には薬理作用発現濃度〔４−ビフェニリル酢酸のプロス
タグランジン合成抑制作用：■Ｃ６゜ （’ｌ 、 ６
８ Ｍｇ／１ｆ（Ｅ、 Ｌ、 Ｔｏｌｍａｎ。
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｂ＋ｉｄ Ｃｏｍｐａｎ
ｙ’ｓ Ｒｅｐｐｏｒｔ参照〕以上の薬物濃度に達する
が、肺臓および筋肉では、４−ビフェニリル酢酸メチル
エステル含有脂肪乳剤は、４−ビフェニリル酢酸よりも
２．５〜３倍の高い濃度で移行していることがわかる。
ｙ’ｓ Ｒｅｐｐｏｒｔ参照〕以上の薬物濃度に達する
が、肺臓および筋肉では、４−ビフェニリル酢酸メチル
エステル含有脂肪乳剤は、４−ビフェニリル酢酸よりも
２．５〜３倍の高い濃度で移行していることがわかる。
このことは、４−ビフェニリル酢酸メチルエステル脂肪
乳剤が短時間で高い組織移行性を示し、より少ない用量
での薬効が期待されることを示唆している。
乳剤が短時間で高い組織移行性を示し、より少ない用量
での薬効が期待されることを示唆している。
（Ｃ） 毒性試験
チャールス・リバー系ＳＤ雄性ラット（６週令、体重１
６０〜１７０Ｈ）を１群５匹宛用い、本発明の４−ビフ
ェニリル酢酸メチルエステル又は４−ビフェニリル酢酸
エチルエステルを２％（Ｉｌｌ／ｖ）含有する脂肪乳剤
（４−ビフェニリル酢酸に換算）（後記する実施例１又
は実施例２により調製したもの）を尾静脈内に１回投与
し、３日間の観察での急性毒性試験を行った。投与量は
、両薬剤共に５０．１００．２００および４００ｍｇ／
ｋｇとし、対照群として４−ビフェニリル酢酸ナトリウ
ム塩水溶液を投与した。その結果を下記の第３表に示す
。この結果から明らかなとおり、４−ビフェニリル酢酸
メチルエステルおよび４−ビフェニリル酢酸エチルエス
テル含有脂肪乳剤では、Ｉｔ）Ｏｍｇ／ｋｇまでの投与
で一般症状お上び剖検の各所見について薬剤に起因する
変化は全く認められなかった。一方、対照群である４−
ビフェニリル酢酸（ナトリウム塩）では、５０ｍｇ１ｋ
ｇまでの投与で一般症状および剖検の各所見について変
化は認められなかったが１ （１０ｔｏｇ／ ｋｇ以上
の投与では変化が生じた。
６０〜１７０Ｈ）を１群５匹宛用い、本発明の４−ビフ
ェニリル酢酸メチルエステル又は４−ビフェニリル酢酸
エチルエステルを２％（Ｉｌｌ／ｖ）含有する脂肪乳剤
（４−ビフェニリル酢酸に換算）（後記する実施例１又
は実施例２により調製したもの）を尾静脈内に１回投与
し、３日間の観察での急性毒性試験を行った。投与量は
、両薬剤共に５０．１００．２００および４００ｍｇ／
ｋｇとし、対照群として４−ビフェニリル酢酸ナトリウ
ム塩水溶液を投与した。その結果を下記の第３表に示す
。この結果から明らかなとおり、４−ビフェニリル酢酸
メチルエステルおよび４−ビフェニリル酢酸エチルエス
テル含有脂肪乳剤では、Ｉｔ）Ｏｍｇ／ｋｇまでの投与
で一般症状お上び剖検の各所見について薬剤に起因する
変化は全く認められなかった。一方、対照群である４−
ビフェニリル酢酸（ナトリウム塩）では、５０ｍｇ１ｋ
ｇまでの投与で一般症状および剖検の各所見について変
化は認められなかったが１ （１０ｔｏｇ／ ｋｇ以上
の投与では変化が生じた。
したがって、本発明の脂肪乳剤は、ビフェニリル酢酸よ
りも安全性が高いことが明らかである。
りも安全性が高いことが明らかである。
ＣＤ） 安定性試験
本発明により提供される４−ビフェニリル酢酸系化合物
含有脂肪乳剤について、６箇月の安定性試験を行った。
含有脂肪乳剤について、６箇月の安定性試験を行った。
含量の測定は高速液体クロマトグラフ法（装置：日立製
作新製６５５−１５）で行い、粒子径の測定は光透過式
粒度分布計（現場製作所製ＣＡ ＰＡ −５００）で行
った。その結果を下記の第４表に示す。室温（２５℃）
、６箇月間の安定性試験では、含量の低下、外観変化あ
るいはＰＨ及び粒子径（弊均）の変化は認められず、し
たがって、４−ビフェニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤
は製剤学的に極めて安定であるといえる。
作新製６５５−１５）で行い、粒子径の測定は光透過式
粒度分布計（現場製作所製ＣＡ ＰＡ −５００）で行
った。その結果を下記の第４表に示す。室温（２５℃）
、６箇月間の安定性試験では、含量の低下、外観変化あ
るいはＰＨ及び粒子径（弊均）の変化は認められず、し
たがって、４−ビフェニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤
は製剤学的に極めて安定であるといえる。
第４表 安定性試験
ｍ：変化なし。
以上述べたように、本発明の４−ビフェニリル酢酸系化
合物含有脂肪乳剤は、炎症部位への移行性（取込み）が
極めて優れておりかつ副作用が少なく毒性も低く、主薬
の薬理効果が強力にかつ効果的に発現され、しかも製剤
的に安定であるので、特に注射用の液状製剤として消炎
、鎮痛、解熱剤として臨床的に極めて有用である。
合物含有脂肪乳剤は、炎症部位への移行性（取込み）が
極めて優れておりかつ副作用が少なく毒性も低く、主薬
の薬理効果が強力にかつ効果的に発現され、しかも製剤
的に安定であるので、特に注射用の液状製剤として消炎
、鎮痛、解熱剤として臨床的に極めて有用である。
本発明の脂肪乳剤の投与法としては、注射（非経口）、
点眼等が挙げられ、またその投与は、投与経路、処方、
患者の症状等によって異なるが、通常成人１人あたり１
回５ｍｇ（４−ビフェニリル酢酸に換算した量）〜５０
ｍｇ宛を１日１〜３回投与するのが標準的であり、これ
により例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛
、肩関節周囲炎、＠肩腕症候群、術後および外傷による
炎症・疼痛、癌性疼痛、帯状老疹、痛風発作、鍵・腓鞘
炎、神経痛、筋肉痛、抜歯後痛、炎症性結膜炎、ブドウ
膜炎等の症状の緩解に顕著な効果をあげることができる
。
点眼等が挙げられ、またその投与は、投与経路、処方、
患者の症状等によって異なるが、通常成人１人あたり１
回５ｍｇ（４−ビフェニリル酢酸に換算した量）〜５０
ｍｇ宛を１日１〜３回投与するのが標準的であり、これ
により例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛
、肩関節周囲炎、＠肩腕症候群、術後および外傷による
炎症・疼痛、癌性疼痛、帯状老疹、痛風発作、鍵・腓鞘
炎、神経痛、筋肉痛、抜歯後痛、炎症性結膜炎、ブドウ
膜炎等の症状の緩解に顕著な効果をあげることができる
。
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本
発明はこれら実施例の範囲のみに限定される゛ものでは
ないことを理解すべきである。
発明はこれら実施例の範囲のみに限定される゛ものでは
ないことを理解すべきである。
実施例 １
日帰大豆油２０ｇに４−ビフェニリル酢酸メチルエステ
ル４．２８ｇ（４−ビフェニリル酢酸４ 、 ＋１ ｇ
に相当）を加え、加温して溶解する。これに精製大豆リ
ン脂質２．４ｇ及びグリセリン５ｇを加え、加温しなが
ら激しく攪拌して溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリ
トロンホモジナイザーで攪拌し粗乳化液を調製する。
ル４．２８ｇ（４−ビフェニリル酢酸４ 、 ＋１ ｇ
に相当）を加え、加温して溶解する。これに精製大豆リ
ン脂質２．４ｇ及びグリセリン５ｇを加え、加温しなが
ら激しく攪拌して溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリ
トロンホモジナイザーで攪拌し粗乳化液を調製する。
この粗乳化液をさらにマントン−〃ウリン型ホモジナイ
ザーにより高圧乳化させた後、蒸留水を加えて２００ｍ
１とすることにより、極めて微細な４−ビフェニリル酢
酸メチルエステルを含む脂肪乳剤が得られた。分散脂肪
粒子の平均粒子径は（１゜１５μであり、１μ以上の粒
子は含まなかった。
ザーにより高圧乳化させた後、蒸留水を加えて２００ｍ
１とすることにより、極めて微細な４−ビフェニリル酢
酸メチルエステルを含む脂肪乳剤が得られた。分散脂肪
粒子の平均粒子径は（１゜１５μであり、１μ以上の粒
子は含まなかった。
実施例 ２
実施例１において、４−ビフェニリル酢酸メチルエステ
ル４．２８ｇの代りに４−ビフェニリル酢酸エチルエス
テル４．５２ｇを用いる以外同様に処理をし、４−ビフ
ェニリル酢酸エチルエステルを含有する脂肪乳剤を得た
。
ル４．２８ｇの代りに４−ビフェニリル酢酸エチルエス
テル４．５２ｇを用いる以外同様に処理をし、４−ビフ
ェニリル酢酸エチルエステルを含有する脂肪乳剤を得た
。
該脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均粒子径は０゜１５μ
であり、１μ以上の粒子は含まなかった。
であり、１μ以上の粒子は含まなかった。
実施例 ３
実施例１において、精製大豆リン脂質の代りに部製卵黄
リン脂質を用いる以外同様に処理をして、４−ビフェニ
リル酢酸メチルエステルを含有する脂肪乳剤を得た。
リン脂質を用いる以外同様に処理をして、４−ビフェニ
リル酢酸メチルエステルを含有する脂肪乳剤を得た。
実施例 ４
１局大豆油２０ｇに４−ビフェニリル酢酸エチルエステ
ル０．４３ｇ（４−ビフェニリル酢酸０．４ｇ相当）を
加え加温して溶解する。これにプルロニックＦ−６８（
旭電化工業株式会社製、ポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレンエーテル型非イオン界面活性剤） ２ 、
（’１ ｇと適当量の蒸留水を加えて、ポリトロンホモ
ジナイザーで攪拌し粗乳化液を調製する。この粗乳化液
をさらにマントン−ガラリン型ホモジナイザーにより高
圧乳化させた後、蒸留水を加えて２００ｍ１とすると、
極めて微細な４−ビフェニリル酢酸エチルエステルを含
む脂肪乳剤が得られた。この脂肪乳剤中の分散脂肪粒子
の平均粒子径は０．１５μであり、１μ以上の粒子は含
まなかった。
ル０．４３ｇ（４−ビフェニリル酢酸０．４ｇ相当）を
加え加温して溶解する。これにプルロニックＦ−６８（
旭電化工業株式会社製、ポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレンエーテル型非イオン界面活性剤） ２ 、
（’１ ｇと適当量の蒸留水を加えて、ポリトロンホモ
ジナイザーで攪拌し粗乳化液を調製する。この粗乳化液
をさらにマントン−ガラリン型ホモジナイザーにより高
圧乳化させた後、蒸留水を加えて２００ｍ１とすると、
極めて微細な４−ビフェニリル酢酸エチルエステルを含
む脂肪乳剤が得られた。この脂肪乳剤中の分散脂肪粒子
の平均粒子径は０．１５μであり、１μ以上の粒子は含
まなかった。
実施例 ５
ＭＣＴ３０ｇに４−ビフェニリル酢酸０゜１５ｇを加温
して溶解する。これに精製大豆リン脂質３゜６ｇ及びグ
リセリン７．５ｇを加え、加温し激しく攪拌しながら溶
解後、適当量の蒸留水を加えて、ポリトロンホモジナイ
ザーで攪拌し粗乳化液を調製する。この粗乳化液をさら
にマントン−ガラリン型ホモジナイザーにより高圧乳化
させた後、蒸留水を加え３００ｍ１とすると、４−ビフ
ェニリル酢酸を含む脂肪乳剤が得られた。この脂肪乳剤
中の分散脂肪粒子の平均粒子径は（１，１１μであり、
１μ以上の粒子は含まなかった。
して溶解する。これに精製大豆リン脂質３゜６ｇ及びグ
リセリン７．５ｇを加え、加温し激しく攪拌しながら溶
解後、適当量の蒸留水を加えて、ポリトロンホモジナイ
ザーで攪拌し粗乳化液を調製する。この粗乳化液をさら
にマントン−ガラリン型ホモジナイザーにより高圧乳化
させた後、蒸留水を加え３００ｍ１とすると、４−ビフ
ェニリル酢酸を含む脂肪乳剤が得られた。この脂肪乳剤
中の分散脂肪粒子の平均粒子径は（１，１１μであり、
１μ以上の粒子は含まなかった。
実施例 ６
日帰大豆油１０ｇ及びＭＣＴ１０ｇに４−ビフェニリル
酢酸エチルエステル０．’４３ｇを加えて加温して溶解
する。これに精製大豆リン脂質１．２ｇ、精製卵黄リン
脂質１．２ｇ及びグリセリン５ｇを加え、加温しながら
激しく攪拌、溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロ
ンホモジナイザーで攪拌し粗乳化液を調製する。この粗
乳化液をさらにマントン−ガラリン型ホモジナイザーに
より高圧乳化させた後、蒸留水を加えて２００ｍ１とす
ると、４−ビフェニリル酢酸エチルエステルを含む脂肪
乳剤か得られる。この脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均
粒子径は（’ｌ 、Ｉ Ｓμであり１μ以上の粒子は含
まなかった。
酢酸エチルエステル０．’４３ｇを加えて加温して溶解
する。これに精製大豆リン脂質１．２ｇ、精製卵黄リン
脂質１．２ｇ及びグリセリン５ｇを加え、加温しながら
激しく攪拌、溶解後、適当量の蒸留水を加えてポリトロ
ンホモジナイザーで攪拌し粗乳化液を調製する。この粗
乳化液をさらにマントン−ガラリン型ホモジナイザーに
より高圧乳化させた後、蒸留水を加えて２００ｍ１とす
ると、４−ビフェニリル酢酸エチルエステルを含む脂肪
乳剤か得られる。この脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の平均
粒子径は（’ｌ 、Ｉ Ｓμであり１μ以上の粒子は含
まなかった。
実施例 ７
実施例１において、大豆油２０ｇの代りに１０ｆｉｇ、
４−ビフェニリル酢酸メチルエステル４．２８ｇの
代りに５３．５ｇ、精製大豆リン脂質２．４ｇの代りに
７．５ｇ、グリセリン５ｇの代りに１２．５ｇを用い同
様に操作することにより、２５（’）ｍｌの極めて微細
な４−ビフェニリル酢酸メチルエステルを高濃度に含む
脂肪乳剤が得られた。この脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の
平均粒子径は０．１５μであり、１μ以上の粒子は含ま
なかった。
４−ビフェニリル酢酸メチルエステル４．２８ｇの
代りに５３．５ｇ、精製大豆リン脂質２．４ｇの代りに
７．５ｇ、グリセリン５ｇの代りに１２．５ｇを用い同
様に操作することにより、２５（’）ｍｌの極めて微細
な４−ビフェニリル酢酸メチルエステルを高濃度に含む
脂肪乳剤が得られた。この脂肪乳剤中の分散脂肪粒子の
平均粒子径は０．１５μであり、１μ以上の粒子は含ま
なかった。
実施例 ８
日帰大豆油２０ｇに４−ビフェニリル酢酸エチルエステ
ルｆ’）、４３ｇを加えて加温して溶解する。これに精
製大豆リン脂質２．４ｇ、コレステロール０゜６ｇ及び
グリセリン５ｇを加え、加温しながら激しく攪拌、溶解
し、適当量の蒸留水を加えてポＩＪ ）ロンホモノナイ
ザーにより高圧乳化させ、蒸留水を加えて２００ｍ１と
する。これにより、極めて微細な４−ビフェニリル酢酸
エチルエステルを含む脂肪乳剤が得られた。この脂肪乳
剤１４」の分散脂肪粒子の平均粒子径はｏ 、 １４μ
であり、１μ以上の粒子は含まなかった。
ルｆ’）、４３ｇを加えて加温して溶解する。これに精
製大豆リン脂質２．４ｇ、コレステロール０゜６ｇ及び
グリセリン５ｇを加え、加温しながら激しく攪拌、溶解
し、適当量の蒸留水を加えてポＩＪ ）ロンホモノナイ
ザーにより高圧乳化させ、蒸留水を加えて２００ｍ１と
する。これにより、極めて微細な４−ビフェニリル酢酸
エチルエステルを含む脂肪乳剤が得られた。この脂肪乳
剤１４」の分散脂肪粒子の平均粒子径はｏ 、 １４μ
であり、１μ以上の粒子は含まなかった。
実施例 ９
実施例８において、コレステロール０．６ ｇＩ）代す
にパルミチン酸ナトリウム０ 、 （，１４ｇを加え、
同様の処理をし、４−ビフェニリル酢酸エチルエステル
を含有する脂肪乳剤を得た。
にパルミチン酸ナトリウム０ 、 （，１４ｇを加え、
同様の処理をし、４−ビフェニリル酢酸エチルエステル
を含有する脂肪乳剤を得た。
実施例 １０
実施例８において、コレステロールｆ）、６ｇの代りに
Ｏ−パルミ）イルデキストラン（分子量４００００）０
．４ｇを加え、同様の処理を腰４−ビフェニリル酢酸エ
チルエステルを含有する脂肪乳剤を得た。
Ｏ−パルミ）イルデキストラン（分子量４００００）０
．４ｇを加え、同様の処理を腰４−ビフェニリル酢酸エ
チルエステルを含有する脂肪乳剤を得た。
実施例 １１
実施例１で得られた脂肪乳剤にフルブミン５ｇを加え、
その後凍結乾燥をおこない４−ビフェニリル酢酸エチル
エステルを含有する脂肪乳剤粉体を得た。
その後凍結乾燥をおこない４−ビフェニリル酢酸エチル
エステルを含有する脂肪乳剤粉体を得た。
第１図は本発明の脂肪乳剤の鎮痛作用の測定結果を示す
グラフであり、 第２図は本発明の脂肪乳剤の組織移行性の試験結果を示
すグラフである。 第１図 投与量 （ｍｇ／Ｋｇ） 〈 心 幀
グラフであり、 第２図は本発明の脂肪乳剤の組織移行性の試験結果を示
すグラフである。 第１図 投与量 （ｍｇ／Ｋｇ） 〈 心 幀
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を表わす、で示され
る４−ビフェニル酢酸系化合物から選ばれる少なくとも
１種の薬効化合物を含有することを特徴とする脂肪乳剤
。 ２、該４−ビフェニル酢酸系化合物が４−ビフェニル酢
酸のメチル又はエチルエステルである特許請求の範囲第
１項記載の脂肪乳剤。 ３、（ａ）前記式（ I ）の４−ビフェニル酢酸系化合
物０．０１〜５０％（ｗ／ｖ）、 （ｂ）植物油、炭素数８〜１２個の中鎖脂肪酸のトリグ
リセリド並びに炭素数６〜１８個の脂肪酸のジ−及びモ
ノグリセリドから選ばれる少なくとも１種の脂肪乳剤基
剤５〜５０％（ｗ／ｖ）、（ｃ）リン脂質及び非イオン
系界面活性剤から選ばれる少なくとも１種の乳化剤０．
０５〜２５％（ｗ／ｖ）、及び （ｄ）水 からなる特許請求の範囲第１項又は第２項記載の脂肪乳
剤。 ４、グリセリン、糖アルコール、単糖類、二糖類及びア
ミノ酸から選ばれる少なくとも１種の等張化剤をさらに
含有する特許請求の範囲第３項記載の脂肪乳剤。 ５、炭素数１０〜２０個の脂肪酸及びその塩、フォスフ
ァチジルエタノールアミン、フォスファチジルセリン及
びステアリルアミンから選ばれる少なくとも１種の乳化
助剤をさらに含有する特許請求の範囲第３項又は第４項
記載の脂肪乳剤。 ６、コレステロール及びトコフェロールから選ばれる安
定化剤をさらに含有する特許請求の範囲第３〜５項のい
ずれかに記載の脂肪乳剤。 ７、アルブミン及びその脂肪酸アミド誘導体並びに多糖
類及びその脂肪酸エステル誘導体から選ばれる少なくと
も１種の安定化剤をさらに含有する特許請求の範囲第３
〜６項のいずれかに記載の脂肪乳剤。
Priority Applications (6)
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|---|---|---|---|
| JP59166612A JPH0647533B2 (ja) | 1984-08-10 | 1984-08-10 | ４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤 |
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| AU45850/85A AU583837B2 (en) | 1984-08-10 | 1985-08-07 | Pharmaceutical oil-in-water type micro-emulsion |
| US06/763,790 US4647586A (en) | 1984-08-10 | 1985-08-08 | Pharmaceutical oil-in-water type micro-emulsion |
| DE8585110009T DE3583083D1 (de) | 1984-08-10 | 1985-08-08 | Pharmazeutische mikroemulsionen des oel-in-wasser-typs. |
| EP85110009A EP0171084B1 (en) | 1984-08-10 | 1985-08-08 | Pharmaceutical oil-in-water type micro-emulsion |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59166612A JPH0647533B2 (ja) | 1984-08-10 | 1984-08-10 | ４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6144809A true JPS6144809A (ja) | 1986-03-04 |
| JPH0647533B2 JPH0647533B2 (ja) | 1994-06-22 |
Family
ID=15834533
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59166612A Expired - Lifetime JPH0647533B2 (ja) | 1984-08-10 | 1984-08-10 | ４−ビフエニリル酢酸系化合物含有脂肪乳剤 |
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| EP (1) | EP0171084B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0647533B2 (ja) |
| AU (1) | AU583837B2 (ja) |
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| DE (1) | DE3583083D1 (ja) |
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-
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- 1985-08-08 US US06/763,790 patent/US4647586A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-08-08 DE DE8585110009T patent/DE3583083D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-08 EP EP85110009A patent/EP0171084B1/en not_active Expired - Lifetime
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