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JPS6136756B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS6136756B2
JPS6136756B2 JP2675179A JP2675179A JPS6136756B2 JP S6136756 B2 JPS6136756 B2 JP S6136756B2 JP 2675179 A JP2675179 A JP 2675179A JP 2675179 A JP2675179 A JP 2675179A JP S6136756 B2 JPS6136756 B2 JP S6136756B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
reaction
substance
solvent
sodium
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP2675179A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JPS55120586A (en
Inventor
Masaji Kasai
Kazumichi Kono
Kimikatsu Shirahata
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KH Neochem Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Priority to JP2675179A priority Critical patent/JPS55120586A/en
Publication of JPS55120586A publication Critical patent/JPS55120586A/en
Publication of JPS6136756B2 publication Critical patent/JPS6136756B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は有用なマイトマイシン類を製造するた
めの新規な中間体およびその製法に関する。さら
に詳しくは一般式() (式中Xはアルコキシ基又はアミノ基を示す。
Rはスルホニル基を示す。)で表わされる新規化
合物(以下化合物という)に関する。 マイトマイシンCを始めとして多くのマイトマ
イシン類が抗腫瘍性を有することは知られてい
る。 それらの例が下記に示される。
The present invention relates to a novel intermediate for producing useful mitomycins and a method for producing the same. For more details, please refer to the general formula () (In the formula, X represents an alkoxy group or an amino group.
R represents a sulfonyl group. ) (hereinafter referred to as compound). It is known that many mitomycins, including mitomycin C, have antitumor properties. Examples of these are shown below.

【表】 ン
本発明者らは先に一般式() (式中Xは前記と同意義を示す)で表わされる
化合物(以下化合物という)が優れた抗菌活性
を有することを見出した。この化合物はマイトマ
イシンB等を出発物質とする合成法もしくはスト
レプトミセス属に属する微生物を用いる方法によ
つて製造される。〔特願昭53−86748号(特公昭58
−8397号)〕。 本発明者らはこの化合物のより有利な製法につ
いて研究の結果マイトマイシンE、ボルフイロマ
イシン等から本発明の化合物を中間体として経由
して化合物を合成するに到つた。 本発明の目的化合物(化合物)は有用なマイ
トマイシン類を製造する出発物質として有用であ
る。 本発明の目的化合物の製造工程及び化合物か
ら前記化合物への工程の例が次に示される。 以下各工程について詳述する。 工程 化合物は化合物とスルホニル化剤とを反応
に不活性な溶媒中、塩基の存在下反応させること
によつて得られる。 化合物は公知の化合物であつて例えば後述の
工程に示される方法によつて製造される。 この反応に用いられる溶媒としては、無水のエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、エチレング
リコールジメチルエーテル等のエーテル類、無水
の塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素等の有機溶媒を単独もしくは混合して使用
できる。塩基としては、炭酸ナトリウム、ソジウ
ムハイドライド等の無機塩基、無水のトリエチル
アミン、ピリジン等の有機塩基が使用できる。 これらの有機塩基は溶媒としても用いることが
できる。スルホニル剤としてはP−トルエンスル
ホン酸クロリド、メタンスルホン酸クロリド、ト
リフルオロメタンスルホン酸無水物等が用いられ
る。 塩基、スルホニル化剤、反応溶媒は化合物に
対し1〜100倍モル用いられ、反応は−78〜30゜
で行われる。反応は通常10分〜数時間で完了す
る。 この反応は例えば「新実験化学講座14、有機化
合物の合成と反応〔〕1793ペ−ジ、1978」に記
載されている。 工程 化合物は化合物を出発物質としてリチウム
アルミニウムハライド法(特公昭46−31229号)、
アルカリ加水分解法(特公昭47−24558号)、ナト
リウムアルコラ−ト法(特公昭47−24560号)等
の方法によつてうることができ、後述の実施例で
用いたナトリウムアルコラート法について以下に
説明する。化合物をアルコール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベ
ンゼン等の有機溶媒中で一級、二級または三級ア
ルコールのアルコラートを用い反応を行なう。反
応は一般に常温で進行し、反応時間は用いる溶
媒、アルコラートの種類により異なるが、数時間
から数日で完了する。反応終了後、過剰のドライ
アイスを加え中和し、過後、液を減圧濃縮後
精製する。 工程 化合物は化合物を反応に不活性な溶媒中、
塩基の存在下脱スルホン酸化させて化合物の10
位のスルホニルオキシ基を除去することによつて
得られる。 用いられる溶媒としてはエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコー
ルジメチルエーテル等のエーテル類、n−ヘキサ
ン、石油エーテル、ベンゼン等の炭化水素類、
N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類、酢
酸エチル等のエステル類、アセトン等のケトン
類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジ
メチルスルホキサイド等を単独もしくは混合して
使用できる。用いられる塩基としては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、ソジウムハイドライド
等の無機塩基、トリエチルアミン、ソジウムメト
キサイド等の有機塩基が使用できるが、ポタシウ
ム−t−プトキサイド、1,5−ジアザビシクロ
〔5,4,0〕ウンデセン−5等の強塩基が特に
好しい例である。 塩基及び溶媒はいずれも化合物に対して1〜
100倍モル用いられる。反応は0〜80℃で行わ
れ、反応は用いられる塩基の種類、反応温度等に
より異るが、通常数時間ないし1週間で完了す
る。 この反応は例えば「新実験化学講座14、有機化
合物の合成と反応〔〕」、132ページ、1978(丸
善)に記載されている。 工程,,においてそれぞれの目的物を反
応混合物から単離するには、シリカゲル、アルミ
ナ等の吸着剤を用いるカラムクロマトグラフイー
により、更に必要によつて再結を組合せることに
よつて行われる。 実施例 1 500mgのポルフイロマイシン(化合物のXが
NH2で9位が、CH2OCONH2である化合物)が
1.5gのナトリウムイソプロポキシドを含有する
イソプロピルアルコール溶液150mlに加えられ、
混合物を室温で6時間撹拌する。反応液を過剰量
のドライアイスで中和後、析出する固体が別さ
れる。 液を減圧濃縮し、残渣をクロロホルム:メタ
ノール=94:6の混合溶媒を展開液としてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにより精製すると
青紫色の結晶299mgを得る。この物質のPMRスペ
クトル(CD3OD中、δppm)は、1.75(s,
3H)、2.29(s,3H)、2.45(dd,1H)、2.54
(d,1H)、3.20(s,3H)、3.34(dd,1H)、
3.46(dd,1H)、4.09(dd,1H)、4.16(d,
1H)を示す。この物質は10−デカルバモイルポ
ルフイロマイシン(化合物のXがNH2で9位
が、CH2OHである化合物)と特定される。収率
は68.2%。(以上工程) この物質105.4mgを無水ピリジン2mlに溶解
し、この液に0.05mlのメタンスルホン酸クロリド
を加え20分間撹拌する。反応混合物を10mlの飽和
炭酸水素ナトリウムに注入し、混合物を酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をクロ
ロホルムとメタノール(95:5)の混合溶媒を展
開液としてシリカゲルクロマトグラフイーにより
精製すると紫色の固体130.7mgを得る。この物質
のマススペクトルは分子イオンピークをm/e383
に与える。この物質のPMRスペクトル(CD3OD
中、δppm)は1.74(s,3H)、2.33(s,
3H)、2.45(dd,1H)、2.53(d,1H)、3.18
(s,3H)、3.22(s,3H)、3.46(dd,1H)、
3.62(dd,1H)、4.19(d,1H)、4.42(dd,
1H)、4.82(dd,1H)を示す。 上記からこの物質は10−デカルバモイル−10−
メタンスルホニルポルフイロマイシン(化合物
でXがNH2で、9位が、CH2OSO2CH3である化
合物)と特定される。収率は98.6%である。(以
上工程) 実施例 2 50mgのマイトマイシンE(7−デメトキシ−7
−アミノ−9a−0−メチルマイトマイシンB)を
500mgのナトリウムイソプロポキシドを溶解して
いる6mlのイソプロピルアルコール溶液に加え
る。混合物を室温で撹拌しながら7時間反応させ
る。反応液を過剰量のドライアイスで中和した
後、析出する固体を別し、液を減圧濃縮後残
渣をクロロホルムとメタノール(95:5)の混合
溶媒を展開剤としてシリカゲルクロマトグラフイ
ーにより精製し紫色の結晶25.6mgを得る。この物
質のマススペクトルは分子イオンピークをm/
e305に与える。この物質は10−デカルバモイル−
マイトマイシンE(化合物でXがNH2で9位が
CH2OHである化合物)と特定される。(以上工程
)収率58.3%である。この物質25.6mgを0.3mlの
無水ピリジンに溶解した溶液に0.013mlのメタン
スルホン酸クロリドが加えられ室温で1時間撹拌
しながら反応させる。反応液を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液10mlに加え酢酸エチルで抽出する。 抽出液について実施例1に示される方法と同様
の処理が繰返される。31.5mg青緑色結晶が得られ
る。 この物質のマススペクトルは分子イオンピーク
をm/e383に与える。PMRスペクトル(CD3OD
中、δppm)は1.73(s,3H)、2.34(s,
3H)、2.45(d,1H)、2.64(dd,1H)、3.10
(s,3H)、3.10(s,3H)、3.38(s,3H)、
3.64(dd,1H)、3.84(dd,1H)、3.93(d,
1H)、4.50(dd,1H)、4.92(dd,1H)を示す。 この物質は10−デカルバモイル−10−メタンス
ルホニル−マイトマイシンE(化合物のXが
NH2で9位がCH2OSO2CH3である化合物)と特
定され、収率98.0%である。(以上工程)。 参考例 1 前記実施例1で得られた10−デカルバモイル−
10−メタンスルホニルポルフイロマイシン17mgを
1mlの無水テトラヒドロフランに溶解する。この
液に54mgの1,5−ジアザビシクロ〔5,4,
0〕ウンデカ−5−エンを加え、窒素気流中5時
間還流する。反応液の溶媒を留去後クロロホルム
とアセトン(4:1)の混合溶媒を展開剤として
シリカゲルクロマトグラフイーにより精製すると
7.5mgの緑色結晶を得る。この物質のマススペク
トルは分子イオンピークをm/e287に与える。
PMRスペクトル(CD3OD中、δppm)は1.78
(s,3H)、2.21(s,3H)、2.44(bs,2H)、
3.06(s,3H)、3.42(dd,1H)、4.26(d,
1H)、5.34(d,1H)、6.08(d,1H)を示す。 上記からこの物質は10−デカルバモイルオキシ
−9−デヒドロポルフイロマイシン(化合物で
XがNH2である化合物)と特定された。収率58.9
%。(以上工程)。 参考例 2 実施例2で得られる10−デカルバモイルオキシ
−10−メタンスルホニルマイトマイシンE31.5mg
を1mlの無水テトラヒドロフランに溶解した溶液
に70mgの1,5−ジアザビシクロ〔5,4,0〕
ウンデカ−5−エンを加え窒素気流中℃7時間還
流させる。反応完了後溶媒を減圧下に留去し、残
渣をクロロホルムとアセトン(4:1)を展開剤
としてシリカゲルクロマトグラフイーにより精製
すると15.3mgの緑色結晶を得る。この物質のマス
スペクトルは分子イオンピークをm/e287に与え
る。PMRスペクトル(CD3OD中)は参考例1で
得られた物質のそれと一致し、この物質は10−デ
カルバモイルオキシ−9−デヒドロポルフイロマ
イシン(化合物でXがNH2である化合物)と特
定される。(以上工程)収率64.8%。
[Table] N The present inventors first calculated the general formula () It has been found that a compound (hereinafter referred to as a compound) represented by the formula (wherein X has the same meaning as above) has excellent antibacterial activity. This compound is produced by a synthetic method using mitomycin B or the like as a starting material or by a method using a microorganism belonging to the genus Streptomyces. [Special Patent Application No. 1986-86748
-8397)]. The present inventors conducted research on a more advantageous method for producing this compound, and as a result, they were able to synthesize the compound from mitomycin E, vorufilomycin, etc. via the compound of the present invention as an intermediate. The object compound of the present invention is useful as a starting material for producing useful mitomycins. Examples of the process for producing the object compound of the present invention and the process for converting the compound into the compound are shown below. Each step will be explained in detail below. Step The compound is obtained by reacting the compound and a sulfonylating agent in a solvent inert to the reaction in the presence of a base. The compound is a known compound and is produced, for example, by the method shown in the steps described below. As the solvent used in this reaction, organic solvents such as ethers such as anhydrous ethyl ether, tetrahydrofuran, and ethylene glycol dimethyl ether, anhydrous methylene chloride, and halogenated hydrocarbons such as chloroform can be used alone or in combination. As the base, inorganic bases such as sodium carbonate and sodium hydride, and organic bases such as anhydrous triethylamine and pyridine can be used. These organic bases can also be used as solvents. As the sulfonyl agent, P-toluenesulfonic acid chloride, methanesulfonic acid chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride, etc. are used. The base, sulfonylating agent, and reaction solvent are used in a molar amount of 1 to 100 times the amount of the compound, and the reaction is carried out at -78 to 30°. The reaction is usually completed in 10 minutes to several hours. This reaction is described, for example, in "New Experimental Chemistry Course 14, Synthesis and Reactions of Organic Compounds [], p. 1793, 1978." Process The compound is prepared using the lithium aluminum halide method (Special Publication No. 31229/1983) using the compound as a starting material.
It can be obtained by methods such as the alkaline hydrolysis method (Japanese Patent Publication No. 47-24558), the sodium alcoholate method (Japanese Patent Publication No. 47-24560), and the sodium alcoholate method used in the examples described below is as follows. Explain. The compound is reacted with an alcoholate of a primary, secondary or tertiary alcohol in an organic solvent such as alcohol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide or benzene. The reaction generally proceeds at room temperature and is completed in several hours to several days, although the reaction time varies depending on the solvent used and the type of alcoholate. After the reaction is completed, excess dry ice is added to neutralize, and after filtration, the liquid is concentrated under reduced pressure and purified. Step The compound is reacted with an inert solvent,
Compound 10 by desulfonation in the presence of base
It can be obtained by removing the sulfonyloxy group at the position. Examples of solvents used include ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene glycol dimethyl ether; hydrocarbons such as n-hexane, petroleum ether, and benzene;
Amides such as N,N-dimethylformamide, esters such as ethyl acetate, ketones such as acetone, halogenated hydrocarbons such as chloroform, dimethyl sulfoxide, etc. can be used alone or in combination. As the base, inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and sodium hydride, and organic bases such as triethylamine and sodium methoxide can be used. A particularly preferred example is a strong base such as 4,0]undecene-5. Both the base and the solvent are 1 to 1 to the compound.
100 times the molar amount is used. The reaction is carried out at a temperature of 0 to 80°C, and is usually completed within several hours to one week, although it varies depending on the type of base used, reaction temperature, etc. This reaction is described, for example, in "New Experimental Chemistry Course 14, Synthesis and Reactions of Organic Compounds []", page 132, 1978 (Maruzen). Isolation of each target product from the reaction mixture in step 2 is carried out by column chromatography using an adsorbent such as silica gel or alumina, and if necessary in combination with recrystallization. Example 1 500 mg of porphyromycin (where X of the compound
A compound in which the 9th position in NH 2 is CH 2 OCONH 2 ) is
added to 150 ml of isopropyl alcohol solution containing 1.5 g of sodium isopropoxide,
The mixture is stirred at room temperature for 6 hours. After neutralizing the reaction solution with an excess amount of dry ice, the precipitated solid is separated. The liquid was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of chloroform:methanol=94:6 as a developing solution to obtain 299 mg of blue-purple crystals. The PMR spectrum (in CD 3 OD, δppm) of this substance is 1.75 (s,
3H), 2.29 (s, 3H), 2.45 (dd, 1H), 2.54
(d, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.34 (dd, 1H),
3.46 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 4.16 (d,
1H). This substance is identified as 10-decarbamoylporphyromycin (a compound in which X is NH 2 and the 9th position is CH 2 OH). Yield is 68.2%. (Above steps) Dissolve 105.4 mg of this substance in 2 ml of anhydrous pyridine, add 0.05 ml of methanesulfonic acid chloride to this solution, and stir for 20 minutes. The reaction mixture is poured into 10 ml of saturated sodium bicarbonate and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using a mixed solvent of chloroform and methanol (95:5) as a developing solution to obtain 130.7 mg of a purple solid. The mass spectrum of this substance has a molecular ion peak of m/e383
give to PMR spectrum of this substance (CD 3 OD
medium, δppm) is 1.74 (s, 3H), 2.33 (s,
3H), 2.45 (dd, 1H), 2.53 (d, 1H), 3.18
(s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H),
3.62 (dd, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.42 (dd,
1H), 4.82 (dd, 1H). From the above, this substance is 10-decarbamoyl-10-
It is identified as methanesulfonylporphyromycin (a compound in which X is NH 2 and the 9th position is CH 2 OSO 2 CH 3 ). Yield is 98.6%. (Above steps) Example 2 50 mg of mitomycin E (7-demethoxy-7
-amino-9a-0-methylmitomycin B)
Add 500 mg of sodium isopropoxide to 6 ml of isopropyl alcohol solution. The mixture is allowed to react for 7 hours with stirring at room temperature. After neutralizing the reaction solution with an excess amount of dry ice, the precipitated solid was separated, and the solution was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography using a mixed solvent of chloroform and methanol (95:5) as a developing agent. Obtain 25.6 mg of purple crystals. The mass spectrum of this substance has a molecular ion peak of m/
Give to e305. This substance is 10-decarbamoyl-
Mitomycin E (a compound in which X is NH2 and the 9th position is
CH 2 OH). (The above steps) yield is 58.3%. 0.013 ml of methanesulfonic acid chloride is added to a solution of 25.6 mg of this substance dissolved in 0.3 ml of anhydrous pyridine, and the mixture is allowed to react with stirring for 1 hour at room temperature. The reaction solution was added to 10 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate. A process similar to that described in Example 1 is repeated for the extract. 31.5 mg of blue-green crystals are obtained. The mass spectrum of this substance gives a molecular ion peak at m/e383. PMR spectrum ( CD3OD
medium, δppm) is 1.73 (s, 3H), 2.34 (s,
3H), 2.45 (d, 1H), 2.64 (dd, 1H), 3.10
(s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.38 (s, 3H),
3.64 (dd, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.93 (d,
1H), 4.50 (dd, 1H), and 4.92 (dd, 1H). This substance is 10-decarbamoyl-10-methanesulfonyl-mitomycin E (where X of the compound is
It is identified as a compound in which the 9th position is CH 2 OSO 2 CH 3 in NH 2 ), and the yield is 98.0%. (The above steps). Reference Example 1 10-Decarbamoyl- obtained in Example 1 above
17 mg of 10-methanesulfonylporphyromycin is dissolved in 1 ml of anhydrous tetrahydrofuran. Add 54 mg of 1,5-diazabicyclo[5,4,
0] Add undec-5-ene and reflux in a nitrogen stream for 5 hours. After distilling off the solvent of the reaction solution, the product was purified by silica gel chromatography using a mixed solvent of chloroform and acetone (4:1) as a developing agent.
Obtain 7.5 mg of green crystals. The mass spectrum of this substance gives a molecular ion peak at m/e287.
PMR spectrum (in CD3OD , δppm) is 1.78
(s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.44 (bs, 2H),
3.06 (s, 3H), 3.42 (dd, 1H), 4.26 (d,
1H), 5.34 (d, 1H), and 6.08 (d, 1H). From the above, this substance was identified as 10-decarbamoyloxy-9-dehydroporphyromycin (a compound in which X is NH2 ). Yield 58.9
%. (The above steps). Reference example 2 10-decarbamoyloxy-10-methanesulfonyl mitomycin E obtained in Example 2 31.5 mg
70 mg of 1,5-diazabicyclo[5,4,0] was dissolved in 1 ml of anhydrous tetrahydrofuran.
Undec-5-ene was added and the mixture was refluxed for 7 hours at °C in a nitrogen stream. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography using chloroform and acetone (4:1) as a developing agent to obtain 15.3 mg of green crystals. The mass spectrum of this substance gives a molecular ion peak at m/e287. The PMR spectrum (in CD 3 OD) matched that of the substance obtained in Reference Example 1, and this substance was identified as 10-decarbamoyloxy-9-dehydroporphyromycin (a compound in which X is NH 2 ). be done. (Above steps) Yield 64.8%.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 1 一搬式(I)式 (式中Xはアルコキシ基又はアミノ基を示し、
Rはスルホニル基を示す)で表される化合物。
[Claims] 1. Single-carrier type (I) type (In the formula, X represents an alkoxy group or an amino group,
R represents a sulfonyl group).
JP2675179A 1979-03-09 1979-03-09 Novel mitomycins and their preparation Granted JPS55120586A (en)

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