JPS6135165B2

JPS6135165B2 -

Info

Publication number: JPS6135165B2
Application number: JP56124858A
Authority: JP
Inventors: Saantai Chaba; Saboo Rayosu; Karaushu Jeruji; Kaarupaatei Egon; Suhorunii Raasuroo
Original assignee: RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Current assignee: RIHITAA GEDEON BEGIESUZECHI GIARU AARU TEII
Priority date: 1976-12-30
Filing date: 1981-08-11
Publication date: 1986-08-12
Also published as: NO774503L; HU174502B; FI773965A; NO147340C; PT67483A; BE862409A; SE435511B; SU694074A3; ES465608A1; YU309577A; FI63575B; DE2757858A1; US4173642A; AU513309B2; AU3178277A; FR2376149B1; JPS5849560B2; CH635342A5; SE7714527L; PT67483B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、オクタヒドロ−インドロキノリジン
化合物またはその医薬として許容され得る酸付加
塩を含有する脳血管拡張剤に関する。本発明に係る脳血管拡張剤は、下記一般式
（）を有する化合物またはそれらの医薬として
許容され得る酸付加塩を含有する：〔式中、Ａはエトキシカルボニルまたはシアノ基
を表わす〕。一般式（）の化合物は、その構造において非
対称であり、従つて、これらの化合物を即知の方
法で分割して、それぞれの光学的活性な化合物が
得られる。一般式（）のラセミ化合物および光
学活性化合物の両者は、本発明の範囲内に属す
る。一般式（）の化合物、および、それらの薬学
的に許容される酸付加塩は、脳血管拡張効果を有
し、かつ、医薬組成物の形で治療に用いることが
できる。本発明の脳血管拡張剤の有効成分である一般式
（）の化合物またはそれらの医薬として許容さ
れ得る酸付加塩は次のようにして製造できる。一般式（）の２・３・４・６・７・12−ヘキ
サヒドロ−インドロ〔２・３−ａ〕キノリジン：を、一般式（）の化合物： CH₂＝CH−Ａ（）〔但し、式中、Ａは、上記定義に同じ〕と反応させて、一般式（）〔式中、Ａは、上記定義に同じ〕の化合物を製造し、（最終製品として、酸付加塩
を所望のときは、上記（）の化合物をその酸付
加塩に変換した後）、この化合物を還元して、上
記一般式（）〔但し、式中、Ａは上記定義に同
じ〕の化合物、又はその酸付加塩を製造し、（生
成物が２種の化合物の混合物であつて、これらの
分離が必要な場合は、両者を分離し）、かつ、所
望により、上記化合物をその酸付加塩に変換す
る。この製造方法の詳細は、本出願を分割したも
との出願である、本出願の出願人と同一出願人に
より1977年12月29日に出願された特願昭52−
158531（特公昭58−495604）（1976年12月30日に
ハンガリーに出願されたハンガリー国特許出願第
RI−612号に対応）に述べられている。本発明に係る脳血管拡張剤に含有される一般式
（）の化合物の酸付加塩は、たとえば、ハロゲ
ン化水素、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫
酸、燐酸などのような鉱酸、および、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、シユウ酸、グリコール酸、マ
レイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、
安息香酸、又は桂皮酸のような有機カルボン酸、
並びに、メタルスルホン酸などのようなアルキル
スルホン酸、並びに、シクロヘキシルスルホン
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチ
ル−アスパラギン酸、Ｎ−アセチル−グルタミン
酸等との酸付加塩であることができる。薬理試験によれば、一般式（）の化合物〔式
中、Ａは前記定義に同じ〕は、顕著な血管拡張効
果を表わし、これは特に、大脳および肢部におけ
る血液流の顕著な増大に関連して表わされること
が示された。薬理試験を、クロラロース−ウレタンにより麻
酔された犬について行つた。肢部の血流量を、大
腿動脈で測定し、脳血流量を内頚動脈と脊椎動脈
で測定した。循環における血管抵抗を、血圧と血
流量との適当な値から算出した。テストされるべき物質を１mg/Kgの投与量で静
脈投与を行つた。６匹の犬からなるテスト群につ
いて、変化のパーセントを計算し平均した。この
平均値を第１表に示す。また、第１表に治療に有
効に用いられているアポビンカミン酸エチルエス
テル（apovincaminic acid ethyl ester）の各デ
ータを併記する。第１表の註１：血圧２：脈博数３：脳血流量４：脳血管抵抗５：肢部における血流量６：肢部における血管抵抗Ｃ：１−（2′−エトキシカルボニル−エチル）−
１・２・３・４・６・７・12・12b−オクタヒ
ドロ−インドロ（２・３−ａ）キノリジンＤ：１−（2′−シアノ−エチル）−１・２・３・
４・６・７・12・12b−オクタヒドロ−インド
ロ−（２・３−ａ）キノリジン Ref：アポビンカミン酸エチルエステル（比較物
質）

【表】第１表は、化合物ＣおよびＤは、脳血流量をい
ちぢるしく増大し、この点に関し、化合物Ｃ、Ｄ
はそれぞれ比較物質の2.5倍、および５倍もより
有効であることを示している。人体治療に経腸投与を行つたとき、本発明に係
る脳血管拡張剤に含有される一般式（）の化合
物の予想投与量は、十分の数mg/Kgないし１mg/Kg
の範囲である。勿論、実際の投与量は、常に患者
の必要度と医師の経験にもとづいて、治療される
べき疾病の適当なフアクターを考療して選択され
る。ここで強調すべきことは、上記の投与量の範
囲は単なる情報の性格を有するだけであつて、本
発明の範囲を制限するものと解してはならないと
いうことである。本発明に係る脳血管拡張剤に含有される一般式
（）の化合物の急性毒性は、マウスについて腹
腔内投与することによつて試験した。LD値は、
化合物Ｃで200mg/Kgそして化合物Ｄで240mg/Kgで
あつた。一般式（）の化合物は、それを経腸又は非経
口組成物の調製に使用可能な無毒性、不活性の、
固形又は液状の医薬但体、および／又は、希釈
剤、と添加混合することにより医薬組成物にする
ことができる。但体又は希釈剤としては、水、ゼ
ラチン、ラクトーゼ、スターチ、ペクチン、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、
植物油すなわちサンフラワー油、オリーブ油、ピ
ーナツツ油等、アラビヤゴム、ポリアルキレング
リコール、ワセリン、等々を用いることができ
る。この医薬組成物は、例えば、円形又は角形の
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、坐薬などのよ
うな固形組成物、又は、油性又は水性溶液、懸濁
液、乳液、シロツプ剤、軟ゼラチンカプセル剤、
注射用油性又は水性溶液又は懸濁液などのような
液状組成物であつてもよい。固形担体の量は、広
い範囲内で変化し得るが、投与単位は、好ましく
は、約25mgないし１ｇの固形担体を含むものであ
る。所望により、或は必要により、この組成物
は、慣用の医薬用助剤、すなわち、防腐剤、安定
剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を規定するための
塩、緩衝剤、香味剤、および矯臭剤などを含んで
いてもよい。この組成物は本発明の化合物の１種
以上と、場合によつては他の医薬として有用な物
質を含んでいてもよい。この組成物は所望の投与
方法に対応した投与単位の形に調製されることが
好ましい。この医薬組成物はふるい分け、混合、
造粒、プレス、溶解、等等のような当業界におい
て既知の方法により製造される。若し所望なら
ば、この組成物を、更に、慣用の製薬操作（例え
ば、殺菌）に供することもできる。本発明は下記の非限定的実施例を用いて、詳細
に説明する。例１１−（2′−エトキシカルボニル−エチル）−２・
３・４・６・７・12−ヘキサヒドロ−1H−イ
ンドロ（２・３−ａ）キノリジウム−過塩素酸
塩 10.1ｇ（45ミリモル）の２・３・４・６・７・
12−ヘキサヒドロ−インドロ（２・３−ａ）キノ
リジンを230mlのジクロロメタンに溶解し、4.5ml
のエタノールと5.1ｇ（50ミリモル）のエチルア
クリレートとをこの溶液に添加し、この反応混合
物を室温で２日間放置した。溶剤を真空で蒸発除
去し、残留物を70mlのエタノールと混合し、得ら
れた溶液を、70％過塩素酸でPH６に酸性化した。
分離して来た物質を過し、エタノールとエーテ
ルで洗浄した。 12・５（65％）の前記標題の化合物が得られ、
そのm.p.は、166℃であつた。 I.R.スペクトル（KBr）：3240（インド−ル
NH）、1725（COOC₂H₅）、1630、1550（Ｃ＝Ｎ）
cm^-1 例２１−（2′−エトキシカルボニル−エチル−１・
２・３・４・６・７・12・12bオクタヒドロー
インドロ（２・３−ａ）キノリジン塩酸塩 6.0ｇ（14ミリモル）の例１の生成物を、90ml
のエタノールと、30mlのジクロロメタンとの混合
物中に溶解した。この混合物10ｇの木炭上に担持
されたパラジウムの存在において水素化した。計
算量の水素の吸収（約１時間）の後、触媒を過
除去し、液を真空下で蒸発処理した。残留物
を、50mlの水と混合し、この混合物を、５％炭酸
ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性にした。こ
のアルカリ性混合物を、ジクロロメタンで抽出処
理した。形成された有機相を硫酸マグネシウムに
より乾燥し、過し蒸発処理した。油状残留物を
20mlのエタノールに溶解し、この溶液をエタノー
ル性塩酸でPH６に酸性化し、分離して来た物質を
過除去し、少量のアルコールとエーテルで洗浄
した。 3.4ｇ（68％）の上記標題の化合物が得られ、
そのm.p.は244℃（エタノールから再結晶の後）
であつた。 I.R.スペクトル（KBr）：3142（インド−ル
NH）、2790、2730（Bohlmannバンド）、1724
（COOC₂H₅）cm^-1 NMRスペクトル（CDCl₃）：δ＝8.80（1H、
ｓ、インドールNH）、7.30（4H、ｍ、芳香族プ
ロトン）、4.18（2H、ｑ、COOCＨ ₂CH₃）、1.25
（3H、ｔ、COOCH₂CＨ _３）ppm 質量スペクトルm/e(%)：326（85、Ｍ）；325
（95）；296（17）；281（18）；253(3)；239
（100）；225（14）；197（40）；185（13）；170
（35）；169（35）例３１−（2′−エトキシカルボニル−エチル）−２・
３・４・６・７・12−ヘキサヒドロ−1H−イ
ンドロ（２・３−ａ）キノリジニウム 2.2ｇ（10ミリモル）の２・３・４・６・７・
12−ヘキサヒドロ−インドロ（２・３−ａ）キノ
リジンを100mlのジクロロメタンに溶解し、この
溶液に0.5mlのエタノールと、2.3ｇ（25ミリモ
ル）のエチルアクリレートとを添加し、この混合
物を室温で２日間、アルゴン雰囲気下に放置し
た。溶剤を真空下で蒸発除去し、残留物を３×３
mlの石油エーテルですりつぶし、液状部分を傾瀉
し、固状部分を乾燥した。 2.75ｇ（80％）の上記標題の化合物が得られ、
そのm.p.は72−74℃であつた。例４１−（2′−エトキシカルボニル−エチル）−１・
２・３・４・６・７・12・12b−オクタヒドロ
−インドロ（２・３−ａ）キノリジン塩酸塩 2.5ｇ（7.7ミリモル）の例３の生成物を150ml
のエタノールに溶解し、この溶液を２ｇの木炭上
担持パラジウムの存在において水素化した。計算
量の水素の吸収の後（約30分）、触媒を過除去
し、溶媒を真空下で蒸発除去した。残留物を10ml
のエタノールに溶解し、溶液のPHを、メタノール
性塩酸で５に規定し、分離して来た沈殿物を過
除去し、エタノールとエーテルで洗浄し、乾燥し
た。 1.2ｇ（50％）の上記標題の化合物が得られ
た。この生成物の物性は、例２に従つて調製され
た化合物のものと同一であつた。例５１−（2′−エトキシカルボニル−エチル）−１・
２・３・４・６・７・12・12b−オクタヒドロ
−インドロ（２・３−ａ）キノリジン塩酸塩 0.35ｇ（１モル）の１−（2′−メトキシカルボ
ニル−エチル）−１・２・３・４・６・７・12・
12b−オクタヒドロ−インドロ（２・３−ａ）キ
ノリジン塩酸塩を、10mlのジクロロメタンと３ml
の５％炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し、その
水相部分を２×３mlのジクロロメタンで抽出処理
した。有機相部分を合体し、硫酸マグシウムで乾
燥し、過し、液を蒸発処理した。油状残留物
を15mlの無水エタノールに溶解し、50mgのナトリ
ウムエトキサイドをこの溶液に添加し、この混合
物を２時間煮沸した。その後、混合物を冷却し、
ナトリウムエトキサイドを氷酢酸で分解し、この
溶液を真空下で蒸発乾固した。この残留物を10ml
の５％炭酸ナトリウム水溶液と混合し、この混合
物を20mlのジクロロメタンで抽出処理した。有機
相部分を過し、液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、再過し、次に真空下で蒸発乾固した。得ら
れた0.30ｇの抽状残留物を２mlのエタノールに溶
解し、この溶液をエタノール性塩酸でPH６に酸性
化し、分離して来た塩を過除去し、エタノール
とエーテルで洗浄し、乾燥した。 0.25ｇ（78％）の上記標題の化合物が得られ、
そのm.p.は244℃であつた。例６１−（2′−シアノ−エチル）−２・３・４・６・
７・12−ヘキサヒドロ−1H−インドロ−（２・
３−ａ）キノリジニウム過塩素酸塩 2.24ｇ（10ミリモル）の２・３・４・６・７・
12−ヘキサヒドロ−インドロ（２・３−ａ）キリ
ノジンを100mlのジクロロメタンに溶解し、この
溶液に1.25ｇ（23ミリモル）のアクリロニトリル
を添加し、この反応混合物を室温で２日間放置し
た。溶媒を真空下で蒸発除去し、残留物を20mlの
メタノールに溶解し、この溶液を70％過塩素酸を
もつてPH６に酸性化した。分離して来た結晶性物
質を別し、エーテルで洗浄した。 3.2ｇ（86％）の上記標題の化合物が得られ、
そのm.p.は210℃（分解）であつた。 I.R.スペクトル（KBr）：3280（インド−ル
NH）、2280（CN）、1625、1550（Ｃ＝Ｎ）cm^-1 例７１−（2′−シアノ−エチル）−１・２・３・４・
６・７・12・12b−オクタヒドロ−インドロ
（２・３−ａ）キノリジン塩酸塩 2.50ｇ（6.6ミリモル）の例６の生成物を、120
mlのメタノール中で、2.0ｇの木炭上担持パラジ
ウムの存在において水素化した。計算量の水素の
吸収（約25分）の後、触媒を過除去し、液を
真空下で蒸発処理した。その残留物を30mlの水と
混合し、この混合物を炭酸ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にし、ジクロロメタンで抽出処理した。
このジクロロメタン溶液を合体し、乾燥し、過
し、その液を蒸発処理した。油状残留物を10ml
のメタノールに溶解し、この溶液を、メタノール
性塩酸でPH６に酸性化した。分離して来た物質を
別し、エタノールで洗浄し乾燥した。 1.5ｇ（72％）の上記標題の化合物が得られ、
そのm.p.は178℃（分解）であつた。 I.R.スペクトル（KBr）：1610（芳香族波
動）、2235（CN）cm^-1 質量スペクトルm/e(%)：279（45、Ｍ）；272
（38）；239（100）；197（14）；170（11）；169
（13）例８１−（2′−エトキシカルボニル−エチル）−１・
２・３・４・６・７・12・12b−オクタヒドロ
−インドロ−（２・３−ａ）キリノジン塩酸塩
を含む錠剤錠剤の組成１−（2′−エトキシカルボニル−エチル）−１・
２・３・４・６・７・12・12b−オクタヒドロ
−インドロ（２・３−ａ）キノリジン塩酸塩
（有効成分）５mg ゼラチン３mg ステアリン酸マグネシウム２mg タルク５mg ポテトスターチ 40mg ラクトース 95mg 有効成分をラクトースと、ポテトスターチの75
％と混合した。得られた均一な混合物を、ゼラチ
ンの水溶液とともに混練し、この湿潤物から造粒
し、得られた粒状物を乾燥した。この粒状体をタ
ルクと、ステアリン酸マグネシウムと、およびポ
テトスターチの残り25％と混合し、この混物を圧
縮成形して錠剤とした。所望ならば、服用を容易
にするようにこの錠剤に分割線を設けることがで
きる。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）〔式中、Ａはエトキシカルボニルまたはシアノ基
を表わす〕のオクタヒドロ−インドロキノリジン化合物また
はその医薬として許容され得る塩を、有効成分と
して含有する脳血管拡張剤。２前記有効成分が１−（2′−エトキシカルボニ
ル−エチル）−１・２・３・４・６・７・12・
12b−オクタヒドロ−インドロ（２・３−ａ）キ
ノリジンもしくはその塩酸塩である特許請求の範
囲第１項記載の脳血管拡張剤。３前記有効成分が１−（2′−シアノ−エチル）−
１・２・３・４・６・７・12・12b−オクタヒド
ロ−インドロ（２・３−ａ）キノリジンもしくは
その塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の脳
血管拡張剤。