JPS61267522A - 強心剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｒ産業上の利用分野」 この発明により提供される強心剤組成物は、うっ血性心
不全の治療のために医療の分野で利用される。

′従来技術。

うっ血性心不全とは、主に心臓のポンプ機能低下のため
、身体の代謝性Ｎ要をみたすのに十分な血液を拍出でき
ず、臓器組織にうっ血を生じ、呼吸困難などをはじめと
する全身性の種々の自・他覚所見を呈する症候群である
が、その治療に当っては、心拍出量の回復のために心筋
収縮力を増強きせる目的で強心配糖体が第１選択薬とし
て用いられてきた。

「発明が解決しようとする問題点」 しかしながら、強心配糖体はその確実な心筋収縮増強作
用にもかかわらず、薬用量の安全域が狭く、しかもその
作用が用量依存性であるため、いわゆるジギタリス中毒
症状の発現をみることがあり、胃腸障害、神経障害のみ
ならず時には重篤な不整脈をまねくという問題点があっ
た。

１問題点を解決するための手段」　　　　　゛この発明
の発明者らはある種のピリミジン化合物と強心配糖体と
を併用すれば、強心配糖体の薬効薬理作用の特性を生か
しながら、ジギタリス中毒を発現きせないで所期の治療
効果が得られることを見出し、この発明を完成した。

この発明による強心剤組成物はピリミジン化合物または
その塩および強心配糖体を含有する。

この発明の組成物中に含まれるピリミジン化合物は、次
の一般式で表わされる。

［式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子または低級アルキル
基、Ｒ３は低級アルコキシで置換されていてもよいアリ
ール基　Ｒ４はヒドロキシまたは低級アルキルで置換さ
れていてもよいアリール基をそれぞれ意味するコ 上記の一般式における定義中、Ｒ１およびＲ２の低級ア
ルキル基はそれぞれ異なっていてもよく、その好適な例
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルのような直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げら
れる。

Ｒ３およびＲ４のアリール基の好適な例としては、フェ
ニル、ナフチル、ビフェニリル等が挙げられる。

Ｒ３のアリール基は、例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、インプロポキシ、ブトキシ、イソプトキ゛シ、
第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の
直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルコキシ基で置換され
ていてもよい。

そのような置換基を有するＲ３のアリール基の好適な例
としては、例えば４−メトキシフェニル、３．４−ジメ
トキシフェニル、３．４．５−）ジメトキシフェニル、
２．３．４−）ジメトキシフェニル、２−メトキシフェ
ニル、４−へキシルオキシフェニル等の低級アルフキシ
置換フエニノト基が挙げられる。

また、Ｒ４のアリール基はヒドロキシ基または前記のよ
うな低級アルキル基で置換されていてもよい。

そのような置換基を有するＲ４のアリール基の好適な例
としては、例えばｐ−トリル、Ｏ−トリル、４−エチル
フェニル、４−へキシルフェニル、２．６−シメチルプ
エニル、３．４−ジメデルフェニル、２．４．６−トＩ
Ｊメチルフエニル等の低級アルキル置換フェニル基、お
よび２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル
、４−ヒドロキフェニル等のヒドロキシ置換フェニル基
が挙げられる。

前記一般式（Ｉ）で示されるピリミジン化合物は、この
出願と同一の出願人の出願に係る特開昭５９−１８１２
６５号の明細書に記載の方法で製造することができる。

ピリミジン化合物（Ｉ）のうち、この発明で用いられる
好適な化合物としては、次のようなものが挙げられる。

３．４−ジヒドロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル
）−１，３−ジメチル−４−（２，４，６−ドリメチル
フエニルイミノ）−２（ＩＨ）−ピリミジノン、 ３．４−ジヒドロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル
）−１−エチル−３−メチル−４−（２，４，６−）ジ
メチルフェニルイミノ）−２（ＩＨ）−ピリミジノン、 ３．４−ジヒドロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル
）−３−メチル−１−ｎ−プロピル−４−（２，４，６
−ドリメチルフエニルイミノ）−２（ＩＨ）−ピリミジ
ノン、 ３．４−ジヒドロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル
）−３−メチル−４−（２，４，６−ドリメチルフエニ
ルイミノ）−２（ＩＨ）−ピリミジノン、 ３．４−ジヒドロ−６−（３，４−ジメトキシフェニル
）−１，３−ジメ′チル−４−（４−ヒドロキシフェニ
ルイミノ）−２（ＩＨ）−ピリミジノン、 ３．４−ジヒドロ−ｆｌ−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１，３−ジメチル−４−（２，６−ジメチルフェ
ニルイミノ）−２（ＩＨ）−ピリミジノン ピリミジン化合物（Ｉ）は、医薬として許容される塩で
あってもよく、そのようが塩としては例えばナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金
属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、ト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、ピッリン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジ
アミン塩等の有機塩基塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩
、燐酸塩等の無機酸塩、例えばアルギニン塩、オルニチ
ン塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる。

この発明の強心剤組成物のもう一方の有効成分である強
心配糖体としては例えば、ジギトキシン、ジゴキシン、
メチルジゴキシン、ラナトシドＣ１プロスシラリジン、
Ｇ−ストロファンチン、デスラノシド等の経口及び非経
口で用いられるものが挙げられる。

この発明の組成物において強心配糖体とピリミジン化合
物（Ｉ）との組成割合は広い範囲で変動でき、重量比で
２＝１〜ｉ　：　５ｏｏｏの範囲であることができ、好
ましくは１：１〜１　：　５００の範囲である。

この発明の組成物は、経口又は非経口投与に適した製剤
の形で使用され、これら製剤中には有機または無機、固
体状または液状の、賦形剤等の慣用される担体を含んで
いてもよく、必要に応じて上記製剤中に、助剤、安定剤
、湿潤剤もしくは乳化剤、緩衝液その他の通常使用され
る添加剤が含まれていてもよい。

有効成分は通常、単位投与量０．０１ｍｇ／　ｋｇ〜５
００ｍｇ／ｋｇを１日当たり１〜４回投与することがで
きる。しかしながら、上記投与量は患者の年齢、体重、
症状または投与方法等によって適宜増減してもよい。

「作用」 次にこの発明による強心剤組成物の効果を試験例により
説明する。

１）モルモット摘出心房筋標本による強心作用試験 Ａ　試験方法： 健康なハートレイ糸線モルモット（体重５００〜６５０
ｇ）から心臓を摘出し心房標本を作製した。この心房標
本を９５％０−５％ＣＯ□混合ガスを通気した３０℃の
タイロード液５０誠を含むマグヌス槽中に懸垂した。標
本をフォース・トランスデユーサ−（５ｂｉｎｋｏｈ社
：ＵＬ−１０ＧＲ）に接続後、心房に０．４〜０．６ｇ
の緊張を加え、自動運動をレコーダー上に連続記録する
。イソプロテレノール２．５Ｘ１０−９ｇ／ｍＱを投与
し、惹起きれる収縮力増大率より心房標本の状態をチェ
ックした。

単独効果を調べる場合は、標本を洗浄し約３０今後自動
運動が安定した時点でピリミジン化合物または強心配糖
体を投与し以後３０分間薬物の効果を観察した。

併用効果を調べる場合は、標本を洗浄し約３０今後自動
運動が安定した時点で強心配糖体を投与して１５分間観
察後、ピリミジン化合物を投与し、きらに１５分間観察
した。

それぞれの単独効果と併用効果を比較した。

ピリミジン化合物を等モルもしくは２倍モル塩酸または
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解後、投与容量
０．５ｆｆｌｌｌ（但しＤＭＳＯ溶解の場合は０．０５
ｆｆ１ｍ）にて投与した。各濃度の例数は３例とした。

Ｂ　試験物質： ピリミジン化合物−１：　３．４−ジヒドロ−６−（３
，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−４−（２，
４，６−ドリメチルフエニルイミノ）−２（ＩＨ）−ピ
リミジノン 強心配糖体−１：Ｇ−スト口ファンチンＣ試験結果： 上記の試験結果から明らかなように、ジギタリス中毒の
１つである不整脈を発現させない最大用量の強心配糖体
を用い、これにピリミジン化合物を配合きせることによ
り、不整脈を発現させず、心筋収縮力の増加を得ること
が出来、しかもその効果は相乗的であった。

２）麻酔大による強心作用および不整脈惹起作用Ａ　試
験方法： 雌雄の雑種成犬をベントパルビタールナトリウム３５ｍ
ｇ／ｋｇの腹腔内注射により麻酔した。左頚動脈を剥離
し、ヘパリン−生理食塩水を満たしたカテーテル（ＵＳ
ＣＩ、＃８Ｆ）を挿入して左心室内に留置した。カテー
テルを圧カドランスジューサー（日本光電社、ＭＰＵ−
０，５Ａ）に接続して左心室内圧を測定し、ｄｐ／ｄｔ
　　Ｍａｗ、を求めた。

人工呼吸下に開胸し、１８０回／分のリズムで心房をベ
ーシングした。不整脈が出現していない時点で右心室の
受攻期に６　ｍ５ｅｃの電気刺激を与え、Ｒｅｐｅｔｉ
ｔｉｖａ　Ｒａ５ｐｏｎｓ＠（Ｒ，Ｒ，）の惹起の有無
によって心筋自動能の九進を観察した。血圧は常法に従
って測定した。

左心室内圧、ｄｐ／ｄｔ　Ｍａｘ、および血圧をポリグ
ラフ（日本光電社、ＲＪＧ−４００８）に記録した。試
験化合物投与用として、右大腿静脈にカテーテルを挿入
した。

併用効果を調べる場合には、強心配糖体の投与５０分後
にピリミジン化合物を投与した。

試験化合物を蒸留水または等モル塩酸（投与容量０．２
ｆｆｌｌｌ／ｋｇ）に溶解した。投与後のパラメーター
を投与前のそれと比較した。

試験結果を次式で計算したｄｐ／ｄｔ■ａｘ、の変化率
（ｄｐ／　ｄｔ　Ｍ、　Ｃ）で表わした。

Ｂ　試験化合物： ピリミジン化合物−２７３，４−ジヒドロ−６−（３，
４−ジメトキシフェニル）−１−エチル−３−メチル−
４−（２，４，６−ドリメチルフエニルイミノ）−２（
ＩＨ）−ピリミジノン 強心配糖体−１：Ｇ−ストロファンチンＣ試験結果： 上記の試験結果から明らかなように、強心配糖体の単独
投与では、ある一定のｄｐ／ｄｔ値以上の心筋収縮力を
得ようとすれば不整脈が発現してしまうのに対し、これ
にピリミジン化合物−２を配合きせることにより、それ
以上のｄｐ／ｄｔ値を不整脈の発現をみずに得ることが
できる。

「実施例」 次にこの発明の配合例について、その好ましい態様を実
施例として挙げるが、この発明はこれに限定されるもの
ではなく、種々の製剤技術上の応用、例えば第三成分の
添加、製造工程の改良等もこの発明に含まれる。

実施例１ ジゴキシン　　　　　　　　　　０．２５ｍｇピリミジ
ン化合物−２１５岨 バレイショデンプン　　　　　　２．５ｍｇ乳糖（１０
０ｍｅｓｈ　）　　　　　　　　１２　　ｍｇアビセル
　　　　　　　　　　　２０　　ａ＋ｇステアリン酸マ
グネシウム　　　０．２５ｍｇジゴキシン、ピリミジン
化合物−２、バレイショデンブン、乳糖、アビセルおよ
びステアリン酸マグネシウムを上記組成比で均一に混合
し、これを硬カプセルに充填してカプセル剤を得た。

実施例２ 実施例１と同じ組成比の混合物を直接打錠して錠剤を得
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素原子または低級アル
   キル基、Ｒ＾３は低級アルコキシで置換されていてもよ
   いアリール基、Ｒ＾４はヒドロキシまたは低級アルキル
   で置換されていてもよいアリール基をそれぞれ意味する
   ］ で示されるピリミジン化合物またはその塩および強心配
   糖体を含むことを特徴とする強心剤組成物。